קרדיולוגיה update הרפואה

כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיהאפריל 2010 | מבית ההסתדרות הרפואית בישראל

אי־ספיקת לב בילדים -

תוכנית אי־ספיקת לב - - אתגר לאומי בניהול המחלה -

טיפול בחולים עם אי־ספיקת - לב ותפקוד סיסטולי שמור - - אי ודאות ותסכול -

סילדנפיל כטיפול - באי־ספיקת לב -

גליון מס' 2 | אפריל 2010כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיה

shutterstock צילום השער

מבית ההסתדרות הרפואית בישראל

חברי מערכת

עורכי הגיליון: ד"ר טוביה בן גל

ד"ר ארנון בלום

חברי מערכת: פרופ' גד קרן

ד"ר עופר אמירד"ר דני אדמון

הגב' גלית קאופמןד"ר טמיר בנטלד"ר סורל גולנד

ד"ר ז'אן מרק ויינשטייןפרופ' לני בלידן

פרופ' דב פריימרקד"ר בנימין מדליון

עורכים ראשיים הרפואה update קרדיולוגיה:

פרופ' גד קרן פרופ' רן קורנובסקי

עורכים יועצים: פרופ' יהודה שינפלד

פרופ' יהושע )שוקי( שמרפרופ' גד קרן

כתובת המערכת: רח' ז'בוטינסקי 35, בניין התאומים 2,

ת"ד 3566, רמת גן, מיקוד 52136טל': 03-6100430, פקס: 03-7519673

[email protected] :דוא"ל

כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על אחריות המפרסמים בלבד. כמו־כן גם תוכן המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד.

לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות

והמאמרים.

פרסום ושיווק: קבוצת מדיה פארם אמיר דורון: 050-5569003

גולן פרץ: 050-3003304www.mediafarm.co.il

מאפייני חולי אי־ספיקת לב 06המופנים למעקב מרפאת אי־

ספיקת לב ייעודית בקהילהברק צפריר וחב'

תוכנית אי־ספיקת לב - 10אתגר לאומי בניהול המחלה

גלית קאופמן וחב'

אי־ספיקת לב – יעילות תוכנית 12טיפול ומעקב בקהילה שירותי

בריאות כלליתד"ר טמיר בנטל וחב'

אי־ספיקת לב עם תפקוד 14סיסטולי שמור

ד"ר סורל גולנד וחב'

טיפול בחולים עם אי־ספיקת 18 לב ותפקוד סיסטולי שמור:

אי־ודאות ותסכולד"ר ז'אן מרק ויינשטיין

אי־ספיקת לב בילדים20פרופ' לני בלידן

השתלת לב בילדים26ד"ר טוביה בן גל

הערכה גנטית של קרדיומיופתיות 32– סקירת קווים מנחים

יעל פלד וחב'

סילדנפיל כטיפול באי־ספיקת 40הלב

ד"ר ראפע שלבי וחב'

שימושים חדשים במשאבה 42מלאכותית התומכת בחדר

השמאלי )LVAD( בחולים עם אי־ספיקת לב מתקדמת

ד"ר בנימין מדליון

קוראים נכבדים,

עיתון הינו קרדיולוגיה" עדכון "הרפואה רפואי חדש פרי יוזמת ההסתדרות הרפואית נועד אשר הישראלי הקרדיולוגי והאיגוד לסקור נושאים מובילים בקרדיולוגיה. העיתון התערבותית לקרדיולוגיה הוקדש הראשון מוקדש בסדרה, השני הנוכחי, והעיתון

לאי־ספיקת הלב.בקרדיולוגיה כתת־מקצוע לב אי־ספיקת שחלו התמורות יחסית. חדש תחום היא בטיפול שהושגה וההתקדמות בהבנה בחולי אי ספיקת הלב במהלך שני העשורים בכלל ברפואה מהמובילות הן האחרונים של האשפוזים רוב בפרט. ובקרדיולוגיה לאי־ספיקת קשורים המבוגר בגיל חולים על עולה זו מחלה של הכלכלי והנטל לב, כלל הטיפול במחלת הסרטן. במהלך השנים מפתח, מאמרי כמה פורסמו האחרונות המחלה לניהול שונות גישות ויושמו הופנמו

בקהילה והוכנסו לשימוש טיפולים חדשים. אי ספיקת לב אינה עוד מחלה שבה עיקר עיסוקו של הרופא המטפל הוא העלאת מינון מוחלטת. מנוחה על המלצה או המשתנים משירותים כיום נהנים לב אי־ספיקת חולי מתקדמים ומטיפולים בקהילה מקיפים אף על בנוסף, וניתוחיים. תרופתיים ביותר, שגם ילדים סובלים מאי־ספיקת לב, תחום זה

זוכה לתת־תשומת לב בולטת. בחוברת הנוכחית נתבקשו רוב המובילים בטיפול בחולי אי־ספיקת לב בארץ להתייחס לכמה נושאים אשר להערכתנו עשויים לעניין את הקוראים. כיום קיימים מוקדי טיפול בחולי לדרומה, מצפונה הארץ בכל לב ספיקת אי הכותבים של עיסוקם באזור שמתבטא כפי לבאר ועד בצפון וחיפה מטבריה בחוברת:

שבע ורחובות שבדרום. רב עניין ימצאו שהקוראים בטוחים אנו זו וכי הידע במאמרים המפורסמים בחוברת הטיפול לשיפור יסייע בה שמועבר החדש

בחולי אי־ספיקת לב בכל איזור בארץ. בנושא הידע העמקת כי תקווה אנו מחקרים לביצוע גם יסייע לב אי־ספיקת

ופרסומים נוספים בעתיד.בכבוד רב,

ד"ר טוביה בן גליו"ר החוג לאי־ספיקת לב, מנהל היחידה לאי־ספיקת לב, מרכז רפואי "רבין"

ד"ר ארנון בלום מזכיר החוג לאי־ספיקת לב, מנהל פנימית א', בית חולים פוריה

עורכי גיליון "הרפואה", עדכון )update( בקרדיולוגיה

6

אפריל 2010 הרפואהupdate | קרדיולוגיה

מבואעם בבד בד ועולה, הולכת באוכלוסייה הלב אי–ספיקת שכיחות התבגרות האוכלוסייה והעלייה בתוחלת החיים. טיבה של המחלה הינו התחלואה שיעורי הטיפול, באפשרויות השיפור אף ועל פרוגרסיבי, והתמותה בחולים תסמיניים עם אי–ספיקת לב נשארים גבוהים. כך גם שיעור האשפוזים עקב מאורעות החרפת המחלה, אשר מעמידים את החולים בסיכון גבוה לתמותה ולאשפוזים חוזרים, ויוצרים עומס ניכר על

מערכות הבריאות ]1,2,3[. מגוונים, ומאפייניהם אחידה קבוצה אינם לב אי–ספיקת עם החולים ולכך ישנה השפעה אפשרית על מהלך המחלה, אופי הטיפול והפרוגנוזה.

הטיפול בחולי אי–ספיקת לב בקהילה במסגרת מרפאות מקצועיות ידי רופא קרדיולוג, אחות וצוות רב–תחומי מביא לשיפור באיכות על מסגרות כי הראו עבודות וכמה החולים, של ובפרוגנוזה הטיפול להפחתת וגורמות חיים, ואיכות שרידות משפרות אלו טיפוליות

אשפוזים בחולים עם אי–ספיקת לב ]6,5,4[.מטרת העבודה הנ"ל היא לאפיין חולים ב"עולם האמיתי", המופנים למעקב וטיפול במרפאת אי–ספיקת לב. העבודה אושרה על ידי ועדת

הלסינקי בבית החולים כרמל.

חומרים ושיטות נבדקו אשר חולים וכלל רטרוספקטיבי, באופן בוצע המחקר במרפאה לאי–ספיקת הלב במרכז הרפואי לין בחיפה, שירותי בריאות לינואר ועד 2005 ינואר מחודש החל שנים, כארבע במשך כללית, 2009. מרפאה זו הינה המרפאה המקצועית הייעודית הגדולה ביותר בצפון הארץ לחולי אי–ספיקת לב של שירותי בריאות כללית. במהלך דמוגרפיים מאפיינים )א( הבאים: המדדים נאספו במרפאה ביקורם ,NYHA לפי דירוג פי: על תפקודית דרגה הערכת )ב( קבלה; ונתוני "מינסוטה" חיים איכות ושאלון )במטרים( דקות שש הליכת מדד החיים איכות יותר גבוה בו שהניקוד שככל לב, אי–ספיקת בחולי ומחלות נלווית תחלואה )ג( יותר;]7[ נמוכים התפקודית והדרגה כרוניות; )ד( נתונים לגבי מהות המחלה הלבבית; )ה( טיפול תרופתי בקבלה למרפאה; )ו( מדדים מעבדתיים ובדיקות דם; )ז( מדדים אקו–

קרדיוגרפיים ואלקטרוקרדיוגרפיים.

תוצאותלראשונה נבדקו אשר עוקבים, חולים כ–500 הכל בסך נכללו במחקר החולים גיל שנים. ארבע של במהלך תקופה הלב אי–ספיקת במרפאת היו חולים( 353( 71% כאשר ,)91-20 )טווח 67±13 היה הממוצע 29.4±6 הינו המחושב הממוצע Body Mass Index )BMI(–ה גברים.

מאפייני חולי אי־ספיקת לב המופנים למעקב מרפאת אי־ספיקת לב ייעודית בקהילה

ברק צפריר1, הגר פז2, רפאל וולף2,1, נביה סלמאן2,1, דינה מרחבי2,1, אלון ענתבי2, ניסן יניב2,1, רוני אמר2, בזיל לואיס1, עופר אמיר2,1 1מחלקה קרדיולוגית, מרכז רפואי כרמל, 2מרפאת אי־ספיקת לב, מרכז רפואי לין,

* העבודה נעשתה כחלק ממסגרת עבודת מדעי היסוד של ד"ר ברק צפריר

משתנה – בקבלה )אחוז( מספר

310 (62%) יתר לחץ דם

232 (46%) סוכרת

79 (16%) טיפול באינסולין

93 (19%) מחלת כלי דם פריפריים

20 (4%) ממאירות

6 (1.2%) טיפול כימותרפי

154 (31%) (Cr≥1.5) אי־ספיקת כליות

19 (4%) טיפולי דיאליזה

59 (12%) מעקב נפרולוג במרפאה

264 (53%) אוטם לבבי בעבר

173 (34%) ניתוח מעקפים

31 (6%) ניתוח החלפת מסתם אאורטלי

28 (6%) ניתוח החלפת מסתם מיטרלי

204 (41%) פרפור פרוזדורים

13 (3%) היפוך קצב חשמלי

52 (10%) קוצב לב קבוע

60 (12%) * ICD - מכשיר דפיברילטור פנימי

9 (2%) ** CRT - מכשיר

טבלה 1: מחלות נלוות ורקע לבבי

)טווח 55-15.3(. לחץ הדם הסיסטולי וקצב הלב במנוחה בקבלת החולים למרפאה היו 120±25 מ"מ כספית ו–74±14 פעימות לדקה, בהתאמה.

השנה במשך החולים בבתי האשפוזים ו/או למיון הפניות מספר הלב, אי־ספיקת במרפאת הראשונית לבדיקה החולים לקבלת שקדמה 14% כאשר אשפוזים, 2.1±2 בממוצע בשנה, אשפוזים ל–17 0 בין נע

מהחולים אושפזו 5 פעמים ויותר בשנה טרם קבלתם למעקב במרפאה.

הערכה תפקודית

בקבלה למרפאה בוצעה לכל חולה הערכה תפקודית בסיסית על פי המדדים הבאים:

דירוג תפקודי ממוצע )דרגה 4-1(:. 1 NYHA פי דרגה תפקודית על בקבלה NYHA–I בדרגה היו מהחולים 4% כאשר ,2.8±0.9 NYHA-IV–ו–24% ב NYHA-III–34% ב ,NYHA-II–למרפאה, 31% ב

)ל–7% מהחולים לא היו קיימים נתונים(.)Six Minute Walk(:. 2 מרחק ממוצע של מבחן שש דקות הליכה 198±144 היה הכוללת המחקר באוכלוסיית דקות שש הליכת מטר )טווח של 575-20 מטר(. בשני שליש מהחולים )368 חולים(

תוצאת מבחן הליכת שש דקות הייתה נמוכה מ־300 מטר.

* ICD = Implantable Cardioverter Defibrillator. ** CRT = Cardiac Resynchronization Therapy

אפריל 2010

7

הרפואהupdate | קרדיולוגיה

טבלה 3: טיפול תרופתי

מספר )אחוז( שם התרופה

(49%) 247 Carvedilol

(39%) 194 Other Beta-Blockers

(9%) 46 Calcium-Channel Blockers

(69%) 346 Aspirin

(42%) 208 Coumadin

(13%) 64 Amiodarone

(62%) 311 ACE Inhibitors

(27%) 137 Angiotensin Receptor Blockers

(26%) 129 Aldactone

(24%) 121 Nitroglycerine

(94%) 469 Furosomide

(20%) 100 Zaroxolyn (metolazone)

(37%) 186 Digoxin

(75%) 375 Statins

(3%) 15 Colchicine

(7%) 36 Alluril

(9%) 45 S.C Aranesp (EPO)

(7%) 35 I.V Iron (Venofer)

3 .Minnesota living with heart failure( "מינסוטה" שאלון ניקוד הניקוד לב: אי–ספיקת בחולי חיים לאיכות :)questionnaireובכ– ,)105-4 )טווח 60±23 היה המחקר באוכלוסיית הממוצע 20% מהחולים ניקוד השאלון היה 80 ומעלה, המסמל איכות חיים

ודרגה תפקודית נמוכים בקבוצת חולים זאת.

