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IVIVCの医薬品承認申請への利用 - 生物学的同等性試験を目的とした開発での事例 -
立木 秀尚
東和薬品株式会社 臨床研究部 臨床分析課
第1回 ファーマコメトリクス研究会 (2008. 11. 16, 東京)
1
概要 1. イントロダクション 2.ジェネリック医薬品開発でのPKパラメータ予測
3. Analysis of the Risk Factor for Bio-in-equivalence
4. まとめ
2
概要 1. イントロダクション 2.ジェネリック医薬品開発でのPKパラメータ予測
3. Analysis of the Risk Factor for Bio-in-equivalence
4. まとめ
イントロダクション
3
In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC)
- 大河内, 医薬品質フォーラム 第一回シンポジウム, 2004 http://www.nihs.go.jp/drug/PhForum/documents040122ohkochi040122.pdf -
イントロダクション
4
生物学的同等性(BE)試験
- 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン, 薬食審発第1124004号より -
生物学的同等性試験
- 先発医薬品に対する後発医薬品の治療学的な同等性を保証する
- 通常、先発医薬品と後発医薬品のバイオアベイラビリティを比較
- それが困難な場合,又は,バイオアベイラビリティの測定が治療効果の指標とならない医薬品では,原則として,先発医薬品と後発医薬品との間で,効力を裏付ける薬理作用(薬力学試験),又は,主要効能に対する治療効果を比較する(臨床試験)
イントロダクション
生物学的同等性 (BE試験) バイオアベイラビリティが類似 - 少数の被験者 - 健康成人 切り替え
5
治療学的同等性 (臨床試験) 治療効果および安全性が同じ - 非常に多くの被験者 - 患者
生物学的同等性(BE)試験 イントロダクション
6
BE in Development
Solubility, Permeability
BE
In vitro Dissolution test
In vivo BE test
イントロダクション
Biowaiver (FDA)
7
BE in Development
Solubility, Permeability
BE
In vitro Dissolution test
BCS
In vivo BE test
イントロダクション
8
Biopharmaceutics Classification System (BCS)
FDAのBiowaiver(BE試験免除) BCSクラス1薬物:溶出試験のみでBEと認められる 日本のBEガイドラインは未採用
薬物を溶解性と膜透過性 によって4クラスに分類
- TSRL. Inc.HPより, http://www.tsrlinc.com/ -
イントロダクション
9
概要 1. イントロダクション 2.ジェネリック(GE)医薬品開発での
PKパラメータ予測 3. Analysis of the Risk Factor for
Bio-in-equivalence 4. まとめ
IVIVC for BE
10
BE in Development
Solubility, Permeability
BE
In vitro Dissolution test
In vivo BE test
IVIVC for BE
In vivo Dissolution
11
BE in Development
Solubility, Permeability
BE
In vitro Dissolution test
In vivo BE test IVIVC
IVIVC for BE
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BE試験を目的とした製剤開発戦略 先発製剤と溶出挙動が等しい製剤
↓
どの溶出試験条件が指標?
