1 tumori renali dott.ssa v. gregorc università vita-salute san raffaele 16 novembre 2009

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TUMORI RENALI

Dott.ssa V. Gregorc

Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009

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EPIDEMIOLOGIA

• 3% di tutti i tumori

• Incidenza: 15-22 casi /100’000 per anno

• M:F = 2:1

• In aumento dal 1975 di 2-4% all’anno

• Maggiore frequenza: 50-70 anni, razza nera

• 2% forme multiple sincrone o metacrone

• ITALIA: 4’000 casi/anno

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CLASSIFICAZIONE

ADENOCARCINOMI (95%) ALTRI TUMORI (5%)

• Ca a cellule chiare 70%

• Ca papillare (cromofilo) 12%

• Ca cromofobo 8%

• Ca dei dotti di Bellini 1%

• Oncocitoma 4%

• Ca non classificabili 5%

Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi tipo istologico ne peggiora la prognosi

• Nefroblastoma (Tumore di Wilms)

• Sarcoma

• Linfoma

• Tumori iuxtaglomerulari

• Emangiopericitoma

• Angiomiolipoma

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FATTORI DI RISCHIO

• Familiarità positiva (x4)• Forme ereditarie

• Fumo (x2)• Ipertensione, obesità

• Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina)• Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica)

• Fattori occupazionali cadmio, asbesto, tricloroetilene

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FORME EREDITARIE

• Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL)

• Ca a cellule chiare ereditario

• Ca papillare ereditario (c-met)

• Ca renale da malattia cistica ereditaria

• Sclerosi tuberosa

• Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)

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Malattia di Von Hippel-Lindau

• Frequenza 1:36’000

• Mutazione gene VHL (3p- 25-26)

• Multipli tumori in giovane età

• Ca renale a cellule chiare bilaterale

• Cisti renali multiple

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Proteina VHL

Alterata nell’80% dei Ca renali a cellule chiare sporadici

Ubiquitino-ligasi che promuove la degradazione delle subunità alfa degli hypoxia-inducible factors (HIF) 1, 2, e 3

8

- -Alterazione VHL

Aumento HIF 1,2,3

VEGF elevato nei Ca renali

9

ALTRE ANOMALIE GENETICHE

• Delezione 3p- (gene VHL)

• Traslocazione t(3;8) (gene FHIT)

• Traslocazione t(3;11)

• Trisomia 7

• Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC)

• Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)

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STORIA NATURALE

• Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale)

• Pseudocapsula fibrosa

• Talvolta riscontrato incidentalmente

• Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi)

• Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)

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Vie di diffusione

12

Metastasi a distanza

• Polmoni e mediastino 55%

• Linfonodi regionali 34%

• Fegato 33%

• Ossa 32%

• Surreni 19%

• Rene controlaterale 11%

• SNC 6%

Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo

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QUADRO CLINICO

Varicocele improvviso

Edema arti inferiori

5%

5%

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SINDROMI PARANEOPLASTICHE

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IPERTENSIONE ARTERIOSA

POLICITEMIA

IPERCALCEMIA

- secrezione di renina

- fistole arterovenose

- ipercalcemia

- policitemia

secrezione di un analogo del paratormone (PTHrP)

secrezione di eritropoietina

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Sindrome di Stauffer

• Epatosplenomegalia reversibile

• Alterazioni indici di funzionalità epatica

• Aree di necrosi epatica senza metastasi

• Febbre

• Astenia

• Calo ponderale

• Leucopenia

Presente nel 15% dei tumori renali

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DIAGNOSI

Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi

• Anamnesi ed esame obiettivo• Ecografia• TC addome cmc o RMN• Rx urografia (in presenza di macroematuria)• Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto

di trombosi venosa neoplastica)• Rx/TC torace• Scintigrafia ossea• PET• Biopsia renale

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TC ADDOME C.M.C.

• E’ la metodica di elezione per evidenziare e stadiare un carcinoma renale

• Va eseguita sempre dopo riscontro ecografico di una massa solida o di una cisti “complessa”.

