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43ANALES Sis San Navarra 2003, Vol. 26, Nº 1, enero-abril

REVISIONES

Etiopatogenia de la arteritis de células gigantes

Etiopathogenesis of giant cell arteritis

J.M. Casas1, M.V. Acha2

CorrespondenciaJuan M. Casas Fernández de TejerinaDepartamento de Ciencias de la SaludUniversidad Pública de NavarraAvda. de Barañáin, s/n31008 PamplonaE-mail: [email protected]

RESUMENLa arteritis de células gigantes es una vasculitis

que afecta a arterias de diámetro medio y ancho, prefe-rentemente aquellas del arco aórtico con distribuciónextracraneal, pero también la aorta y otras de susramas mayores. Se caracteriza por la presencia de infil-trados inflamatorios mononucleares en la proximidadde la lámina elástica interna constituidos por linfocitosy macrófagos, que en aproximadamente algo más del50% de los casos contienen células gigantes multinu-cleadas. La morbilidad asociada a esta enfermedad serelaciona con fenómenos de isquemia distales a la este-nosis luminal de las arterias inflamadas y en menormedida con la formación de aneurismas por el debilita-miento de la pared arterial. De etiología desconocida,su patogenia es inmune a través de la migración y loca-lización de células T productoras de γ-INF en la capaadventicia de las arterias inflamadas, suponiéndoseque éste es el lugar del estímulo inmune por un antíge-no aún no identificado. El reclutamiento y activación demacrófagos por esta citocina constituye uno de los pun-tos más importantes de su patogenia. La destrucciónpor éstos del tejido elástico arterial es un fenómenorelevante, así como la producción de otros factores pro-motores de neoangiogénesis y proliferación de la neo-íntima, responsable a través de la obliteración de la luz,de las manifestaciones isquémicas de la enfermedad. Elproceso se acompaña de una importante repercusiónsistémica caracterizada por una fuerte reacción de faseaguda y síntomas generales de enfermedad poco espe-cíficos. Por otra parte, un importante porcentaje de lospacientes presentan un cuadro de polimialgia reumáti-ca, entidad en histórica y controvertida relación conesta arteritis. En los últimos años se han producidoimportantes aportaciones al conocimiento de los meca-nismos inmunes implicados en su patogenia.

Palabras clave. Arteritis de células gigantes. Pato-genesis. Etiología. Epidemiología.

ABSTRACTGiant cell arteritis is a vasculitis of large and

medium size arteries, especially those of the aorticarch with an extracranial distribution, but also theaorta and some of its larger branches. It ischaracterised by the presence of mononuclearinflammatory infiltrates close to the internal elasticlamina formed by lymphocytes and macrophages,which in slightly more than 50% of the cases containmultinucleate giant cells. The morbidity associatedwith this disease is related to phenomena of distalischemia to the luminal stenosis of the inflamedarteries, and to a lesser extent to the formation ofaneurisms due to the weakening of the arterial wall.With an unknown aetiology, its pathogenesis is immunethrough the migration and location of γ−IFN-producingT cells in the adventitia of the inflamed arteries, itbeing assumed that this is the place of immunestimulation by a still unidentified antigen. Therecruitment and activation of macrophages by thiscytokine is one of the most important points of itspathogenesis. The destruction by these of the arterialelastic tissue is a relevant phenomenon, as is theproduction of other factors promotingneoangiogenesis and a proliferation of neointime,responsible through obliterating light for the ischemicmanifestations of the disease. The process isaccompanied by an important systemic repercussioncharacterised by a strong reaction of acute phase andgeneral but barely specific symptoms of disease. Onthe other hand, an important percentage of patientsshow a clinical picture of polymyalgia rheumatica, anentity that has a historical and controversialrelationship to this arteritis. In recent years importantcontributions have been made to the understanding ofthe immune mechanisms involved in its pathogenesis.

Key words. Giant cell arteritis. Pathogenesis.Aetiology. Epidemiology.

1. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgendel Camino.

2. Departamento de Ciencias de la Salud. Uni-versidad Pública de Navarra.

ANALES Sis San Navarra 2003; 26 (1): 43-61.

INTRODUCCIÓN

Las vasculitis son un grupo heterogé-neo de síndromes caracterizados por lainflamación de la pared de los vasos san-guíneos. Sus manifestaciones clínicasdependen del calibre y localización de losvasos lesionados y en cierta medida deltipo de inflamación que en ellos se desa-rrolla. Así, el espectro clínico puede fluc-tuar desde cuadros autolimitados decarácter benigno con escasas manifesta-ciones, frecuentemente dérmicas, hastaseveros procesos inflamatorios con reper-cusión sistémica, complicados frecuente-mente con fenómenos isquémicos viscera-les, distales al lugar de inflamaciónvascular.

La arteritis de células gigantes (ACG)fue descrita en 1890 por Jonathan Hutchin-son como una forma peculiar de “arteritistrombosante del anciano, con ocasionalproducción de gangrena”1. Horton en 1932describió la histopatología típica de laenfermedad y posteriormente otros aspec-tos de sus manifestaciones clínicas y posi-bilidades terapéuticas2.

Las vasculitis de grandes vasos inclu-yen dos entidades típicas, la arteritis deTakayasu y la ACG, caracterizadas por uncuadro inflamatorio granulomatoso confrecuente presencia de células gigantes,que si bien comparten algunos hallazgoshistopatológicos y manifestaciones clíni-cas, son claramente diferenciables entresí3. Durante las últimas décadas se hanidentificado otros cuadros de inflamaciónvascular granulomatosa con presencia decélulas gigantes en otras localizaciones,como son la arteritis de células gigantesdiseminada, la arteritis granulomatosa delSNC, la arteritis focal de células gigantes,la flebitis cutánea primaria, la enfermedadvenoclusiva inflamatoria mesentérica y laflebitis de células gigantes del mesenterio4.Existe una potencial superposición entrealgunos de estos cuadros no conociéndosecon precisión sus interrelaciones, peroaún en su conjunto son muy infrecuentes.

