1 lettura e commento di un articolo su uno studio di efficacia angelo cavicchi medico di famiglia...
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Lettura e commento di un articolo su uno studio di
efficaciaAngelo Cavicchi
Medico di Famiglia Voghiera (Ferrara)
Elementi di
Epidemiologia Clinica
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L’osservazione della realtà
Il caso di Nadia
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LALA RAGIONERAGIONE E E L’L’ OSSERVAZIONEOSSERVAZIONE
SONO DUE SONO DUE STRUMENTI NATURALISTRUMENTI NATURALI DELL’UOMO DELL’UOMO
PER INDAGARE LA REALTA’PER INDAGARE LA REALTA’
L’USO DELLA RAGIONE E’ CONSEGUENTE ALL’USO DELLA
OSSERVAZIONE
( ( RAGIONE COME APERTURA ALLA REALTA’ RAGIONE COME APERTURA ALLA REALTA’ ))
SE LA RAGIONE E’ USATA INDIPENDENTEMENTE DALLA OSSERVAZIONE, VI E’ IL PRIMATO DEL MODELLO RISPETTO
INTERPRETAZIONE DELLA REALTA’
((RAGIONE COME MISURA DELLA REALTARAGIONE COME MISURA DELLA REALTA’)’)
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... Ci siamo confinati nelle astrazioni anziché andare incontro alla realtà concreta. [ …] Forse la pigrizia naturale dell’ uomo gli suggerisce la semplicità dell’ astratto anziché la complessità del concreto. E’ meno arduo salmodiare le formule o sonnecchiare sui principi che cercare laboriosamente come sono fatte e quale sia il metodo per servirsene.
… Osservare è meno facile che ragionare. E’ risaputo che scarse osservazioni e molti ragionamenti
sono causa di errore. Molta osservazione e poco ragionamento conducono alla verità. […]
… La nostra è un’ epoca di ideologie, nella quale invece di imparare dalla realtà in tutti i suoi dati, si cerca di manipolare la realtà, secondo la coerenza di uno schema fabbricato dall’ intelletto.[…]
( Alexis Carrel 1873-1944, premio Nobel per la Medicina1912 )
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IL METODO INDUTTIVO
Molta osservazione……
“…Tutta l’ arte della medicina sta nella osservazione … Osservate, memorizzate, collocate al giusto posto, comunicate. Usate i vostri cinque sensi. Imparate a vedere, udire, toccare… Non lasciate che le vostre concezioni delle malattie vengano da parole udite o lette. Guardate e poi ragionate, ma per primo guardate…
sir William Osler
“… Mi sia permesso di entrare nel dettaglio della mia scoperta. Vedrete che non è il risultato di un lungo ragionamento, ma di una semplice osservazione…”
Charles Robert Richet, premio Nobel 1913
“… Ogni scoperta consiste nelL’osservare ciò che tutti hanno visto e nel pensare ciò a cui nessuno ha mai pensato… “
Albert Szent-Gyorgyi, premio Nobel 1937
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L’apertura alla realtà è una dote
o un metodo?E’ un metodo.E’ un metodo. Lasciarsi guidare da ciò che si vede della realtà
secondo la totalità dei suoi fattori (apertura), e non da ciò che si crede di dover trovare
(preconcetto) , confidando che vale la pena ricercare perché
esiste nella realtà qualcosa che ci sorprende e ci richiama a qualcosa di altro.
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Sempre caro mi fu quest’ermo collee questa siepe che da tanta partedell’ultimo orizzonte il guardo esclude.Ma sedendo e mirando, interminatispazi di là da quella, e sovrumanisilenzi, e profondissima quïeteio nel pensier mi fingo; ove per pocoil cor non si spaura. E come il ventoodo stormir tra queste piante, io quelloinfinito silenzio a questa vocevo comparando: e mi sovvien l’eterno,e le morte stagioni e la presentee viva, e il suon di lei: Così tra questaimmensità s’annega il pensier mio:e il naufragar m’è dolce in questo mare.