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RMN ADDOME

Impiego in casi selezionati

• Allergia al mezzo di contrasto

• Insufficienza renale

• Sospetto coinvolgimento organi adiacenti o vena cava

• Migliore valutazione di piccole masse solide

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Differenziale

• cisti renale

• adenoma benigno

• angiomiolipoma

• nefroblastoma

• sarcoma renale

• linfoma

• metastasi da altro tumore

• infarto renale

• infezioni / ascessi

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STADIAZIONE

• TNM (AJCC, 2002)

• Classificazione di Robson

• Grado istopatologico sec. Fuhrman

22

Tumore primitivo (T)

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Linfonodi regionali (N)

24

Metastasi a distanza (M)

25

Classificazione di Robson

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Grado istopatologico sec. Fuhrman

Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare

G1

G2

G3

G4

Basso grado prognosi favorevole

Alto grado prognosi sfavorevole

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FATTORI PROGNOSTICI

Cattiva prognosi per T3 o N+

Cattiva prognosi per diametro > 10 cm

Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman

• Dimensioni del tumore

• Stadio patologico

• Grading citologico

• Tipo istologico

• Performance status

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Sopravvivenza

Dimensioni e Stadio patologico

30Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

31

Grado tumorale

Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

32Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

Tipo istologico

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5 anni10 anni

Cellule chiare

Papillare CromofoboNon

classif.

Sopravvivenza

33

ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha diversa valenza prognostica

ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente sfavorevole, principalmente per l’istotipo papillare

NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e cromofobo

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TERAPIA

• Chirurgia

• Radioterapia

• Immunoterapia

• Farmaci biologici

• Ormonoterapia

• Chemioterapia

35

CHIRURGIA

• Malattia localizzata

• Interessamento di vena renale / vena cava

• Malattia con metastasi a distanza

36

Malattia localizzata

Nefrectomia radicale

GOLD STANDARD

Asportazione di:

• Rene• Surrene• Tessuto adiposo perirenale• Fascia di Gerota• Linfonodi regionali

37

Nefrectomia parziale

• Pz monorene

• Ca renale bilaterale

Sopravvivenza simile alla chirurgia radicale

38

Interessamento vena renale/vena cava

• Nefrectomia radicale

• Asportazione trombo neoplastico

• Cavotomia

Se trombo in atrio destro:

• circolazione extracorporea

• arresto cardiaco ipotermico

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Malattia con metastasi a distanza

Nefrectomia semplice

• Palliativa

• Citoriduttiva

Metastasectomia

• metastasi unica (polmone)

• >1 anno dalla nefrectomia

• 30% sopravvivenza a 5 anni

40

IFN-alfa 2b +/- nefrectomia

Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.

La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5% con la nefrectomia

No Nephrectomy

Nephrectomy P Value

7.8 mos 13.6 mos .002

41Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.

Nefrectomia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

No nefrectomia

So

pra

vviv

enza

Mesi

42

RADIOTERAPIA

Adiuvante• Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota o con linfonodi regionali positivi

• Migliora il controllo locale ma non la sopravvivenza

Preoperatoria

• Non codificata, di dubbia utilità

Palliativa

• Trattamento sintomatico• Metastasi ossee e cerebrali

43

ORMONOTERAPIA

Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale

Medrossiprogesterone acetato

Tamoxifene

• Privo di attività antitumorale• Solo beneficio sintomatico

• Modulatore di citochine

• Risposte occasionali

44

CHEMIOTERAPIA

Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili

• Gene MDR1 (Multi Drug Resistant)

• Glicoproteina di membrana gp-170 pompa di efflusso

• Vinblastina 5% di risposta

• 5-FU; Floxuridina 10-20% di risposta

• Gemcitabina

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IMMUNOTERAPIA

Prima terapia efficace nella malattia metastatica

RAZIONALE

La funzione immunitaria dell’ospite

• può controllare la crescita del tumore

• può essere stimolata

Tumori “immunogeni”

•Melanoma

•Carcinoma renale

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Immunoterapia PASSIVA

Immunoterapia ATTIVA

Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali

Immunizzazione dell’ospite con antigeni che inducono una reazione immunitaria contro la neoplasia

Citochine: IFN e IL-2

• Cellule LAK• TILs• Trapianto allogenico

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Interferone-alfa 2a / b

• Mediatore di diverse funzioni immunitarie dell’organismo umano

• Risposte oggettive 15%• Durata mediana della risposta 6-10 mesi

• Assenza di chiara relazione dose-risposta

• Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina

Fattori predittivi di risposta: • massa tumorale limitata• lesioni secondarie solo polmonari• buone condizioni generali

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Interleuchina-2 (IL-2)

• Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione continua, sottocute

• Tossicità dose dipendente:– Più frequente marcata ipotensione – Astenia, diarrea, febbre, rash

• Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola

49

Cellule LAK

IL-2 + Cellule LAK

•Prelievo di linfociti

• Attivazione in vitro con IL-2 per generare cellule LAK

•Reinfusione di cellule LAK

Risposta 14,8%Risposta completa 6,3%

• Non migliore rispetto a IL-2 da sola• Aumento tossicità polmonare

50

TILs

IL-2 +TIL

•Prelievo dal pezzo operatorio di TIL (linfociti infiltranti il tumore)