מחלות נלוות ורקע לבבי )טבלה 1(

קרדיומיופתיה הייתה הלב אי–ספיקת להתפתחות השכיחה הסיבה איסכמית שאינה וקרדיומיופתיה )58%( חולים ב–291 איסכמית אידיופתית אטיולוגיה הייתה שבהן השכיחה אשר החולים, בשאר

בכ–25% מהחולים.יתר היו המחקר בקבוצת השכיחות הנלוות הכרוניות המחלות וסוכרת ב–232 חולים )46%(, מתוכם לחץ דם ב–310 חולים )62%( כשליש מטופלים בזריקות אינסולין תת–עוריות. כמו כן 31% מהחולים סבלו מאי–ספיקת כליות כרונית. הרקע הלבבי השכיח הינו מחלת לב וכשליש בעבר, לבבי אוטם חוו מהחולים כמחצית כאשר כלילית, מהחולים עברו ניתוח מעקפים. ל–204 חולים )41%( היה מאורע אחד

או יותר של הפרעת קצב מסוג פרפור פרוזדורים.

מאפיינים אקו־קרדיוגרפיים ואלקטרו־קרדיוגרפיים )טבלה 2(

עד בינונית במידה ירוד היה השמאלי החדר של הסיסטולי התפקוד קשה בממוצע - מקטע פליטה ממוצע מחושב כ–35% וחציון 30%, כאשר 70% מהחולים היו בעלי מקטע פליטה של 45% ומטה. מדורי

טבלה 2: מאפיינים אקו־קרדיוגרפיים ואלקטרו־קרדיוגרפיים

טווח SD± ממוצע משתנה

10-70 34.8±16.13 מקטע פליטה של חדר שמאל ](%) L.V Ejection Fraction[

3.1-8.7 5.7±0.9 גודל סוף דיאסטולי של חדר

]*LVEDD[(ס"מ) שמאל

2.6-6.4 4.46±0.59 - (cm) גודל עלייה שמאלית]*LA[

1-4 Grade I: 314 (63%)Grade II: 98 (19%)

Grade III: 58(12%)Grade IV: 30 (6%)

אי־ספיקה מיטרלית

]מספר (%)[ ]mitral regurgitation[

1-4 Grade I: 127 (25%)Grade II: 86 (17%)

Grade III: 38 (8%)Grade IV: 25 (5%)

Unable to asses: 224 (45%)

הפרעה דיאסטולית ]מספר (%)[

]diastolic dysfunction[

59-460 192±67 זמן דקסלרציה - Deceleration Time (msec)

20-94 45.3±15.8 לחץ סיסטולי בעורקי הריאה Systolic Pulmonary Artery[

]Pressure (mmhg)

70-246 123.8±35.4 מרווח מקטע QRS באק"ג (msec)

178-590 420.8±52 מרווח מקטע QT באק"ג (msec)

326-604 444.5±42 מרווח מקטע QTc באק"ג (msec)

LA = Left atrium; LVEDD = Left ventricular end diastolic dimension *

הלב השמאלי היו בממוצע מעט מוגדלים מהטווח העליון של הנורמה, אולם אי–ספיקה מיטרלית משמעותית באקו )דרגה 4-3( נצפתה רק

בכ–18% מהחולים. מקטעי ה–QRS וה–QTc בתרשים האק"ג היו בממוצע מעט רחבים מהגבול העליון של הנורמה, ובכ–106 חולים )21%( אף נצפה מרווח

QRS רחב מעל 150 מילישניות.

טיפול תרופתי )טבלה 3(

היו המרפאה במעקב החולים שנטלו ביותר השכיחות התרופות נטלו 88% מהחולים, מעכבי תרופות מקבוצת חוסמי–בטא, שאותם )ARB( לאנגיוטנסין הרצפטור חסמי ו/או )ACEI( המהפך האנזים רוב נטלו שאותה פוסיד, המשתנת והתרופה מהחולים, ב–89% קבוע באופן נטלו מהחולים רבעים לשלושה קרוב .)94%( החולים בזריקות המטופלים שיעור הסטטינים. מקבוצת ותרופות אספירין יחסי, באופן נמוך היה תוך–ורידית וברזל תת–עורית אריטרופואטין

7%-9% מהחולים.

ערכי בדיקות מעבדה בדם )טבלה 4(

התפקוד הכלייתי הממוצע היה ירוד במידה קלה - רמות קריאטינין ממוצעות אוריאה רמות ,1.2 וחציון מ"ג/ד"ל 1.4 בדם ממוצעות פילטרציה קצב חושב מהחולים במחצית כן כמו מ"ג/ד"ל. 67ו–MDRD כמתחת CCT נוסחאות ידי על נמוך, שהוערך גלומרולרית ל–60. לכ–40% מהחולים היו רמות המוגלובין מתחת ל–12 גרם/ד"ל, רמות מ–35%. נמוכות המטוקריט נצפו רמות מהחולים ובכרבע יש כן נמוכות מ–50 מ"ג/ל ברבע מהחולים. כמו היו הפריטין בדם

8


ממוצע ±SDטווחמשתנהאחוזונים

255075

(gr/dl) 8.9-17.512.4±1.611.312.413.5המוגלובין

26-55.838.3±4.9353842המטוקריט (%)

(mg/dl) 0.36-6.561.39±0.720.91.21.6קריאטינין

(mg/dl)) 14-26767.17±41385787אוראה

* CCT13.4-49066.8±41.2405984

*MDRD **MDRD -.......יחידות

9.3-37962.4±30.4425978

(mEq/L) 122-151139±3.5137139141נתרן

(mEq/L) 3-6.44.52±0.524.24.54.9אשלגן

(mg/dl) 66-368159.3±42.9131155181כולסטרול כולל

(mg/dl) 0.3-9.30.95±0.750.60.81.1בילירובין

(mg/dl) 1.4-168.14±2.56.38.19.8חומצה אורית

(U/l) קריאטינין קינאז

CPK-

9-76593.5±88.94566108

(µIU/ml) **TSH0.03-583.06±4.531.22.13.5

(mg/l) 6.8-1148146.7±1645193165פריטין

(µg/ml) 11-31063±36375779ברזל

טבלה 4: ערכי בדיקות מעבדה בדם

* CCT= Creatinine Clearance time; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease formula** TSH = Thyroid stimulating hormone

לציין כי ל–60% מהחולים היו רמות מוגברות של חומצה אורית בדם - מעל 7.5 מ"ג/ד"ל, וב–20% מהחולים אף מעל 10 מ"ג/ד"ל.

דיון עבודתנו מספקת מבט אותנטי לגבי מאפייני חולי אי–ספיקת לב ב"עולם האמיתי". ניתן לראות כי חלק ניכר מהחולים במעקב מרפאת אי–ספיקת מהחולים ל–60% קרוב מתקדמת, לב אי–ספיקת בעלי היו ייעודית לב ממוצע וניקוד למרפאה, בקבלתם NYHA 3-4 תפקודית דרגה בעלי במבחן "מינסוטה" ובמבחן שש דקות הליכה המעיד על דרגה תפקודית ואיכות חיים נמוכים מהממוצע. גיל החולים הממוצע הוא 67 שנים, נמוך באופן יחסי לחולי אי–ספיקת הלב במחלקות האשפוזיות בבתי החולים.

מעל מחצית מהחולים סבלו מקרדיומיופתיה איסכמית, והיו בעלי וסוכרת דם לחץ יתר כגון סיכון גורמי ועם מוכחת כלילית מחלה )טבלה 1(. רוב החולים היו בעלי תפקוד סיסטולי ירוד, וכשליש בלבד של הגבוה השיעור את לציין ראוי .45% מעל פליטה מקטע בעלי לב מתקדמת, אי–ספיקת חולי בקבוצת פרוזדורים פרפור היארעות

כ–41% מהחולים.מבחינת הטיפול התרופתי )טבלה 3(, יש לציין את השיעור הגבוה של שימוש בתרופות מקבוצת חוסמי בטא )בעיקר דימיטון, בהתאם לשכיחות הגבוהה של תפקוד לבבי סיסטולי ירוד(, תרופות מקבוצת חוסמי ACE ומקבוצת ה־ARB's וטיפול במשתנים, בכ–90% מהחולים, בד בבד עם השיעור הנמוך של אי–סבילות לטיפול התרופתי. השימוש הנרחב בתרופות אלו, לצד שימוש במכשירי ICD/CRT )41%(, תואם

את ההמלצות הטיפוליות לחולי אי–ספיקת הלב.

)4 )טבלה הנוכחי במחקר החולים של המעבדה בדיקות ערכי תואמים נתונים מקבוצות חולים עם אי–ספיקת לב מתקדמת, הכרוכה לרוב באי–ספיקת כליות, באנמיה, בהפרעות אלקטרוליטיות וברמות גבוהות של חומצה אורית, אשר שכיחותם עולה עם הגיל, עם חומרת ,ACE וחוסמי משתנים כגון בתרופות הטיפול ועם הלב אי–ספיקת ואשר הינם מהווים מדד פרוגנוסטי לאשפוזים עקב החרפת המחלה

ולתמותה ]8,9,01,11[. במרפאת ולטיפול למעקב המופנית החולים קבוצת לסיכום, מתקדמת לב אי–ספיקת ידי על מאופיינת מקצועית לב אי–ספיקת הפרעה של גבוהה שכיחות ירודה, חיים ואיכות תפקודית דרגה עם עם גברים הינם החולים רוב והיפראוריצמיה. הכלייתי בתפקוד תפקוד לבבי סיסטולי ירוד ומדורי לב שמאלי מורחבים, בעלי שכיחות גבוהה של יתר לחץ דם וסוכרת, ורקע של מחלת לב כלילית מוכחת בעברם. שיעור הטיפול התרופתי בחוסמי בטא, במשתנים ובתרופות וזאת ביותר, גבוה הינו הרנין־אנגיוטנסין־אלדוסטרון בציר הפועלות יחסי באופן נמוך היה שיעורם אשר ,CRT–ו ICD למכשירי בניגוד

למצופה לפי ההנחיות הטיפוליות.

מקורותDickstein K, et al. Eur Heart J. 29:2388-442, 2008.1.

Ho KK, et al. J Am Coll Cardiol. 22:6A,1993.2.

Adams KF, et al. Am Heart J 149:209-216, 2005.3.

Ducharme A, et al. CMAJ 173:40-5, 2005.4.

McAlister FA, et al. J Am Coll Cardiol 44:810-19, 2004.5.

Hauptman PJ, et al. J Card Fail 14:801-15, 2008.6.

Http://www.Mlhfq.Org. Minnesota living with heart failure® 7. questionnaire.

Smith GL, et al. J Am Coll Cardiol. 47(10):1987-96, 2006.8.

Iaina A, et al. Med Pregl. 60(2):145-50, 2007.9.

Anker SD, et al. Circulation 107(15):1991-7, 2003.10.

Gheorghiade M, et al. Arch Intern Med. 167(18):1998-2005, 2007.11.

10


רקעבמהלך השנים הפכה מחלת אי–ספיקת הלב )אס"ל( שכיחה במידה האמריקאי הקרדיולוגי האיגוד ידי על שהוכרזה כך כדי עד גוברת, פנימיות במחלקות ב–2003 בישראל שנערך ארצי סקר כ"מגיפה". עם מאושפזים חולים בקרב התמותה ששיעור הראה וקרדיולוגיות אבחנה של אי–ספיקת לב היה 4.7%, שיעור התמותה כעבור 30 יום

היה 7.7%, וכעבור 6 חודשים - 18.9% ]1[.נותרו התמותה שיעורי במחלה, בטיפול הניכר השיפור למרות לאבחון, הראשונה השנה במהלך 40%-30% על ועומדים גבוהים,

ו–60%-70% במהלך חמש השנים הראשונות ]4,3,2[.תחלואה נלווית בקרב חולי אס"ל תורמת למורכבות הקלינית של

המחלה. על מנת להטיב את הטיפול פותחו תוכניות שונות לניהול המחלה, מטפל בין טיפולי קשר הראשון, עקרונות: שלושה על המושתתות המטופל; לצורכי ומכוונת המותאמת תוכנית במסגרת למטופל השני, מניעת החמרה או סיבוכים בהתבסס על קווים מנחים קליניים של מתמשכת הערכה והשלישי, למטופלים; העצמה ואסטרטגיות תוצאים קליניים וכלכליים, מתוך מטרה לשפר את הבריאות הכללית

של המטופלים ]5[. רבים מבוקרים במחקרים הוכחו המחלה לניהול תוכניות ככלל, כיעילות בשיפור תוצאים קליניים בחולי אס"ל ]8,7,6[. כמו כן, תוכניות חוזרים, אשפוזים שיעורי בהפחתת גם אפקטיביות נמצאו אלו של הרצון שביעות בהגברת הפיזי, והתפקוד החיים איכות בשיפור על שמירה )למשל, חייהם באורחות לשינוי והיענותם המטופלים

תזונה מומלצת(, וכן בהגברת התרופתי לטיפול ההיענות

ולמעקב ]11,10,9[.הגדולים האתגרים אחד הניצבים בפני ארגוני הבריאות מחלות עם התמודדות הינו אי– כדוגמת קשות כרוניות לכך ובהתאם הלב, ספיקת מערכתיים שינויים הובלת

בריאות שירותי במכבי בפרט. בטיפול הפרדיגמה ושינוי בכלל המבוטחים. מכלל 0.3% המהווים אס"ל, חולי כ–6,000 רשומים כמחציתם המאושפזים, ומקרב בשנה, פעם מתאשפזים מחציתם

מתאשפזים פעמיים בשנה או יותר. לאור זאת, מכבי שירותי בריאות בשיתוף עם מכון גרטנר והיחידה לאי–ספיקת לב במרכז הרפואי ע"ש שיבא, בחרו לפתח ולהעריך את

האפקטיביות של תוכנית כוללנית לניהול מחלת אס"ל. אם תוכנית זו תשיג את מטרותיה, היא תהווה מודל ארצי לניהול המחלה.

מטרות התוכניתשיפור ושימור איכות החיים של המטופל; הפחתת מספר האשפוזים החוזרים בגין החמרת המחלה; ירידה בשיעורי התמותה; שיפור איכות

הטיפול; העלאת היענות הטיפול; שמירה על מסגרת תקציבית.