Giacomo Leopardi
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LOGICA
LOGICA INDUTTIVA
Affermare in base a numerose osservazioni
LOGICA OSSERVAZIONALELOGICA OSSERVAZIONALE
- Osservazione: gli ipertesi hanno molti eventi cardiovascolari- Logica: la ipertensione aumenta il rischio cardiovascolare
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LOGICA DEDUTTIVA
Affermare in base al risultato di una indagine:
LOGICA SPERIMENTALELOGICA SPERIMENTALE
- Ipotesi: gli ipertesi trattati con risultato hanno un rischio cardiovascolare più basso rispetto ai non trattati o ai refrattari al trattamento
- Logica: la riduzione della pressione arteriosa abbassa il rischio cardiovascolare
LOGICA
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PER LA DIMOSTRAZIONE DI UNA IPOTESI
METODO INDUTTIVOMETODO INDUTTIVO
La dimostrazione della ipotesi con questo metodo prevede una serie sistematica di osservazioni per verificare se il fenomeno si verifichi sempre.
Semplice Incline all’ errore per l’ affermazione del
conseguente: “post hoc ergo propter hoc”
Il gallo canta ogni mattina prima del sorgere del sole Il sole sorge ogni mattino
Il canto del gallo fa nascere il sole
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METODO DEDUTTIVOMETODO DEDUTTIVO
La dimostrazione della ipotesi con questo metodo prevede una modifica artificiale della realtà
( occorre effettuare un esperimento alterando artificialmente la realtà, attraverso regole definite)
Tecnicamente complesso Incline all’errore per le difficoltà nell’esecuzione
si tira il collo al gallo e si verifica se il sole continua a sorgere.
PER LA DIMOSTRAZIONE DI UNA IPOTESI
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STRUMENTI EPIDEMIOLOGICI PER LA DIMOSTRAZIONE DELLA IPOTESI
STUDI ANALITICISTUDI ANALITICI ( Osservazionali)
TRASVERSALI (studi di Prevalenza) LONGITUDINALI ( studi di Prevalenza ed Incidenza)
Studi di Coorte Studi Caso-Controllo
STUDI SPERIMENTALISTUDI SPERIMENTALI Sperimentazioni Cliniche Controllate (RCT): (studi di
efficacia )
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STUDIO ANALITICO TRASVERSALE
Popolazione studiata
Rischio /fattori-
Rischio/fattori+
Rischio/fattori-
Rischio/fattori +
Con malattia/evento
Senza malattia/evento
Presente
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Popolazione studiata
Malattia/evento-
Malattia/evento+
Malattia/evento-
Malattia/evento+
Rischio/fattori -
Rischio/fattori+
Presente
Futuro
STUDIO ANALITICO LONGITUDINALE (prostettico)
COORTE COORTE
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STUDIO ANALITICO LONGITUDINALE
(retrospettivo)
(Casi ) (Controlli)
FR+ FR+ FR-FR-
? ? ? ?
MalatiPresente
Passato
Sani
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STUDIO SPERIMENTALESperimentazioni Cliniche
Controllate
Popolazione studiata
Malattia/evento-
Malattia/evento+
Malattia evento-
Esperimento/intervento Controllo
Malattia/evento+
Presente
Futuro
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LE REGOLE SOSTANZIALI DEGLI RCT
Test prospettico valutazione nel tempo con intervento modificazione artificiale di esito incerto potenzialmente utile (altri menti non etico) su una ipotesi sulla base di effetti ipotizzati con una attesa beneficio clinico di rapporti causali per esistenza rapporto causa/effetto clinicamente rilevanti con ricadute importanti statisticamente significativi da accertare con il beneficio del dubbio
a) SPERIMENTAZIONE
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LE REGOLE SOSTANZIALI DEGLI RCT
b) CLINICA
Volto a verificare la efficacia di un intervento … “Capacità di modificare la storia naturale di una malattia o lo stato di salute di un individuo” (Cochrane 78)
EFFICACIA TEORICA (efficacy): Capacità di un intervento di raggiungere un determinato
obbiettivo in ideali di assistenza EFFICACIA PRATICA (effectiveness) Capacità di un intervento di raggiungere uno specifico
obbiettivo in condizioni normali di assistenza
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LE REGOLE SOSTANZIALI DEGLI RCT
c) CONTROLLATA
Caratterizzata dalla presenza di un gruppo di CONTROLLO
( non trattato o soggetto al trattamento considerato migliore al momento)
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GLI STRUMENTI FORMALI DEGLI RCT
Due gruppi di pazienti
comparabili nelle caratteristiche di base
rappresentativi della popolazione
su cui verificare nel tempo la efficacia
del trattamento in sperimentazione
rispetto a quello di riferimento
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1) RANDOMIZZAZIONE
Ottenere due gruppi di soggetti (trattato e controllo) sovrapponibili per variabili note e non note, capaci di influenzare l’ evoluzione della malattia.
