1.- marcha atópica
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Marcha ALÉRGica
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Introducción
• Definición.
• Prevalencia.
• Bases genéticas.
• Interacciones ambientales.
• Estrategias preventivas y terapéuticas.
• Proyecciones.
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Definición:
Marcha alérgica:
• Historia natural de las manifestaciones alérgicas
caracterizadas por una secuencia típica de síntomas
clínicos y condiciones que aparecen durante una cierta
edad y persisten un número de años.
Current Allergy & Clinical Immunology, March 2005 Vol 18, No.1
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Marcha Atópica (MA)
Progresión de cuadros atópicos desde
Eccema en lactantes y preescolares a
Rinitis Alérgica y Asma en niños mayores
y adolescentes.
Spergel, J Allergy Clin Immunol . 2003;112(6 suppl):S118
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Generalidades
• Atop ia: Ext raño o fuera de lugar.
• Coca y Cooke 1923 .
• Tendencia personal y/o familiar a producir IgE y
sensibilización a alérgenos.
• Asociada con desarrollo de eccema, rinoconjuntivitis
y asma.
Marcha Atópica
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La Marcha Alérgica
Lépori LR, en Asma Bronquial. 1ª Ed. 2005, p.66
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• Riesgo de desarrollar las tres enfermedades
es probablemente multifactorial:
– influencias genéticas y ambientales.
• Patrón temporal:
– prevalencia de cada enfermedad atópica a través
de la vida.
Generalidades
Marcha Atópica
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Prevalencia de Alergia por edad:
La Marcha Alérgica
Current Allergy & Clinical Immunology, March 2005 Vol 18, No.1
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Marcha Atópica
Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.
Años
I n
c i d e n c i a
0 5 10 15
EccemaAlergia Alim.
Asma
Rinitis
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Prevalencia dE ECCEMA, RINITIS ALÉRGICA Y ASMA
Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103.
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1815
5
47
19
9
67
44
36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
na ra aa
- + ++ - + ++ - + ++
P<0.041
P<0.001
P<0.001
Prevalencia sensibilización a neumoalergenos (na),
Rinitis (ra) y asma alérgica (aa), a los 5 años:
Sensibilización a alimentos 2 primeros años: - nunca, + transitoria, ++ persistente
La Marcha Alérgica
Kulig, M. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9:61
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Marcha Alérgica
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Interacciones sistémicas enfermedades alérgicas
Braunstahi et al 2007
M h A ó i
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• Progresión natural de MA:
– fenotipos identificables.
– estratificación de riesgo e intervención temprana o
prevención.
Marcha Atópica
Generalidades
M h Ató i
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Marcha Atópica, ¿Cuál es la evidencia?
• Paradigma útil para describir progresión
clínica observada en ciertos niños.
• Puede haber fenotipos más precisos de
estadios tempranos de MA que mejoren
utilidad en predecir desarrollo de
comorbilidad crónica atópica.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.
Marcha Atópica
M h Ató i
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Estudio Diseño Población Hallazgos
Kulig et al
1999
Kapoor et al
2008
Ricci et al
2006
Estudio de
cohorte
neonatal
prospectivo
Estudio
Transversal
SeguimientoDA y
búsqueda
retrospectiva
de factores
de riesgo
1314 RN 5 ciudades
alemanas seguidos
7 años
2270 niños DA, 2-17
años EEUU
252 niños DA 6-36m, seguidos hasta
remisión o
estabilización
5 años, 70% DA 3 meses
sensibilizados a aeroalérgenos,
77% en todos los niños de alto
riesgo.
5 años, 50% DA alergia respiratoria
o asma.
33.3 % RA o Asma.
38 % Asma y RA.
60.5% desaparece.Asma 34%
Rinoconjuntivitis 58%
Severidad DA predecible por inicio
de Asma.
Evidencia Epidemiológica de MA
Marcha Atópica
Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.
Marcha Atópica
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Estudio Diseño Población HallazgosGustafsson et al
2000
Ohshima et al
2002
van der Hulst et al
2007
Estudio
prospectivo
Estudio de 4
años de
seguimiento
Revisión
sistemática
94 niños DA 4-35 m
seguidos hasta 7 años
de edad
169 lactantes japoneses DA
seguidos 4 años
3103 de 4 estudios de
cohorte NN,
2278 de 9 estudios de
cohorte con eccema
DA desaparece 35 %
43% Asma y 45% RA
Riesgo Asma mayor en
familias con eccema.
35% Asma.
Riesgo desarrollo Asmaelevado en niños con DA
en cohorte NN (OR 2,14).
Prevalencia Asma 6 años
en cohorte eccema 29.5%
Evidencia Epidemiológica de MA
Marcha Atópica
Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.
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Comienzo de MA: ECCEMA
• Enfermedad inflamatoria cutánea más
frecuente en pediatría.
• ISAAC: 0,3-20,5%. Tendencia
• 2 variantes
– Atópico.
– No atópico.
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Comienzo de MA: ECCEMA
-Eccema Atópico (fenotipo + IgE específica).