IVIVC for BE
12
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 IVIVCを用いたPKパラメータ予測 - 経口投与の通常固形製剤開発
- 生物学的同等な先発製剤/試験製剤(ジェネリック)
- 先発製剤の溶出試験/経口投与時の血中濃度データ
- 試験製剤の溶出試験データ
- BEガイドライン記載の溶出試験条件 - 既報の手順を基に
IVIVC for BE
- 大道康葉ほか 日本薬学会 第128年会, 2008 -
13
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 予測手順
IVIVC for BE
IVIVCの構築 溶出試験結果から 血中濃度予測
AUC Cmax
予測値より パラメータ計算
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 予測手順
IVIVC for BE
AUC Cmax
ジェネリック医薬品開発: 静脈注射や溶液経口投与データがない
IVIVCの構築 溶出試験結果から 血中濃度予測
予測値より パラメータ計算
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 予測手順
IVIVC for BE
AUC Cmax
ジェネリック医薬品開発: 静脈注射や溶液経口投与データがない 固形製剤の投与データで代替
IVIVCの構築 溶出試験結果から 血中濃度予測
予測値より パラメータ計算
IVIVCの構築 溶出試験結果から 血中濃度予測
予測値より パラメータ計算
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 予測手順
IVIVC for BE
AUC Cmax 溶出試験
BE試験ガイドライン記載の試験条件
BE試験ガイドライン記載の溶出試験条件
装置:パドル法 試験液量:900mL 温度:37±0.5℃ 試験液:
18
GE医薬品開発での PKパラメータ予測
回転数(rpm) pH
50 ① 1.2 ② 3.0~5.0 ③ 6.8 ④ 水
100 ①②③のうちいずれか一つ
※ 中性又は塩基性薬物を含む 製剤、コーティング製剤について - 後発医薬品の生物学的同等性 試験ガイドライン, 薬食審発第1124004号より -
IVIVC for BE
BE試験ガイドライン記載の溶出試験条件
装置:パドル法 試験液量:900mL 温度:37±0.5℃ 試験液:
19
GE医薬品開発での PKパラメータ予測
回転数(rpm) pH
50 ① 1.2 ② 3.0~5.0 ③ 6.8 ④ 水
100 ①②③のうちいずれか一つ
※ 中性又は塩基性薬物を含む 製剤、コーティング製剤について - 後発医薬品の生物学的同等性 試験ガイドライン, 薬食審発第1124004号より -
IVIVC for BE
IVIVC構築に有用な試験条件は?
20
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 IVIVC Toolkit for WinNonlin モデル式:
溶出試験フィッティング Hill式:y(t) = int + ((Fint - int) * tb) / (MDTb + tb) IVIVC構築※
式A:[Fabs = AbsScale * Diss(T), T = Tscale * Tvivo] 式B:[Fabs = AbsScale * Diss(T), T = Tscale * Tvivo
b]
IVIVC for BE
※ - 大道康葉ほか 日本薬学会 第128年会, 2008 -
21
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 評価 溶出試験4条件、IVIVC構築式2条件による予測
↓
溶出試験:30分, 85%≦でRapid Dissolution
試験製剤(GE医薬品)の AUC, Cmax予測値と実測値を比較:
乖離度(%) = ((予測値 / 実測値) - 1) * 100
±20%以内を基準
IVIVC for BE
22
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物
I II
III IV
大 溶解度 小
小 膜透過性 大
溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる 溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない(または限定)
- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より-
IVIVC for BE
23
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物A I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, pH4.0, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
24
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物A I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt -3.4 -2.9 Cmax -3.0 -11.1
pH4.0 50 rapid AUCt -5.0 -4.8 Cmax -6.6 -12.1
pH6.8 50 rapid AUCt -9.1 -10.4 Cmax -11.1 3.9
水 50 rapid AUCt -5.5 -5.5 Cmax -5.7 -4.9
pH4.0 100 rapid AUCt -4.6 -5.6 Cmax -8.0 12.5
IVIVC for BE
溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる
溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない(または限定)
25
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物A I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt -3.4 -2.9 Cmax -3.0 -11.1
pH4.0 50 rapid AUCt -5.0 -4.8 Cmax -6.6 -12.1
pH6.8 50 rapid AUCt -9.1 -10.4 Cmax -11.1 3.9
水 50 rapid AUCt -5.5 -5.5 Cmax -5.7 -4.9
pH4.0 100 rapid AUCt -4.6 -5.6 Cmax -8.0 12.5
IVIVC for BE
溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる
溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない(または限定)
26
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物B I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, pH1.2, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
27
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物B I II
III IV 溶出試験 乖離度(%)
試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt 3.0 -0.6 Cmax -16.0 -33.4
pH3.0 50 rapid AUCt 1.4 0.8 Cmax -15.9 -22.1
pH6.8 50 rapid AUCt 1.4 0.4 Cmax -23.4 -34.3
水 50 rapid AUCt 1.5 1.0 Cmax -15.3 -19.8
pH1.2 100 rapid AUCt 1.4 -0.5 Cmax 1.2 -22.1
IVIVC for BE
溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる
溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない(または限定)
28
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物B I II
