Síntesis y degradación de nucleótidos purínicos y

pirimidínicos.

GeneralidadesLos ribonucleósidos, desoxirribonucleósidos, y los derivados de los mismos, unidos al ácido fosfórico, son los nucleótidos, compuestos esenciales en la célula.

Sin ellos no existirían ADN, ARN ni tampoco la síntesis proteica.

Los nucleótidos por si solos, son componentes de muchas vías metabólicas, en las que sirven como coenzimas

Las bases púricas y pirimidínicas, pueden reusarse o sintetizarse de novo.

Estructura de un nucleótido...

Los nucleótidos están formados por una base nitrogenada, una pentosa y uno, dos o tres grupos fosfato.La base nitrogenada puede ser púrica o pirimidínica.

Nucleótido

Ac.fosfórico Nucleósido

Base nitrogenada Pentosa

Purina Pirimidina

Las purinas y pirimidinas

Tanto el ADN como el ARN contienen las mismas purinas: Adenina(A) y Guanina(G)

Tanto el ADN como el ARN contienen la pirimidina Citosina(C) pero difieren en la otra pirimidina.

El ADN contiene Timina (T) y el ARN Uracilo(U)

Purinas...

N

N

N

N

H

NH2

Adenina(A)

HN

N

N

N

HNH2

O

Guanina(G)

Pirimidinas......

CH3HN

O

ON

H

N

O N

H

NH2

HN

O

O N

HTimina(T) Citosina(C) Uracilo(U)

Los nucleósidos...

La unión de una base nitrogenada y un azúcar (pentosa), genera un nucleósido.

Los nucleósidos de las bases A,G,T,C y U son: adenosina, guanosina, timidina, citidina y uridina.

El azúcar puede ser ribosa (ribonucleósido) y 2-desoxirribosa (desoxirribonucleósido)

OH OH

OHOH2C

OH

OHOH2C

OH H

OH

Ribosa

Desoxirribosa

Los nucleótidos...

Los nucleótidos son ésteres mono, di y trifosfóricos de los nucleósidos.

El nucleósido adenosina, se une al ácido fosfórico para formar:

Nucleósido monofosfato: AMP

Nucleósido difosfato: ADP

Nucleósido trifosfato: ATP

OOH2C

OH

-P P P~~

Base

Nucleósido monofosfato

Nucleósido difosfato

Nucleósido trifosfato

Síntesis de nucleótidos de las purinas

El proceso genera AMP y GMP.

Los diversos carbonos del nucleo purina derivan de distintos aminoácidos, del CO2 y del tetrahidrofolato.

El proceso tiene tres etapas:

Síntesis de fosforribosil amina

Síntesis de inosina monofosfato (IMP).

Síntesis de AMP y GMP

aspartatoC

C

C C

C

N

NN

N

CO2

Formil

tetrahidrofolatoGlutamina

Glicina

Síntesis de 5´fosforribosil aminaA partir de la ribosa 5´fosfato.

Mediante la actividad de la fosforribosil pirofosfato sintasa en presencia de ATP y de Mg.

Se activa por el Fosfato inorgánico y se inactiva por la presencia de nucleósidos purínicos.

En la segunda etapa la 5 fosforribosil pirofosfato, en presencia de la fosforribosil pirofosfato glutamil amidotransferasa, de glutamina agua y magnesio se transforma en fosforribosil amina

O

OH

POH2C

ATP AMP

Mg

PRPP sintasa O

O~P~P

POH2C

Ribosa 5 fosfato Fosforribosil

1-pirofosfato

(PRPP)

OPOH2CNH2

Glutamina

+ H2O

Glutamato

+PPi

Mg

Amidotransferasa

Foforribosil

amina

Síntesis de Inosina Monofosfato

Las siguientes nueve etapas para formar IMP requieren de cuatro moléculas de ATP y la presencia de los donantes de N y C correspondientes.