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de vasculitis en la pobla-ción general es pequeña, estimándose en14 casos por 100.000 habitantes de edad

superior a los 20 años5, y su apariciónpuede enmarcarse como un proceso“secundario” dentro del cuadro clínico deotras enfermedades, frecuentemente infec-ciosas o autoinmunes y predominantemen-te cutáneas involucrando pequeños vasos,o más raramente éste es “primario”, noasociado a otras enfermedades. Entreestas últimas destaca por su mayor inci-dencia la ACG6, con aparición característi-ca en edades relativamente avanzadas dela vida, pudiendo considerarse ya actual-mente, y más aún en un futuro próximo, lavasculitis primaria más frecuente. Debetenerse en cuenta que en contraste conotras enfermedades vasculares, responsa-bles de una extensa morbimortalidad en elanciano, la arteritis temporal puede sertratada con éxito.

Esta enfermedad afecta principalmentea personas de raza caucásica, de proce-dencia norte europea, con una incidencia yprevalencia aproximada de 17-18 por100.000 habitantes año y de 225 por100.000 respectivamente, en mayores de50 años7,8. En algunas series se aprecia unamayor incidencia en mujeres, que triplicala apreciada en hombres (25/100.000 vs9,4/100.000)9. En regiones del sur europeose han descrito tasas de incidencia inferio-res, próximas a 10/100.000 habitantes deedad superior a 50 años, y también meno-res diferencias en función del sexo10. A lolargo de las últimas décadas parece haber-se incrementado levemente su incidencia11,aunque estos hallazgos pudieran estarinfluidos por el mayor conocimiento ydiagnóstico de la enfermedad.

Se ha demostrado una prevalencia delesiones histopatológicas de esta arteritis,sin actividad, en pacientes autopsiados pró-xima al 1,7%, apreciándose que en el 25% deéstos no se había realizado durante su vidael diagnóstico de la enfermedad, lo quesugiere que esta enfermedad puede serinfradiagnosticada o bien, en algunos casos,pasar relativamente desapercibida12.

La media de edad en el momento deaparición de la enfermedad se sitúa alre-dedor de los 70 años, con muy escasospacientes en edades inferiores a los 50años. La supervivencia no parece afectar-se por la aparición de la enfermedad, pre-

J.M. Casas y M.V. Acha

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ETIOPATOGENIA DE LA ARTERITIS DE CELULAS GIGANTES

Figura 1. Inmunopatogenia de la arteritis de células gigantes (modificado de Weyand y col24)

sentando los pacientes con ACG una espe-ranza de vida similar a su población con-trol por edad y sexo13-15. Algunos estudiosapuntan la posibilidad de una mayor inci-dencia de la enfermedad en el mediourbano, que parece duplicar la observadaen el medio rural16,17. Los factores de ries-go vascular clásicos relacionados con ladegeneración ateroesclerosa arterialguardan escasa relación con el desarrollode la enfermedad, excepto en el caso delas mujeres en las que el hábito tabáquicoy los antecedentes de enfermedad arterialparecen incrementar el riesgo de desarro-llar ACG18.

FACTORES GENÉTICOS YAMBIENTALES

En el momento actual no existe ningu-na evidencia consistente sobre la etiologíade esta enfermedad, que pudiera inclusoconstituir la expresión sindrómica de dife-rentes agentes etiológicos. La mayor pre-valencia de la enfermedad en individuosde origen caucásico norte-europeo y laexistencia de casos con agregación fami-liar19 han sugerido un componente genéti-camente determinado en la susceptibili-dad a la enfermedad20. Mediante técnicasde microlinfocitotoxicidad, se ha relacio-nado la enfermedad con el antígeno de his-tocompatibilidad de clase II HLA-DR421,22,tanto en heterocigotos como en homocigo-tos, sin demostrarse mayor riesgo o seve-ridad en estos últimos. Las manifestacio-nes clínicas de la enfermedad parecen sersimilares en pacientes portadores de esteantígeno que en aquellos en los que estáausente. El estudio de las variantes aléli-cas del DR4, mediante técnicas de biologíamolecular, ha permitido apreciar que cier-tos subtipos de HLA-DRB1*04, en particu-lar el alelo HLA-DRB1*040423,24, está presen-te en aproximadamente el 50% de lospacientes y se asocia con una mayor seve-ridad de sus manifestaciones isquémicas25

y con una posible resistencia al tratamien-to con esteroides26, aunque no todos losautores han apreciado dicha asociación27 yésta pudiera estar influida por otros facto-res étnicos o geográficos28. Otra variantealélica relacionada, pero con una asocia-ción menos clara, es el HLA-DRB1*0101.

En la segunda porción hipervariable dela cadena polimórfica HLA-DRß se identifi-có una secuencia de cuatro aminoácidosque se asocia a la enfermedad y se localizaen la región de unión con el antígeno, quees distinguible de una secuencia semejan-te descrita en la artritis reumatoide en latercera región hipervariable de la mismamolécula29, si bien este hallazgo, origen deinteresantes hipótesis patogénicas, no hasido confirmado.

También se ha investigado la asocia-ción de la ACG con polimorfismos de laregión -TNF, en desequilibrio de unión/aso-ciación con genes de la región HLA-DR,apreciándose que las formas de ACG sinPMR se asocian con el alelo TNFa2, deforma independiente a su asociación espe-cífica con HLA-DRB1*0401 ó *0101, y laPMR pura se asocia con el alelo TNFb330.