III IV 溶出試験 乖離度(%)
試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt 3.0 -0.6 Cmax -16.0 -33.4
pH3.0 50 rapid AUCt 1.4 0.8 Cmax -15.9 -22.1
pH6.8 50 rapid AUCt 1.4 0.4 Cmax -23.4 -34.3
水 50 rapid AUCt 1.5 1.0 Cmax -15.3 -19.8
pH1.2 100 rapid AUCt 1.4 -0.5 Cmax 1.2 -22.1
IVIVC for BE
溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる
溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない(または限定)
29
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物C I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, pH1.2, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
30
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物C I II
III IV 溶出試験 乖離度(%)
試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 slow AUCt -1.8 0.6 Cmax -20.1 0.4
pH5.0 50 slow AUCt -3.8 -0.3 Cmax -20.1 -0.5
pH6.8 50 slow AUCt -5.5 -5.1 Cmax -24.5 -15.5
水 50 slow AUCt -10.9 -10.6 Cmax -29.4 -19.5
pH5.0 100 rapid AUCt 0.7 - Cmax -23.7 -
IVIVC for BE
溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる
溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない(または限定)
31
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物
I II
III IV
大 溶解度 小
小 膜透過性 大
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC を得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より -
IVIVC for BE
32
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物D I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, pH6.8, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
33
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物D I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm) pH1.2 50 slow AUCt 0.0 -
Cmax -6.6 - pH4.0 50 slow AUCt -2.0 -
Cmax -12.1 - pH6.8 50 slow AUCt -1.7 -
Cmax -12.4 - 水 50 slow AUCt -5.4 -
Cmax -17.8 -
IVIVC for BE
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
34
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物D I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm) pH4.0 +PS1.0% 50 slow AUCt 2.9 -
Cmax -2.3 - pH6.8 +PS1.0% 50 slow AUCt 2.4 -
Cmax -2.9 - pH4.0 +PS1.0% 100 slow AUCt 11.6 -
Cmax -0.4 -
IVIVC for BE
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
35
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物D I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm) pH4.0+PS1.0% 50 slow AUCt 2.9 -
Cmax -2.3 - pH6.8+PS1.0% 50 slow AUCt 2.4 -
Cmax -2.9 - pH4.0+PS1.0% 100 slow AUCt 11.6 -
Cmax -0.4 -
IVIVC for BE
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
36
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物E I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, pH1.2, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
37
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物E I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt 3.9 5.2 Cmax -12.1 -16.7
pH3.0 50 slow AUCt 47.4 35.8 Cmax 30.9 46.2
pH6.8 50 slow AUCt -44.4 40.5 Cmax -76.6 37.5
水 50 slow AUCt 31.6 26.1 Cmax -15.9 23.9
pH1.2 100 rapid AUCt 15.0 15.5 Cmax -11.6 -18.5
IVIVC for BE
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
38
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物E I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt 3.9 5.2 Cmax -12.1 -16.7
pH3.0 50 slow AUCt 47.4 35.8 Cmax 30.9 46.2
pH6.8 50 slow AUCt -44.4 40.5 Cmax -76.6 37.5
水 50 slow AUCt 31.6 26.1 Cmax -15.9 23.9
pH1.2 100 rapid AUCt 15.0 15.5 Cmax -11.6 -18.5
IVIVC for BE
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
39
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物F I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, pH3.0, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
40
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物F I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 slow AUCt -9.5 -8.6 Cmax -1.0 -2.0
pH3.0 50 slow AUCt 7.4 6.4 Cmax -25.0 -13.1
pH6.8 50 slow AUCt -7.5 -7.5 Cmax 3.9 4.2
水 50 slow AUCt 6.3 7.5 Cmax 26.2 6.7
pH1.2 100 slow AUCt -4.9 -5.2 Cmax -0.7 -3.7
IVIVC for BE
