FARMASETIKA SEDIAAN SOLIDA

PRAFORMULASI

Bambang WidjajaDepartemen FarmasetikaFak. Farmasi Univ. Airlangga

WHAT ?

HOW ?

WHY ?

WHEN ?

WHO ?

WHERE ?

CURIOSITY

OUTLINE

• Pendahuluan• Tahapan pengembangan produk• Praformulasi• Formulasi• Evaluasi• Unit proses• Masalah-2 pada proses manufaktur

PENDAHULUAN

• What is pharmaceutics ?

the general area of study concerned with

formulation, manufacture, stability and

effectiveness of pharmaceutical dosage

forms (Ansel H.C, 1995)

CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) /cGMP (current Good Manufacturing Practices)

Tujuan : menjamin obat dibuat secara konsisten,

memenuhi persyaratan yang ditetapkan

dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pe-

ngendalian mutu.

Edisi I : 1988

Edisi II : 2001

Edisi III : 2006

“ Tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar

lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang lebih

penting adalah bahwa mutu harus dibentuk ke

dalam produk tersebut “.

Mutu obat tergantung pada bahan awal, bahan pengemas, proses produksi dan pengendalian mutu, bangunan, peralatan yang dipakai dan personil yang terlibat.

Badan POM

Discovery

Development

Manufacturing

Marketing

Sales

Pharmaceutical R&D :Objective: converting ideas into candidate drugs for development.

Pharmaceutical Development & Product Lifecycle:Objective : converting candidate drugs into products for registration and sale.

Candidate Selection

Product Design & Development

Process Design & Development

Manufacturing Development

ProductApproval

Continuous Improvement

1. Desired product performance- Target Product Profile (TPP)

2. Preformulation study3. Product design

- dosage form, formulation, stability, etc.4. Process design

- unit process, control strategy, etc.5. Process performance/validation

- Cpk, robustness, etc.

TAHAPAN PENGEMBANGAN PRODUK

1. Target Product Profile (TPP)- rute pemberian- bentuk sediaan- ukuran- dosis minimum dan maksimum- pharmaceutical elegance/appearance- target pasien (pediatri, geriatri, etc)- marketing

2. Studi praformulasi

2.1. Pendahuluan• Definisi :

penelitian sifat-sifat fisika dan kimia suatu bahan obat baik sendiri maupun dalam campurannya dengan eksipien.

• Tujuan : mendapatkan informasi yang bermanfaat

untuk mengembangkan sediaan yang berkhasiat, aman, stabil dan akseptabel yang dapat diproduksi secara “mass production”

2.2. Latar belakang bahan obat

• Nama• Nama kimia• Struktur kimia• BM• No. lot• Pelarut rekristalisasi• Kemurnian• Efek terapeutik• Perkiraan dosis

Kemurnian.

• Perbandingan antar batch• Dapat mempengaruhi : 1. Stabilitas ( misalnya : logam-logam ) 2. Penampilan/warna 3. Toksisitas ( senyawa amina aromatik bersifat karsinogenik )• Cara deteksi : 1. TLC/HPLC/GC 2. DTA/DSC/TG 3. Hot-stage microscope 4. Phase-solubility analysis

Efek terapeutik.

• Untuk keadaan-keadaan akut, pada umumnya diperlukan absorbsi bahan obat yang cepat.

Contoh : analgetika, hipnotika

• Untuk keadaan-keadaan yang kronis, absorbsi yang lambat lebih dikehendaki fluktuasi kadar bahan obat dalam darah minimal respons lebih konstan.

Contoh : antidiabetika, bronkodilator simpatomi- metika

Perkiraan Dosis.

• Dosis bahan obat dalam tiap sediaan tablet merupakan salah satu faktor yang harus dipertimbangkan dalam memilih metode pembuatan tablet.

2.3. Organoleptis

• Warna. - menunjukkan reprodusibilitas antar batch - bila warna bahan obat tidak menarik/ber- variasi : . tambahkan zat warna . sediaan disalut - cara deteksi : color detector

• Rasa. - bila rasa bahan obat tidak enak : . gunakan bentuk yang kurang larut . tambahkan flavour yang sesuai . sediaan disalut

• Bau. - bila bau bahan obat tidak enak : . tambahkan flavour yang sesuai . sediaan disalut/bentuk kapsul

2.4. Mikroskopis.

• Habit kristal - mempengaruhi aliran bahan• Polarisasi mikroskop - isotropik : amorf, kubus. - anisotropik

Foto SEM beberapa morfologi kristal

Foto polarisasi mikroskop Metiltestosteron

Foto polarisasi mikroskop Asam Nikotinat

Gambar PXRD bahan kristalin dan amorf

2.5. KARAKTERISTIK FISIK / FISIKOMEKANIK

1. Titik lebur2. Bobot jenis3. Ukuran dan luas permukaan4. Aliran5. Kompresibilitas/kompaktibilitas6. Higroskopisitas7. Polimorfisa

1. Titik lebur - berkaitan dengan kemurnian bahan - prediksi penyebab tidak larutnya bahan obat

titik lebur pengaruh D-D thd. Kelarutan <1000C tidak signifikan >2000C mungkin signifikan >3000C signifikan

2. Bobot jenis• BJnyata

• BJmampat

• BJbenar

3. Ukuran dan luas permukaan.• Mempengaruhi : - bioavailabilitas - aliran - homogenitas - stabilitas• Pada umumnya bila d<30um, tidak perlu dilakukan pengecilan ukuran partikel.

