1,1-ジフルオロアレンへの求核付加による 1,1-ジフルオロ-1...
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1,1-ジフルオロアレンへの求核付加による1,1-ジフルオロ-1-アルケンの合成
氏 名 上田 美喜子
指導教員 市川 淳士
1. フルオロアルケンの物性と反応性
F
Leu-Met-NH2
O
NH
Ph
Pyro-Glu-PheC C
H F
FH
n
PVDF(PolyVinylidene DiFluoride)
PhMgBr
refluxEt2O
Cl
ClF
PhCl
ClF
F
S
SF
F
SLi
SLi
rt
DMF
S
S
S
S
70 %85 %
Cl
ClF
F
Ph
MgBr
Okuhara, K. J. Org. Chem. 1976, 41, 1487-1494. Gimbert, Y. et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 4685-4690.
–MgBrF
HN
NH
FO
O
5-fluorouracil(5-FU)
HN
N
FO
O
O
tegafur
2. 従来法
F2CR
HO
R
H
P(NEt2)3F2C
CF3CH2OTs2 n–BuLi B R 3
F2CBR 2
R
cat. Pd0
CuI
ArF2C
Ar
R
J. Fluorine Chem. 2000, 105, 257-263.
F
F
F2CLi
OTs
X
3. 本研究
予想される副反応
脱プロトン化ジフルオロアルケン上での
SN2反応
F R'
Nu
F
F
F R'
H
Nu
F
F
•
R
F
F
R'
NuF
F R'
Nu
EF
F R'
Nu
E1
2
3
4. 求核剤の検討
F
NuF
Nu
FF
F THF, !60"°C, 3.0 h
H3O+
ArAr
Ar
HH
1 2 3
Ar = 1- Naphthyl
Nu MF
F
Cu
Nu
Ar
A
Entry
MeLi
EtMgBr
Et2CuMgBr*
* CuBr•SMe2 was employed as a copper source.
EtCu*
1
2
3
5
2 3 1
– – –
– – 45 %
– – quant.
30 % 35 % 18 %
Nu M
(2.8 eq)
(2.8 eq)
(2.0 eq)
(1.0 eq)
4 EtCu** – 34 % 53 %
**10 mol% of CuBr•SMe2 was employed.
(1.0 eq)
EtMgBr (2.8 eq) F
EtF
Et
FF
FTHF, !60"°C, 2.5 h
ArAr
Ar
HH
CuBr•SMe2 (3.4 eq)
1 2 3
Ar = 1- Naphthyl 80 % trace
H3O+
(Et2CuMgBr) (30 %) (35 %)
5. 3位に置換基を有する一置換 1,1-ジフルオロ-1-アルケンの合成
R MgX (2.8 eq) F
RF
R
FF
FTHF, !60"°C, X h
ArAr
Ar
HH
CuBr•SMe2 (3.4 eq)
1 2 3
Ar = 1- Naphthyl
H3O+
Entry RMgX X (h)
EtMgBr
MeMgBr
PhMgBr
1
3
4
2.5
5.0
80 %
51 % 45 %
3.0
F
MeFMe
FAr Ar
H H
F
PhFPh
FAr Ar
H H
FEt
FAr
H
i–PrMgCl2 2.5 Fi-Pr
FAr
H
45 %
30 % 22 %
Product(s)
6. 2,3-二置換 1,1-ジフルオロ-1-アルケンの合成
FEt
F
2
F
F
1
THF, !60 °C, 2-3 h
EtMgBr (2.8 eq) Electrophile EAr
ArE
THF, !60 °C, T h
CuBr• SMe2 (3.4 eq)F
F
Cu
Et
Ar
A
Ar = 1-Naphthyl
X (3 eq)
Entry
1
2
Electrophile
I2
3
T (h)
72 %
63 %
5.5
4.0
2.5 78 %
FEt
FAr
I
FEt
FAr
Br
FEt
FAr
Cl
2
N
N
Br
Cl
O
O
O
O
7. まとめ
NuF
F R
F
F
Cu
R
Nu
F
F
E
R
Nu
EH 12
3Cu X
8.原料合成
F
F Br
Br
n-BuLi (1.05 eq)
F
F Br
LiF
F Br
-O
F
F Br
AcO
Ac2O (1.0 eq)
Et2O, – 110 ºC, 15 min
Et2O, 0 !C, 2 h
Et2O, – 110 ºC, 15 min
ArCH2CH2CHO (1.0 eq) Ar
Ar
Ar = 1-Naphthyl
79 %
F
Br
AcO
n-BuLi (1.5 eq)
F
F Li
AcO
F
F
F
Hexane, 0 !C, 1 min
ArAr
Ar
Ar = 1-Naphthyl 76 %
9. 求核剤の検討 その2
F
NuF
Nu
FF
F THF, !60"°C, T h
H3O+
ArAr
Ar
HH
1 2 3
Ar = 1- Naphthyl
Nu M
Entry 2 3 1T (h)
CuI (2.0 eq) + EtMgBr (1.7 eq) 2.5 trace 50 % 23 %2
3 CuCN (3.4 eq) + EtMgBr (2.8 eq) 4.5 trace – –
Nu M
4 CuBr•SMe2 (3.4 eq) + MeLi (2.8 eq) 3.0 3 % 29 % –
1 PhLi 3.0 – – –
10.フッ素の特異性
–I! Effect
F
F
+I! Effect
F
F
強い電子求引性の誘起効果
非共有電子対とπ電子との静電反発