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
41
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物F I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 slow AUCt -9.5 -8.6 Cmax -1.0 -2.0
pH3.0 50 slow AUCt 7.4 6.4 Cmax -25.0 -13.1
pH6.8 50 slow AUCt -7.5 -7.5 Cmax 3.9 4.2
水 50 slow AUCt 6.3 7.5 Cmax 26.2 6.7
pH1.2 100 slow AUCt -4.9 -5.2 Cmax -0.7 -3.7
IVIVC for BE
投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる (in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合)
42
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物
I II
III IV
大 溶解度 小
小 膜透過性 大
膜透過が吸収の律速のため溶出速度とIVIVCは得られない (または限定)
- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より -
IVIVC for BE
43
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物G I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, PH1.2, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
44
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物G I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt -1.9 -1.5 Cmax -8.1 -15.7
pH4.0 50 rapid AUCt -1.4 -0.5 Cmax -4.4 -12.0
pH6.8 50 rapid AUCt -4.4 -3.3 Cmax -16.6 -26.1
水 50 rapid AUCt -0.1 0.9 Cmax -4.3 -10.6
pH1.2 100 rapid AUCt -1.9 -5.6 Cmax -12.7 -35.4
IVIVC for BE
膜透過が吸収の律速のため溶出速度とIVIVCは得られない (または限定)
45
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物G I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt -1.9 -1.5 Cmax -8.1 -15.7
pH4.0 50 rapid AUCt -1.4 -0.5 Cmax -4.4 -12.0
pH6.8 50 rapid AUCt -4.4 -3.3 Cmax -16.6 -26.1
水 50 rapid AUCt -0.1 0.9 Cmax -4.3 -10.6
pH1.2 100 rapid AUCt -1.9 -5.6 Cmax -12.7 -35.4
IVIVC for BE
膜透過が吸収の律速のため溶出速度とIVIVCは得られない (または限定)
46
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物H I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, 水, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
47
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物H I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt -7.8 -7.5 Cmax -42.8 -25.2
pH4.0 50 rapid AUCt -3.8 -4.1 Cmax -36.3 -30.6
pH6.8 50 slow AUCt - - Cmax - -
水 50 rapid AUCt -6.8 -7.0 Cmax -36.3 -33.3
pH1.2 100 rapid AUCt - - Cmax - -
IVIVC for BE
膜透過が吸収の律速のため溶出速度とIVIVCは得られない (または限定)
48
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物
I II
III IV 大 溶解度 小
小 膜透過性 大
- 基本的には溶出速度との IVIVCは得られない (または限定)
- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より -
IVIVC for BE
49
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物I I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, 水, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
50
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物I I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 slow AUCt 6.9 -0.8 Cmax -15.3 -21.1
pH5.5 50 rapid AUCt 1.5 2.2 Cmax -35.3 -22.6
pH6.8 50 rapid AUCt 3.0 3.7 Cmax -14.0 -17.4
水 50 slow AUCt -9.3 -7.4 Cmax -42.4 -32.0
pH5.5 100 rapid AUCt 0.9 1.2 Cmax -19.8 -22.1
IVIVC for BE
- 基本的には溶出速度との IVIVCは得られない (または限定)
51
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物J I II
III IV
- 先発製剤の血中濃度推移(実測値)と 試験製剤の血中濃度推移(予測値): モデル式A, pH5.0, 50 rpmデータより -
IVIVC for BE
52
GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物J I II
III IV 溶出試験 乖離度(%) 試験液 回転数 溶出 式A 式B
(rpm)
pH1.2 50 rapid AUCt 8.9 8.0 Cmax 8.8 10.5
pH5.0 50 rapid AUCt -11.4 -11.3 Cmax -12.7 -13.0
pH6.8 50 rapid AUCt -11.2 -11.2 Cmax -19.2 -19.3
水 50 rapid AUCt -4.3 -4.0 Cmax -5.2 -6.0
pH6.8 100 rapid AUCt -9.6 -9.7 Cmax -16.5 -16.3
IVIVC for BE
- 基本的には溶出速度との IVIVCは得られない (または限定)
53
BE試験のPKパラメータ予測まとめ
- BCS Class との関連付けは?
- 溶出速度
- モデル式
54
概要 1. イントロダクション 2.ジェネリック医薬品開発でのPKパラメータ予測
3. Analysis of the Risk Factor for Bio-in-equivalence
4. まとめ
BE / Solubility and Permeability
BE
55
BE in Development
Solubility, Permeability
In vitro Dissolution test
In vivo BE test IVIVC
BE / Solubility and Permeability
ADME, Food Effect etc...
BE
56
BE in Development
In vitro Dissolution test
In vivo BE test IVIVC
BE / Solubility and Permeability
Solubility, Permeability
ADME, Food Effect etc...