E’ necessario affidarsi alla casualità
La randomizzazione è una casualità formalizzata che rende la causalità dei risultati probabile
(Marchioli- Tognoni 1994)
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Fattori ambientali, genetica, fattori di rischio, patologie concomitanti,
altri trattamenti
POPOLAZIONE
RANDOMIZZAZIONE
Trattamento di controlloTrattamento sperimentale
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2) RAPPRESENTATIVITA’ DEL CAMPIONE
Posta una popolazione in esame, la rappresentatività del campione in
studio rispetto ad essa si ottiene:
a) Dalla modalità di selezione (nel campione devono essere rappresentate tutte le categorie di pazienti della popolazione di riferimento)
b) Dalla riproducibilità ed accuratezza dei criteri di determinazione del problema in oggetto, anche in rapporto ai suoi gradi di gravità
Il campione è rappresentativo solo della popolazione a cui si riferisce, pertanto i risultati dello studio saranno estrapolabili solo su pazienti simili ai reclutati
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POPOLAZIONE DI RIFERIMENTO
POPOLAZIONE SPERIMENTALE
PARTECIPAZIONE AL PROGRAMMA
ASSEGNAZIONE (RANDOMIZZAZIONE
GRUPPO DI TRATTAMENTO GRUPPO DI CONTROLLO
VALUTAZIONE
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N Engl J Med. 1989 Dec 28;321(26):1825-8.
N Engl J Med. 1989 Jul 20;321(3):183-5.
Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group.
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Randomization Scheme
PHYSICIANS' HEALTH STUDY
22,071Randomized
11,037Aspirin
11,037Aspirin placebo
5,517Beta-carotene
5,520Beta-carotene
placebo
5,519Beta-carotene
5,515Beta-carotene
placebo
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PHYSICIANS HEALTH STUDY
261.248 Lettere di invito112.528 Rispondono
59.285 Disponibili a partecipare
Esclusi 26.062
33.223 Fase di “run in”
Esclusi 11.152
22.071 Randomizzazione (meno del 10% dei selezionati)
11.035 Trattamento con ASA
11.035 Placebo
POPOLAZIONE DI RIFERIMENTO
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Baseline CharacteristicsAssignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL
(n = 5,517) (n = 5,520) (n = 5,519) (n = 5,515)
Demographic Mean age (years) 53.2±9.5 53.3±9.6 53.2±9.5 53.2±9.5
Geographic region Northeast 27.8 27.9 27.3 28.8 Midwest 22.4 21.9 22.1 20.3 South or Southwest 26.8 26.1 27.0 27.9 Mountain or Far West 22.0 23.3 22.8 22.1 Other 1.0 0.9 0.7 0.9
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I
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Baseline Characteristics
Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL
Medical history Reported hypertension 11.8 11.8 12.4 11.5Mean systolic BP 126.0±11.9 126.3±12.1 126.1±11.7 126.1±11.7Mean diastolic BP 78.8±7.6 78.9±7.5 78.9±7.5 78.7±7.5High cholesterol 7.9 7.5 8.0 8.0Mean cholesterol mg/dl) 211.7±43.9 212.3±45.0 212.7±46.5 211.4±44.8Diabetes mellitus 2.1 2.5 2.2 2.2Mean BMI 24.9±3.1 24.9±3.0 24.9±3.0 24.9±3.0Overweight 13.5 14.0 13.6 13.6History of angina pectoris 1.2 1.4 1.1 1.2Parental history of Ml 12.7 13.3 12.7 13.6
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I
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Baseline Characteristics
Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PLHealth habitsCigarette smoking Never 49.8 48.8 49.6 50.1 Past only 39.3 40.1 39.1 39.0 Current 10.9 11.1 11.4 10.9 Mean cigarettes/day 21.7±13.0 22.1±12.9 22.4±13.7 22.8±13.5 <15 (of current smokers) 28.8 27.4 27.3 24.6 15-24 (of current smokers) 32.5 33.7 34.7 35.4 25+ (of current smokers) 38.7 38.8 37.9 40.0Current cigar smoking 4.7 4.2 4.3 4.3Current pipe smoking 8.8 7.7 8.2 8.0
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I
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Baseline Characteristics
Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PLHealth habitsAlcohol use Mean drinks/week 3.5±3.2 3.5±3.2 3.5±3.2 3.5±3.3 Daily 24.8 24.9 24.7 25.2 Rarely or never 14.8 14.6 14.7 15.4Exercise frequency Mean times/month 10.2±8.5 9.8±8.3 10.0±8.6 10.0±8.6 Rarely or never 12.8 14.2 14.0 13.5
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I
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This trial of aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease demonstrates a conclusive reduction in the risk of myocardial infarction, but the evidence concerning stroke and total cardiovascular deaths remains inconclusive because of the inadequate numbers of physicians with these end points.