•Attivazione dei TIL con IL-2

• Reinfusione dei TIL attivati

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Trapianto di midollo osseo allogenico

Infusione endovenosa di cellule staminali emopoietiche in un paziente sottoposto a radio e/o chemioterapia a dosi mieloablative o solo immunosoppressive

• Da familiare HLA-identico

• Da familiare HLA-non identico

• Da donatore volontario

ALLOGENICO:

Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento

52

L’organo immunocompetente del donatore innesca una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente che vengono riconosciuti come non self

Graft Versus Host Disease Graft Versus Tumor

53

2000 (Childs): trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare HLA-identico dopo condizionamento non mieloablativo (fludarabina-ciclofosfamide) in RCC

• Attecchimento linfoide precoce

• 44% risposte obiettive (20% complete, 80% parziali), più frequenti a livello polmonare

• 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV

• TRM (transplant related mortality): 12%

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FARMACI BIOLOGICI

• Anticorpi anti-VEGF– Bevacizumab

• Inibitori di VEGFR– Sunitinib– Sorafenib

• Analoghi della Rapamicina– Temsirolimus– Everolimus

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Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

• VEGF-A – Primariamente coinvolto nell’angiogenesi – Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi (VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari)

• Proteina multifunzionale

• Induce la crescita delle cellule endoteliali

• Promuove l’angiogenesi

• Aumenta la permeabilità vascolare

• Prodotta e secreta da diversi tumori

• Azione paracrina a supporto della crescita tumorale

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Hypoxia or Abnormal pVHL Function

Induction of hypoxia-induciblegenes, eg, VEGF, PDGF

Constitutively expressed HIFtranslocates into the nucleus

Proteasome

Normoxia and Normal pVHL Function

Ubiquitinattachment

HIFdegradation

pVHL pVHL

hp

HIF HIF

HIFHIF

57

Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare

Autore VEGF mRNA VEGF proteina

Takahashi 1994 96% NR

Nicol 1997 100% 93%

Tomisawa 1999 100% NR

Hemmerlein 2001 100% NR

Lee 2001 NR 81%

Igarashi 2002 63% NR

Na 2003 NR 100%

Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:1028-1043.

58

BEVACIZUMAB (Avastin®)

• Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG1)– Regione legante VEGF murina (7%)

– Regione costante IgG1 umana (93%)

• Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF

• Inibisce l’angiogenesi

59Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

Bevacizumab vs placebo

Placeboq2W

(n = 40)

Bevacizumab 3 mg/kg q2W

(n = 37)

Bevacizumab10 mg/kg q2W

(n = 39)

PD

Patients with treatment-refractory,

metastatic RCC

(N=116)

• Endpoints– Time to progression– Response rate– Survival– Toxicity

60

PlaceboLow-Dose

BevacizumabHigh-Dose

Bevacizumab

Response rate 0% 0% 10%

TTP (months) 2.5 3.0 4.8

OS (months) 13.0 15.1 15.5


Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

61


• Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi)

• Aumento del tempo alla progressione (TTP)– Alte dosi: HR = 2.55; P < .001

– Basse dosi: HR = 1.26; P < .053

• Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS)

Risultati

62

Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3)

PlaceboLow-Dose

BevacizumabHigh-Dose

Bevacizumab

Hypertension 5% 3% 36%* (21%*)

Proteinuria 38% 41% (5%) 64%* (8%)

Epistaxis 3% 14% 21%*

Hematuria 0% 3% 13%

Hemoptysis 5% 3% 3%

Pulmonary embolism

3% 0% 0%


Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

63

1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab

Studio randomizzato di fase III in doppio cieco

Patients with previously untreated,

metastatic RCC

Stratified by MSKCC risk group, nephrectomy status

(Planned N = 700)

IFN-alfa 9 MU 3 times weekly

IFN-alfa 9 MU 3 times weekly + Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks

Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.

Primary endpoint: PFS

64

Risultati

1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab

Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.

• Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab

• Trend di vantaggio anche in OS

RR p PFS (months)

HR p

IFN-alfa 12,8%<0,0001

5,40,63 <000,1

IFN-alfa + Bevacizumab 31,4% 10,2

65

SUNITINIB (Sutent®)

Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor

• VEGF 1-2-3

• PDGFR alfa/beta

• c-KIT

• FLT-3

• CSF1-R

• RET

Attività antitumorale

Inibizione angiogenesi

66

Receptor Tyrosine Kinase Cellular IC50 (μM)

VEGFR2 0.07

VEGFR1 0.002

VEGFR3 0.017

PDGFRa/b 0.002

KIT 0.022

FLT3 ITD 0.05

FLT3 0.25

RET 0.1

Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337.