עקרונות התוכנית• הקמת מרכזי אבחון וטיפול באס"ל בפיזור ארצי, שמטרתם לקבוע תקופתיים מעקבים לבצע אלו, לחולים וטיפולית אבחנתית תוכנית הכולל רב–מקצועי, צוות במרכזים הבלתי–יציבים. במקרים ולטפל

קרדיולוג, אחות מנהלת מחלה, עובדת סוציאלית ודיאטנית קלינית.• הקמת מוקד ארצי המאויש על ידי אחיות ומשמש למעקב אקטיבי מרחוק לניטור וכן יזומות, טלפון שיחות באמצעות החולים אחרי באמצעות טכנולוגית טלה–מדיסין, הכולל מדדים של משקל, לחץ דם

ודופק המשודרים מבית החולה למוקד. • קיום קשר הדוק עם הרופא המטפל.

הערכת התוכנית randomized( מבוקר קליני ניסוי במסגרת מוערכת התוכנית לב המוקצים באופן אי–ספיקת חולי controlled trial( שכולל 1,200 אקראי: 600 מטופלים בקבוצת הביקורת )הטיפול המקובל בקופה( אחת מרחוק(. ניטור + מחלה )ניהול ההתערבות בקבוצת ו–600 לחצי שנה המטופלים בשתי קבוצות המחקר עוברים הערכה במרכזי הינו חולה כל אחר המינימלי המעקב משך כאשר אזוריים, אס"ל סיבה, מכל תמותה חוזרים, אשפוזים הם: התוצא מדדי שנתיים.

איכות חיים, דיכאון ומצב תפקודי.

תהליך העבודהתהליך איתור המטופלים וגיוסם מתבצע על פי קריטריונים להכללה: אס"ל, של החמרה או ראשונה הופעה בגין אשפוז לאחר חולים חולי בנוסף, החולים; בבתי ובקרה קשר אחיות ידי על מאותרים אס"ל מהקהילה בדרגה תפקודית 3 או NYHA( 4( מאותרים ומופנים

מהקהילה, באמצעות הרופאים הראשוניים.של הרפואי מצבם הערכת והכללתם: המטופלים הערכת

תוכנית אי־ספיקת לב - אתגר לאומי בניהול המחלה

גלית קאופמן,1 מנהלת פרויקטים ארצית; דורית גולדמן,2 אחות ראשית ארצית; ד"ר נפתלי שני,2 מנהל האגף לרפואה שניונית; ד"ר חיים סילבר,2 מנהל תחום הקרדיולוגיה; פרופ' דב פריימרק,3 מנהל היחידה לאי־ספיקת לב; ד"ר עופרה קלטר־ליבוביץ',1 מנהלת

המחלקה לאפידמיולוגיה ומחלות כלי דם; פרופ' מרדכי שני,1 חתן פרס ישראל על מפעל חיים – תרומה מיוחדת לחברה ולמדינה1מכון גרטנר, תל השומר; 2מכבי שירותי בריאות; 3המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא

עקרונות הטיפול: מרכזי אבחון וטיפול באס"ל בפיזור ארצי לקביעתתוכנית אבחנתית וטיפולי, ביצוע מעקבים תקופתיים וטיפול בחולים הבלתי–יציבים

אפריל 2010

11


אס"ל במרכזי מתבצעת לתוכנית התאמתם ובדיקת המטופלים את ונתנו מתאימים שנמצאו מטופלים הקרדיולוג. ידי על האזוריים רפואי ייעוץ רפואיות, בדיקות ועוברים בתוכנית נכללים הסכמתם וכן הדרכה הכולל המלצה לטיפול תרופתי, טיפול נוסף לפי הצורך, הקצאה עוברים המטופלים ההערכה, סיום לאחר אחות. ידי על

אקראית לאחת משתי זרועות המחקר.מעקב זרוע הביקורת: המשך מעקב אחר המטופלים מתבצע על לחצי שנה המטופלים בקהילה. אחת וקרדיולוג הרופא הראשוני ידי

עוברים הערכה רפואית במרכזי אס"ל האזוריים.מעקב זרוע ההתערבות: המשך מעקב וניטור המטופלים מתבצע במרכזי אס"ל בקרב חולים בלתי–יציבים המוגדרים כזקוקים למעקב או משתנים של תוך–ורידי למתן או להתייצבותם, עד תכוף קליני ברזל. המטופלים היציבים עוברים להמשך טיפול ומעקב על ידי צוות המוקד הארצי, הכולל אחיות וקרדיולוגים. הצוות במוקד מנהל מעקב רציף ויזום אחר המטופלים, הכולל את תיאום הטיפול, איזון תרופתי, הדרכה, ניטור המדדים הטלמטריים המשודרים מדי יום מבית החולה במצבי וטיפול והכוונה ייעוץ, דחופות, בהתראות טיפול למוקד, צוות האחיות עוסק גם בתיאום השירותים הקהילתיים עבור חירום. ולדיאטנית, סוציאלית לעובדת הפניה כולל זה תיאום המטופלים. וכיו"ב. העבודה במוקד מתבצעת בשיתוף עם הרופא תיאום בדיקות המטפל, שעמו הצוות מתייעץ בעת הצורך ומדווח לו במצבים חריגים

ובביצוע שינויים תרופתיים.

צוות אי־ספיקת לב כזרוע מסייעת לרופא הראשוני

בהתמדה עולה הכרוניים החולים מספר שבה הקיימת, במציאות המטלות עומס בקהילה, ראשוניים רופאים של מוגבל היצע כנגד היתרון זהו איננו מספק. רופא לביקור שנותר הממוצע והזמן גובר המובהק של הובלת תוכנית מסוג זה - תוכנית שבה הרופא הראשוני עובד בשיתוף פעולה עם צוות מקצועי )קרדיולוג, אחות מנהלת מחלה ואנשי מקצועות רפואה אחרים(, המהווה זרוע תומכת ומייעצת בחולי את מחזק בתוכנית האחיות צוות מתקדמת. בדרגה לב אי–ספיקת הרב הקושי למרות - בקהילה המטפלים הגורמים בין הקשרים באינטגרציה של שירותי הקהילה, נבנה תהליך עבודה של הצוות אל אשפוז מרכזי בית, לטיפולי היחידות כגון: המטפלים, הגורמים מול את מפחית השירותים ותיאום הקשר חיזוק חירום. ומוקדי יום באופן ומקדם הראשוני, הרופא על המוטל האדמיניסטרטיבי הנטל

משמעותי את הטיפול במטופל.

מה נעשה עד כה?התוכנית החלה לפעול באוגוסט 2007 - מאז ועד היום הוקמו עשרה מהמרכזים חלק ארצי. טלפוני ומוקד ארצית בפריסה אס"ל מרכזי למטופלים. השירות את לנגיש מנת על פריפריים, באזורים הוקמו ההתערבות בזרוע מחציתם מטופלים, 1,000 מעל גויסו כה עד

ומחציתם בזרוע הביקורת. בחולי טיפול לניהול ייעודיות אחיות הכשירו הסיעוד במינהל עבודה תוך המחלה את מנהלות בתוכנית האחיות הלב. אי–ספיקת

משותפת עם הרופא המטפל, הקרדיולוג וצוות רב–מקצועי.מחוברים ההתערבות בזרוע החולים - מתקדמת טכנולוגיה יש שבביתם מטופלים ובנוסף, )טלה–מדיסין(, מרחוק ביתי לניטור

המוקד אחיות צוות וידיאו. למצלמות מחוברים ואינטרנט מחשב משוחח עם המטופלים באמצעות המחשב, כאשר האחות והמטופל הווירטואלית התקשורת המצלמה. באמצעות זה את זה רואים מסוגלת המוקד אחות בנוסף, הבין–אישי. הקשר לחיזוק מסייעת לאבחן אם החולה נתון במצוקה, למשל קושי נשימה עקב גודש ריאתי

או קיום בצקת היקפית משמעותית.מנקודת מבטו של המטופל, הטכנולוגיה הנמצאת בביתו מדגישה את מחויבותו למעקב יומיומי, משפרת את היענותו לטיפול ומקנה לו

תחושת ביטחון.

סיכוםהטיפול לשיפור רב פוטנציאל בעלת הינה המחלה לניהול זו שיטה טכנולוגיות הכולל זה, מודל קשות. כרוניות מחלות עם במטופלים הכוללנית הטיפול בגישת דרך פריצת מהווה מתקדמות, ניטור בחולי אס"ל. הקמת מערך מסוג זה מערבת בתוכה שינויים ארגוניים בתהליכי עבודה בהיבטים מבניים ומקצועיים. תרומתה העיקרית של של ובאינטגרציה הראשונית ברפואה בתמיכה מתבטאת זו גישה יזום, מטיפול נשכר יוצא המטופל קשים. כרוניים בחולים הטיפול

מתואם ואינטגרטיבי.

ביבליוגרפיהHFSIS 2003. Heart Failure Survey in Israel 2003. National Survey 1. of Hospitalized Patients March-April 2003. Preliminary Findings. Israel Center of Disease Control, 2004. Publication 234.

Bleumink G.S. et al. European Heart Journal, 25, 1614-1619, 2. 2004.

Roger V.L. et al. JAMA, 292, 344e-350e, 2004.3.

Cowie, M.R. et al. Heart, 83, 505e-510e, 2000.4.

Disease Management Association of America (DMAA) (2004). 5. Definition of disease management. Washington DC, DMAA. Retrieved from www.dmaa.org/definition.html.

Gonseth J, et al. European Heart Journal, 25 (18), 1570-1595, 6. 2000.

Gwadry-Sridhar F.H. et al Archives of Intern Medicine, 64, 2315-7. 2320, 2004.

Louis, A.A. et al. European Journal of Heart Failure, 5, 585-590, 8. 2003.

McAlister F.A. et al. J AmColl Cardiol, 44 (4), 810-901, 2004. 9.

Michael W. et al. Journal of Cardiac Failure, 5 (1), 64-75, 1999.10.

Inglis S.C. et al. Circulation, 114, 2466-2473, 2006. 11.

12


רקעותחלואה תמותה שיעורי עם קלינית תסמונת היא )אס"ל( לב אי–ספיקת גבוהים ביותר. אס"ל היא סיבה מובילה לאשפוזים בקרב אוכלוסייה מעל גיל

65, אוכלוסייה המבוטחת ברובה הגדול על ידי שירותי בריאות כללית.עם השיפור באבחון במחלות הלב ובטיפול בהן, חלה ירידה משמעותית ירידה נרשמה לא זאת, לעומת המפותחות. במדינות לב חולי בתמותת במגמת נמצא שמספרם אס"ל, חולי של ובתמותה בתחלואה מקבילה עלייה. התמותה כעבור שנה בקרב חולים שאושפזו עקב אס"ל, עדיין גבוהה את גם מהווים אשפוזים הכללית. באוכלוסייה לתמותה בהשוואה 10 פי

הגורם העיקרי לעלות הגבוהה של הטיפול בחולי אס"ל.הספרות העולמית מציגה עדויות סותרות לגבי השאלה אם ניתן לשפר את איכות ותוחלת החיים של הלוקים באס"ל על ידי מודל התערבות כוללני המשלב חינוך וליווי מקצועי, וכן ניהול הטיפול על ידי גורם מקצועי בקהילה,

ובכך לצמצם את העלויות היקרות הכרוכות בטיפול בחולים אלה.לניהול הטיפול בחולים החל בשנת 2005, במסגרת התפיסה הכוללת הכרוניים וכחלק ממדיניות הטיפול הרפואי בקהילה, הוחלט בשירותי בריאות כללית לאמץ תפיסת טיפול כוללנית בחולי אס"ל. תפיסה זו משלבת ניהול טיפול על ידי אחות Case Management אשר עברה הכשרה ייעודית לשם כך, וכן רופאים ראשוניים וקרדיולוגים מומחים, על פי דרגת חומרת המחלה.

התוכנית מבוססת על צוות המרפאה הראשונית בקהילה, תוך התאמת מיטבי טיפול מתן מאפשרת וכך החולה, של המורכבות לרמת הטיפול ומתקדם המותאם אישית לכל חולה וחולה. כמו כן התוכנית שמה דגש על עידוד החולה ללקיחת אחריות על הטיפול בו ושיתופו בניהול הסימפטומים, בצורה בבית היומיומי תפקודו ואת לטיפול היענותו את לשפר במטרה

מיטבית.

מטרותיה העיקריות של תוכנית הטיפול הכוללנית בחולי אי־ספיקת לב

1. שיפור איכות הטיפול בחולי אי–ספיקת לב בקהילה. 2. התאמת תוכנית ההתערבות לדרגת חומרת המחלה של החולה.

3. הגברת היענות החולה לטיפול הרפואי.4. עלייה באיכות החיים.

5. ירידה באשפוזים החוזרים.

עקרונות תוכנית הטיפול באס"ל בשירותי בריאות כללית

חומרת מדדים של פי על רבדים, תוכנית ההתערבות מתבצעת בשלושה המחלה ואינטנסיביות הטיפול הנדרשת. הרובד העיקרי מתמקד במרפאות הקהילה שבהן מאתרים את החולים, מזהים את מידת ההתערבות הנדרשת

ומתבצע מעקב על ידי רופאי הקהילה והאחיות.הרובד השני מתמקד במרפאות אי–ספיקת לב או במכוני הלב האזוריים

שבהם מבוצעים בירור והתערבות קצרי טווח, מתקיים מעקב תקופתי כפי שנדרש וניתן טיפול בחולים המורכבים יותר.

זו מתבצעת בית. במסגרת לטיפולי בתוכנית מתמקד הרובד השלישי התערבות זמנית או קבועה לחולים קשים הזקוקים להתערבות בבית ולטיפול בתכשירים תוך–ורידיים, בדרך כלל במשתנים. הרובד השלישי כולל גם את טיפולים ניתנים שבהן החולים, בבתי מתקדמת לב לאי–ספיקת היחידות

ייחודיים והתערבויות שלא ניתן לבצעם במסגרת הקהילה. עד כה נכללו בתוכנית כ–10,000 חולי אס"ל בשנה.