Prediction
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
0.1
1
10
100
0.00001 0.001 0.1 10 Solubility at pH 6.8 (mg/mL) / Maximum dose (mg)
Data analysis of human BE test of 40 generic drugs
Peff * in human intestine (x 10-4 cm/sec)
Permeability and solubility of 40 generic drugs
* Permeability (Peff) was obtained in silico by ADMET predictor (Simulations Plus Inc.)
- 40 generic products (40 compounds) - Immediate release solid oral dosage form - Obtained in Towa pharmaceutical Co., LTD.
58
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Dose numbers of 40 generic drugs
Dose Number = (M0 /V0) /Cs M0 : The maximum dose strength (mg) V0 : 250 mL Cs : Solubility (mg/mL, H2O)
Dose Number
Number of
Drugs
≥10 9
≥ 1 9
< 1 22
Oral absorption is strongly dependent on drug solubility
59
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Deviation (ANOVA-CV %) in Cmax and AUC in human BE test
* CV %= (exp(σr2)-1)0.5
- Japanese guidelines for bioequivalence studies of generic products, (2006) -
CV %= (exp(σr2)-1)0.5
60
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15 0
10
20
30
40
0 5 10 15
Peff (x 10-4 cm/sec) Peff (x 10-4 cm/sec)
CV
% in
AU
C
CV
% in
Cm
ax
Relation between permeability and the deviation in AUC (CV %) in human BE test
Relation between permeability and the deviation in Cmax (CV %) in human BE test
61
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Relation between solubility and the deviation in AUC (CV %) in human BE test
Relation between solubility and the deviation in Cmax (CV %) in human BE test
0
5
10
15
20
25
0 50 100 150 0
10
20
30
40
0 50 100 150
Solubility/dose (pH6.8, mL-1)
CV
% in
AU
C
CV
% in
Cm
ax
Solubility/dose (pH6.8, mL-1)
62
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Relation between solubility, permeability and the deviation in AUC (CV %) in human BE test
63
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Relation between permeability and the number of subjects necessary to obtain human BE
Relation between solubility and the number of subjects necessary to obtain human BE
0
10
20
30
40
50
60
70
0 5 10 15
Peff (x 10-4 cm/sec)
No.
of s
ubje
cts
0
10
20
30
40
50
60
70
0 50 100 150 N
o. o
f sub
ject
s
Solubility/dose (pH6.8, mL-1)
64
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Relation between AUC/dose and the deviation in AUC (CV %) in human BE test
Relation between AUC/dose and the deviation in Cmax (CV %) in human BE test
0
5
10
15
20
25
0.1 1 10 100 1000 10000 0
10
20
30
40
0.1 1 10 100 1000 10000
AUC/dose
CV
% in
AU
C
CV
% in
Cm
ax
AUC/dose
AUC/dose = F/CLtot
65
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Relation between AUC/dose and the number of subjects necessary to obtain human BE
AUC/dose
0
10
20
30
40
50
60
70
0.1 1 10 100 1000 10000
No.
of s
ubje
cts
AUC/dose = F/CLtot
66
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
Relation between AUC/dose and the number of subjects necessary to obtain human BE in every class of BCS
AUC/dose
No.
of s
ubje
cts
未公開 (後日公開予定)
67
Analysis of the risk factor for bioinequivalence
BE / Solubility and Permeability
- Low permeability and low solubility of drugs can be risk factors to cause bioinequivalence in Generic products.
- Low BA and high CLtot can also be risk factors for bioinequivalency.
Permeability and solubility can be useful for prediction of bioequivalence or bioinequivalence in drug development.
68
概要 1. イントロダクション 2.ジェネリック医薬品開発でのPKパラメータ予測
3. Analysis of the Risk Factor for Bio-in-equivalence
4. まとめ
69
まとめ
治療学的同等
まとめ
生物学的同等 (BE試験)
臨床試験, 薬力学試験 切り替え
現状
70
まとめ
治療学的同等
まとめ
生物学的同等
臨床試験, 薬力学試験 切り替え
IVIVC (Biowaiver)
BE試験
将来?
71
謝辞
皆様のご清聴に感謝致します。