67

Sunitinib in pz refrattari alle citochine

Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo(Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106)

Sunitinib Sunitinib

Sunitinib50 mg/day*

Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy

ContinueSunitinib

treatment unless progression or

intolerability

4 weeks on, 2 week off (4/2)Dosing schedule

*Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).

68

Sunitinib in pz refrattari alle citochine

N (%)

Response Trial 1(N = 63)

Trial 2(N = 105)*

Trials 1 and 2 Pooled (N = 168)

Overall response 25 (40) 46 (44) 71 (42)

• Complete response 0 (0) 1 (1) 1 (< 1)

• Partial response 25 (40) 45 (43) 70 (42)

SD ≥ 3 mos 17 (27) 23 (22) 40 (24)

PD, SD < 3 mos or not evaluable

21 (33) 36 (34) 57 (34)

Risultati

Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:2516-2534.

69

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

Patients with previously untreated,

measurable, clear-cell

metastatic RCC

(N = 750)

Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks-on, 2-weeks-off schedule

(n = 375)

Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly

(n = 375)

Studio randomizzato di fase III

Endpoints: - PFS(primary)

- OS, RR, safety

70


Response Sunitinib(n = 375)

IFN-(n = 375)

Pts with measurable disease at baseline, n*

335 327

Overall response, n (%)† 103 (31) 20 (6)

• Complete response 0 0

• Partial response 103 20

Stable disease, n (%) 160 (48) 160 (49)

Progressive disease/not evaluable, n (%)

72 (21) 147 (45)


71


Progression-Free Survival


72


Overall Survival

Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.

73



Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)

Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Fatigue 51 7/0 51 11/1*

Diarrhea 53 5/0* 12 0/0

Nausea 44 3/0 33 1/0

Vomiting 24 4/0* 10 1/0

Stomatitis 25 1/0 2 1/0

Hypertension 24 8/0* 1 1/0

Hand-foot syndrome 20 5/0* 1 0/0

LVEF decline 10 2/0 3 1/0

Pyrexia 7 1/0 34 0/0

Chills 6 1/0 29 0/0

Myalgia 5 1/0 16 1/0

Flu-like symptoms 1 0/0 7 1/0

74Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.


Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)

Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Neutropenia 72 11/1* 46 7/0

Anemia 71 3/1 64 4/1

Thrombocytopenia 65 8/0* 21 0/0

Lymphopenia 60 12/0 63 22/0*

Hypophosphatemia

36 4/1 32 6/0

Hyperamylasemia 32 4/1* 28 2/1

75

SORAFENIB (Nexavar®)

• Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1

• Inibitore multitarget delle chinasi:

- B-Raf

- VEGF-R2

- PDGF-R

- FLT-3

- c-KIT

Ampio spettro di attività antitumorale

76

Stratification byMSKCC criteria

Country

Randomization (1:1)

Patients with histologically/cytologically confirmed,

unresectable and/or metastatic disease

(N > 900)

Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

• Major Endpoints:– Survival (alpha = .04)– PFS (alpha = .01)

Placebo

Sorafenib400 mg BID

Studio TARGET

Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco

77

*Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, 2005.

Best Response (RECIST), n (%)

Sorafenib (n = 335)*

Placebo (n = 337)*

Partial response 7 (2%) 0 (0%)

Stable disease 261 (78%) 186 (55%)

Progressive disease 29 (9%) 102 (30%)

Missing 38 (11%) 49 (15%)


Studio TARGET

78

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

P

rog

ress

ion

Fre

e

0

0.25

0.50

0.75

0 4 10 202 6 8 12 14 16 18

Median PFSSorafenib = 5.5 monthsPlacebo = 2.8 monthsHazard ratio (S/P) = 0.51

1.00

Time From Randomization (mos)

Censored observationPlaceboSorafenib


Studio TARGET


79

Time From Randomization (mos)

Ove

rall

Su

rviv

al

0 4 10 202 6 8 12 14 16 180

0.25

0.50

0.75

1.00

Median OSSorafenib = Not reachedPlacebo = 14.7 monthsHazard ratio (S/P) = 0.72P = 0.018† (NS)

Censored observationPlaceboSorafenib

Overall Survival (interim analysis)

Studio TARGET


80

Studio TARGET


Sorafenib (n = 384) Placebo (n = 384)

Cardiovascular Any Grade Grades 3/4 Any Grade Grades 3/4

Hypertension 30 (8%) 4 (1%) 1 (< 1%) –

Constitutional symptoms

Fatigue 70 (18%) 7 (2%) 54 (14%) 5 (1%)