Asociado a factores de riesgo para
enfermedades atópicas:
Sexo masculino, alergia alimentaria, rinitis
alérgica o asma a los 5 años.
-Eccema No Atópico (hasta 2/3).
Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.
Marcha Atópica
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Rol de Citokinas TH2-like, Células B e IgE en el desarrollo de Atopia
Marcha Atópica
Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.
Marcha Atópica
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Barrera epidérmica
Marcha Atópica
Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.
Marcha Atópica
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Biomarcadores de diferenciación epidérmica
Marcha Atópica
Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.
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a. Normal b. DA con mutaciones de FLG
Estrato córneo Estrato granular
(Gránulos de keratohialina) Estrato Espinoso
Estrato Basal
Respuesta Inmune Th2
Rinitis Alérgica Asma
Alérgenos Célula presentadora de Antígeno
Allergology International Vol 60, No1, 2011.
Barrera cutánea y riesgo alérgico
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DISFUNCIÓN BARRERA CUTÁNEA POR PROTEASAS
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Proteasas Ambientales Adyuvantes Th2
Alérgenos
Inhibidores de Proteasa
Ambiente Epitelio Epidermis
Respuesta Innata Modulación respuesta
celular
Diferenciación Th2 Cambio clase IgE
Células Th2 alérgeno-específicas IgE alérgeno-específico Respuesta proalérgica
Respuesta Alérgica
Promoción
Inhibición
Penetración
Disfunción de Barrera
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Inflamación Mínima Persistente
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Inflamación Mínima Persistente
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.
0 , 1
1
1 0
1 0 0
0 2 4 6 8 1 0 1 2 M o n t h s
s y m p t o m s
i n f l a m m a t i o n
m i n i m a l p e r s i s t e n t
i n f l a m m a t i o n
t h e s h o l d l e v e l
f o r s y m p t o m s
M e c h a n i s s o f h o u s e d u s t m i t e i n d u c e d r h i n i t i s
m i t e a l l e r g e n
( µ g / g o f d u s t )
Concept of "minimal persistent inflammation"Ciprandi et al, J Allergy Clin Immunol 1996
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Hasta ahora…
• Definición
– Marcha alérgica.
– Marcha atópica.
• Evidencia epidemiológica.• Fenotipos.
• Bases fisiopatológicas.
• Barrera cutánea.
• Inflamación mínima persistente.
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• Embarazo: inmunidad materna modificada para
evitar rechazo fetal:
– reducción respuesta celular.
– estímulo inmunidad humoral.
• Desviación feto-placentaria linfocito Th hacia
fenotipo Th2: producción de IL4, IL5, e IL13 y
reducción citocinas Th1.
La Marcha Alérgica
La Marcha Alérgica
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• Alérgeno transmitido madre a
feto a través de líquido
amniótico o transplacentario.
• Puede ser ingerido por feto y en
tubo digestivo interactuar con
tejido linfoide.
La Marcha Alérgica
La Marcha Alérgica
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• Paso alérgeno a través de placenta:
transporte activo complejo Ag-Ig.
• Célula de cordón: reacción proliferativa
alérgeno específica en el nacimiento
implica respuesta secundaria.
• Células madres fetales en contacto con
alérgeno: inicio respuesta inmediata enútero.
a a c a é g ca
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• 22ª s. embarazo es posible evaluar
esta respuesta, disminuyendo
posteriormente.
• Si priming tiene lugar hacia elsegundo trimestre: dietas
restrictivas durante tercer
trimestre para prevenir alergia enRN de riesgo.
g
Fälth-Magnusson K, J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 709.
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“Teoría de la Higiene”
• Flora intestinal insuficiente: predisposición a enfermedades
alérgicas.
• RN colonizados rápidamente por E. coli y otras
enterobacterias; occidentalización: colonización más lenta y
aparición bacterias como Staphylococcus aureus , con menor
capacidad de estimular respuestas Th1.
• Lactobacilus más frecuente en niños no alérgicos.
g
Adherberth I. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 602.Majammaa H J. Allergy Clin Inmunol 1997; 99: 179.
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Factores favorecedores
persistencia Fenotipo TH2
g
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• Niños de familias numerosas:
frecuencia menor de enfermedades
alérgicas.
• Infecciones virales parecen ejercer
efecto protector.
g
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Factores asociados con la Alergia:
• Países ricos.
• Ácido linoleico (omega 6),
disminución consumo
ácidos grasos
poliinsaturados omega 3.
• Polución.
• Partículas combustiblesfósiles vehículos dieselsobre formación IgE.
•
Anticonceptivos,toxinas, condicioneshigiénicas.
• Tabaquismo pasivo y
embarazo.• Exposición a humo de
tabaco.
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Alergia Alimentaria:
•Manifestaciones de atopia más precoces; norma es resolución.
•Proteínas leche de vaca: tolerancia antes de los 2 años de vida.
•Carne y huevo, sobre todo si manifestaciones antes
de los 6 meses.
•Pescado, frutos secos y algunas leguminosas, regresión menos
probable.