La identificación de casos agregados entiempo y espacio, sin relación familiar, hansugerido la importancia de factoresambientales no conocidos31. InicialmenteHorton y col32 intentaron, infructuosamen-te, aislar un microorganismo responsablede la enfermedad a través del cultivo e ino-culación en animales de material derivadode arterias con la enfermedad. La enferme-dad ha sido también relacionada epide-miológicamente con el contacto con peri-quitos y otros pájaros33. El desarrollo de laenfermedad en el contexto de la estimula-ción inmune postvacunal ha sido conside-rado por diferentes autores desde hacedécadas, relacionándose específicamentecon la vacunación frente a la gripe34-36 y a lafiebre tifoidea37, así como también con laestimulación producida por antecedentesrecientes de enfermedad infecciosa38.

La frecuente existencia de unos pró-dromos inespecíficos de la enfermedad decarácter “pseudoviral”, la descripción deuna posible variación estacional en su inci-dencia39 y la agregación de casos40, propi-ció el estudio de la hipótesis etiológicaviral, de forma paralela a su estudio másfructífero en otros cuadros vasculíticos.Descartada precozmente su relación con laantigenemia del VHB41, se investigó poste-riormente su potencial relación conChlamydia pneumoniae42, con el virus vari-cella-zoster y con otros agentes infeccio-



sos. Existe evidencia que vincula C. pneu-moniae con la enfermedad43,44, pero otrosestudios no han confirmado esta rela-ción45,46. La búsqueda de material genéticodel virus varicela-zoster mediante inmuno-fluorescencia y PCR en muestras depacientes con ACG ha sido negativa47.Mediante PCR se ha relacionado de formapreliminar la presencia de DNA del parvo-virus B19 con la histopatología de la enfer-medad48 y mediante técnicas de hibrida-ción in situ con el citomegalovirus49,aunque posteriormente no han sido apre-ciados estos hallazgos50,51.

Otras hipótesis identifican como antí-genos potenciales a elementos propios dela pared arterial como la elastina o los mio-citos de la capa muscular. La llamativa,pero no exclusiva, fragmentación de lalámina elástica interna en la ACG unida a ladificultad de digestión enzimática de laelastina y al agrupamiento de célulasgigantes alrededor de esta lámina, en uncontexto de inflamación granulomatosa,ha alentado desde hace muchos años lahipótesis de un antígeno ligado a la elasti-na o a péptidos derivados de su degrada-ción. Hazleman en 1975 describió la esti-mulación de células mononucleares desangre periférica con un homogeneizadode arteria humana en pacientes conPMR/ACG52. La elastosis actínica de la pieldel anciano y la coincidencia de la mayorexposición de la población a la radiaciónsolar en los últimos 50 años con el relativocrecimiento en este periodo de la preva-lencia de esta enfermedad en el anciano,ha generado la “teoría actínica”, en la quese relaciona a la ACG con la exposición,relativamente accesible a la irradiaciónsolar, de la arteria temporal53; que podríaen extremo hasta explicar el frecuentecarácter asimétrico de las lesiones arteria-les, en relación a su variable proximidad ala piel54. Esta hipótesis vincula el daño actí-nico con la transformación antigénica de lalámina elástica interna arterial55. En estalínea se ha descrito la inducción de res-puesta proliferativa in vitro de célulasmononucleares de sangre periférica porpéptidos, derivados de la digestión por laelastasa leucocitaria de la elastina, en el92% de pacientes con ACG pero sólo en el9% de un pool de pacientes no-ACG56.

Las células de la capa media son unadiana importante del ataque inflamatorio,apreciándose hinchazón, degeneración decélulas musculares lisas y la unión demacrófagos a estas células57, sin poderseprecisar su carácter de agresión primariao secundaria dentro del proceso de infla-mación vascular.

Ocasionalmente se ha descrito la aso-ciación de depósito arterial de amiloidecon la ACG58,59, si bien la causalidad de suasociación parece controvertida60.

DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA

La ACG es una panarteritis sistémicade carácter granulomatoso que afecta aarterias elásticas de ancho calibre y arte-rias musculares de mediano calibre. Apesar de su carácter sistémico no se pre-sentan lesiones en todas las arterias mus-culares, sino que la enfermedad presentatropismo por ciertos territorios vascula-res, manifestándose predominantementeen las arterias del arco aórtico que irriganespecíficamente territorios extra-cranea-les, especialmente en las ramas de la caró-tida externa. La afectación de arteriasintra-craneales por esta enfermedad esuna rareza como ha podido apreciarsebasándose en estudios necrópsicos depacientes fallecidos en el contexto de laenfermedad61. Las arterias mas constante(75-100% de casos) y severamente lesiona-das en estos estudios fueron la arteria tem-poral superficial, las arterias vertebrales,la arteria oftálmica y las arterias ciliaresposteriores. En el 38-80% de los casos estu-diados apreciaron una afectación menosconstante y menos intensa en la arteriacarótida externa y sus ramas cervicales,los segmentos petroso y cavernoso de laarteria carótida interna y la porción proxi-mal de la arteria central de la retina. Estecomportamiento, que respeta exquisita-mente las arterias intra-craneales, se harelacionado con la menor cantidad de teji-do elástico de estas arterias y la ausenciade lámina elástica externa en ellas. No obs-tante, este hallazgo clásicamente acepta-do, contrasta en parte con la frecuentelesión de los pequeños vasos próximos ala arteria temporal, que carecen de láminaelástica externa.



