“Sapienza” Università di Roma UOC Endocrinologia - Latina

Prof. Marco Centanni

10° Congresso Associazione Italiana

della Tiroide Cagliari 15-17 Dicembre 2016

LA TIROIDITE CRONICA ASSOCIATA ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE

TOLLERANZA PERIFERICA : delezione linfociti che riconoscono antigeni self

Y

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Y

Y

Y

APOPTOSI

TOLLERANZA

Linfocitaself-rea9vo

An;geneestraneo

TIMO:CENTRALE

ORGANILINFOIDI:PERIFERICA

AIRE:espressionedian;geniselfeconseguenteapoptosidellecelluleautorea9ve

EisenbarthGSetal,NEnglJMed-2004

Treg MOLECULAR MIMICRY

Linfocitaself-rea9vo

An;geneself

TOLLERANZA CENTRALE E PERIFERICA: delezione dei cloni che riconoscono antigeni self

EspressionediFoxp3eproduzionediTreg

Clonilinfocitariimmaturi

Clonilinfocitarimaturi

APS tipo I

AITD + autoimmunopatie non endocrine:

APS III?

APS tipo II

APS tipo IV

Sindromi associative autoimmuni endocrine e non endocrine

IPEX MONOGENICHE

FOXP3

AIRE

POLIGENICHE HLA

CTLA-4 PTPN-22

MALATTIA AUTOIMMUNE TIROIDEA

Candidiasi cronica

Ipoparatiroidismo

AITD

POF

DM 1

DM 1

Ipofisite

Gastrite atrofica

Anemia perniciosa

Morbo celiaco

Epatite cronica

autoimmune

Cirrosi biliare primitiva

Vitiligine

Alopecia

Miastenia gravis

Sclerosi multipla

Sindrome da Ab anti Fosfolipidi

LES

Artrite reumatoide

Sclerodermia

Sjogren

AITP

+ + + + +

a b d c

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE

+ M. DI ADDISON

I II III GIOVANILE dell’

ADULTO Betterle C. et al Endocrine Reviews 2002

PATOGENESI MULTIFATTORIALE

-  Fattori genetici ed associazione con aplotipi HLA

-  Alterazione della risposta immune cellulare

-  Eventi scatenanti e meccanismi “trigger”

ASPETTI FISIOPATOLOGICI COMUNI NELLE SPA DELL’ADULTO

Anticorpi circolanti diagnostici in fase preclinica e clinica

MARCATORIDELRISCHIODIMALATTIA

MARCATORIDIMALATTIA

EFFETTORIDELDANNOPATOGENETICO

ESPRESSIONEDELDANNOPATOGENETICO

Test di screening in: •  Familiari di pazienti con autoimmunopatie endocrine e non

endocrine •  Pazienti con autoimmunopatie endocrine per la ricerca di altre

immunopatie

PATOLOGIA ORGANO BERSAGLIO

AUTOANTIGENi

Morbo di Graves, Tiroidite di Hashimoto, Tiroidite atrofica

Tiroide Recettore del TSH, Perossidasi tiroidea, Tireoglubulina, cotrasportatore Na/I

Morbo celiaco, Malassorbimento idiopatico

Intestino Transglutaminasi, Triptofano idrossilasi

Epatite cronica autoimmune, Cirrosi biliare primitiva

Fegato P450 (IID6, IA2), Mitocondrio

Gastrite atrofica del corpo-fondo, anemia perniciosa

Stomaco H/K pompa ATPasi, Fattore intrinseco

Diabete mellito tipo 1 Pacreas endocrino Acido glutammico decarbossilasi (GAD65), Tirosin fosfatasi, Insulina

Ipoparatiroidismo Paratiroidi Recettore calcio-sensibile

Vitiligine, Alopecia Cute SOX9,SOX10,Tirosinasi, Tirosina idrossilasi

Morbo di Addison Surrene 21 – idrossilasi

Ipogonadismo Gonadi Enzima di clevage della catena laterale p450, 17αidrossilasi

Ipofisite linfocitaria Ipofisi 68, 49, 43 kD

Miastenia gravis Muscolo Recettore dell’acetilcolina

Principalimala9eautoimmuniorgano-specificheerela;viautoan;geni

BeNerleetal,ClinExpImmunol-2004

PATOLOGIA Frequenza di associazione

alla TAI

Ipofisite linfocitaria 69 %

Gastrite autoimmune 50 %

Vitiligine 8-55 %

Malattia celiaca 17-48 %

Diabete mellito tipo 1 5.5-46 %

Cirrosi biliare primitiva 26-43 %

Artrite reumatoide 10.2-38 %

Sindrome di Sjögren 29-34 %

Lupus eritematoso sistemico 4.4-31.7 %

Sclerosi multipla 5.7-21.7 %

Modificata da Betterle C. L’Endocrinologo 2009

Frequenza di associazione delle principali patologie autoimmuni alla TAI

TPO Ab 10-40%

Ab anti-insula 3-8%

ASIMMETRIA DELLE POSITIVITÀ ANTICORPALI

Frequenza di alcuni autoanticorpi

Frequenza di differenti malattie autoimmuni

Bagnasco M. Et al Autoimmunity Reviews 2007

•  Virus e retrovirus

•  Antigeni batterici

•  Heat shock proteins

•  Stress

•  Farmaci

EVENTI SCATENANTI

MOLECULAR MIMICRY !!

