1 graeme jones institut de recherche menzies, université de tasmanie, hobart, australie inhibition...
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1
Graeme JonesInstitut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie
Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas échoué à un traitement antérieur par le méthotrexate – l'étude AMBITION
Rés
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exc
lusi
vem
ent a
ux m
édec
ins
régi
onau
x R
oche
Chu
gai
Tocilizumab : un large programme de développement Tocilizumab : un large programme de développement dans la PRdans la PR
Etude dose répétéeascendante
Etude dose réponseMonothérapie
SAMURAÏDMARD’s IR
Lésions 52 semaines
SATORIMTX IR
S&S24 semaines
CHARISMA – étude dose réponseMonothérapie et association avec MTX
AMBITION MONOTHERAPIE
PR PRECOCE
RADIATE anti-TNF IR
OPTION MTX IR
LITHE MTX IR
JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon)
Phase II
Phase III
TOWARD DMARD’s IR
L'étude AMBITION :Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy(étude en double aveugle d'Actemra versus méthotrexate en monothérapie)
Tocilizumab : un large programme de développement Tocilizumab : un large programme de développement dans la PRdans la PR
Etude dose répétéeascendante
Etude dose réponseMonothérapie
SAMURAÏDMARD’s IR
Lésions 52 semaines
SATORIMTX IR
S&S24 semaines
CHARISMA – étude dose réponseMonothérapie et association avec MTX
AMBITION MONOTHERAPIE
PR PRECOCE
RADIATE anti-TNF IR
OPTION MTX IR
LITHE MTX IR
JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon)
Phase II
Phase III
TOWARD DMARD’s IR
Contexte
• Les nouveaux agents biologiques procurent un niveau d'efficacité plus élevé chez un plus grand nombre de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR)
• Toutefois, malgré ces avancées, de nombreux patients soit n'obtiennent pas une réponse adéquate soit ne peuvent pas tolérer ces nouveaux agents
• Les essais antérieurs des anti-TNF en monothérapie ont rapporté des taux de rémission DAS de 16–23 %, qui n'étaient pas significativement différents de ceux obtenus avec le méthotrexate (MTX ; 13–21 %)1,2
1. Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.2. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681.
Population de patients
• Etude contrôlée randomisée, en double aveugle
– Etude principale avec deux groupes : tocilizumab (TCZ) versus MTX
– Etude ancillaire avec un groupe supplémentaire : (TCZ versus MTX versus placebo de TCZ)
• Patients atteints de PR modérée à sévère
• Patients naïfs de MTX ou n'ayant pas reçu de MTX 6 mois avant la randomisation et n'ayant pas précédemment été en échec du MTX ou d'un traitement biologique
• Les patients en échec d'un traitement antérieur par DMARD ont été exclus
• Les patients pouvaient avoir été traités par des anti-TNF mais ne devaient pas avoir été en échec de ce traitement en raison d'une absence ou d’une perte secondaire d'efficacité
Schéma de l'étude
TCZ 8 mg/kg
(n = 288)
MTX 7,5-20 mg/sem.*
(n = 284)
Placebo
(n = 101)
0 84 12 2016 24semaines
Critère principal de jugement Proportion de patients
atteignant une réponse ACR20
N = 673
Eligibles pour un traitement de secours dans
l’étude ancillaire uniquement
TCZ 8 mg/kg
* Dose initiale de 7,5 mg/semaine, titrée à 20 mg par semaine sur 8 semaines
Etude ancillaire
Etu
de p
rinc
ipal
e
Randomisation
Principaux critères d'inclusion
• Patients atteints de PR d'ancienneté 3 mois
• Tous les autres traitements de fond de la PR stables
• Nombre d'articulations gonflées (NAG) 6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD) 8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale
• Elévation des marqueurs de la phase aiguë, soit : – Protéine C réactive (CRP) 1,0 mg/dl, soit
– Vitesse de sédimentation (VS) 28 mm/h
Méthodes statistiques