Así como en la enfermedad de Takaya-su casi todos los pacientes presentan sín-tomas por la afectación de las grandesramas del cayado aórtico, en la ACG única-mente el 10-15% de los pacientes los pre-sentarán62. No obstante, en los últimosaños se ha relacionado la ACG con la for-mación de aneurismas63,64 y con el desarro-llo de disección o ruptura aórtica65,66. Lainflamación de la aorta y de las ramas vas-culares de las extremidades superioresocurre en un grupo peculiar de pacientes,en los que las arterias temporales puedenno mostrar alteraciones hasta en un 42%de los casos y las manifestaciones isqué-micas predominan en las extremidadessuperiores, pudiendo ser mínimas lasmanifestaciones arteríticas craneales67. LaACG a nivel de las arterias mesentéricas ode las extremidades inferiores es llamati-vamente rara y las arterias intra-cranealesson típicamente respetadas.

Recientemente nuevas tecnologíasdiagnósticas han permitido conocer laamplitud de la afectación vascular en estaarteritis. La aplicación de la tomografíacomputerizada helicoidal al diagnóstico delas arteritis de grandes vasos68, ha permiti-do identificar la afectación aórtica (aorti-tis) en aproximadamente el 20-40% de lospacientes con ACG, estando precedida fre-cuentemente por la afectación de las arte-rias temporales69.

Apoyándose principalmente en la des-cripción de series cortas o casos aislados,puede valorarse una utilidad prometedorade la RNM, en el diagnóstico de la afecta-ción de las arterias temporales70,71 y de lostejidos próximos a ellas72,73, así como de laultrasonografía de color duplex74-77.

Mediante tomografía de emisión depositrones con fludeoxiglucosa F18, en unpaciente estudiado en un contexto clínicosugestivo de arteritis temporal típica, seapreció una extensa afectación vascularque involucraba la aorta y las arterias sub-clavias, carótidas, vertebrales y las ilíacasbilateralmente junto a una captaciónsugestiva de corresponder al tronco prin-cipal de la coronaria izquierda78. Esta téc-nica ha demostrado también captaciónaumentada del radiotrazador en el bazo79.Utilizando gammagrafía con 67Ga se ha

demostrado una captación específica delisótopo en las regiones temporales duran-te el periodo activo de la enfermedad,remitiendo esta captación a los seis mesesde tratamiento con corticosteroides80.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas que pre-senta esta enfermedad son amplias y pue-den clasificarse en tres grupos: 1.- Sínto-mas arteríticos secundarios a lainflamación vascular focal e isquemia anivel craneal (alteraciones visuales, claudi-cación mandibular, ulceración cutaneomu-cosa, cefalea, engrosamiento arterial,dolor local, etc.); 2.- Síntomas sistémicos(astenia, anorexia, adelgazamiento y fie-bre) secundarios a la producción de citoci-nas; y finalmente, 3.- Síntomas miálgicos.

Existe una amplia superposición entrela Polimialgia Reumática (PMR) y la ACGconocida desde hace más de 50 años queha suscitado cierta controversia, conside-rando algunos a la PMR “pura” como unaforma frustrada de Arteritis temporal81.Ambas enfermedades comparten manifes-taciones clínicas, una llamativa reacciónde fase aguda y una rápida respuesta al tra-tamiento con corticoesteroides. Aproxima-damente el 30-40% de los pacientes conACG refieren, entre otros, síntomas dePMR82. La relación inversa, pacientes conACG dentro del grupo de PMR, es llamati-vamente variable en las series descritas83,84.Recientemente un estudio prospectivo enPMR observa que un 20% de los pacientespresentan de forma concomitante datosclínicos de ambas enfermedades y hastaen el 8% de las presentaciones de PMR clí-nicamente “puras” existen datos ecográfi-cos y/o histopatológicos de ACG subya-cente85.

La pérdida de visión es una de las mástemidas complicaciones isquémicas de laACG86 que ocurre en aproximadamente el10-20% de los pacientes87-89. Con menor fre-cuencia pueden producirse eventos isqué-micos cerebrales, especialmente en elterritorio vertebrobasilar90. Las alteracio-nes visuales transitorias están presentesen aproximadamente el 15% de los pacien-tes y la pérdida completa de visión en el13%. La trombocitosis presente en algunos



de estos pacientes ha sido consideradacomo un posible factor de riesgo para eldesarrollo de estas complicaciones91 y a lainversa la presencia de trombocitosis enpacientes con neuropatía óptica anteriorisquémica sugiere la existencia de ACG92.Por otra parte, la existencia de anemia hasido asociada con un menor riesgo demanifestaciones clínicas visuales seve-ras93. La afectación visual se relaciona conla isquemia del nervio óptico secundaria avasculitis de la arteria oftálmica, de lasarterias ciliares cortas y/o de la arteriacentral de la retina94,95. En aquellos pacien-tes con HLA-DRB1*04 se ha descrito unaincidencia de manifestaciones ocularestres veces más frecuente y de mayor seve-ridad, así como mayor incidencia de even-tos isquémicos neurológicos96. La isquemiaocular del segmento anterior y posteriordel globo ocular es extremadamente infre-cuente y puede conducir a la ceguera yatrofia óptica97. La amaurosis fugax consti-tuye un predictor de lesiones oculares másgraves, que debe ser tenido en cuenta.

PATOLOGÍA MICROSCÓPICA DE LALESIÓN

La biopsia de la arteria temporal es laprueba que permite la confirmación histo-patológica de la enfermedad, si bien existeuna amplia variabilidad entre series en elporcentaje de biopsias arteriales normales(42-61%) en pacientes con datos clínicos yanalíticos de la enfermedad, asumiendo laescasa especificidad de algunos de éstos98.No obstante, la presencia de manifestacio-nes clínicas isquémicas es un factor pre-dictivo de positividad de la biopsia99. Laposible negatividad de la biopsia se atri-buye al carácter segmentario de la enfer-medad, aunque éste debería justificar unmenor porcentaje100, y se obvia obteniendomuestras de biopsia temporal con tama-ños superiores a los dos centímetros. Esimportante conocer que el tratamientoesteroideo no modifica a corto plazo laexpectativa de positividad de la biopsia enun paciente con sospecha clínica deACG101.