Gastrointestinal

Diarrhea 116 (30%) 5 (1%) 27 (7%) 3 (1%)

Nausea 54 (14%) 1 (< 1%) 41 (11%) 1 (< 1%)

Anorexia 33 (9%) 2 (1%) 21 (6%) 2 (1%)

Vomiting 31 (8%) – 21 (6%) 1 (< 1%)

Mucositis 27 (7%) 2 (1%) 1 (< 1%) –

Dermatologic

Rash/desquamation 120 (31%) 3 (1%) 43 (11%) 1 (< 1%)

Hand-foot skin reaction 101 (26%) 20 (5%) 18 (5%) –

Neurologic

Sensory neuropathy 33 (9%) 1 (< 1%) 9 (2%) –

81

• Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization

• Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety

Patients with tumor shrinkage < 25% after 12 wk induction with sorafenib 400 mg BID (n = 65)

Randomization (1:1)

Patients withadvanced RCC

(N = 202)

Placebo

Sorafenib400 mg BID

Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.

Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib

Studio randomizzato di discontinuazione

82

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Su

rviv

al D

istr

ibu

tion

Fu

nct

ion

- 84 0 50 100 150 200 250 300 35012-week

run-in period Days From Randomization

450400

Median PFS from randomization:

Placebo = 6 weeksSorafenib = 24 weeks

P = .0087

Sorafenib (n = 32)

Placebo (n = 33)

Censored

Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.

Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib


83

SEQUENZE

Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1): 29-34.

• Studio retrospettivo• Valutazione cross-resistenza• Valutazione migliore sequenza

DFS

(weeks)

OS (weeks)

HR p

Sunitinib Sorafenib 22+17 82

0,49 0,04Sorafenib Sunitinib 26+28 135

Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma

84

ADIUVANTE

Studio ECOG E2805

Patients after nefrectomy

N= 1923

Sunitinib placebo

Sorafenib placebo

placebo placebo

Multicentrico randomizzato, in doppio cieco

85

• Inibitore specifico della chinasi mTOR

– Si lega in complesso a FKB12 bloccando il signaling di mTOR

• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi

• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti

TEMSIROLIMUS (Torisel®)

86Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22:909-918.

• Fase II, randomizzato, doppio cieco

• Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111)

• Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale

• L’entità della dose non influenza tossicità ed efficacia

– Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%)– Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi – Sopravvivenza media: 15.0 mesi

– Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia (13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%)

Studio di efficacia

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Patients with:

• advanced RCC• poor prognostic features• No previous systemic therapy• KPS ≥ 60 • Measurable disease

(N = 626)

IFN escalating up to 18 MU SC 3 times weekly

(n = 207)

Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209)

Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210)

Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.

1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa

Studio randomizzato di fase III

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89


Tossicità


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Studi in corso

1° linea

2° linea

Temsirolimus + Sunitinib

Temsirolimus + Bevacizumabvs

IFN-alfa + Bevacizumab

FASE II

FASE III

Temsirolimus + Sorafenib(dopo 1°linea con Sunitinib)

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EVEROLIMUS (Afinitor®)

• Inibitore specifico della chinasi mTOR

• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi

• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti

Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi

92Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.

Studio RECORD-1

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Studio RECORD-1

Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.

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NOVITA’

• Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi fase III vs placebo

• Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi simile al Sunitinib, ma più potente; fase II in pz pretrattati con citochine

• Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di membrana e la tirosino-chinasi MAPK fase II in pz refrattari

• AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3) potente e con ottimo profilo di tossicità studi di confronto / associazione

• Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro l’integrina alfa5-beta1 fase II in pz pretrattati

• AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la neoangiogenesi fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib

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TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA

• Nefrectomia citoriduttiva / palliativa

• Metastasectomia

• RT palliativa

1° linea 2° linea

• Sunitinib

• Sorafenib

• Bevacizumab + IFN-alfa

• Temsirolimus (pz alto rischio)

• Sunitinib (se non usato in 1°)

• Sorafenib

• Everolimus

• STUDI CLINICI

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Prospettive future

• Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili

• Utilizzo di terapie di combinazione - VERTICALI farmaci che agiscono sullo stesso pathway

- ORIZZONTALI farmaci che agiscono su pathway paralleli

• Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici

• Riduzione degli studi “marketing oriented”

• Attenta gestione delle tossicità

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Grazie per l’attenzione!

1 tumori renali dott.ssa v. gregorc università vita-salute san raffaele 16 novembre 2009

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