הערכת השפעת התוכנית

על מנת להעריך את השפעת התוכנית בוצעה השוואת שיעורי אשפוז )כללי ביקורים בקהילה צריכת תרופות, הדמיה, ובמחלקות החטיבה הפנימית(, וסך כל העלויות בשנתיים טרם ההתערבות ובשנה שלאחריה, בקרב מדגם הרב–מקצועיות ההתערבות מתוכניות באחת נכללו אשר חולים 807 של במהלך המחצית הראשונה של שנת 2006. כמו כן בוצע חישוב ההחזר על

ההשקעה בניכוי תשומות, תוך ביצוע ניתוחי רגישות.

תוצאות ההערכה

נכנסו אשר החולים בכל מידרדרת. מחלה היא טיפול ללא אס"ל היקף ההתערבות. טרם בשנתיים הדרגתית הידרדרות חלה להתערבות, צריכת השירותים עלה פי 5.2 במרפאות ראשוניות ופי 9.2 במרותקי הבית. בסך השירותים. צריכת במגמת ברור בשינוי מלווה להתערבות הכניסה הכל חלה ירידה של 25% באשפוזים בתוכניות לטיפול במרפאות אי–ספיקת מאשפוז ליותר נזקקו אשר החולים שיעור הראשוניות. ובמרפאות לב הקודמת לשנה בהשוואה התוכניות בכל ב–30%-40% ירד בשנה אחד

להתערבות.בשנה לאחר ההתערבות נרשם החזר נטו חיובי של ההשקעה )בחיסכון בעלויות ובדגש על ימי אשפוז(. לפי ניתוחי רגישות לאור מודלים שונים לחיזוי של שנתי לחיסכון הביאה הראשונית המרפאה תוכנית צפויות, עלויות לפחות 12.2% מסך עלויות צריכת שירותי הבריאות על ידי המטופל. תוכנית

ניהול מחלה במרפאת אי–ספיקה הביאה לחיסכון של כ–8.2% מהעלויות.

מסקנותבסיסית תשתית מהווה הכרוני בחולה הטיפול לניהול כוללנית תפיסה

להטמעת תוכניות התערבות מקצועיות.רופא ואחות שהוכשרו ייעודית לטיפול בחולי אס"ל, מהווים גורם קריטי

בהצלחת ההתערבות בחולים אלו.תוכנית ההתערבות המקיפה והרב–מקצועית בשלושה רבדים, המופעלת בשירותי בריאות כללית, השפיעה על היקף צריכת שירותי האשפוז בחולי אס"ל, ומסתמנת הצדקה כלכלית להמשך ביצועה. כמו כן, התוכנית תרמה

לשיפור איכות חיי החולים.

אי־ספיקת לב – יעילות תוכנית טיפול ומעקב בקהילה שירותי בריאות כללית

ד"ר טמיר בנטל, איטה רייטר, כלנית קיי, ד"ר ניקי ליברמן, ד"ר רן בליצרחטיבת הקהילה, שירותי בריאות כללית.

14


רקעלתחלואה, העיקרים הגורמים אחד הינה )אס"ל( לב אי–ספיקת המחקרים רוב הכללית. באוכלוסייה חוזרים ולאשפוזים לתמותה הסיסטולי בתפקוד הפרעה עם לחולים מתייחסים באס"ל הקליניים וירידה במקטע הפליטה של חדר שמאל, וזאת על אף שלחולי אס"ל תת־קבוצה המהווים אלה, לחולים תקין. פליטה מקטע יש רבים שמאל. חדר של הדיאסטולי בתפקוד הפרעה יש אס"ל, חולי של ויתר שמאל חדר דופנות של היפרטרופיה מיוקרדיאלית, איסכמיה במנגנון ולפגיעה השריר בנוקשות לעלייה לגרום יכולים דם לחץ .]1[ דיאסטולית לאי–ספיקה כך ובעקבות הלב, שריר של ההרפיה חשוב לציין שהימצאות הפרעה בתפקוד הדיאסטולי של חדר שמאל, גם ללא עדות קלינית לאס"ל, קשורה לתמותה מוגברת ]2[. כמו כן, חדר שמאל הסיסטולי של הסובלים מהפרעה בתפקוד החולים רוב תסמיני אלה, בחולים הדיאסטולי. בתפקוד מהפרעה גם סובלים יותר מובהק באופן הדיאסטוליים במדדים להחמרה קשורים אס"ל אס"ל תסמיני אמנם .]3[ שמאל חדר של הפליטה למקטע מאשר על רקע הפרעה דיאסטולית דומים לאלה של אס"ל על רקע הפרעה סיסטולית, אך קיימים הבדלים בין שתי קבוצות החולים הללו, בעיקר

בטיפול ובפרוגנוזה ]4[.שסובלים החולים מכלל ל–30%-55% כי נמצא רבות בעבודות 45%(. מעבר לכך, ≥( מאס"ל מקטע פליטה שמור של חדר שמאל מאס"ל, סבלו מהנבדקים 8% כי נמצא גדול אוכלוסייה במחקר מחציתם עם מקטע פליטה שמור. החולים שסובלים מאס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית בדרך כלל מבוגרים יותר, וקיים קשר בין המחלה ובין סוכרת ויתר לחץ דם. נמצא גם כי שכיחות המחלה גבוהה יותר

בקרב נשים ]5[.

מהלך המחלהאיכות החיים והסבילות למאמץ נמוכים בחולים הסובלים מאס"ל על אס"ל, בשל שאושפזו בחולים ודיאסטולית. סיסטולית הפרעה רקע הדעה המחלה. צורות בשתי דומה החוזרים האשפוזים שכיחות

על שהתבססה המקובלת, כי הייתה רבים, מחקרים אס"ל חולי של הפרוגנוזה דיאסטולית טובה מזו של חולי נמוכה אך סיסטולית, אס"ל הכללית. לאוכלוסייה ביחס חולי של השנתית התמותה הפרעה רקע על אס"ל

הפרעה רקע על אס"ל בחולי 19% לעומת 8% היא דיאסטולית סיסטולית. במחקר ה–Framingham נמצאה תמותה גבוהה יותר של שהותאמה לאוכלוסייה בהשוואה 7% דיאסטולית: אס"ל עם חולים

את היוו דיאסטולית אס"ל חולי שבו זה, במחקר .]6[ )3%( בגיל הפרעה רקע על אס"ל עם חולים בקרב התמותה החולים, מחצית

סיסטולית הייתה 18.9%.

מנגנון אי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטוליתשלב שהינו ,isovolumic relaxation–ב מתחיל הדיאסטולה שלב שדורש השקעת אנרגיה, ממשיך במילוי חדרי מהיר ומסתיים בשלב לגרום יכולה הללו מהשלבים אחד בכל הפגיעה העליות. התכווצות תגרום הדיאסטולי במילוי הפרעה הדיאסטולי. בתפקוד להפרעה לעלייה בלחץ הריאתי, לגודש ולהופעת סימנים של אס"ל. אי–ספיקה דיאסטולית יכולה להיגרם על ידי גורמים הפוגעים ישירות בשריר הלב או משנית לגורמים חיצוניים. מנגנוני הפגיעה הישירה בשריר הלב הם המנגנונים המשניים הלב. בנוקשות שריר והגברה בהרפיה הפרעה לגרום כן גם יכולים פריקרדיאלית, בעיה דוגמת חיצונית, להפרעה

לאס"ל דיאסטולית.של הדיאסטולי במילוי להפרעה מביאה אלה במנגנונים פגיעה הלחץ לעליית בחדרים, הסוף–דיאסטולי בלחץ לעלייה הלב, חדרי בעליות, וכתוצאה מכך גם לעלייה בלחצים בוורידי הריאה ובוורידים הסיסטמיים. לחצים אלה גורמים לתסמינים של קוצר נשימה, לגודש

ריאתי ולבצקות במעורבות של חדר שמאל או ימין, בהתאמה. )ATP( אנרגיה שדורש תהליך הינה הלב שריר של הרפיה מחודשת ספיגה לשם וכן למיוזין, האקטין בין הדיסוציאציה לשם sarcoplasmic( הסרקופלזמי לרטיקולום הסידן של )reuptake(reticulum(. במצבים שבהם יש ירידה בזמינות ה–ATP, כמו באיסכמיה מיוקרדיאלית, תהיה עלייה ברמות הסידן בדיאסטולה, וכתוצאה מכך להיות יכול מהציטופלזמה הסידן סילוק הדיאסטולי. התפקוד יופרע sarcoplasmic reticulum calcium–ה בפעילות ירידה בשל מעוכב ,)phospholamban( או עלייה בפעילות הפוספולמבן )SERCA( ATPaseעלייה או SERCA–ה בפעילות ירידה .SERCA–ה את שמעכב חלבון משנית היפרטרופיה של במצבים מופיעות הפוספולמבן בפעילות ההיקפית. בתנגודת עלייה של אחרים במצבים או דם לחץ ליתר מביא הרנין–אנגיוטנסין–אלדוסטרון מערכת של שפעול בנוסף, מכך וכתוצאה הלב, שריר של )פיברוזיס( וללייפת להיפרטרופיה להגברה בנוקשות שריר הלב, לפגיעה בהרפיה ולעלייה בלחצי המילוי מלח לאצירת דם, כלי לכיווץ גורמים ואלדוסטרון 2 אנגיוטנסין .]7[לעיבוי גורם זה דבר קולגן במטריקס החוץ–תאי. ולשקיעה של ומים ולנוקשות של שריר הלב. נוקשות שריר הלב עולה כשהיחס בין עובי שריר הלב לגודל החלל עולה. סוג כזה של היפרטרופיה, הידוע בכינויו עם או דם לחץ יתר עם בחולים מופיע קונצנטרית", "היפרטרופיה היצרות המסתם האאורטלי. בנוסף, הגדלה לא מאוזנת של המטריקס הלב. שריר לנוקשות היא אף תורמת החוץ–מיוקרדיאלי החוץ–תאי בו הדיאסטולי והלחץ מלאה, הרפיה עובר אינו ההיפרטרופי הלב

עולה.

אי־ספיקת לב עם תפקוד סיסטולי שמורד"ר סורל גולנד, ד"ר שרה שמעוני

מכון הלב, בית חולים קפלן רחובות

בעבודות רבות נמצא כי ל–30%-55% מכלל החולים שסובלים מאס"ל מקטע פליטה שמור של חדר שמאל )45% ≥(

אפריל 2010

15


סמנים ביולוגיים של אי־ספיקת לב דיאסטולית:מתאי שמשוחרר נוירוהורמון ,B-type natriuretic peptide )BNP(שריר הלב בתגובה לעלייה בנפח ובלחץ במדורי הלב, זוהה לאחרונה סיסטולית פגיעה רקע על באס"ל עולה BNP אס"ל. של כסמן ערכי סיסטולית. אס"ל של במקרים יותר גבוה אך ודיאסטולית, ה–BNP גבוהים פי 20 בחולים עם אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית BNP של במיוחד גבוהים ערכים הבריאה. לאוכלוסייה בהשוואה של המילוי בעקומות רסטריקטיבית מילוי תבנית עם בחולים נצפו BNP–ב חדר שמאל באקו–דופלר. קיימות עבודות רבות על השימוש

לאבחנה של אס"ל דיאסטולית במרפאות ובחדרי מיון ]8[.

אבחנה של אי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית )תמונה 1(

בשלושה צורך יש דיאסטולית הפרעה רקע על אס"ל לאבחן כדי מאפיינים:

א. קיום תסמינים וסימנים של אס"ל.ב. תפקוד סיסטולי שמור של חדר שמאל.

או לב באקו חדר שמאל הדיאסטולי של בתפקוד להפרעה עדות ג. בצנתור.

עלייה היא דיאסטולית להפרעה הטיפוסית התמונה בצנתור,

סיסטולי ותפקוד תקינים נפחים בנוכחות הסוף–דיאסטולי בלחץ 48 מעל היא השמאלי בחדר ההרפיה של time constant–ה שמור, מילישניות, הלחץ הסוף–דיאסטולי בחדר שמאל הוא מעל 16 ממ"כ ולחץ יתד - מעל 12 ממ"כ. על אף שהאבחנה בצנתור היא השיטה גם זאת, לעומת פולשנית. בגישה כמובן מדובר ביותר, המדויקת הזרימה תבנית פי על דיאסטולית הפרעה לאבחן ניתן באקו–דופלר

יחד המיטרלי המסתם דרך הריאה. בוורידי הזרימה עם המדדים שני של שילוב מהחולים 93% מעל יזהה בתפקוד מהפרעה הסובלים

הדיאסטולי ]9[. Tissue Doppler Imaging)TDI( היא שיטה חדשה יחסית

והדיאסטולי. הסיסטולי הלב שריר ותפקוד תנועתיות להערכת בשיטה זו נהוג למדוד בעיקר את התנועתיות של החלקים הבזאליים האורך. ציר על הלב שריר של תנועה שמייצגים הלב, שריר של התנועתיות לבין )E( המיטרלי המוקדם המילוי של הערך בין היחס של שריר הלב בזמן זה )'E( הינו מדד טוב להערכת לחצי המילוי של החדר השמאלי. כשיחס 'E/E גבוה מ–15, לחצי המילוי גבוהים, ואילו כשהערך נמוך מ–8, לחצי המילוי נמוכים. הקשר בין ערכי לחץ המילוי ליחס 'E/E נבדק במצבים של אס"ל על רקע פגיעה סיסטולית ופגיעה

תסמינים וסימנים של אס"ל בנוכחות מקטע פליטה שמור ועדות להפרעה במדדים הדיאסטוליים הינם המפתח לאבחנת אס"ל דיאסטולית

תמונה 1: אבחנת אי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית

16


]01[ TDI-derived strain rate & strain measurements דיאסטוליתכי הינה שיטה חדשה להערכת תפקודו של החדר השמאלי, שייתכן נפח הדיאסטולי. בתפקוד הפרעה של האבחנה יכולת את תשפר גוף שטח מרובע למטר סמ"ק 26 מעל השמאלית: בעלייה מוגבר בחולים בקצב סינוס הינו סימן פשוט ומהימן למדי לאבחנה של אס"ל

דיאסטולית בנוכחות מקטע פליטה תקין ]11[.