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A che tipo di popolazione vanno applicati quei risultati?
Medici Maschi Giovani con poche patologie Bassa prevalenza di FR (peso, ore di attività fisica, fumo,
alcool, ecc) Attenti alla prevenzione Meticolosi nell’assumere il farmaco (per 8 anni)
Al termine dello studio si ottenne meno di ¼ delle morti attese nel gruppo di controllo. La vera conclusione quindi sarebbe: condurre una vita sana (non fumare, non bere, fare attività motoria, ecc.) è il miglior intervento di prevenzione cardiovascolare e neoplastica.
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3) DEFINIZIONE DEGLI ESITI
a) STABILIRE A PRIORI GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO PER RICONDURRE GLI ESITI A QUEGLI OBIETTIVI
PRINCIPALI (mortalità totale, causa specifica, eventi non fatali). SECONDARI (O INTERMEDI) (riduzione di un evento causa
secondariamente di mortalità) . HARD (solido) (di facile e sicura determinazione) . SOFT (sfumato) ( di valutazione meno sicura) b) STABILIRE I CRITERI ESPLICITI PER LA LORO DETERMINAZIONE . RIPRODUCIBILITA’ (osservatori diversi o lo stesso osservatore in
tempi diversi ottengono analoghi risultati con quei criteri . ACCURATEZZA ( capacità di individuare i veri positivi ed i veri
negativi sul totale dei risultati) c) LO STUDIO DEVE RIPORTARE TUTTI GLI ESITI RICONDUCIBILI AL
TRATTAMENTO d) IL TEMPO DI CONDUZIONE DELLO STUDIO DEVE ESSERE
ADEGUATO ALLA EMERGENZA DEGLI ESITI
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4) STUDIO CIECO/APERTO
Nascondere al paziente (cecità semplice) o al medico ed al paziente (cecità doppia) la natura del trattamento effettuato.
Gli studi in aperto è opportuno siano cechi alla rilevazione dei risultati (es. Gissi)
Fonti di distorsione:. Contaminazione somministrazione accidentale del
trattamento sperimentale al gruppo di controllo. Cointervento esecuzione di trattamenti addizionali nei due
gruppi
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5) POTENZA DELLO STUDIO
Probabilità di vedere un effetto del trattamento quando questo esista, evitando un “falso negativo”
Viene fissata arbitrariamente (80-90%: 1-beta %)
E’ influenzata dalla numerosità del campione
Errore del 2° tipo: accettare l’ ipotesi Ho ( i due trattamenti sono uguali)
quando invece sono diversi (errore beta)
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6) SIGNIFICATIVITA’ STATISTICAProbabilità che la differenza osservata nei due
trattamenti sia legata al caso.
Per probabilità <5% (p<0.05) o <1% (p<0.01) la differenza viene detta statisticamente significativa e viene rigettata la ipotesi nulla Ho
(H0: i due trattamenti sono uguali) Viene fissata arbitrariamente (5% o 1% , indicata con
“p”)
Errore del 1° tipo: rigettare la H0 (la quale ipotizza che i due
trattamenti siano uguali) quando invece sono uguali veramente: la probabilità di commettere tale errore è legata al “p” (errore alfa)
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La significatività statistica è calcolata con test statistici
per variabili nominali X2 ( Chi quadrato) per variabili continue
. a distribuzione normale : T di Student , analisi della varianza
. a distribuzione non normale : test non parametrici ( Wilcoxon, Kruscall Wallis, Mann Witnei, K. Smirnov ecc.)