La ACG puede definirse como unapanarteritis linfomonocitaria, con frecuen-te formación de granulomas, en los que en

aproximadamente un 65% de los casos sonapreciables células gigantes102. Aunque lahistopatología de esta arteritis es especial-mente peculiar y característica, dado quela ACG debuta en edades avanzadas, sehan de tener presentes los cambios histo-patológicos propios del envejecimientocon los que guarda cierta similitud. Lieestudió la repercusión del envejecimientoen la arteria temporal y describió el patrónsenil de arteriosclerosis (grado 3), carac-terizado por el engrosamiento de la capaíntima, la atrofia de la capa media y ladegeneración de las fibras elásticas, quese manifiesta principalmente en la lesiónde la membrana elástica interna con apari-ción de fragmentación, reduplicación, pér-dida tintorial y calcificación. Estos hallaz-gos pueden confundir el diagnósticoespecialmente en las formas residuales dela enfermedad.

Los hallazgos histopatológicos puedenagruparse en tres patrones principales. LaACG típica, descrita inicialmente, consis-tente en una panarterítis granulomatosacon predominio de células mononuclearesy presencia de las células gigantes, locali-zadas principalmente en los alrededoresde la membrana elástica interna, con des-trucción de ésta, ensanchamiento de lacapa íntima con estenosis de la luz arterialy ocasional trombosis, presencia de neo-angiogénesis y raramente infiltración depolimorfonucleares con necrosis fibrinoi-de. La ACG atípica en la que sin identifi-carse células gigantes, se aprecia el mismotipo de infiltrado celular, aunque de locali-zación e intensidad más heterogénea; ypor último las formas cicatriciales (healedarteritis) que se caracterizan por fibrosisde la pared arterial, de carácter asimétri-co, persistiendo en ocasiones cierto gradode infiltrado celular inflamatorio y de neo-angiogénesis, que deben diferenciarse delos cambios de arteriosclerosis presentesen estas edades.

Los hallazgos histopatológicos e inmu-nohistoquímicos sugieren la presencia deuna reacción inmune celular. El infiltradoinflamatorio está compuesto mayoritaria-mente por células T y macrófagos. Los lin-focitos colaboradores CD4+ constituyen el70-90% de las células T que infiltran lapared103. La lesión inflamatoria se distribu-



ye típicamente de forma parcheada ypuede constituir bien infiltrados difusos oformar granulomas, pudiendo alternarfocos inflamatorios con otros libres de laenfermedad, lo que puede tener relevanciapara el diagnóstico en el 10% de loscasos100.

Las células de la estirpe monocito-macrófago (CD68+) constituyen el 15-20%del infiltrado104 y están presentes predomi-nantemente en la región interna de la capamedia en la proximidad de la lámina elásti-ca interna, que se encuentra fragmentada;en alguna ocasión puede apreciase fagoci-tosis de fragmentos de ésta por las célulasgigantes, siendo ésta la localización másfrecuente para su visualización. La frag-mentación de la lámina elástica interna esun hallazgo de dudosa validez diagnósticade forma aislada, por su frecuente presen-cia en arterias temporales seniles.

El análisis morfométrico de las áreasocupadas por las diferentes capas arteria-les demuestra frecuentemente la existen-cia de un marcado incremento de la capaíntima a nivel de los segmentos arterialesafectados por la enfermedad105,106, quecorrelaciona con la atrofia de la capamedia arterial y la presencia de síntomasarteríticos isquémicos en los pacientes107,en un patrón arterítico denominado poralgunos autores como de “predominio inti-mal”108. Los cambios en la morfología delvaso secundario a su remodelación, incre-mento de la capa íntima e inflamación de lamedia, también pueden ser apreciadosmediante biomicroscopía de ultrasoni-dos109 y mediante algunos métodos de ima-gen como el TAC helicoidal, la ecografía yla RNM.

En contraste con otras formas depanarteritis, en la ACG es rara la presenciade necrosis fibrinoide en la pared arterial,no así, de neoangiogenesis, extensión de lared vascular más allá de su normal locali-zación restringida a la adventicia hacia lamedia e íntima arterial. El nivel de neoan-giogénesis se relaciona directamente conla presencia de destrucción de la láminaelástica interna, la existencia de ampliasneoíntimas y es proporcional a la exten-sión en superficie de éstas.

Se complica más el diagnóstico de estaenfermedad cuando se consideran otrasposibles formas histopatológicas de suexpresión, como es el hallazgo aislado devasculitis de pequeños vasos rodeandouna arteria temporal normal. La interpre-tación de este hallazgo como ACG ha sidorecomendado en algunos casos, con la sal-vedad, especialmente si se objetiva necro-sis fibrinoide, de la posible existencia devasculitis necrotizantes sistémicas enaquellos que presenten alteraciones visce-rales110. Otro patrón histopatológico quepuede suscitar mayores dudas diagnósti-cas es la presencia aislada de infiltracióninflamatoria perivascular sin otros hallaz-gos de arteritis111, entidad poco definida yde dudosa filiación que, por otra parte, noasocia una respuesta relevante al trata-miento esteroideo.

PATOGENIA

Los conocimientos iniciales sobre lapatogenia de algunas vasculitis en los queel depósito de inmunocomplejos en la ínti-ma arterial desencadena el proceso infla-matorio a través de la lesión endotelial, sevieron reforzados por el hallazgo en otrasvasculitis de la presencia de anticuerposespecíficos frente a las células endotelia-les, contribuyendo al modelo patogénicode un agresor centrífugo vehiculado desdeel interior del vaso, que tras la lesión endo-telial promovía la inflamación vascular.Este modelo es coherente también con lapatogenia de la ateroesclerosis, en la queel daño vascular parece generarse desde elinterior del vaso. No obstante, en la ACG,contraponiéndose al modelo vasculopáti-co clásico, el inicio de la enfermedad sepostula que se localiza en la capa adventi-cia y la llegada del infiltrado inflamatoriose produce a través de los vasa vasorum.