כיצד שוללים אי־ספיקת לב דיאסטולית?הפרעה רקע על אס"ל לשלול חשוב נשימה קוצר עם בחולה עודף של סימנים ללא נשימה מקוצר הסובלים בחולים דיאסטולית. שוללים NT-proBNP<120 pg/mL או BNP<100 pg/mL ערך נוזלים, אבחנה של אס"ל בשל ה–negative predictive value הגבוה של סמנים על נמצאת לוודאי קרוב נשימה לקוצר אלה, הסיבה אלה. במקרים לאקו–קרדיוגרפיה, האמריקאי האיגוד המלצות לפי ריאתי. רקע וכן פריקרדיאלית, או מסתמית מחלה לשלילת לב אקו לבצע יש לשלילת היפרטרופיה של דופנות החדר השמאלי והגדלה של העלייה הזרימה תבנית להערכת אקו–דופלר לבצע מומלץ השמאלית. להימצאות כביטוי המילוי בלחצי עלייה ולשלול ,TDI–ו המיטרלית

הפרעה דיאסטולית.

נקודות חשובות באבחנה של אי–ספיקת לב דיאסטולית

הימצאות של במצבים מבדלת באבחנה תהיה דיאסטולית •אס"ל החדר של שמור סיסטולי תפקוד בנוכחות לאס"ל סימנים

השמאלי.וכן משמעותית, פריקרדיאלית או מסתמית בעיה לשלול •חשוב או ברגליים לבצקות נשימה, לקוצר לבביות לא סיבות לשלול

לחולשה.• .BNP לצורך האבחנה, חשוב לבצע אקו לב ובדיקת

חשיבות קלינית:אס"ל על רקע הפרעה בתפקוד הדיאסטולי הינה מצב שכיח המהווה דיאסטולית אס"ל של האבחנה אס"ל. של המקרים ממחצית יותר היא קלינית בעיקרה, ללא מדדים אבחנתיים חד־משמעיים. תסמינים להפרעה ועדות שמור פליטה מקטע בנוכחות אס"ל של וסימנים רקע על אס"ל של לאבחנה המפתח הינם הדיאסטוליים, במדדים בשילוב בתסמינים טיפול על מבוסס הטיפול דיאסטולית. הפרעה סינוס קצב על שמירה נוזלים, מעודף הימנעות בגורמים. טיפול וטיפול ביתר לחץ דם חשובים מאוד במצבים אלה. אבחנה מוקדמת וטיפול בגורמים שמחמירים תפקוד דיאסטולי חשובים ביותר לטיפול

ולמניעה של אס"ל דיאסטולית.

ביבליוגרפיהZile M, et al. Circulation 105:1387-93, 2002.1.

Redfield MM, et al. JAMA 289: 194-202, 2003.2.

Nishimura R, et al. J Am Coll Cardiol 30: 8-18, 1997.3.

Thomas JT, et al. Am J Med 112: 437-45, 2002.4.

Yusuf S, et al. Lancet 362: 777-81, 2003. 5.

Vasan RS, et al. J Am Coll Cardiol 33: 1948-55, 1999.6.

Zile M, et al. Circulation 105: 1503-8, 2002.7.

Dao Q, et al. J Am Coll Cardiol 37: 379-85, 2001. 8.

Badano LP, et al. J Am Soc Echocardiogr 17:253-261, 2004.9.

Dokainish H, et al. Circulation 109:2432-2439, 2004.10.

Lim T, et al. Eur J Heart Fail 8:38-45, 2006.11.

18


רקעמאי–ספיקת הסובלים בחולים הטיפול אופן על מידע מעט קיים heart failure with שמור, או תקין סיסטולי תפקוד עם )אס"ל( לב מאד גדולה כמות לעומת ,preserved ejection fraction )HFPEF(נתונים ממחקרים רבים על טיפול בחולים עם הפרעה בתפקוד של

.heart failure with reduced ejection fraction, )HFREF( ,הסיסטוליבקרב יותר שכיחה שמור סיסטולי תפקוד עם לב אי–ספיקת נשים מבוגרות הסובלות לעתים קרובות מיתר לחץ דם, סוכרת )או שניהם(, ולפעמים גם מחלת לב כלילית או פרפור פרוזדורים. העלייה בגיל מלווה בירידה בתכונות האלסטיות של הלב וכלי הדם הגדולים, המיוקרד. בנוקשות ולעלייה הסיסטולי דם בלחץ לעלייה שגורמת פיברוזיס( )עקב הלב במבנה השינויים בשל יורד החדר מילוי קצב בתפקוד אלו הפרעות החדר. ובהיענות בהרפיה החמרה ובשל קולטני הבטא–אדרנרגיים בריכוז ירידה ידי על הדיאסטולי מוחמרות וביכולת להתרחבות כלי הדם ההיקפיים שמאפיינים את האוכלוסייה כלילית, לב ממחלת גם סובלים אלו חולים לעתים המבוגרת. מסוכרת, מהיצרות של המסתם האאורטלי או מעודף משקל חולני, יותר את התפקוד הדיאסטולי של הלב ולקצר שיכולים להחמיר עוד

את זמן מילוי החדר.

עקרונות הטיפול ומטרותיוהדיאסטולי בתפקוד הפרעה רקע על באס"ל הטיפול עקרונות בוורידי הלחץ הורדת באמצעות אס"ל תסמיני לשיפור מכוונות התכווצות על שמירה השמאלי, החדר של נפחו הורדת הריאות, זהיר ושימוש התפקודית היכולת שיפור טכיקרדיה, מניעת העליות,

בתרופות אינוטרופיות.מבחינת אמצעים טיפוליים לא פרמקולוגיים, בדומה לאס"ל על רקע סיסטולי, יש להגביל את צריכת המלח וצריכת הנוזלים, זאת כדי למנוע

עודף נפח, ומומלץ לבצע פעילות גופנית אירובית בעוצמה בינונית.משתנים, של שילוב פרמקולוגיים: טיפוליים אמצעים מבחינת הרנין־ מערכת וחוסמי סידן תעלות חוסמי בטא, חוסמי ניטרטים,

אנגיוטנסין–אלדוסטרון.או מניעה למחלה: הגורם כנגד מכוונת נוספת טיפולית גישה בהיפרטרופיה טיפול או מניעה המיוקרדיאלית, באיסכמיה טיפול של החדר, וכן טיפול המכוון כנגד המנגנונים השונים הגורמים לאס"ל הדיאסטולית - טיפול המכוון לשינוי מנגנונים מיוקרדיאליים או חוץ–

מיוקרדיאליים, וכן מנגנונים תוך–תאיים וחוץ–תאיים. אי– עם בחולים בטיפול הנוגעות מעודכנות המלצות גם קיימות American College of–ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית של ה

.]1[ Cardiology/American Heart Association

הטיפול התרופתי באי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית

משתנים

כבחולים עם אס"ל על רקע הפרעה סיסטולית, באגירת הנוזלים ניתן במשתנים הטיפול אמנם שונים. מסוגים משתנים באמצעות לטפל בבצקת ירידה עם החולים, בתלונות יחסית מהיר שיפור משיג אין הוכחות התומכות בכך שתרופות ובגודש הריאתי, אך ההיקפית הפרעה רקע על באס"ל החולים של הפרוגנוזה את משפרות אלו

דיאסטולית, וכך גם בחולים עם הפרעה סיסטולית ]2[.

חוסמי תעלות סידן כגון וראפמיל

וראפמיל במחקר על קבוצת חולים קטנה אשר בדק את השפעת דיאסטולית הפרעה רקע על אס"ל עם גברים על )Verapamil(משמעותית שיפרה התרופה כי נמצא ,45% מעל פליטה ומקטע קבוצת של המרבי המילוי קצב ואת התפקודית היכולת את כן כמו באינבו. שטופלה החולים קבוצת לעומת זאת המטופלים, לא אס"ל. של המשולבת הקלינית–רנטגנית בהערכה שיפור חל בלחץ או שמאל חדר של הפליטה במקטע משמעותי שינוי היה הדם הסיסטולי. נצפתה ירידה קלה בלחץ הדם הדיאסטולי והאטה

קלה של הדופק ]3[.

חוסמי בטא

במעקב אחר חולים שעברו אוטם בשריר הלב ומטופלים במשתנים, פרוזדורים(, בפרפור שהיו במידה דיגוקסין, )ובנוסף ACE מעכבי את משמעותית הורידה )propranolol( פרופרנולול של תוספת התמותה וההיארעות של אוטמים לא קטלניים. כמו כן, כעבור שנה שמאל חדר במסת מהותית וירידה הפליטה במקטע עלייה נצפתה

לעומת חולים שלא טופלו בפרופרנולול.מחקר ה–Seniors בדק את השפעהת נביבולול )nebivolol(, חוסם ,70 גיל מעל אס"ל בחולי הדם, כלי הרחבת של תכונה עם בטא ללא קשר למקטע הפליטה שלהם. נביבולול הוריד באופן משמעותי קרדיו– רקע על והאשפוז המוות אירועי את סטטיסטית ומובהק וסקולרי בחולים שטופלו, זאת לעומת אלה שלא קיבלו את התרופה.

למקטע הפליטה לא הייתה השפעה על התוצאות ]4[.

דיגוקסין

.45% מעל פליטה מקטע עם היו מהחולים חלק ,DIG–ה במחקר בחולים אלו, התוצאות היו דומות לחלק העיקרי של המחקר )החולים ירידה הייתה לא סיסטולית(. הפרעה רקע על לב אי–ספיקת עם בתמותה, אך הייתה הפחתה במספר האשפוזים: אשפוזים על רקע

כל סיבה או ואשפוזים בשל החמרה באי–ספיקת לב ]5[.

טיפול בחולים עם אי־ספיקת לב ותפקוד סיסטולי שמור: אי־ודאות ותסכול

ד"ר ז'אן מרק ויינשטייןמרפאת אי־ספיקת לב, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע

אפריל 2010

19


)ACE inhibitors( מעכבי האנזים המהפך

)Perindopril( פרינדופריל התרופה את בדק PEP-CHF–ה מחקר במשתנים המטופלים אס"ל עם 70 גיל מעל בחולים אינבו מול ובאקוקרדיוגרם, עם חשד להפרעה דיאסטולית ללא פגיעה סיסטולית ושיעור החולים בגיוס בעיות עקב משמעותית. מסתמית מחלה או )primary endpoint–ה( המטרה אירועי ,)Events( אירועים של נמוך של מוות ואשפוז עקב אס"ל לא נמצאו משמעותיים סטטיסטית, אך ופחתו התפקודית, ובדרגה אס"ל של בסימפטומים שיפור נצפה כן

האשפוזים בשל אס"ל בשנה הראשונה ]6[.

)ARBs( חוסמי קולטני הרצפטור לאנגיוטנסין

)Candesartan( שבדק את ההשפעה של קנדסרטן CHARM–במחקר הזרוע אחת של המחקר עסקה בחולי אס"ל עם על חולים עם אס"ל, היחידה התועלת .)CHARM-Preserved( שמור סיסטולי תפקוד שנמצאה הייתה של ירידה קלה באשפוזים בשל אס"ל בקרב החולים

שקיבלו את התרופה הפעילה ]7[. תגובה עם בחולים קטן במחקר נבדק )Losartan( לוסרטן חדר של הדיאסטולי בתפקוד הפרעה ועם במאמץ, היפרטנסיבית התרופה, את שקיבלו בחולים שמור. סיסטולי תפקוד עם שמאל לעומת אלו שקיבלו אינבו, נצפו שיפור באיכות החיים, הארכה בזמן

Table 1:Recommendations for Treatment of Patients With Heart Failure and Normal Left Ventricular Ejection Fraction

Recommendation Class Level ofEvidence

Physicians should control systolic hypertension, in accordance with published guidelines.

I A

Physicians should control ventricular rate in patients with atrial fibrillation

I C

Physicians should use diuretics to control pulmonary congestion and peripheral edema

I C

Physicians should recommend coronary revascularization in patients with coronary artery disease in whom symptomatic or demonstrable myocardial ischemia is judged to be having an adverse effect on cardiac function

IIa C

Restoration and maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation might be useful to improve symptoms

IIb C

The use of beta-adrenergic blocking agents, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blocker, or calcium antagonists in patients with controlled hypertension might be effective to minimize symptoms of heart failure

IIb C

The use of digitalis to minimize symptoms of heart failure might be considered

IIb C

המאמץ שבוצע וירידה בל"ד הסיסטולי המרבי שנצפה ]8[. במחקרם בקרב דקות 6 של הליכה ומבחן החיים איכות נבדקו וחב' Yip של חולים עם אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית. משתנים שיפרו באופן משמעותי את תלונות החולים, ולא היה שיפור נוסף בחולים שטופלו במעכב ה–ACE רמיפריל )Ramipril( או בחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין, אירבסרטן )Irbesartan(. משתנים בשילוב עם אירבסרטן או רמיפריל חדר של והדיאסטולי הסיסטולי התפקוד את גבולי באופן שיפרו

שמאל והביאו לירידת רמת ה–NT-proBNP כעבור שנה ]4[. מחקר ה–I-Preserve לא הצליח להדגים יתרון לטיפול באירבסרטן מול אינבו בחולים עם אס"ל על רקע הפרעה בתפקוד הדיאסטולי: לא בתמותה, לא באשפוזים מסיבות קרדיו–וסקולריות, לא באיכות בחיים

וגם לא בכמה מדדים משניים שנבדקו ]9[.