“molecularmimicry”fraanDgeniesogenieautoanDgeni

Mimetismo molecolare

Wucherpfennig,Strominger–Cell,1995

M.M.D’Eliosetal./MicrobesandInfecDon6(2004)1395–1401

GENE Patologia associata HLA DR3-DQ2, DR4-DQ8 T1D

DR3;DR5 AIT

DR3-DQ2 CD

DR3-DQ2, DR4-DQ8 (DRB1*0404) AD

MIC-A T1D

CD

AD

PTPN22 T1D

AIT

AD

CTLA-4 T1D

AIT

MHC I related gene A

Maturazione timica delle cellule T

Cascata di trasduzione del segnale dal TCR

gene della tirosin-fosfatasi linfocitaria

Lega molecole costimolatorie inibendo l’attivazione delle cellule T

Barker J.M. 2006

Simultaneous recognition of a specific major histocompatibility complex (MHC)–peptide complex by the T-cell receptor (TCR) and of B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86) by the co-stimulatory receptor CD28 results in T-cell activation, cytokine production, proliferation and differentiation. In the absence of CD28 ligation, T

cells undergo apoptosis or become anergic. After T-cell activation and upregulation of cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4; CD152), co-ligation of the TCR and CTLA-4 results in cell-cycle arrest and

termination of T-cell activation. APC, antigen-presenting cell.

Alegre M.L. et al 2001

CTLA-4

U

MHC II TCR

APC Th0 autoreattivo

IL-2 IFN-γ

IL-4 IL-5

Th1

Th2

IL-17 IL-23

T reg TGF-β IL-10

TGF-β

TGF-β IL-6

Th17

Pathway

effeZrice

Pathway

regolatoria

GJ Kahaly, European Journal of Endocrinol 2009

PAS Tipo II

Prevalenza RARA

Incidenza

M/F 1:3

Età d’insorgenza Giovane-adulta

Eredità Poligenica

Endocrinopatie associate AITD (70-75%)

Ipoparatiroidismo (3%)

Ipopituitarismo(0-2%)

Malattia concomitante NO candidiasi

Malattie non endocrine Vitiligo, Alopecia areata, GCA

1-2:10000/anno

Diabete tipo 1 (50-60%) M.Addison (40%)

IlmorbodiAddisonèlaendocrinopa;aautoimmunepivotalediquestasindrome.Èquindipresentenel100%deicasi.

EndocrinopaDeautoimmuniassociate:TireopaDaautoimmune–S.Schmidt(70-75%)

DiabeteDpo1–S.Carpenter(50-60%)IpoparaDroidismocronico(3%)

Ipopituitarismo(0-2%)

Mala_eNONendocrine:ViDligine–AlopeciaAreata

GastriteCronicaAtrofica–Ipogonadismo

BeNerleetal,EndocrineReviews,2002

BeNerle,ZaccheNa,ActaBioMedica,2003

GJKahaly,EuropeanJournalofEndocrinol2009

Prevalenza 3-4 % della popolazione adulta 

Epidemiologia:

Tiroidite cronica autoimmune

Prevalenza 0.00008% della popolazione adulta

6-8 casi per 100000 abitanti

Morbo di Addison

Tiroidite/Addison ratio = 50.000:1

Addison patient

+ =AUTOIMMUNE - = NON AUTOIMMUNE TPOAb, TGAb, GAD65Ab and ICA

Re-evaluated every few yrs

All normal

Re-evaluated every 6-12 mo.

APS II FT3,FT4, TSH and

ultrasonography Fasting blood glucose

and OGTT

Clinical or subclinical hypothyroidism

Clinical or subclinical hyperthyroidism

Pathological Both normal

TRAb,RAIU, Scintiscan TIDM/LADA Re-evaluated every

6-12 mo

TTGAb in children

GAD65Ab+and/or ICA+ TPOAb+and/or TGAb+ All negative

21OHAb and/or ACA

Falorni A et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2002

MALATTIA AUTOIMMUNE TIROIDEA

Gastrite atrofica

Anemia perniciosa

Morbo celiaco

Epatite cronica autoimmune

Cirrosi biliare primitiva

Malattie infiammatorie dell’intestino

Vitiligine

Miastenia

gravis

Sclerosi multipla

LES

Artrite reumatoide

Sclerodermia

Sjogren

Piastrinopenia autoimmune

Sindrome da anti-fosfolipidi

+ + +

Non Endocrine Autoimmune Diseases NEAD

CARATTERISTICHE CLINICHE COMUNI ALLE PATOLOGIE AUTOIMMUNI DELL’APS II/III

1. Marcata familiarità per autoimmunopatie 2. Lunga fase prodromica

3. Predominanza nel sesso femminile e nelle età adulte

4. Aspetti clinici caratteristici

Hashimoto K et al Horm Res 2005

HLA-DQA1*0301-associated susceptibility for autoimmune polyglandular syndrome type II and III

