Cours NCours N3 : 8 septembre20113 : 8 septembre2011

La rponse InflammatoireLa rponse Inflammatoire

F BrardF BrardF. Brard F. Brard UFR Lyon SudUFR Lyon Sud

Anne 2011Anne 2011--20122012

LinflammationLinflammation

Processus physiologique de dfense de Processus physiologique de dfense de lorganisme aprs une agression tissulaire lorganisme aprs une agression tissulaire

Vise :Vise :Vise :Vise : liminer liminer ou isolerou isoler lagresseur (microlagresseur (micro--organisme)organisme)

rparer le tissurparer le tissu Inflammation aige : bnfiqueInflammation aige : bnfiqueg qg q Inflammation chronique : dltreInflammation chronique : dltre

linflammation aige met en jeulinflammation aige met en jeu

LImmunit inne :LImmunit inne : LImmunit inne : LImmunit inne : phase prcocephase prcoce ncessaire au dclenchement de la rponse ncessaire au dclenchement de la rponse

adaptativeadaptative Immunit adaptative : phase tardiveImmunit adaptative : phase tardive

Inflammation aige : smiologieInflammation aige : smiologie

RougeurRougeur vasodilatation Chaleur Chaleur Tumeur (oedeme)Tumeur (oedeme)

vasodilatation

t ti d Tumeur (oedeme)Tumeur (oedeme) DouleurDouleur

extravasation de srumpuis de leucocytes

mdiateurs (kinines PGE2mdiateurs (kinines, PGE2, neuromediateurs...)

Plan : Inflammation aigePlan : Inflammation aigePlan : Inflammation aigePlan : Inflammation aige 11-- Phase vasculairePhase vasculaire 11-- Phase vasculairePhase vasculaire

phase de vasodilatation (inflammation initiale)phase de vasodilatation (inflammation initiale) phase de recrutement de facteurs humoraux (cp, Ac)phase de recrutement de facteurs humoraux (cp, Ac)

22-- Phase cellulairePhase cellulaire Immunit inne : PNN puis macrophagesImmunit inne : PNN puis macrophages I. non adaptative prcoce : I. inneI. non adaptative prcoce : I. inne I. adaptative : Lymphocytes TI. adaptative : Lymphocytes TI. adaptative : Lymphocytes TI. adaptative : Lymphocytes T

33-- Phase de rsolution / cicatrisationPhase de rsolution / cicatrisation

Phase vasculaire : activation SI innPhase vasculaire : activation SI innPhase vasculaire : activation SI innPhase vasculaire : activation SI inn11 -- Phase vasculaire : leffraction entranePhase vasculaire : leffraction entrane1 1 Phase vasculaire : l effraction entranePhase vasculaire : l effraction entrane

vasoconstriction artriolaire reflexe qui dclenche vasoconstriction artriolaire reflexe qui dclenche lactivation des plaquetteslactivation des plaquettes et la coagulation (rparer leet la coagulation (rparer lel activation des plaquettesl activation des plaquettes et la coagulation (rparer le et la coagulation (rparer le tissu, isoler le germe)tissu, isoler le germe)

production de kininesproduction de kinines (bradykinine +++)(bradykinine +++)pp ( y )( y ) production partir des Ph.Lipides mbranaires :production partir des Ph.Lipides mbranaires :

plq et c. endoth : drivs de lacide arachidoniqueplq et c. endoth : drivs de lacide arachidonique PNN, MonoPNN, Mono--macro, c. endoth : PAFmacro, c. endoth : PAF--actheracther

les mastocytesles mastocytes librent histamine, cytokines librent histamine, cytokines inflammatoires, drivs de lacide arachidoniqueinflammatoires, drivs de lacide arachidonique

Consquences : vasodilatation, douleur, chimiotactisme Consquences : vasodilatation, douleur, chimiotactisme des leucocytesdes leucocytes

Phospholipides membranairesPhospholipides membranaires

Phospholipase A2Phospholipase A2CORTICODESCORTICODES

Acide arachidoniqueAcide arachidonique PAF actherPAF acther((--))

qq

AINSAINS

CycloCyclo--oxygnase Lipooxygnase Lipo--oxygnaseoxygnase(Cox 1 et Cox 2)(Cox 1 et Cox 2)

NSNS((--))

(Cox 1 et Cox 2) (Cox 1 et Cox 2)

P t l diP t l di L t iL t iProstaglandinesProstaglandines LeucotrinesLeucotrines(et thromboxane) (LTB4, LT cystins)(et thromboxane) (LTB4, LT cystins)