En la ACG se ha valorado la posibleexistencia de un fenómeno de reactividadcruzada frente a la pared arterial desenca-denada inicialmente en otro lugar de inte-racción antigénica, pero existen hallazgosque sugieren la presencia del antígeno res-ponsable del fenómeno inflamatorio en lapropia pared de la arteria, dado que eltransplante de segmentos de ésta en rato-nes inmunodeficientes no extingue el fenó-



meno inmune y la arteritis se perpetúa enlos injertos transplantados112. Por otraparte, se han observado células reticula-res interdigitantes, presentadoras de antí-genos, en la pared arterial en un 41% de lospacientes, en mayor número en aquelloscon períodos sintomáticos craneales máscortos113, vinculándose este hallazgo alestímulo antigénico en los primeros esta-dios de la enfermedad. Aunque un 70-90 delos linfocitos que infiltran la pared sonCD4+103, con receptor de células T tipoαß114, la estimulación antigénica se produ-ce a nivel de la adventicia sobre un res-tringido grupo de linfocitos, aproximada-mente un 2-4%, que son CD4+ CD45RO+,que han reorganizado la proteína talina desu citoesqueleto tras reconocimiento anti-génico, expresan mayoritariamente CD25+y un porcentaje próximo al 25% se encuen-tran en ciclo de división celular (Ki-67+).Estos linfocitos se comportan como losdirectores de la lesión inmune y desenca-denando una respuesta de tipo Th1, conimportante secreción de IL-2 y γ-INF, indu-cen, especialmente por este último, la for-mación de un proceso inflamatorio decarácter granulomatoso115, con gran activa-ción macrofágica y subsiguiente destruc-ción y permeabilización de las láminaselásticas y de la capa media arterial pormetaloproteinasas.

Algunas de estas células muestransecuencias idénticas en la tercera regióndeterminante complementaria (CDR3) desu receptor clonotípico, aún procediendode diferentes granulomas o incluso de laarteria temporal contralateral, lo que indi-ca la existencia de proliferación clonalfrente a un antígeno presente en la paredarterial116, si bien esta homología del recep-tor T no es reproducible en diferentespacientes, lo que sugiere una posible hete-rogeneidad en el desencadenante antigéni-co de la reacción inmune, o más probable-mente en las característicasinterindividuales de esta reacción.

La migración leucocitaria que integraráel infiltrado inflamatorio se produce pre-dominantemente al nivel de los vasa vaso-rum de la adventicia en relación con inte-racciones de las moléculas LFA-1 ≈ ICAM-1y VLA-4 ≈ VCAM-1, ya que la microvascula-tura de la adventicia expresa intensamente

moléculas de adhesión endoteliales consti-tutivas (ICAM1, ICAM2, PECAM y P-selec-tin) e inducibles (E-selectina y VCAM-1)por el proceso inflamatorio y el infiltradoinflamatorio de la adventicia predominan-temente ICAM-3 y las integrinas LFA-1 yVLA-4117.

La producción de γ-IFN por las célulasCD4+ de la adventicia es condición nece-saria para el desarrollo completo de la vas-culitis, por ser responsable de la induc-ción del infiltrado inflamatorio y constituirun potente activador macrofágico, consi-derándosele también el factor fusogénicode macrófagos CD68+ en células gigantesmultinucleadas CD68+. Altos niveles deproducción local de γ-IFN se han asociadocon un curso clínico más agresivo y sinto-mático de la enfermedad, con manifesta-ciones isquémicas a nivel del territorio dela arteria carótida externa118. La pérdida dela producción in situ de γ-INF previene laaparición de vasculitis y para algunos éstees el factor discriminante respecto de laPMR, a la que consideran forma frustradade la vasculitis, en la que no se observaninfiltrados inflamatorios en su histopatolo-gía81,119,120.

Al nivel de la adventicia se producetambién un infiltrado de macrófagos(CD68+) productores de Interleucina-1ß(IL-1ß), interleucina-6 (IL-6)104 y factortransformante del crecimiento-1ß (TGF-1ß)121. La producción de IL-6 ha sidodemostrada en la pared arterial pero tam-bién al nivel de monocitos circulantes acti-vados. Esta citocina además de su papelpro-inflamatorio local está implicada en larelevante producción hepática de reactan-tes de fase aguda apreciados en la enfer-medad. La secreción de IL-1ß y TGF-1ß anivel de la adventicia puede jugar un papelproinflamatorio a través de la estimulaciónlinfocitaria T y de la quimiotaxis de máscélulas inflamatorias desde los vasa vaso-rum. El TGF-1ß podría desarrollar a estenivel también funciones de regulaciónnegativa del fenómeno inflamatorio. Elpapel jugado por la secreción de IL-12 ó IL-10 por los macrófagos, moduladoras posi-tiva y negativa de la secreción de γ-IFN porlos linfocitos, ha sido estudiado sin poderdefinir su papel en la variabilidad deexpresión clínica de la enfermedad122.



En la capa media, especialmente en laproximidad de la lámina elástica interna yen menor medida de la externa, se produceun importante infiltrado de células de estir-pe monocito-macrófago, algunas de lascuales migran hacia esta localizaciónmediante interacción de las moléculasMac-1 ≈ ICAM-1 al nivel de la neovasculari-zación que acompaña al proceso inflamato-rio en esta localización117. El patrón de acti-vidad de estas células se correspondeúnicamente a la secreción de metaloprotei-nasas, destinadas a la destrucción de lamatriz extracelular, especialmente de sucomponente elástico, permitiendo su per-meabilización y la migración del infiltradoinflamatorio y de miofibroblastos a travésde la media arterial.