1. Sintetasa + Glicina + ATP

2. Formil transferasa + Formil tetrahidrofolato

3. Sintetasa + Glutamina + ATP + H2O

4. Sintetasa + ATP

5. Carboxilasa + CO2

6. Sintetasa + Aspartato + ATP

7. Adenilo succinato liasa + H2O

8. Formiltransferasa + Formil tetrahidrofolato

9. Ciclohidrolasa

Síntesis de IMP (I)

Glicina

+ ATPADP

Formil tetra

hidrofolatoTetrahidrofolato

Glutamina+

ATP+H2O

Glutamato+

ADP+Pi

OPOH2C NH

O=C

CH2-NHCHO

OPOH2C NH

HN=C

CH2-NH

CHO

OPOH2C NH

O=C

CH2-NH2OPOH2C NH2

POH2C NH2N

N

0

5fosforribosil

amina 5fosforribosil

glicinamida5fosforribosil

formilglicinamida

5fosforribosil

formilglicinamidina

5fosforribosil

5aminoimidazol

Sintetasa Formil transferasa

Sintetasa

Sintetasa

Síntesis de IMP (II)

CO2

OPOH2C NH2N

N

HOOC

OPOH2C NH2N

N

5fosforribosil

5aminoimidazol5fosforribosil

Aminoimidazol

carboxilato

NH2N

N

Ribosa 5fosfato

HC-NH-C

COOH

CH2

HOOC

ATP

Aspartato

Fosforribosil

Succinocarboxamida

aminoimidazol

H2O

Fumarato

NH2N

N

Ribosa 5fosfato

NH2-CO

Fosforribosil

Carboxamida

aminoimidazol

NHC-NH

N

Ribosa 5fosfato

CO

H2N

O

Formiltetra

hidrofolato

Fosforribosil

Carboxamida

formamidoimidazol

Ciclohidrolasa

NN

N

Ribosa 5fosfato

CO

HN

Inosina 5 monofosfato

(IMP)

Formil transferasa

Síntesis de AMP y GMP

NN

N

Ribosa 5fosfato

CO

HN

NAD + H2O

IMP dehidrogenasa

Xantosina

monofosfato

NN

N

Ribosa 5fosfato

CO

HN

OC

Guanosina

Monofosfato

(GMP)

NN

N

Ribosa 5fosfato

CO

HN

NH2

NN

N

Ribosa 5fosfato

NH

HN

HOOC-CH2-CH-COOH

Glutamina sintetasa

Sintetasa

GTP+Aspartico

Adenil

succinato

Adenil

succinasa

NN

N

Ribosa 5fosfato

NH2

HN

Adenosina

Monofosfato

(AMP)

IMP

Glutamina + ATP

Transformación de nucleótidos monofosfato en di y tri fosfato

Los nucleósidos di fosfato son sintetizados a partir de los monofosfato mediante nucleósido monofosfato quinasas. Igual si se trata de ribo o desoxirribo nucleósidos. El ATP es la fuente de fosfato

Los nucleósidos tri fosfato se forman a partir de los di fosfato mediante una nucleósido di fosfato quinasa y ATP.

ADPGDPATPGMP

ADPATPAMP

2Adenilato quinasa

Guanilato quinasa

ADPCTPATPCDP

ADPGTPATPGDP

Nucleósido difosfato

quinasa

Catabolismo de Purinas

Los seres humanos convierten la adenosina y guanosina en ácido úrico.La adenosina desaminasa convierte primero la adenosina en inosina.En mamíferos que no son los primates superiores, la uricasa convierte el ácido úrico en alantoína (hidrosoluble). Los seres humanos carecen de uricasa el producto final es el ácido úrico.

AMP

H2O Pi

Adenosina

H2O NH3

Inosina

Adenosina

deaminasa

Purina nucleósido

fosforilasa

Pi

Ribosa 1-

fosfatoHipoxantina

O2+H2O

H2O2

Xantina

Xantino oxidasa

Ácido Urico

Xantino oxidasa

O2+H2O

H2O2

Guanina

Guanosina

Aminohidrolasa

NH3H2O

Purina nucleósido

fosforilasa

Pi

Ribosa 1-fosfato

GMP

5 nucleotidasa

Trastornos del metabolismo de Purinas

Gota: hiperuricemia → artritis aguda por depósito de cristales de ácido úrico.

Primaria: mayor producción de ác.úrico, o Secundaria: cáncer, insuficiencia renal.↑ de actividad de PRPP sintetasa ↑ PRPP y se acelera la síntesis de purina de novo. ↓ Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa sobreproducción de nucleótidos de purina → hiperuricemia con gota → síntomas neurológicos: Síndrome de Lesch-Nyhan.