• Objectif principal : non-infériorité de la réponse ACR20 sous tocilizumab versus MTX seul à la semaine 24
– Si non-infériorité démontrée, supériorité du TCZ par rapport au MTX testée
• Critères secondaires d'évaluation
• Réponses ACR50 et ACR70
• Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR
• Qualité de vie (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36)
• Tolérance
• Evénements indésirables et évaluations biologiques
Caractéristiques initiales
TCZ 8 mg/kg MTX
Paramètre PPn = 265
ITTn = 286
PPn = 259
ITTn = 284
Age, ans (moyenne ET) 51,1 13,1 50,7 13,1 50,1 12,8 50,0 12,9
Femmes, n (%) 219 (83) 236 (83) 211 (81) 224 (79)
FR positif (%) 75 75 75 75
Ancienneté moyenne de la maladie, ans
6,4 7,7 6,4 7,9 6,3 7,9 6,2 7,8
Maladie < 2 ans, n (%)* - 117 (41) - 125 (44)
Prétraités par DMARD, n 1,2 1,3 1,2 1,3 1,1 1,4 1,1 1,4
Naïfs de DMARD, n (%) - 115 (40,2) - 129 (45,4)
Naïfs de MTX, n (%) 176 (66) 191 (67) 171 (66) 190 (67)
Corticoïdes oraux, n (%) 128 (48) 137 (48) 122 (47) 133 (47)
*Population de tolérance (TCZ 8 mg/kg, n = 288 ; MTX, n = 284)
Caractéristiques initiales de la maladie
TCZ 8 mg/kg MTX
Paramètre*PP
n = 265ITT
n = 286PP
n = 259ITT
n = 284
DAS28 6,8 1,0 6,8 1,0 6,8 0,9 6,8 0,9
NAD 32,2 14,7 31,8 14,8
31,1 13,9
31,1 14,1
NAG 19,3 11,2 19,1 11,0
18,9 10,3
19,2 10,6
CRP, mg/dl 2,9 3,2 3,0 3,3 3,0 3,4 3,1 3,4
VS, mm/h 49,9 27,6 49,9 27,9
48,9 26,2
49,4 26,1
HAQ-DI 1,6 0,7 1,6 0,7 1,5 0,6 1,5 0,6
*Moyenne ET
Flux des patients
Fin en 24 semainesn = 262
Fin en 24 semainesn = 268
MTX(7,5–20 mg/semaine)
n = 284
TCZ 8 mg/kgn = 288
Inclusn = 673
Population principale ITT/PPPopulation de tolérance
Traitement de secoursn = 11
Arrêt du traitement initialn = 22
Arrêt dutraitement de secours, n = 0
Traitement de secoursn = 7
Arrêt du traitement initialn = 18
Arrêt dutraitement de secours, n = 2
Fin en 24 semainesn = 82
Placebo pendant 8 semaines, puis TCZ 8 mg/kg pendant 216
semaines, n = 101
Traitement de secoursn = 14
Arrêt du traitement initial/post-semaine 8,
n = 18
Arrêt dutraitement de secours, n = 2
Le tocilizumab non inférieur au MTX concernant la réponse ACR20
MTX TCZ 8 mg/kg
52,1 %
70,6 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pat
ien
ts (
%)
PP
Le tocilizumab supérieur au MTX concernant la réponse ACR20
MTX TCZ 8 mg/kg
52,1 %
70,6 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pat
ien
ts (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pat
ien
ts (
%) 52,5 %
69,9 %
PP ITT
Réponse ACR20 en fonction du temps (ITT)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 4 8 12 16 20 24
Temps (semaines)
Pa
tie
nts
av
ec
un
e r
ép
on
se
AC
R2
0 (
%)
ACR20 MTX
ACR20 TCZ 8 mg/kg
18
ACR 20/50/70 : le traitement par TCZ est supérieur au traitement par MTX (ITT)
*p < 0,0001 versus MTX ; **p = 0,0023 versus MTX ; ***p = 0,0002 versus MTX
*
***
**52,5
33,5
15,1
69,9
44,1
28,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
ACR20 ACR50 ACR70
Pat
ien
ts (
%)
MéthotrexateTocilizumab 8 mg/kg
19
Réponse EULAR et rémission clinique à la semaine 24 (ITT)
Modérée
64,8
82,2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ModéréeMTX
TCZ 8 mg/kg
Réponse EULARbonne/modérée
Rép
on
se d
u p
atie
nt
(%)
12,1
33,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
DAS28 < 2,6
Rép
on
se d
u p
atie
nt
(%)
MTX
TCZ 8 mg/kgBonne
Bonne
Améliorations du DAS28 à la semaine 24 avec le tocilizumab (population ITT)
–3,0
–2,5
–2,0
–1,5
–1,0
–0,5
0MTX TCZ 8 mg/kg
Var
iati
on
mo
yen
ne
du
DA
S28
–2,05
–3,31–3,5
22
Réduction du taux de CRP (ITT)
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
0 4 8 12 16 20 24
Temps (semaines)
Tau
x m
oye
n d
e C
RP
(m
g/d
l)
MTX TCZ 8 mg/kg
LSN
*Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = -0,89 (-1,50, -0,28)
*
Le tocilizumab augmente le taux d'hémoglobine avec le temps (PP)
*Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = 1,12 (0,85, 1,39)