חוסמי אלדוסטרון

נשים 11 של קבוצה בקרב נבדקה בספירונולקטון טיפול תוספת אשר סבלו מאס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית. נמצא שיפור באיכות בדרגה ,)peak exercise VO2( המרבית החמצן בצריכת החיים, התפקודית על פי NYHA, וגם בהערכת התפקוד הדיאסטולי של החדר השמאלי ]10[. כדי לאמת את ממצאי המחקר הנוכחי מנוהלים כעת על הספירונולקטון השפעת את לבדוק שמטרתם מחקרים, שני SPIFFIE–ה )מחקרי דיאסטולית הפרעה רקע על אס"ל עם חולים

.)TOPCAT–וה

סיכוםרק שאנחנו מחלה היא דיאסטולית הפרעה רקע על לב אי–ספיקת אף על נחקרים. עדיין לה הגורמים והמנגנונים להבינה, מתחילים שהמחלה כה נפוצה, עדיין לא הוכחה תועלת משמעותית באף טיפול שנבדק עד כה, ועדיין לא נמצא התכשיר שהביא לשיפור בפרוגנוזה. עד כה מטרת הטיפול נותרה שיפור בתסמיני אס"ל, תוך ניסיון להשיג ויתר סוכרת של קפדני איזון כגון למחלה, מהגורמים בחלק שיפור את להחמיר שעלולים כגורמים ידועים מאוזן לא שבמצב דם, לחץ חדישים טיפול אפיקי בודקים חדשים מחקרים החולים. של מצבם כי מקווים אנו לאחרונה. שהתגלו חדשים מנגנונים פי על לחלוטין ובהישרדותם חייהם באיכות שיפור להשיג נצליח הקרובות בשנים של החולים הסובלים מאס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית כפי שהושג בשני העשורים האחרונים, במידה רבה של הצלחה, בטיפול בחולים

עם אס"ל על רקע הפרעה בתפקוד הסיסטולי.

ביבליוגרפיהSharon AH, et al. Circulation. 105: 1503-8, 2002.1.

Yip G, et al. Heart 94, 573-580, 2008.2.

Setaro JF, et al. Am J Cardiol. 66:981-6, 1990.3.

Flather MD, et al. Eur Heart J 26(3):215-25, 2005. 4.

The DIG Group. N Engl J Med 336:525-33, 1997.5.

Cleland JGF, et al. European Heart Journal 27, 2338–2345, 2006.6.

Yusuf 7. S, et al. Lancet 362(9386):777-81, 2003.

Warner JG Jr., et al. J Am Coll Cardiol. 33:1567–72, 1999.8.

Massie, BM, et al. N Engl J Med 359:2456-67, 2008.9.

Daniel KR, et al. Congest Heart Fail 15(2):68-74, 2009.10.

20


רקעגורמי וטיפולי. אבחוני אתגר מהווה בילדים )אס"ל( לב אי–ספיקת המחלה בילדים שונים בתכלית מהגורמים לאס"ל במבוגרים. הגישות המנחים מהקווים השלכות על מבוססות בילדים לאס"ל הטיפוליות

לטיפול באס"ל במבוגרים ועל ניסיון קליני בקבוצות חולים קטנות.ההגדרה העדכנית של אס"ל בילדים, לאחר שעברה שינויים רבים

במהלך השנים האחרונות, היא:ידי על הנגרמת מתקדמת, ופתו–פיזיולוגית קלינית "תסמונת וגורמים שאינם קרדיו–וסקולריים. תסמונת גורמים קרדיו–וסקולריים מצוקה בצקת, הכוללים: אופייניים ותלונות בסימנים מאופיינת זו נשימתית, חוסר שגשוג והפרעה ביכולת הגופנית בזמן מאמץ. בנוסף

קיימות הפרעות קרדיו–וסקולריות, נוירו–הורמונליות ומולקולריות"היקף להערכת מתייחסות עבודות מעט אפידמיולוגית, מבחינה עקב נגרמים הילדים מאשפוזי 33%-10% כי נמצא בילדים. הבעיה

אס"ל )כאשר מתוכם, כ–50% הינם ילדים בעלי מומי לב מולדים(.

גישות לסיווג אי־ספיקת לב בילדים שיטת החומרה. דרגת לפי אס"ל את מגדירות שונות סיווג גישות הסיווג על פי רוס )Ross(, שכוונה תחילה לגילאי תינוקות, שונתה כך

שתתאים לילדים בכל גיל. לאחרונה הגדירו קונולי )Connoly( וחב' גישת סיווג חדשה. יש לציין הן אך באופן מלא, הוכחה לא כי אף אחת מגישות הסיווג הקיימות

שימושיות מבחינה קלינית.

הגורמים לאי־ספיקת לב בילדיםהגורמים לאס"ל בילדים שונים בתכלית מהגורמים למחלה במבוגרים.

ניתן לחלק את הגורמים לאס"ל בילדים לשתי קבוצות עיקריות:•הקבוצה הראשונה: אס"ל הנגרמת עקב מום לב מולד.

שריר של תקין מבנה למרות הנגרמת אס"ל השנייה: •הקבוצה מחלת של או ראשונית לב שריר מחלת של מצבים כגון הלב, מיוקרדיאלית, לאיסכמיה קצב, להפרעות המשנית לב שריר למחלות זיהומיות, למחלות הסננתיות או לתגובה לרעלנים שונים.את מומי הלב המולדים הגורמים לאס"ל ניתן לחלק לשלוש קבוצות:

•עודף נפח: דלף משמאל לימין או אי–ספיקת מסתמים. •עודף לחץ: כגון קוארקטציה של הוותין או היצרות ותינית.

• )Complex lesions( מומים מסובכים

פתו־פיזיולוגיה של אי־ספיקת לב בילדיםבעובר. כאיבר לתפקד מתחיל אשר הראשון האיבר הוא הלב קיים שוני ניכר בין תפקודו של הלב העוברי והלב הבוגר: מדורי הלב

ישנה כאשר המשכי. או עוקב באופן ולא במקביל פועלים העוברי הפרעה בתפקודו של חדר אחד, תפקוד החדר השני משתנה כפיצוי

החדר בתפקוד ההפרעה על העוברי הלב שריר הלקוי. גמיש ופחות יותר נוקשה הלב מאשר להתכווץ ביכולתו לשינויים תגובתו לכן המבוגר, ומנגנון מוגבלת, "Preload"בהפיצוי העיקרי של הלב העוברי

העובר לב אלה, מסיבות הדופק. האצת היא הלב בתפוקת לירידה יעיל ברוב המצבים בטרם הלידה גם בנוכחות מסוגל לתפקד באופן

מומי לב מורכבים.הופעת מאפשרת העוברי הלב של הפיזיולוגיה זאת, לעומת של כבמקרים הוורידי בלחץ חריגה מעלייה כתוצאה לב אי–ספיקת אי–ספיקה משמעותית של מסתמים, הפרעות קצב, קרדיומיופתיה, רסטריקטיבי ארטריוזוס דוקטוס ,Foramen ovale–ה של חסימה Twin to twin transfusion של כבמקרה ,High output failure או

.syndrome

מומי לב מולדים

הפתו–פיזיולוגיה של אס"ל על רקע מומי לב מולדים דומה למבוגרים, תסמיני התסמינים. הופעת ובגיל באטיולוגיה הם ההבדלים כאשר

אס"ל משניים למומי לב מולדים:עודף נפח:

הבין–חדרית במחיצה פגם כגון במקרים לימין: משמאל •דלף הריאתית התנגודת הלידה שלאחר החודשים בשלושת :)VSD(יורדת, ומביאה למצב של דלף משמאל לימין ועלייה בזרימת הדם הריאתית. בנוסף, רמת חדירות כלי הדם ביילודים גורמת לבצקת

ריאות.•אי–ספיקה של המסתמים מלידה: זהו גורם חשוב לאי–ספיקת לב הן - הלב שריר של לקוי ישנו תפקוד אם בילדים, אשר מחמיר

לפני תיקון מומי הלב והן אחריו.עלייה נמצאה נפח, לעודף הגורמים מולדים לב מומי עם •בילדים Renin, BNP, כגון דלקתיים, וגם נוירו–הורמונליים בסממנים

.N-terminal prohormone–ו TNF-alphaעודף לחץ:

Aortic( הוותיני המסתם של ניכרת היצרות כגון קשים, במקרים במדורי המקבילות הזרימות ידי על נמנעת אס"ל בעובר, )stenosisהלב )החדרים פועלים במקביל(, אך לאחר הלידה, החדר הימני אינו מסוגל לפצות על החסר, זאת במקביל לכישלון התפקודי של החדר השמאלי, וכתוצאה מכך עלולות להיגרם חמצת מטבולית, איסכמיה

סאב–אנדוקרדיאלית ואס"ל.מומים מסובכים:

מומים מורכבים כוללים כשליש ממומי הלב המולדים. לעתים קרובות

אי־ספיקת לב בילדיםפרופ' לני בלידן

היחידה למומי לב מולדים במבוגר, המערך הקרדיולוגי במרכז הרפואי רבין, פתח תקווה.

10%-33% מאשפוזי הילדים נגרמים עקב אס"ל מתוכם, כ–50% הינם ילדים בעלי מומי לב מולדים

אפריל 2010

21


כיחלון, וכן נפח, עודף וגם לחץ עודף המורכבים במומים משולבים אשר עלולים לגרום לאיסכמיה סאב–אנדוקרדיאלית ולאס"ל.

חשוב להדגיש כי בלב העוברי, החדר הימני ממלא תפקיד משמעותי הימני החדר בין מהותי שוני קיים וכי המבוגר, בלב מאשר יותר "הפרעות של במקרים ופיזיולוגית. אנטומית מבחינה והשמאלי מולקולריות", הדבר מתבטא בבעיות בשעתוק )Transcription( הגנטי ירוד ולהפרעות בקצב הלב, המעלים הקשורות לתפקוד מיוקרדיאלי

את הסיכוי להיווצרות אס"ל. בתמצית העניין: תפקוד החדר הימני עלול להיות מושפע מפגמים

במבנהו עצמו, ותפקודו תלוי בתפקודו התקין של החדר השמאלי. המורכבים המולדים הלב ממומי בחלק לכן, קודם שנכתב כפי קיים זה שילוב שבו במקרה לחץ. ועודף נפח עודף של שילוב ייתכן מלידה, החדר הימני מסוגל להתמודד עם מצב זה לאורך זמן משתנה, שינויים עובר הימני החדר הזמן, עם שנים. לאורך אף לפעמים הופכות דופנותיו לצרכים התפקודיים החריגים, הנובעים מהתאמתו בחלק מוגבלת. מוגברת לב בתפוקת להתמיד ויכולתו יותר "דקות" אינו מצליח להמשיך לשמור על תפוקת לב מהמקרים החדר הימני נשמרת שבהם ביותר", "הטובים במקרים גם כי לציין יש תקינה. התדרדרות מתרחשת רבות, שנים לאורך תקינה לב תפוקת

הדרגתית בתפקוד החדר הימני עד למצב של אס"ל."פונטן" למערכת בקצרה נתייחס מורכבים, לב מומי מבחינת )Fontan(: ביצוע "מעקף לחדר הימני" שהינו, בסיכומו של תהליך, סוג מורכבים. מבחינה לב מומי לא קטן של של מכנה משותף למספר נותרת קרובות לעתים פונטן, ע"ש ניתוחי תיקון לאחר פיזיולוגית, השמאלי, החדר המיוקרד. של הדיאסטולי בתפקוד קבועה הפרעה לחדר בודד. כחדר הימני החדר מאשר יותר טוב פועל בודד, כחדר שריר מתח מכך וכתוצאה יותר, נמוך לנפח" "מסה יחס יש הימני )Wall stress( מוגבר ותפקוד ירוד. בנוסף, לתפקודו התקין של החדר בודד( נדרש לתפקד כחדר וכן במצב שבו הוא )במצב הרגיל, הימני ובעיקר השמאלי, החדר של תקין תפקוד עם האינטרקציה נחוצה של המחיצה הבין–חדרית, שלא קיימים במצב שבו החדר הימני אמור

לתפקד כחדר בודד.יחסית גבוהה שכיחות קיימת פונטן במערכת זאת, כל על נוסף של הפרעות הולכה וקצב, דבר אשר עלול להשפיע לרעה על תפקוד

הלב.אמנם רק מעט עבודות בספרות התייחסו לפעילות ההורמונלית ירוד מתפקוד הסובלים פונטן בחולי אך פונטן, מערכת עם בחולים

.BNP של חדר הבודד נמצאה עלייה ברמות של

)Primary Cardiomyopathy( קרדיאומיופתיה ראשונית

גם את שריר הלב דומה הפוקדת זה לאס"ל, בדומה לפגיעה בגורם יכולת של שריר הלב לפתח את הכוח ומתח במבוגר, קיימת חוסר הלב בלתי–תקין של שריר כתוצאה ממבנה וזאת הנדרשים, השריר

עצמו. במקרים אלו, כבמבוגר, רמות ה–BNP מוגברות מאוד.

גורמים נוספים לאי–ספיקת לב

הלב. שריר של איסכמיה כגון לאס"ל, הגורמים מצבים עוד קיימים Anomalous כגון במומים מופיע עדיין אך יחסית, נדיר הינו זה גורם של איסכמיה .left coronary artery from the Pulmonary arteryשריר הלב עשויה להופיע גם לאחר תיקון מומי לב מולדים הקשורים בעורקים כליליים או מומים העלולים לפגוע בעורקים הכליליים, כגון Ross שם על ניתוח ,)Complete Transposition )Switch operation

Supra-aortic Aortic( הוותיני היצרות של האזור שמעל המסתם או .)Stenosis

גם הפרעות קצב על–חדריות מהירות וממושכות או חסם הולכה למרות וזאת בילדים, לאס"ל לגרום עלולים מתקדם פרוזדורי–חדרי שבגיל הילדות שריר הלב מסוגל לשמור על תפקוד תקין במשך זמן

ארוך יותר יחסית למבוגרים בנוכחות הפרעות הקצב וההולכה הללו.

אבחנהסימנים תלונות, של שילוב על מבוססת בילדים אס"ל של האבחנה מאמץ מבחני בלתי–פולשנית, הדמיה כגון תומכים מעבדה וממצאי

וסמנים ביולוגיים.