4. Aliran.• Penting dalam proses tabletasi• Berkaitan dengan bentuk dan ukuran par- tikel.

5. Kompresibilitas/kompaktibilitas.

• Kompresibilitas menyatakan kemampuan serbuk untuk berkurang volumenya dibawah pengaruh tekanan

• Kompaktibilitas menyatakan kemampuan serbuk dikompresi menjadi tablet dengan kekerasan tertentu

• Menentukan pemilihan metode pembuatan tablet

6. Higroskopisitas.

• Terutama bentuk garam yang larut air stabilitas, aliran • Dipengaruhi oleh : - R.H, suhu, luas permukaan - mekanisme adsorbsi

7. Polimorfisme.

• Polimorf• Pseudopolimorf• Perbedaan polimorf mempengaruhi :

- kelarutan bioavailabilitas misal : kloramfenikol palmitat (A,B,C) ampisilin (anhidrat >> trihidrat) - BJ benar

- bentuk kristal - aliran - stabilitas - kompaktibilitas

2.6. KARAKTERISTIK FISIKOKIMIA

1. Kelarutan2. pKa3. Profil kelarutan – pH4. Koefisien partisi5. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika6. Laju disolusi

1. Kelarutan

• Untuk pemakaian p.o dengan tujuan sistemik, bahan obat harus larut agar dapat diabsorbsi.• Kelarutan bahan obat < 1% absorbsi jelek• Alternatif-2 untuk meningkatkan kelarutan : - bentuk garam - bentuk polimorf - bentuk kompleks

2. pKa

Persamaan Henderson-Hasselbach :

(ionized) - asam lemah : pH = pKa + log --------------- (unionized)

(unionized) - basa lemah : pH = pKa + log ----------------

(ionized)

3. PROFIL KELARUTAN - pH

pH Cairan G.I.T berbeda – beda

pers. Henderson – Hasselbach

( ionized ) -------------

( unionized )

Optimal Site of Absorption

4. KOEFISIEN PARTISI

• Menyatakan rasio konsentrasi Unionized yang terdistribusi dalam solven organik – fase air.

Co

Po/w = -----------Cw

Solven yang sering digunakan :- Kloroform- Amil asetat- Isopropil miristat- n – Oktanol (umum digunakan)

> Lipofilitas bahan obat> Indikator permeabilitas bahan obat thd. membran sel.

N.B. : Tidak selalu Po/w >> - Bioavailabilitas >> (dipengaruhi oleh luas permukaan absorption site)

BHN. OBAT

PDT. DLM

CAIRAN GIT

5. LAJU DISOLUSI

BHN. OBAT

TERLARUT

DLM. GIT

BHN. OBAT

DLM CAIRAN

SISTEMIK

Ka

Kd <<< Ka Diss. Rate Limited Absorption Process

Diss

Kd

Abs.

Bioavailabilitasdcdt

= K.A. (Cs – Ct)

Peningkatan A: - pengecilan ukuran, adsorpsi minuskular, sistem dispersi padat Peningkatan CS:- pembentukan garam, kompleks.

2.7. KARAKTERISTIK BIOFARMASETIKA

2.8. STABILITAS

• Solid : - terhadap suhu - terhadap R.H.

- terhadap cahaya • Larutan : - lar. bufer pH 1 – 8

- pelarut bahan pengikat

• Sebagai Pertimbangan Untuk :

- pemilihan proses pembuatan.

- cara penyimpanan

2.9. KOMPATIBILITAS DENGAN EKSIPIEN Inkompatibilitas bahan obat-eksipien :

~ perubahan warna/penampilan

~ degradasi bahan obat

~ perubahan kelarutan

~ perubahan disolusi

~ penurunan potensi

Incubation at stressed condition.

Gambar. Termogram DSC glipizide, MCC dan campuran fisik glipizide-MCC menunjukkan TIDAK ADA INTERAKSI

Gambar. Termogram DSC glipizide, lactose dan campuran fisik glipizide- lactose menunjukkan ADA INTERAKSI

DAFTAR PUSTAKA

1. Adeyeye, M.C. and Brittain, H.G., 2008, Preformulation in Solid Dosage Forms, Informa Healthcare USA Inc., New York

2. Ali, S., 2009, Chemical Principles Applicable to Formulation Development, ExcipientFest, San Juan

3. Ansel, C.H., Popovich N.G., Allen L.V., 1995, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, Lea&Febiger, Baltimore

4. Badan POM R.I., 2006, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik5. Chen, W., Moore C., 2006, Role of Statistics in Pharmaceutical

Development Using Quality-by-Design Approach- An FDA Perspective, FDA/Industy Statistics Workshop, washington D.C.

6. Gibson M., 2004, Pharmaceutical Preformulation and Formulation A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Forms, CRC, Florida

7. Qiu Y., Chen Y., Zhang G.G.Z., 2009, Developing Solid Oral Dosage Forms Pharmaceutical Theory and Practice, Elsevier Inc., New York

8. Tong W.Q., 2007, Excipient Compatibility Study: New Challenges and Considerations in the Modern Pharmaceutical R&D Paradigm, AAPS Workshop, Bethesda

Questions?