MTX TCZ 8 mg/kg
*
LIN
0
13
14
15
0 4 8 12 16 20 24
Temps (semaines)
Tau
x m
oye
n d
'hém
og
lob
ine
(g/d
l)
Résumé de tolérance
Patients, n (%) TCZ 8 mg/kgn = 288
MTX n = 284
Tout événement indésirable 230 (79,9) 220 (77,5)
Evénement indésirable grave 11 (3,8) 8 (2,8)
Evénement indésirable grave imputable au traitement 4 (1,4) 4 (1,4)
Infections graves* 4 (1,4) 2 (0,7)
Réactions liées à la perfusion au cours de la perfusion 7 (2,4) 1 (0,4)
Evénement indésirable conduisant à l'arrêt du traitement 11 (3,8) 15 (5,3)
Evénement indésirable conduisant à une adaptation de la dose 56 (19,4) 63 (22,2)
Décès 3 (1,0) 1 (0,4)
*p = 0,51
Evénements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)
Patients, n (%)TCZ 8 mg/kg
(n = 288)MTX
(n = 284)
Patients avec 1 EI, n (%) 11 (3,8 %) 15 (5,3 %)
Affections cardiaques 1 (0,3) –
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
1 (0,3) –
Infections et infestations 1 (0,3) 1 (0,4)
Investigations : élévation des enzymes hépatiques ou diminution des neutrophiles
2 (0,7) 4 (1,4)
Affections musculo-squelettiques et systémiques 1 (0,3) –
Affections gastro-intestinales 1 (0,3) 5 (1,8)
Affections hépatobiliaires 2 (0,7) –
Affections du système immunitaire – 1 (0,4)
Tumeurs 1 (0,3) 3 (1,1)
Affections du système nerveux 1 (0,3) –
Affections psychiatriques – 1 (0,4)
L'élévation des enzymes hépatiques est plus fréquente avec le MTX
ALAT ASAT30,3
4,7
23,6
2,2
31,6
2,1
20,5
1,0
0
5
10
15
20
25
30
35
0–3 x LSN > 3 x LSN 0–3 x LSN > 3 x LSN
Pat
ien
ts (
%)
MTX TCZ 8 mg/kg
TCZ et neutrophiles
Grade CTC
Grade 1 (1,5 x 109 à < LIN)
Grade 2 (1 à < 1,5 x 109/l)
Grade 3 (0,5 à < 1 x 109/l)
Grade 4 (< 0,5 x 109/l)
Neutropénie : nombre de neutrophilesle plus bas à tout moment
Nombre moyen de neutrophiles / temps
0
1
2
3
4
5
6
7
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Temps (semaines)
No
mb
re m
oy
en d
e n
eutr
op
hil
es (
109/l
)
MTX TCZ 8 mg/kg
88,7
7,72,1 0,3 0
68,4
17,710,4
3,1 00
20
40
60
80
100
Normal Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
Pat
ien
ts (
%)
MTX TCZ 8 mg/kg
28
Patients présentant des élévations des taux de cholestérol
*Amélioration du taux de cholestérol HDL
65,8
3,5
63,3
4,6
62,7
12,0
43,1
30,2
41,0
23,3
58,0
12,8
0
10
20
30
40
50
60
70
Pas dechangement
Changementà 240 mg/dl
( 6,21 mmol/l)
Pas dechangement
Changement
à 160 mg/dl( 4,12 mmol/l)
Pas dechangement
Changement
à 60 mg/dl( 1,56 mmol/l)*
Pat
ien
ts (
%)
MTX TCZ 8 mg/kg
Cholestérol total Cholestérol LDL Cholestérol HDL
AMBITION : conclusions
• Le tocilizumab montre une efficacité supérieure à celle du MTX sur :
– ACR20
– DAS28
– Rémission DAS28
• Début d'action rapide :dès la deuxième semaine de traitement
• Profil de tolérance en cohérence avec le mécanisme d'action et les propriétés immunomodulatrices de l'inhibition de l'IL-6R
AMBITION
Le tocilizumab est le premier et le seul agent biologique ayant fait preuve d'une supériorité clinique versus le MTX en monothérapie1–4
1. Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.2. Van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:1063–1064.
3. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681.4. Jones G, et al. EULAR 2008; Abstract OP-0131.
Tocilizumab : significativement supérieur à MTX Tocilizumab : significativement supérieur à MTX pour réduction signes et symptômes à 24 semainespour réduction signes et symptômes à 24 semaines
• ACR 20 (critère principal) : 70.6% TCZ 8 mg/kg versus 52.1% MTX (p<0,0001)
Pa
tien
ts (
%)
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
Rémission
ITT
EULAR
ITT
DAS 28 2,6
AMBITIONMTX naïfs ousans échecsMTX ou bioth
Réponse modérée à bonne
TCZ 8 mg/kg (n=286)
MTX (n=284)
populations ITT
* p < 0,0001 ; **p<0,05Data on file, Roche
PP
DAS 28 3,2
Faibleactivité
82,2%
44,1%
18,4%
64,8%
33,6%
12,1%