תלונות וסימנים

קבוצות: לשלוש בילדים אס"ל ותלונות של הסימנים לחלק את ניתן הקשורים סימנים הלב, שריר בתפקוד בירידה הקשורים סימנים

בגודש ריאתי וסימנים הקשורים בגודש ורידי סיסטמי.ירידה בתפקוד שריר הלב

Sinus( הירידה בתפוקת הלב גורמת בראש ובראשונה להאצת דופקפעימות 160 מעל של בקצבים כלל, בדרך ממושכת ,)tachycardiaיותר גדולים בילדים בדקה לב פעימות 100 ומעל בתינוקות לדקה יש בילדים, 150 מעל או בתינוקות 220 מעל דופק נמדד )כאשר

לחשוד בהימצאות הפרעת קצב על–חדרית(.במצבים או לימין משמאל לדלף הגורמים מומים של במצבים ביתר. פעיל להיות נדרש הלב מסתמית, אי–ספיקה קימת שבהם כביטוי קרה פריפריה להופעת גורמת הלב בתפוקת ירידה וירידת לחץ הדם גורמת להיחלשות להתכווצות כלי הדם ההיקפיים, הולם הדופק. לעתים קיים מצב של "Pulsus Paradoxus" בחולים עם דלף גדול משמאל לימין או אצל ילדים גדולים יותר, הסובלים ממחלת

שריר לב ראשונית.גודש ריאתי

חמורים ובמקרים הריאות, בתפקודי להפרעה גורם ריאתי גודש הריאה(. בוורידי מוגבר מלחץ )הנובעת ריאות בצקת כדי עד מגיע ואטרקציות. גניחות זה הם: טכיפניאה, הסממנים הטיפוסיים למצב

לנשימת בהאזנה קרובות, לעתים Cardiac( צפצופים נשמעים הילד מזכירים בתינוקות אשר ,)asthmaסימפונות" "דלקת של מצב קרובות לעתים .)Bronchiolitis(בניגוד כי לציין יש שיעול. גם קיים חרחורים ילדים אצל למבוגרים, בנוסף, זה. במצב שכיחים אינם שמאלית אס"ל קרובות לעתים

מלווה בדלקת ריאות. ממצא נוסף הקיים במצב של גודש ריאתי הוא כיחלון )ללא דלף מימין לשמאל(. בהופעת כיחלון ניתן לאבחן בין שני היקפי וכיחלון "נוזלים" בריאות, הנובע מעודף כיחלון מרכזי מצבים:

הנובע מתפוקת לב ירודה ומהגברת מיצוי החמצן.גודש סיסטמי:

בדרך כלל, בנוכחות הפרעה בתפקוד החדר הימני נצפית הגדלה של ופועם. לעתים רחוקות "רגיש" ייתכן כבד יותר גדולים בילדים הכבד.

יותר ובכל טווח הגילאים, עלולה להופיע גם הגדלה של הטחול.לעיניים סביב בצקת אך בתינוקות, נדירה פריפרית בצקת

בניגוד למבוגרים, אצל ילדים חרחורים אינם שכיחים במצב של גודש ריאתי. לעתים קרובות אס"ל שמאלית מלווה בדלקת ריאות

22


שכיחה יותר דווקא בגילאים הללו. בילדים גדולים יותר קיימת בצקת פריפרית, ולעתים אף מופיע גודש בוורידי הצוואר.

)הפעלת אס"ל במצבי נוזלים לצבירת הנטייה עקב כי לציין יש היא הפגיעה כאשר גם בצקות ייתכנו הרנין–אנגיוטנסין( מערכת

מבודדת לצדו השמאלי של הלב. ממצא זה הינו מרכזי ועקרוני.

הדמיה בלתי־פולשנית אקו–קרדיוגרפיה:

זוהי שיטת האבחון העיקרית בקרדיולוגיית ילדים לצורך ניתוח המבנה כלי הינו באקו־קרדיוגרפיה השימוש הלב. של והתפקודי האנטומי

מצוין בכל האמור לגבי אבחון אס"ל בילדים, בדומה למבוגרים.צילום חזה:

עדיין )Cardiomegaly( הלב הגדלת אס"ל. חולי באבחון חשוב כלי נדיר, הינו זה היעדר ממצא בילדים. באס"ל "Sine Qua Non" מהווה קונסטריקטיבי, פריקרדיטיס כדוגמת מצבים בכמה קיים אך ריאתי ורידי החזר של במצב וכן רסטריקטיבית, קרדיומיופתיה

אנומלי מלא עם חסימה.ורידי, גודש ובייחוד הדם, בכלי גודש שייצפה ייתכן בצילום בנוסף,

תפליטים פליאורליים או תמטים.אלקטרוקרדיוגרם:

ניתן סינוס. ממקור מהיר דופק של מצב יראה האק"ג כלל בדרך להיעזר באק"ג לשלילת הפרעות קצב על–חדריות מהירות, הפרעות

הולכה וסימנים לאיסכמיה בשריר הלב.

ממצאי מעבדה נוספיםרמות גזים בדם:

אך בדם, הגזים ברמת הפרעה לא תתקבל יחסית הקלים במקרים במקרים קשים ניתן לצפות בירידה ברמת ה–PaO2 עקב אי–התאמה תוך–ריאתי דלף הימצאות על נוסף זאת ,Ventilation-Perfusionמימין לשמאל. במצבים קשים אלו נמצא חמצת נשימתית. בתינוקות גם חמצת ופגיעה קשה בתפקוד הלב תיתכן עם היצרויות קריטיות

מטבולית.אלקטרוליטים:

קיימת מאס"ל הסובלים ובילדים בתינוקות למבוגרים, בניגוד היפונטרמיה, כגון אלקטרוליטריות הפרעות של מוגברת שכיחות אף קשה אס"ל ובמצבי הביקרבונאט ברמת עלייה היפוכלורמיה,

היפרקלמיה.רמות המוגלובין:

יש אנמיה של למצב ובילדים, בתינוקות יותר ואף במבוגרים, כמו השפעה ניכרת על דרגתו התפקודית של החולה באס"ל.

רמות גלוקוז וסידן:

בתינוקות, שבהם במיוחד והגלוקוז, הסידן להעריך את רמות חשוב ייתכנו ערכים נמוכים, העלולים להחמיר את אס"ל.

טיפולהגדולים בילדים שאינו תרופתי: תומך טיפול מומלץ הראשון בשלב פיזיולוג להמלצות בהתאם מתונה גופנית פעילות או מנוחה יותר, הגבהת במפורש, זאת לבקש מסוגלים שלא בתינוקות, מנוסה. תנוחת השינה יכולה לעזור. בהמשך, על פי הצורך, יש להנהיג הוספה

ובזיהומים באנמיה טיפול וכן נמוך, החמצן שריווי במידה חמצן של ריאתיים השכיחים באס"ל בילדים.

מהגורמים לחלוטין שונים הם בילדים לאס"ל שהגורמים מכיוון הטיפוליים, לצנתורים גם וכך הכירורגי, לטיפול במבוגרים, לאס"ל במילים אחרות, בגילאים הצעירים. בטיפול באס"ל יש מקום מרכזי סימני אס"ל כתוצאה ממום לב מולד הינם אינדיקציה ברורה לטיפול פולשני. בנוסף, חשוב לציין כי הטיפול התרופתי במצבי אס"ל בילדים נסמך ברובו על תוצאות מחקרים גדולים אשר נעשו בקבוצת החולים

בחלקו ורק המבוגרת, עבודות, תוצאות על הקטן בודדים מקרים הציגו אשר של טיפול תרופתי בגילאים

הצעירים.בילדים הסובלים מאס"ל משמאל מדלף כתוצאה הוא העיקרי הטיפול לימין, הניתוח מועד עד כירורגי. תרופות על הטיפול נסמך

רצפטור בחוסמי שימוש ייתכן ואף ,ACE מעכבי משתנים, הכוללות בטא.

חולי בילדים הטיפולי הבסיס את היווה תמיד בדיגוקסין השימוש אס"ל. אמנם קיימים חילוקי דעות לגבי טיפול זה, אך למרות זאת רוב הדיווחים בספרות תומכים בשימוש בדיגוקסין כטיפול באס"ל בילדים. התרופה של )Sympatholytic( הסימפתוליטית ההשפעה בנוסף,

מצדיקה אף היא את השימוש בה.אס"ל של במצבים בטיפול הכרחי משתנות בתרופות השימוש הדם בכלי התנגודת את מורידות אלו תרופות נוזלים. עודף עם הסיסטמיים והריאתיים כאחד, ומקלות את תסמיני האס"ל במהירות יחסית גבוהה. המשתן המועדף לטיפול בילדים הסובלים מאס"ל הוא

הפוסיד )Furosemide(, המונע ספיגה חוזרת של מומסים. Non potassium( התופעות השליליות לטיפול בסוג זה של משתניםהרנין–אנגיוטנסין–אלדוסטרון, מערכות הפעלת :)sparing diureticsהכליה. בתפקודי ופגיעה הסימפתטית העצבים מערכת הפעלת מתרחשת לימין משמאל מדלף הסובלים בתינוקות כי ידוע בנוסף, פוחתת התרופה השפעת מהמטופלים בחלק הרנין. ברמות עלייה לתרופה. )Resistance( "התנגדות" מעין מפתח והחולה הזמן, עם ועל המשתנת, התרופה מינון את להעלות מומלץ כאלה במקרים פי הצורך להוסיף משתן מקבוצה אחרת )כדוגמת משתן ממשפחת )Zaroxollin( מטולזון של לתוספת .)Chlorothiazide התיאזידים:

השפעה עוצמתית במיוחד. במיוחד יעיל )Potassium sparing diuretics( הספירונולקטון כמשתן השפעתו בשל גם לפוסיד, בתוספת כמשתן בשימוש המרובים יתרונותיו בשל בעיקר אך בלבד( קלה יחסית )השפעה נהוג .Remodeling וכמעכב הרנין–אנגיוטנסין ציר כמעכב הנוספים

להוסיף את הספירונולקטון לפני הוספת המטולזון. )ACE inhibitors( המהפך האנזים מעכבי ממשפחת תרופות בילדים באס"ל בטיפול כיעילות אקראיים לא במחקרים הוכחו דיווחים בספרות קיימים כן, כמו לימין. משמאל מדלף הסובלים מירידה כתוצאה אס"ל במצבי בטיפול אלה תרופות יעילות לגבי ,Fontan בתפקוד החדר הסיסטמי. בנוגע לטיפול בילדים לאחר ניתוחהתוצאות במחקרים הקטנים שבוצעו אינן חד–משמעיות. בסיכומו של דבר, כאשר מבצעים אקסטרפולציה מעבודות שנעשו בחולים בוגרים

בתינוקות ובילדים הסובלים מאס"ל קיימת שכיחות מוגברת של הפרעות אלקטרוליטריות כגון היפונטרמיה, היפוכלורמיה, עלייה ברמת הביקרבונאט ואף היפרקלמיה

אפריל 2010

23


עם אס"ל, ובהסתמך על ההוכחות המעטות הקיימות בספרות בנושא רצוי כי עולה אס"ל, עם בילדים המהפך האנזים במעכבי הטיפול לטיפול - ומשתנים דיגוקסין בעיקר - הללו התרופות את להוסיף

התרופתי הקבוע שניתן לילדים עם אס"ל.עיקרי טיפול בטא, רצפטור חוסמי מקבוצת בתרופות לשימוש

בחולי אס"ל המבוגרים, אין ניסיון רב בתינוקות או בילדים עם אס"ל.C.H.F - Pro-Infant, כאשר הוסיפו פרופרנולול לטיפול במחקר הפחתה הייתה ,Ross Score–ב שימוש תוך ומשתנים בדיגוקסין ברורה בתסמיני אס"ל בתינוקות אשר סבלו מאס"ל. מחברי עבודה

Buchhorn וחב', הראו שיפור זו, ובתפקוד Ross Score במדדי אס"ל עם ילדים של הדיאסטולי כן, כמו הבטא. בחוסם שטופלו האשפוזים במשך קיצור נצפה מבחינה באס"ל. החמרה עקב ברמות ירידה נמצאה מעבדתית

האנזים מעכב של נמוך במינון שימוש כי לציין יש בפלסמה. הרנין המהפך מסוג קפוטן )Captopril( לא הדגים תגובה דומה.

נמצא כי מתן דימיטון )Carvedilol(, תרופה נוספת מקבוצת חוסמי רצפטור בטא, משפרת את תסמיני אס"ל ואת תפקוד הלב בתינוקות ובילדים. אמנם תופעות לוואי לתרופה זו הינן שכיחות, אך הן נסבלות

היטב והשימוש בה בטוח.לאחרונה הוכנסו לשימוש שני תכשירים חדשים לטיפול בהחמרה )Levosimendan(, ממשפחת באס"ל במבוגרים: הראשון, הסימדקס ה–Calcium Sensitizers, הוכנס לשימוש רחב יחסית לאחרונה כטיפול באס"ל חריפה במבוגרים. לאחרונה פורסמו כמה עבודות המוכיחות לב תפוקת של במצבים במיוחד זו, בתרופה השימוש יעילות את מגיבים אינם אשר החולים באותם קשה עד בינונית בדרגה ירודה ליעילות עדויות ומצטברות הולכות הזמן עם במשתנים. לטיפול

הטיפול בתכשיר זה גם בילדים.רקומביננטי BNP שהוא ,)Nesiritide( נורטק השני, התכשיר המיוצר בהנדסה גנטית, נמצא כעת בשלבי הערכה מחודשת לטיפול שמטא–אנליזה )לאחר באס"ל החמרה עקב המאושפזים במבוגרים הטיפול לבטיחות בנוגע ספק העלתה כשנתיים לפני שנערכה הנורטק שמתן נמצא וחב' Jefferies של בעבודתם זה(. בתכשיר לשיפור הביא מאס"ל, סבלו אשר שנים 14–8 בגילאי ילדים ל–55

משמעותי בתסמיני האס"ל ובתפקוד הלב.

טיפולים נוספים

:)Intra-aortic balloon pump( מתן תמיכה באמצעות בלון תוך–ותינילשימוש האינדיקציה ולכן גדול, אינו בילדים זה בטיפול הניסיון הטיפולים לכל הגיבו לא אשר במקרים רק תהיה זו בפרוצדורה התרופתיים שתוארו לעיל, ובכלל זה גם התרופות החדישות. הוריות נוספות לתמיכה עם בלון תוך–ותיני הן חוסר יכולת לגמול ילד ממכונת מיוקרדיאלית איסכמיה הימצאות או לב, ניתוח לאחר הלב–ריאה

משמעותית.אחד לאף מגיבים אינם אשר ביותר הקשים אס"ל במקרי מהטיפולים שצוינו למעלה, אכן יש מקום לשימוש בתכשיר תומך ללב )בלשון העם: "לב מלאכותי"( או במחמצן חוץ–גופי )ECMO(. אי–ספיקת

לב קשה העמידה לכל הטיפולים הללו מהווה הוריה להשתלת לב.