Trastornos del metabolismo de Purinas

Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (Enfermedad de Von Gierke) → ↑ G-6-P y favorece la vía de las pentosas fosfato ↑ ribosa-5-fosfato → PRPP producción excesiva de purina e hiperuricemia.

Hipouricemia: deficiencia de xantina oxidasa (genético) hipouricemia y exccreción aumentada de hipoxantina y xantina.Deficiencia en adenosina deaminasa: inmunodeficiencia; células T y B escasas y disfuncionales.Deficiencia en purina nucleósido fosforilasa: daño en la función de las células T. Menor formación de ác. úrico

Síntesis de nucleótidos de las pirimidinas

A diferencia de los nucleótidos de las purinas, donde las bases se sintetizan ya unidas a la pentosa, en el caso de las pirimidinas primero se sintetizan las bases y luego se unen a la pentosa.

Las fuentes de carbono y nitrógeno de las pirimidinas son la glutamina, el CO2 y el ácido aspártico.

El paso inicial es la síntesis de carbamil fosfato.

Síntesis de carbamil fosfato

La glutamina y el CO2 en presencia de la carbamil fosfato sintetasa II y dos moléculas de ATP produce carbamil fosfato. Esta enzima no requiere biotina como otras carboxilantes.El proceso es semejante al que da inicio a la síntesis de urea, catalizado por la carbamil fosfato sintetasa I .La síntesis de urea se produce en la mitocondria y de las pirimidinas en el citosol. La fuente de nitrógeno en el primer caso es el amonio mientras que en el segundo es la glutamina.

2322 min2 POOCONHaGlutaCOATP

Carbamil fosfato

Carbamil fosfato sintetasa II

Síntesis de Uridina 5´monofosfato

NH2

C=O

O

PO32-

Aspartato

transcarbamilasa

aspartato Pi

C

OOH

H2N

O=C

N

H

CHCOOH

CH2

Carbamil

fosfato

Carbamil

aspartato

H2O

Dihidroorotasa C

O

HN

O=C

N

H

CHCOOH

CH2

Dihidroorotato

Deshidrogenasa

NAD

NADH+H

C

O

HN

O=C

N

H

CCOOH

CH

Orotato

C

O

HN

O=CN

CCOOH

CH

Ribosa 5 fosfato

Orotidina 5´monofosfato

PRPPPPi

C

O

HN

O=CN

C

CH

Ribosa 5´fosfato

Uridina 5´monofosfato

CO2

Síntesis de CTP La Citidina trifosfato se forma a partir de la Uridina trifosfato, por aminación de esta última por la enzima CTP sintetasa y como donante de nitrógeno la glutamina.

Degradación de Nucleótidos Pirimidínicos Los anillos se abren y generan estructuras como B alanina y B aminoisobutírico, precursores de acetil CoA

UTP CTP

Glutamina Glutamato

ATP ADP+Pi

Conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos

La síntesis de purinas y pirimidinas genera ribonucleó-tidos, pero se necesitan desoxiribonucleótidos para la síntesis de ADN.

Ribonucleósido difosfato Desoxirribonucleósido difosfato

Ribonucleótido reductasa

Tiorredoxina(reducida) Tiorredoxina(oxidada)

Tiorredoxin reductasa

NADPH+HNADP

Digestión y aprovechamiento de ácidos nucleicos en el intestino

Ribonucleasas y desoxi-rribonucleasas del jugo pancreático hidrolizan ARN y ADN.Los oligonucleótidos son hidrolizados por las fosfo-diesterasas pancreáticasNucleotidasas y nucleosi-dasas liberan purinas y pi-rimidinas que son degrada-das en la célula intestinal y excretadas por la orina, como en el caso del ác. úrico.

Mononucleótidos

ADN+ARN

Desnaturalización

por pH ácido

Ácidos nucleicos

desnaturalizados

oligonucleótidos

Nucleasas

Nucleósidos

Fosfodiesterasas

Nucleotidasas

Ácido

Úrico

Orina

Bases

nitrogenadas

Nucleosidasas