VASODILATATION CHIMIOTACTISMEVASODILATATION CHIMIOTACTISMEINFLAMMATIONINFLAMMATION

la vasodilatation provoque :la vasodilatation provoque :

extravasation de srum dans le tissu : extravasation de srum dans le tissu : apport de complment +++ et dAcapport de complment +++ et dAc

activation du complment : libration activation du complment : libration dhistamine et de cytokines dhistamine et de cytokines inflammatoires, activation des cellulesinflammatoires, activation des cellulesinflammatoires, activation des cellules inflammatoires, activation des cellules endothliales (intgrines) conduisant endothliales (intgrines) conduisant la phase cellulairela phase cellulairela phase cellulairela phase cellulaire

Phase cellulaire : recrutement Phase cellulaire : recrutement de le coc tesde le coc tesde leucocytesde leucocytes

FLUXFLUXPNNPNN ROULEMENTROULEMENTPNNPNN SialylSialyl lewislewisxxFLUXFLUX

LFALFA--11

ROULEMENTROULEMENTSialylSialyl--lewislewisxx

SlectineSlectine

PNNPNN ARRETARRETPNNPNNLFALFA--11++++++

ICAMICAM--11+++ +++

chimiokineschimiokinesInflammation :Inflammation :Inflammation :Inflammation :stimulation stimulation endothliumendothlium

DIAPEDESEDIAPEDESELFALFA--11

Gradient de chimiokinesGradient de chimiokines(MCP(MCP--1, IL1, IL--10, IL10, IL--8)8)

ICAMICAM--11

Rle des PNNRle des PNNRle des PNNRle des PNN Phagocytose des pathognesPhagocytose des pathognesg y p gg y p g

via des rcepteurs spcifiques (LPS, rcepteur au mannose, via des rcepteurs spcifiques (LPS, rcepteur au mannose, CD11b)CD11b)

aprs opsonisation (rcepteurrs au cp, rcepteurs aux Ac)aprs opsonisation (rcepteurrs au cp, rcepteurs aux Ac) Production de molcules toxiques sur les pathognesProduction de molcules toxiques sur les pathognesProduction de molcules toxiques sur les pathognesProduction de molcules toxiques sur les pathognes

espces ractives de loxygne (Burst oxydatif)espces ractives de loxygne (Burst oxydatif) NONONONO enzymes (protases, phospholipases)enzymes (protases, phospholipases) peptides antipeptides anti--bactriensbactrienspeptides antipeptides anti--bactriensbactriens

Tout ceci contribue aussi recruter dautres Tout ceci contribue aussi recruter dautres effecteurs via la scrtion locale de chimiokineseffecteurs via la scrtion locale de chimiokineseffecteurs via la scrtion locale de chimiokineseffecteurs via la scrtion locale de chimiokines

Les PNN et les macrophages produisent des Les PNN et les macrophages produisent des p g pp g pespces ractives de lO2espces ractives de lO2

dsorganisation des Mb (peroxydation lipides)dsorganisation des Mb (peroxydation lipides) altrations des protines et de lADNaltrations des protines et de lADN

autoauto--protection par :protection par : enzymes antienzymes anti--oxydantes (catalase, superoxyde oxydantes (catalase, superoxyde

dismutase)dismutase) protines de stress : HSP transportant les protines de stress : HSP transportant les

molcules toxiques pour inhiber leur action, molcules toxiques pour inhiber leur action, rgulation de gnes de cytokinesrgulation de gnes de cytokinesrgulation de gnes de cytokinesrgulation de gnes de cytokines

Les macrophages activs produisentLes macrophages activs produisentLes macrophages activs produisent Les macrophages activs produisent aussi les cytokines de linflammationaussi les cytokines de linflammationaussi les cytokines de l inflammationaussi les cytokines de l inflammation

ILIL--11 ILIL--88 ILIL--88 TNFTNF-- ILIL--66 ILIL 1212 ILIL--1212

Rappel : dautres facteurs humorauxRappel : dautres facteurs humorauxRappel : dautres facteurs humoraux Rappel : dautres facteurs humoraux sont produits dans la phase vasculairesont produits dans la phase vasculairep pp p

ChimiokinesChimiokines interfrons, srotonine, ...interfrons, srotonine, ...interfrons, srotonine, ...interfrons, srotonine, ... protines de la phase aige de linflammationprotines de la phase aige de linflammation

CRP : opsonisation de bactries exprimant des CRP : opsonisation de bactries exprimant des phosphorylcholines (phagocytose, cp classique)phosphorylcholines (phagocytose, cp classique)

protine MBL (mannan binding lectin) : fixation sur protine MBL (mannan binding lectin) : fixation sur rsidus mannose des bactries : opsonisation / cprsidus mannose des bactries : opsonisation / cpp pp p

Rponse Adaptative (phaseRponse Adaptative (phaseRponse Adaptative (phase Rponse Adaptative (phase tardive)tardive)tardive)tardive)

dclenche par les signaux de danger interprts et/ou dclenche par les signaux de danger interprts et/ou gnrs par les cellules de limmunit innegnrs par les cellules de limmunit innegnrs par les cellules de limmunit innegnrs par les cellules de limmunit inne