La elastina es el constituyente mayorde las fibras elásticas y se encuentra pre-sente en una alta proporción como proteí-na estructural de las arterias de gran cali-bre. Es sintetizada por las célulasmusculares lisas y es crítica para la inte-gridad de muchos tejidos, entre otros delas arterias elásticas. Se trata de una pro-teína altamente resistente a la proteolisis,únicamente las elastasas de polimorfonu-cleares y de macrófagos y las metalopro-teinasas son capaces de degradarla. Conestas características se han identificadodos metaloproteinasas de la matriz (gelati-nasas) de 72 kD y 92 kD, la primera de ellasse expresa constitutivamente por las célu-las del tejido conectivo, músculo liso entreotras, y la segunda es inducible en PMN ymacrófagos en respuesta a citokinas libe-radas durante la inflamación. Existe unincremento en la transcripción de mRNAde la metaloproteasa-9 de la matriz (cola-genasa tipo IV) al nivel de la pared arterialen la ACG. La determinación de esta enzi-ma en el suero de estos pacientes tambiénaprecia valores llamativamente más altosde los observables en sujetos controles123.

Por otra parte, en macrófagos y célulasgigantes de la media, próximos a la láminaelástica interna, se ha identificado unincremento en la expresión de genes mito-condriales y en la generación de radicalesoxidativos, con la subsiguiente apariciónen las células próximas, musculares lisas einfiltrado inflamatorio, de lesiones porperoxidación de lípidos124. Se ha apreciado

en estas localizaciones la inducción de laenzima aldosa reductasa, cuya funciónparece estar relacionada con la elimina-ción de aldehídos tóxicos y productos deperoxidación lipídica, ya que la inhibiciónexperimental de esta enzima se acompañadel incremento de lesiones lipídicas y decélulas apoptóticas en la pared arterial125.

Las células musculares lisas tambiénparticipan del fenómeno inflamatorio, yaque la expresión de ICAM-1 en la superficiecelular de miocitos próximos al foco deinflamación arterial126, expone a éstos a lacitotoxicidad mediada por LFA-1 desdemacrófagos o linfocitos T127.

La proteína MCP-1 (monocyte chemoat-tractant protein) es un importante factorquimiotáctico para células T y macrófagos.Su estudio en la ACG ha apreciado unaintensa expresión por las células del endo-telio luminal y de los vasa vasorum asícomo por otras células de la íntima, mediay adventicia vascular128. La expresión deMCP-1 indica una participación activa deestas células en el proceso inflamatorio. Enotras enfermedades granulomatosas se hadescrito la existencia de relación entre elcurso clínico y la concentración plasmáti-ca de MCP-1129, que quizá pudiera ser útilen la ACG.

Así, la destrucción celular al nivel de lamedia está principalmente mediada pormacrófagos y células gigantes a través dela producción de metaloproteinasas y radi-cales libres. En el contexto mencionado lacapa media sufre un proceso de atrofia130,verosímilmente responsable del desarrollode las complicaciones vasculares presen-tes en esta vasculitis como un fenómenotardío.

A nivel de la íntima, usualmente aumen-tada de espesor en mayor o menor medi-da, se aprecia también frecuentemente unconsiderable infiltrado de macrófagoscuyo patrón de actividad se dirige a la pro-ducción de la sintetasa de oxido nítricoinducible (iNOS). La producción por estaenzima de óxido nítrico, implicado en laregulación del tono vasomotor, se ha des-crito también en áreas tisulares dañadas einflamadas. La producción local de óxidonítrico se ha asociado con efectos pro-inflamatorios y de lesión tisular, a través



de la observación de proteínas modifica-das por peroxinitritos. No se consideraeste mecanismo de lesión tisular relevanterespecto a la lesión de la capa media, limi-tándose únicamente a la porción masinterna de la pared arterial131.

En aproximadamente un 50% de loscasos al nivel de la lámina elástica interna yde la capa íntima el infiltrado de macrófa-gos produce TGF-1ß y factor de crecimien-to derivado de las plaquetas (PDGF) -AA y -BB132, ambos relacionados con la migraciónde miofibroblastos desde la capa mediaarterial y con la aparición de las ampliasneoíntimas presentes en algunos de estospacientes, responsables de la obstrucciónluminal y de fenómenos de isquemia carac-terísticos de la enfermedad.

Se ha identificado la producción de fac-tor de crecimiento del endotelio vascular(VEGF), por los macrófagos y las célulasmultinucleadas que infiltran la pared arte-rial en la proximidad de la lámina interna,hecho que contrasta con los hallazgossobre la angiogénesis en la enfermedadateroesclerótica donde su producción sedebe a células del músculo liso y linfoci-tos. Por otra parte, la angiogénesis es másprominente en aquellos pacientes que pre-sentan una importante reacción de faseaguda133. Estos hallazgos vinculan fuerte-mente la neoangiogénesis con el procesoinflamatorio y no meramente con el entor-no isquémico acompañante del ensancha-miento de la pared arterial134. La neovascu-larización se correlaciona estrechamentecon la formación de neoíntima, fragmenta-ción de la lámina elástica interna y la pre-sencia de células multinucleares.

Se ha descrito también la existencia dedaño directo endotelial, producido por lin-focitos activados135 o por un hipotético fac-tor sérico “anti-endotelio”136, así como laelevación del factor von Willebrand enrelación con la fase activa de la enferme-dad con normalización de sus valores úni-camente tras el establecimiento de remi-siones prolongadas137. Hallazgos similaresen relación a la implicación de las célulasendoteliales en la fase activa de la enfer-medad, han sido referidos a través del aná-lisis de los niveles de trombomodulinasoluble sérica138.