Wallaschofski et al Horm Metab Res. 2003

Kriegel MA et al J Exp Med 2004

Santaguida MG et al Clin Exp Immunol 2011

COMMON GENETIC AND IMMUNOLOGICAL FEATURES

Clusterizzazione Familiare

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

20% 24%30%

40%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

SPAIII TiroipaDaAutoimmune

50% 52%

…inalcunepatologieaforteimprontafamiliare

…nellaTireopaDaAutoimmuneenellaSPAIII

M Centanni - Unpublished data

11%

89%

DIFFERENZA DI GENERE

3 11

99

137

70

3

0

40

80

120

160

Età

Pazienti 3 11 99 137 70 3

0-10 11-20 20-39 40-59 60-79 80-99

DISTRIBUZIONE PER ETA’

M Centanni - Unpublished data

MALASSORBIMENTO DI FERRO E VIT.B12

ANEMIA MALASSORBIMENTO DI

L-TIROXINA

ABORTIVITA’ RIPETUTA

ASPETTI CLINICI PECULIARI

SibillaRetal–ClinEndo2008

CentanniM-HotThyrolidology2007

Pazienti con Malassorbimento N° %

215 12.7

Pazienti tireopatici esaminati 3488

Pazienti in terapia con l-T4 1688 48.3

n° %

M.Centanni unpublished observation

AITD N° % 160 74.4

NATD N° % 55 25.6

RR= 4.125

MALASSORBIMENTO DI L-T4

2% 6%

AITDSPAIII

p<0.0266

MCentanni-Unpublisheddata

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Pre

vale

nza

plur

iabo

rtiv

ità

(%)

2.17%

0,48%

p=0.0044 OR=7.438

SPA III ATD

SUBFERTILITA’ associata a POLIABORTIVITA’

ATD isolata (3/836) ed SPA III (6/230)

NATD

0,11%

p<0.0001; OR=23.91

p=0.228

M.Centanni unpublished observation

SPA III (n=21; 6%)

POLIABORTIVITA’ N° POLIABORTIVITA’INPAZIENTISUBFERTILI

N°

SindromedaAban;-fosfolipidi/LES

8 SindromedaAban;-fosfolipidi/LES

4

Gastritecronicaatrofica 7 Gastritecronicaatrofica 2

Morboceliaco 3

S.diSjogren 1

Conne9viteIndifferenziata

2

1) In un paziente affetto da tiroidite cronica autoimmune esiste una probabilità del 14% circa di sviluppare una seconda patologia autoimmune;

2)LeSPAIIIriconoscono:unaneNaprevalenzadellaDroiditediHashimoto,unamaggiorfrequenzanelsessofemminileenellafasciadietàgiovane-adulta.Sievidenzia,inoltre,unruoloimportantedellaclusterizzazionefamiliare

3) Le patologie che più frequentemente si accompagnano alla tireopatia autoimmune e definiscono una SPA III sono: la gastrite cronica atrofica, la vitiligine, il morbo celiaco, la sclerosi multipla

1) In pazienti con SPA III c’è una significativa prevalenza di malassorbimento di ferro e levotiroxina

2)L’anemiamicrocitemicaèmaggiormentepresenteneipazien;SPAIII,aragioneanchedellaassociazioneconautoimmunopaDedeltraZogastrointesDnale

3) La poliabortività è più frequente nelle pazienti con autoimmunopatie, tiroidee e non, a motivo dell’imbalance immunitario e della associazione anche con la sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Take Home Message

Le autoimmunopatie multiple costituiscono un complesso sindromico che:

1.  Non rappresenta una semplice aggregazione statistica di patologie

2.  Indebolisce il concetto di organospecificità delle autoimmunopatie endocrine

3.  Necessita di un modulato algoritmo diagnostico

4.  Consente la diagnosi precoce di patologie silenti a partire da una immunopatologia nota

Dr.ssa Lucilla Gargano

Dr.ssa Maria Giulia Santaguida

Dr.ssa Camilla Virili

Dr.ssa Miriam Cellini

Dr.ssa Nunzia Brusca

Dr.ssa Silvia Capriello

Laboratorio di Fisiopatologia Endocrina e Molecolare

UOC ENDOCRINOLOGIA Latina