M t jM t j Met en jeu :Met en jeu : Lymphocytes TLymphocytes T

l h t Bl h t B lymphocytes Blymphocytes B

S i d l l h d d iS i d l l h d d i Sorganise dans les organes lymphodes seondaires Sorganise dans les organes lymphodes seondaires (cellules naves) mais aussi dans les tissus (cellules (cellules naves) mais aussi dans les tissus (cellules mmoire)mmoire)mmoire)mmoire)

Phase de rsolutionPhase de rsolution

Les diffrents effecteurs tuent les agresseursLes diffrents effecteurs tuent les agresseurs Les dchets sont limins par les macrophagesLes dchets sont limins par les macrophages Les macrophages scrtent des cytokines deLes macrophages scrtent des cytokines de Les macrophages scrtent des cytokines de Les macrophages scrtent des cytokines de

rparation :rparation : stimulation des fibroblastes (collagnes)stimulation des fibroblastes (collagnes) stimulation des cellules endothliales (nostimulation des cellules endothliales (no--((

angiognse)angiognse)

Inflammation chroniqueInflammation chroniqueInflammation chroniqueInflammation chronique Dure > 6 semainesDure > 6 semainesDure > 6 semainesDure > 6 semaines Les phnomnes de destruction tissulaire Les phnomnes de destruction tissulaire

deviennent > la reconstruction : lesdeviennent > la reconstruction : lesdeviennent > la reconstruction : les deviennent > la reconstruction : les mcanismes sont mcanismes sont inversesinverses de ceux de lIAde ceux de lIA

h l ih l i i li l d lICd lIC phase vasculaire phase vasculaire persiste tout au longpersiste tout au long de lICde lIC modifications anatomiques des vaisseaux (pas modifications anatomiques des vaisseaux (pas

l f i ll d IA)l f i ll d IA)seulement fonctionnelles comme dans IA) : seulement fonctionnelles comme dans IA) : vascularites (leucocytoclasie / PNN), athromevascularites (leucocytoclasie / PNN), athrome

h PNN lh PNN l macrophages >>>PNN : granulomesmacrophages >>>PNN : granulomes les PN (N ou E) dtruisent les tissus plus les PN (N ou E) dtruisent les tissus plus

ffi t il dt i t l th ffi t il dt i t l th efficacement quils ne dtruisent les pathognesefficacement quils ne dtruisent les pathognes

Inflammation chroniqueInflammation chroniqueInflammation chroniqueInflammation chronique

On retrouve des infiltrats de lymphocytes T et de plasmocytes, surtout dans les inflammations chroniques dorigine infectieuse : infiltrats q gmixtes macrophagiques et lymphocytaires

Remodelage et rparation alatoires : tissus remanis, fragiles / tissus rpars normalement

Exploration de linflammationExploration de linflammationExploration de l inflammationExploration de l inflammation VS : les protines charges ngativement entrainent laVS : les protines charges ngativement entrainent la VS : les protines charges ngativement entrainent la VS : les protines charges ngativement entrainent la

formation de rouleaux de GR qui sdimententformation de rouleaux de GR qui sdimentent Electrophorese des protines : protines de la phaseElectrophorese des protines : protines de la phase Electrophorese des protines : protines de la phase Electrophorese des protines : protines de la phase

aige, Ac (aige, Ac ( globulines)globulines) CRP : opsonine (FcCRP : opsonine (FcRIRI--CD64 et IICD64 et II--CD32 en surfaceCD32 en surfaceCRP : opsonine (FcCRP : opsonine (FcRIRI--CD64 et IICD64 et II--CD32 en surface CD32 en surface

des monocytes et macrophages), activation du cp / voie des monocytes et macrophages), activation du cp / voie classique, marqueur inflammation chroniqueclassique, marqueur inflammation chroniqueq , q qq , q q

NB : CRP>3mg/l et risque majeur dathrome :NB : CRP>3mg/l et risque majeur dathrome :NB : CRP>3mg/l et risque majeur d athrome : NB : CRP>3mg/l et risque majeur d athrome : incorporation LDL et cellules de linflammation dans incorporation LDL et cellules de linflammation dans la paroi endothliale.la paroi endothliale.pp

Rgulation de linflammationRgulation de linflammation

production dILproduction dIL--1RA (1RA (rcepteur antagoniste de rcepteur antagoniste de lIL1) : par lIL1) : par ILIL--66, IL, IL--4, 4, TGFTGF, GM, GM--CSF... CSF... ) p) p ,, ,, ,,

action anti action anti NFkBNFkB : : ILIL--10 et IL10 et IL--13,13,......A liA li A1 (HDL)A1 (HDL) bl l d ti dILbl l d ti dIL 11 ApolipoApolipo A1 (HDL)A1 (HDL) bloque la production dILbloque la production dIL--1 1 et TNFet TNF-- par les macrophages activspar les macrophages activs