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Analisi Statistica per variabili nominali X2 ( Chi quadrato) per variabili continue
la distribuzione è Normale?
SI NO
St. Parametrica St. Non Parametrica
I gruppi soni più di due?I gruppi soni più di due?
NO SI
ANOVASono indipendenti?
t di Student per d. appaiati
t di Student
per d. indipendenti
NO SI
SI
Krusskall-Wallis
NO
Sono indipendenti?
NO SI
Test di Wilcoxon
Test di K. Smirnov
Mann Witnei
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La dimensione adeguata del campione si ricava da tabelle, in cui occorre precisare:
la entità della differenza attesa fra i due trattamenti (trattamento sperimentale contro trattamento di controllo)
il valore di alfa (posto dagli sperimentatori) la potenza dello studio (1-beta%) (posto dagli
sperimentatori)
7) DIMENSIONE DEL CAMPIONE
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L’ unico modo per aumentare potenza senza ridurre la significatività o viceversa, stante una differenza reale nei trattamenti è aumentare le dimensioni del campione.
Potenza dello studio (1-beta)
Valore della significatività statisticaNumerosità del
campione
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Esempio
Una malattia produce il 5% di esiti all’anno Si dispone di un nuovo trattamento maggiormente
efficace del 20% Si programma uno studio sperimentale in 3 anni (attesa
di 15% di esiti nei controlli) Si pone p = 0.05 ; potenza dello studio = 80% Ricavo il numero dei pazienti randomizzabili Ricavo il numero dei casi attesi nei sottoposti al
trattamento (attesi nei controlli – 20%)
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Cause ed effetti in medicina (Marchioli e Tognoni, Il pensiero Sc. Ed. 1994)
Tabella 1: potenza di un trial su un trattamento capace di ridurre gli eventi del 10%, in funzione della percentuale di eventi attesi nel gruppo di controllo (p=0.05)*
% eventi attesi nel gruppo di controllo
Potenza 10% 20% 30%
95% 2335 (44694) 1999 (19994) 1765 (11760)
90% 1805 (36100) 1615 (16148) 1425 (9500)
80% 1358 (27160) 1215 (12150) 1072 (7146)
50% 653 (13064) 584 (5844) 516 (3438)
Tabella 2: potenza di un trial su un trattamento capace di ridurre gli eventi del 20%, in funzione della percentuale degli eventi attesi nel gruppo di controllo (p=0.05)*
% eventi attesi nel gruppo di controllo
Potenza 10% 20% 30%
95% 429 (10634) 478 (4384) 425 (2834)
90% 1805 (8590) 386 (3864) 343 (2290)
80% 323 (6462) 291 (2908) 258 (1724)
50% 155 (3110) 140 (1398) 124 (828)
*Numero di eventi nel gruppo di controllo e numero totale di soggetti (tra parentesi) che dovrebbero essere randomizzati in un trial per ottenere tali eventi nel gruppo di controllo
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Cause ed effetti in medicina (Marchioli e Tognoni, Il pensiero Sc. Ed. 1994)
Tabella 3: potenza di un trial su un trattamento capace diridurre gli eventi del 30%, in funzione della percentuale degli eventi attesi nel gruppo di controllo (p=0.05)*
% eventi attesi nel gruppo di controllo
Potenza 10% 20% 30%
95% 224 (4480) 202 (2026) 181 (1206)
90% 181 (3620) 164 (1636) 146 (974)
80% 136 (2722) 124 (1230) 110 (734)
50% 65 (1310) 59 (598) 53 (352)
* Numero di eventi nel gruppo di controllo e numero totale di soggetti (fra parentesi) che dovrebbero essere randomizzati in un trial per ottenere tali eventi nel gruppo di controllo
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8) RILEVANZA CLINICA
Importanza della differenza rilevata negli esiti fra il gruppo dei trattati ed i controlli tale da indurre una modifica nella pratica clinica
a) non tutte le differenze di esito statisticamente significative possono essere clinicamente rilevanti
b) la rilevanza clinica può essere tale che in assenza di significatività statistica delle differenze di esito si possa ripetere la ricerca con un altro metodo (aumento del campione)
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9) ANALISI FINALE
a) Il numero di pazienti inclusi deve essere uguale a quello dei risultati