•Cuanto más precoz el diagnóstico, más posibilidades de
reintroducir alimento.
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Asociación alergia alimentaria y asma
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Prevención de alergia alimentaria
Lactancia materna >6 meses
Evitación alérgeno materno
Fórmula hipoalergénica de leche de vaca
Introducción precoz de alérgenos
Probióticos y prebióticos
Sin efecto o deletéreo.
Sin efecto.
Efecto beneficioso en lactante predispuesto.
Estudios en marcha.
No concluyentes.
Worth A et al, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010, 10:226 –230.
Resumen de estrategias para prevenir o tratar
alergias alimentarias
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Prevención de alergia alimentaria
Lactancia materna >6 meses
Evitación alérgeno materno
Fórmula hipoalergénica de leche de vaca
Introducción precoz de alergenos
Probióticos y prebióticos
Sin efecto o deletéreo.
Sin efecto.
Efecto beneficioso en lactante predispuesto.
Estudios en marcha.
No concluyentes.
Tratamiento de alergia alimentaria
Tolerancia oral
Medicamentos (anti-IgE)
Prometedor, necesario precisar tiempos ysubgrupos beneficiarios.
Requiere evaluación sistemática
Worth A et al, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010, 10:226 –230.
Resumen de estrategias para prevenir o tratar
alergias alimentarias
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Asma y Rinitis.
• Rinitis alérgica: parte de la
"marcha atópica”; poco
significativa <2 años; mayor
prevalencia edad escolar.
• Similitud mucosa bronquial y
nasal.
• Rinitis: factor de riesgo desarrollo
de asma.
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Perennial rhinitis: an independent riskfactor for asthma
0
5
10
15
20
25
% s
u b j e c t s w i t h a
s t h m a
atopic non-atopic
rhinitis
controls
Leynaert et al, JACI 1999
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Eosinophils (EG2+ cells) in biopsies of asthmatics
Bousquet J et al . N Engl J Med 1990
Bronchial mucosa
Chanez P et al . Am J Respir Crit Care Med 1999
Nasal mucosa
Marcha Atópica
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Influencia de síntomas tempranos de Asma en niños:
Eccema, Sibilancias precoces y Asma
• Combinación Eccema-Sibilancias precoces:
fenotipo más que representación de patrónprogresivo de enfermedades atópicas.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.
Marcha Atópica
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Sibilancias asociadas a infecciones virales, Atopia y
Asma
• Factores ambientales (virus respiratorios)influyen en la progresión de la MA.
y/o
• Predisposición atópica se asocia con
infecciones respiratorias virales más severas.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.
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Fármaco Ensayo Diseño del Estudio Población
Cetirizina
Levocetirizina
Budesonida
Inhalada
Fluticasona
propionato
Inhalada
ETAC
EPAAC
PAC
PEAK
P, R,DB,PC,gruposparalelos.
P,R,DB,PC
P,R,DB,PC
R,DB,PC, grupos
paralelos,
multicéntrico.
795 niños 1-2años, DA.
510 niños 1-2
años, DA.Sensibilidad
conocida a polen
de pasto y/o ácaro
doméstico
411 lactantes 1m,
madres AB.
285 niños, 2-3
años, alto riesgo
AB.
Terapias investigadas para interrumpir Marcha Atópica
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Fármaco Ensayo Diseño del Estudio PoblaciónFluticasona
propionato
inhalada
Pimecrolimus
crema
Inmunoprofilaxismucosa oral
IFWIN
SAM (en
marcha)
GPAC (enmarcha)
P,R,DB,PC
R,DB,PC, grupos
paralelos, multicéntrico
R,DB,PC,gruposparalelos
1073 niños con
riesgo de asma (1
padre atópico),
media 1,2 años.
1091, 3-18 m con
historia familiar
atopia, DA <3 m al
ingreso.
200, 18-30 m DA
Terapias investigadas para interrumpir Marcha Atópica
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Otras asociaciones
• Vacunas.
• Cambio climático, Aeroalérgenos.
• Contacto animal prenatal y DA.
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CONCLUSIONES
• Numerosas investigaciones apoyan la
existencia de una tendencia temporal de las
enfermedades atópicas.
• Identificación temprana de enfermedades o
fenotipos en la MA como predictores para el
desarrollo de enfermedades crónicas abren
posibilidad de prevención primaria o
secundaria.
Marcha Atópica
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• Refinamiento de fenotipos de eccema infantil
puede representar una medida más robusta
del primer fenotipo de MA con valor
predictivo mayor para identificar aquellos en
riesgo de desarrollar RA y Asma.
CONCLUSIONES
Marcha Atópica
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• Se requiere estudios longitudinales en
individuos portadores de mutaciones con
pérdida de función de filagrina para definir
riesgos asociados con disfunción de barrera
epidérmica.
• Blancos específicos para reparar dicha
barrera.
CONCLUSIONES
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• Efectos de estrategias preventivas y
terapéuticas son inconsistentes.
• Es alentador que el tratamiento de la RA con
inmunoterapia modifique el riesgo dedesarrollar asma.
CONCLUSIONES