La administración de dexametasona enquimeras de ratones con inmunodeficien-cia severa combinada a los que se les injer-ta un segmento de arteria temporal huma-na afectada por la enfermedad, demuestraque los esteroides inhiben la síntesis de IL-2, IL-1ß e IL-6 y disminuyen la expresión dela sintetasa inducible de oxido nítrico através de la inhibición del NFκB, pero ape-nas inhiben la síntesis de γ-INF y no modi-fican la expresión de TGF-ß1 en la paredarterial enferma. Con dosis elevadas y pro-longadas de esteroides también puedeconseguirse, en este modelo, la inhibiciónde la síntesis de γ-INF pero no de la pro-ducción de TGF-ß1 por los macrófagos, apesar de la disminución de función delinfiltrado de células T, ya que si bien elinfiltrado de células T persiste a pesar deltratamiento pero su actividad, evaluadapor la transcripción de la cadena α delreceptor clonotípico, disminuye llamativa-mente en estas condiciones139. Ulteriorestrabajos han demostrado que la produc-ción de γ-INF en este modelo puede serinhibida por ácido acetilsalicílico a dosisclínicamente relevantes140.

Al nivel de sangre circulante los linfoci-tos T de los pacientes con ACG muestranmarcadores de activación141 como la expre-sión de HLA-DR, receptor de IL-2, receptorde transferrina y abundante expresión deintegrinas142. Algunas de estas células pare-cen proceder de la activación pauciclonalal nivel de la pared arterial, pudiendorecircular algunas de ellas. Se ha aprecia-do deplección de la población linfocitariaT CD8+143,144 demostrándose también que lapersistencia de un bajo nivel de linfocitosCD8+ en sangre periférica tras seis mesesde tratamiento esteroideo, identifica ungrupo de pacientes que probablementeexperimentarán una enfermedad mássevera y precisan de tratamiento más pro-longado145.

Al nivel de la circulación el 60-80% delos macrófagos en la ACG y en la PMR seencuentran activados produciendo IL-1ß eIL-6, pero no metaloproteinasas. Esta acti-vación sistémica de los monocitos puedemanifestarse de forma independiente a lapresencia de vasculitis como sucede en laPMR104 y sugiere dos componentes en laenfermedad, la reacción inflamatoria en la



pared vascular y la activación sistémica delos macrófagos.

A escala sistémica se objetiva en san-gre periférica la elevación de reactantes defase aguda (VSG, PCR, haptoglobina, oro-somucoide y fibrinógeno) en respuesta a laelevación de IL-6. Los pacientes con unareacción inflamatoria sistémica mas llama-tiva tienen niveles séricos de IL-6 y TNF-γmás elevados, precisan tratamiento este-roideo más prolongado y presentan másrecaídas durante éste146. Durante el trata-miento de la enfermedad las recaídas pue-den ser detectadas de forma más sensiblepor los valores séricos de IL-6 que por lamodificación de los reactantes de faseaguda147. También se aprecian niveles ele-vados del receptor soluble de IL-2 (sIL-2R)148, de ICAM-1149 y de otras moléculas deadhesión. La concentración de sICAM-1circulante se encuentra relacionada con elcurso clínico de la enfermedad y con surespuesta al tratamiento150.

No existe ninguna descripción queobjetive la participación del sistema inmu-ne humoral en esta enfermedad, dada laausencia de linfocitos B o depósito de anti-cuerpos en las lesiones. No obstante, exis-ten novedosas aproximaciones que tratande desvelar la relevancia de la respuestainmune B en esta enfermedad151.

Se ha descrito recientemente un mode-lo murino de vasculitis de grandes arteriaselásticas, producida por el herpesvirusγ68, que identifica al INF-γ como un impor-tante regulador de la inflamación vascular,que evita la persistencia y cronicidad de lainfección en las células musculares lisas deestas arterias152. Ratones deficientes en elreceptor de INF-γ (INF-γR) desarrollan uncuadro de arteritis crónica severa conintensos infiltrados neutrofílicos y/onecrosis en la capa media. Por el contrario,los ratones no deficientes únicamentedesarrollan lesiones inflamatorias decarácter leve y predominio mononuclear,sólo cuando reciben dosis mayores devirus infectante. En el ratón deficiente paraIFN-γR su sistema inmune consigue elimi-nar el virus en localizaciones como lospequeños vasos, bazo, hígado o pulmones,persistiendo la infección en las grandesarterias elásticas, lo que sugiere que esta

localización anatómica se comporta comoun lugar inmunoprivilegiado, donde elaclaramiento efectivo de la infecciónpuede conseguirse sólo con la actuacióndel INF-γ. Este efecto protectivo del INF-γcontrasta con su actuación en la ACG, sibien en esta enfermedad no puede ser eva-luada la dificultad de erradicación delpotencial agente etiológico, ya que se des-conoce la naturaleza de éste, e incluso suhipotético carácter infeccioso. Por otraparte la favorable respuesta a inmunosu-presores sitúa probablemente a la ACG enel extremo opuesto a este modelo de infec-ción crónica arterial, con el que probable-mente mantendrá únicamente similitud enciertos mecanismos efectores de la res-puesta inmunológica.

En los últimos años se ha producido unprogresivo y clarificador avance en elconocimiento de los mecanismos inmunesimplicados en esta vasculitis granulomato-sa y un sinnúmero de desalentadoras des-cripciones sobre la presencia/ausencia dediversos microorganismos en la paredarterial de estos pacientes. Verosímilmen-te el mejor conocimiento de los mecanis-mos que gobiernan su patogenia a escalacelular, servirá para identificar nuevas dia-nas terapéuticas dentro de los mecanis-mos de reclutamiento y amplificación infla-matoria, que puedan competir en eficaciay menor incidencia de complicaciones conlos corticosteroides, terapéutica hoy porhoy efectiva en la gran mayoría de estosenfermos.

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