b) Gli esiti clinici devono essere tutti espressi, compresi quelli indicanti disabilità o riduzione di qualità della vita anche dei pazienti usciti dallo studio
Gli esiti clinici dei soggetti mancanti, se non descritti, devono essere considerati ricalcolando la significatività - attribuendo un esito negativo ai mancanti del
gruppo favorevole - ed un esito positivo ai mancanti del gruppo
sfavorevole
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c) Devono essere indicate le misure di dispersione
1. Deviazione Standard (DS): misura della dispersione dei valori
originali: nella distribuzione normale il 95% dei valori è compreso fra media +/- 1.96 DS
2. Errore Standard (ES): misura non la variabilità delle osservazioni ma la precisione con cui la media del campione stima la media vera della popolazione
(Deviazione Standard della distribuzione campionaria delle medie)
3. Limiti di confidenza (IC) :intervallo che con una certa probabilità contiene la differenza reale, quella che ci si potrebbe aspettare nel caso in cui il campione comprendesse l’intera popolazione di riferimento
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10) CONSENSO INFORMATO
Codice di Norimberga, agosto 1947
Helsinki: 18° assemblea di World Medical Association, 1964
“… il medico dovrà ottenere dal paziente il consenso liberamente … … il consenso dovrà essere di regola scritto … … il ricercatore deve rispettare il diritto di ciascun individuo di
salvaguardare la propria integrità individuale … …. È richiesto un comitato indipendente che valuti il protocollo della
sperimentazione … “
![Page 49: 1 Lettura e commento di un articolo su uno studio di efficacia Angelo Cavicchi Medico di Famiglia Voghiera (Ferrara) Elementi di Epidemiologia Clinica](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062512/5542eb65497959361e8cf9b7/html5/thumbnails/49.jpg)
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Problemi:
a) quanto è cosciente il paziente? Esempio: gruppo di sperimentazioni effettuate in Africa, Thailandia e Repubblica
Dominicana tese a valutare l’ efficacia di nuovi farmaci antivirali nel prevenire la trasmissione da madre a figlio di HIV. Tipo di trial: studio in doppio cieco (controllo con placebo).
Finanziatori: CDC Atlanta; National Institute of Health USA. Critiche: New Eng Jour. Of Med 337 (1997); 335 (19969
b) esiste un fine “buono a priori” nei procedimenti medici (sperimentali e non)?
Occorre definire che cosa sia il “bene” per quel paziente ed il “bene comune”; occorre conoscere e concordare sui fattori costitutivi biologici e non solo, della natura umana. … Non vi è possibilità di Etica a prescindere dalla Ontologia…”
Cesana 2000
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11) ETICITA’
Un comportamento medico è etico quando rispetta il soggetto su cui agisce e promuove il suo bene, anche quando la persona non è
consapevole
a) ETICA DELLE ASPETTATIVE: una sperimentazione è etica se esiste il dubbio fondato che il nuovo trattamento possa essere più efficace di quello normalmente utilizzato
b) ETICA DEI RISULTATI : i risultati sono etici se ricercati ed
ottenuti per problemi clinicamente rilevanti
c) ETICA DEGLI SPERIMENTATORI : “ … la falsificazione dei dati, l’ analisi scorretta, la presentazione non obbiettiva dei risultati, il ritardo nella comunicazione dei risultati sfavorevoli influiscono sulla eticità della ricerca …”
( Marchioli e Tognoni, 1994)
Cesana 2000
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IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE DI FRONTE ALLA RICERCA
1) COME “REGISTA/ATTORE” In prima persona identifica il problema,
conduce lo studio, giunge a conclusioni
2) COME “ATTORE” per indagini complesse che richiedono
. competenza che vanno oltre la sua cultura ed attività . strutture dove queste vengano progettate e guidate
3) COME UTILIZZATORE lettore critico ed utilizzatore di esperienze altrui
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