לסיכוםשכיחות אס"ל בילדים נמוכה משכיחות התופעה במבוגרים. הגורמים לתסמונת זו בילדים שונים מגורמיה במבוגרים, ומכתיבים את הגישה הטיפולית. כאשר הגורם לאס"ל הוא מום לב מולד, הגישה הטיפולית לגורמים הטיפולית הגישה בעוד הניתוחית, הגישה היא העדיפה המדעי שהבסיס אלא במבוגרים, לגישה דומה לאס"ל האחרים לטיפול זה מוגבל ומסתמך ברובו על העבודות שנערכו בנושאים אלה

במבוגרים. מאירועים ילדים ויותר יותר של בהישרדותם השיפור עם קרדיאליים חריפים, צפוי גידול בקבוצת הילדים הלוקים באס"ל. קיים לאס"ל העדיף התרופתי הטיפול להערכת חדשות בעבודות צורך

בילדים.

ביבליוגרפיה:Ross RD. et al. Ped. Cardiol 3,72-75; 1992.1.

Connolly D. et al. J Ped. 138,644-648; 2001.2.

Ohochi H. et al. Circulation 108,2368-2376; 2003.3.

Buchhorn R. et al. Int J Cardiol 97 (2-3),167-173; 2001.4.

Clark BJ. et al. Heart dis. 2(5),354-361; 2000.5.

Webber S. Circulation 117,11-12; 2008.6.

Hsu DT. et al. Circ. Heart fail. 2,490-498; 2009.7.

Jefferries JL. et al. Ped Cardiol. 27(4),402-407; 2006.8.

לטיפול הכירורגי ולצנתורים הטיפוליים מקום מרכזי בטיפול באס"ל בגילאים הצעירים

26


הקדמהבילדים הלב השתלות תחום עבר האחרונים העשורים שני במהלך ההשתלה שלאחר בסיבוכים הפחתה ביטוים לכת, מרחיקי שינויים וכן בשיפור בהישרדותם ובאיכות חייהם של מושתלי הלב הצעירים. ה–80, שנות בתחילת כבר בוצעו בילדים הראשונות הלב השתלות בשנה לב השתלות כ–400 על והתייצב ועלה, מספרן הלך ומאז מבוצעות 30%-20% ההשתלות, מכלל העולם. ברחבי בילדים

בתינוקות מתחת לגיל שנה ]1[.

הוריות להשתלת לב בילדיםמולדים לב מומי הן בילדים לב להשתלת העיקריות ההוריות שתי וקרדיומיופתיות. אינדיקציות שכיחות פחות כוללות השתלת לב חוזרת ומיוקרדיטיס. בילדים מתחת לגיל שנה, האינדיקציה העיקרית ב–65% האינדיקציה שנה, גיל מעל בילדים מולדים. לב מומי היא מהמקרים

העיקרית ב–52%-62% מהמקרים היא קרדיומיופתיה ]2[.רוב הילדים עם מומי לב מולדים המופנים להשתלת לב עברו קודם לניתוח ההשתלה ניתוחי לב מתקנים אשר כשלו: כשל של ניתוח ע"ש Atrial switch של ניתוח לאחר סיסטמי ימני חדר של כשל פונטן, לתיקון טרנספוזיציה של העורקים הראשיים ועוד. הניתוח להשתלת לב בילדים אלה קשה, מאתגר ומסובך משמעותית מהשתלת לב בילד הסובל מקרדיומיופתיה, הן מבחינת המורכבות האנטומית והן משום בריגוש המקבל הסיכון את חוזר, המעלה בניתוח העובדה שמדובר דורשת האנטומית המורכבות חריפה. לדחייה וחשיפתו לתורם של חיבור שיתאפשר כך שחזור, בניתוחי המנתח מהצוות בקיאות הילד עם מום הלב המולד. הלב התקין אנטומית למבנה החריג של הוראת הנגד האנטומית היחידה להשתלת לב בילדים היא היצרויות או ניתן הוורידיים התוך־ריאתיים. או כלי הדם העורקיים היפופלזיה של לשקול השתלת לב כטיפול ראשוני בילוד עם חדר שמאל היפופלסטי, אך הצלחות הניתוחים הפליאטיביים במצבים אלה והחסר בתרומות בילודים משמעותית לירידה הביאה מאוד הצעירים בגילאים לב

המופנים להשתלת לב בהוריה זו.

המערכת לאיתור התורמים והפנייתם למקבל הנכון

אפשריים לב תורמי לאיתור אחראי להשתלות הלאומי המרכז בתי בכל כמעט המפוזרים השתלות, מתאמי של רשת באמצעות חולים, כ–310 בארץ, לב להשתלת הממתינים כל בארץ. החולים ומסודרת ממוחשבת ברשימה רשומים כאחד, וצעירים מבוגרים איברים תורם של מידותיו קבלת עם להשתלות. הלאומי במרכז פוטנציאלי למרכז הלאומי להשתלות, מתואם לתורם מקבל המתאים הממתינים ברשימת והוותק הגובה המשקל, הדם, סוג סמך על לו

להשתלת לב. משך ההמתנה הממוצע להשתלת לב בארץ נע סביב 180 יום.

תורם הלב הפוטנציאליתהליך הערכת התורם כולל שני שלבים:

כמו הלב תרומת לקבלת נגד הוריות לשלול יש הראשון בשלב מחלות נוכחות וכן בתורם, מולד לב מום השתל, בתפקוד הפרעה מידבקות או ממאירויות בתורם )למעט גידולים ראשוניים של מערכת

העצבים המרכזית(.בשלב השני מותאם התורם ההולם לממתין להשתלה התואם לו.

)A, AB, B, O( התאמה לפי סוג הדם

נקבעת בשלב הראשון התאמת הממתין להשתלה לתרומת האיבר בהצלחה בוצעו האחרונות בשנים זאת, למרות הדם. סוג פי על השתלות לב בקרב תינוקות ללא התאמה בסוג הדם. פעולה זו בוצעה לאור הטיטר הנמוך של הנוגדנים אנטי A ואנטי B בסרום של תינוקות נוגדנים מפתחים לא שתינוקות לכך ובהתייחס שנה, לגיל מתחת

כנגד קבוצות הדם ]3[.גישה חדשה זו עשויה לסייע בשימוש בתרומות איברים שלא נמצא התינוקות תמותת את להוריד ובכך לכאורה, מתאים מקבל להם

הממתינים להשתלת לב.

התאמה לפי גודל

נקבעת האיבר לתרומת להשתלה הממתין התאמת השני, בשלב גודל בין מלאה התאמה שתהיה רצוי אידיאלי, באופן הגודל. פי על בילדים לגודל המקבל, אך הגדילה הטבעית שמתרחשת תורם הלב קרוב מעקב מצריכים בעקבותיה, הילד בגודל המהירים והשינויים תרומת קבלת בעת לב להשתלת הממתין של האמיתי גודלו אחר

לב פוטנציאלית. למרות זאת, מוצלחים ניסיונות בעקבות מתורם באיברים בשימוש מהמקבל, משמעותית הגדול באיברים שימוש הותר 4.6-2.5 פי עד הגדולים למעט חריגים, סיבוכים ללא יותר גבוהה יחסית שכיחות של קושי בסגירת החזה: 28%

לעומת 8% ]4[.

זמן איסכמיה קרה

חסימת מרגע שנמדד הזמן כמשך מוגדר הקרה האיסכמיה זמן קציר לפני ללב הדם זרימת והפסקת הלב בתורם האאורטה עם המקבל של באאורטה החסימה שחרור לרגע ועד האיבר,

השתלת לב בילדיםד"ר טוביה בן גל

מנהל היחידה לאי־ספיקת הלב והמרפאה להשתלת לב, המערך הקרדיולוגי במרכז הרפואי רבין

התאמת הממתין להשתלה לתרומת האיבר נקבעת בשלב הראשון על פי סוג הדם. למרות זאת, בשנים האחרונות בוצעו בהצלחה השתלות לב בקרב תינוקות ללא התאמה בסוג הדם

אפריל 2010

27


סיום האנסטומוזות הנדרשות וחידוש אספקת הדם ללב. במבוגר, בעלייה בתמותה 4 שעות קשור איסכמיה קרה מעל זמן כי ידוע כי נמצא בילדים הלב. השתלת לאחר הראשונה השנה במהלך לא לכך, מעבר ואף שעות ל–8 הקרה האיסכמיה זמן הארכת מוגברת במהלך השנה הראשונה לאחר הייתה קשורה בתמותה

ההשתלה ]5[.

גיל תורם הלב

בשנה מוגברת לתמותה משמעותי סיכון גורם הוא מבוגר גיל בעיקר משמעות יש התורם לגיל .]6[ ההשתלה לאחר הראשונה גודל מבחינת אשר לחייהם, העשרה בגיל להשתלה בממתינים מסוימים במקומות מהם. מבוגר מתורם איבר לקבל יכולים גופם גם צעיר, למקבל צעיר מתורם איבר תרומת למתן עדיפות קיימת אם מבחינת זמן ההמתנה להשתלה לכאורה אמורה הייתה תרומת האיבר להינתן לממתין מבוגר יותר. ככלל, מערכת הקצאת האיברים המבוגר למקבל האיבר תרומת את להעניק משתדלת בארץ( )גם יותר מגיל התורם. למרות זאת, ייתכנו מצבים שבהם חומרת מחלתו של הממתין להשתלת לב מצריכה השתלה דחופה ביותר או תמיכה מול הסיכון בהערכת מלאכותי"(. )"לב בלב התומך מכשיר ידי על התועלת, ייתכן מצב שבו הסיכון בהשתלת לב מתורם מבוגר למקבל התומך למכשיר החולה לחיבור ביחס מופחת, בסיכון תהיה צעיר

בלב כגישור לקראת השתלת לב בעתיד הלא נראה לעין.

הטיפול בתורמי האיברים

יותר טובה הבנה על המתבסס האיברים, בתורמי בטיפול השיפור של התהליכים הפתופיזיולוגיים הייחודיים למצב של מות המוח, הביא להבאת יותר איברים למצב המתאים לשמש כתרומת איבר. ההכרה בחסר ההורמונלי המאפיין את תהליך מות המוח והשימוש בהורמוני בתפקוד לשיפור הביא ואינסולין, סטרואידים וזופרסין, התירואיד, בתפקוד לשיפור ובעיקר התורם, מגוף הוצאתם לפני האיברים הלב. כתוצאה מכך גדל מספר תרומות הלב שניתן לקבלן כהולמות. אפשריים איברים בתורמי לטיפול מנחים קווים פורסמו לאחרונה בנוסף, להגדלת מאגר תורמי האיברים. עליהם מסייעת שההקפדה ההולם הלב תרומת מדדי עודכנו בישראל גם ולאחרונה ]7[ בעולם להשתלה, עם הגמשה של חלק מהמדדים הללו במצבים שבהם הלב נמצא אשר לב להשתלת למועמד להתאים עשוי המוצע הנתרם

במצב של סכנת חיים ]8[.

הטכניקה הניתוחיתהתקדמות הכירורגיה של השתלת לב בילדים כבמבוגרים כוללת את

פיתוחן של שתי הגישות הניתוחיות העיקריות להשתלת לב:הראשונה, השתלת לב אורתוטופית )orthotopic(, כלומר כריתת

הלב ה"חולה" והחלפתו במקום שממנו הוצא, בלב הנתרם. השנייה, השתלת לב הטרוטופית )heterotopic(, שבה מושתל הלב

הנתרם לצדו של הלב ה"חולה" מבלי שזה נכרת.ד"ר ידי על שעובדה המסורתית האורתוטופית הלב השתלת ]9[ Bi-atrial :"מבוססת על ביצוע אנסטומוזה "דו–עלייתית Shumwayניקוז ארבעת נכרתת באזור זו, העלייה השמאלית הנתרמת בגישה "כפתור" שנשאר כך נכרתת, המקבל מצד העלייה הריאה. ורידי ורידי הריאה. החיבור מבוצע נרחב המכיל בתוכו את מוצא ארבעת ארבעת מוצא את המכילה השמאלית העלייה רקמת תפירת תוך

יוצא ורידי הריאה לרקמת העלייה הנתרמת שממנה הוצא קטע זה. לקיימת, הנתרמת העלייה מחיבור המורכבת זו החדשה, שהעלייה מהמבנה משמעותית הגדול חדשה( שמאלית )עלייה מבנה יוצרת האנטומי הרגיל. בצד ימין, העלייה הימנית הנתרמת נתפרה לעליית הנבובים: הוורידים שני בין המחבר החלק בה שהושאר המקבל, גדולה ימנית עלייה מימין גם שיצרה אנסטומוזה והתחתון, העליון

משמעותית.בשנת 1991 תיאר Sievers את הטכניקה הניתוחית "הדו–ורידית" )Bi-Caval(, שיתרונה העיקרי בשימור המבנה האנטומי התקין, בעיקר הגדולות לעליות כי הראו רבים מחקרים ]10[ הימנית. העלייה של על שלילית השפעה הייתה המסורתית הניתוחית בגישה שנתקבלו קשר נמצא כן כמו הלב. ולתפוקת החדרי למילוי העלייה תרומת הימני, החדר בתפקוד להפרעה המסורתית הניתוחית הגישה בין והטריקוספידלי המיטרלי המסתם דרך הדלף שכיחות להגברת

.Sinus node–ולהפרעה בתפקוד הלגישה הניתוחית של השתלת לב הטרוטופית, שבה מושתל הלב הראשונות הלב בהשתלות הצדקה הייתה הקיים, הלב לצד הנתרם שבהן כישלון הלב הנתרם הייתה תופעה שכיחה. כיום שתי ההוריות לחץ יתר עם בחולים הן הטרוטופית בגישה לב להשתלת היחידות ריאתי ניכר וקבוע, ובמצבים שבהם גודלו של התורם הקטן בלמעלה השתלת שעברו החולים של הירודה ההישרדות מהמקבל. מ–75% למקבל, התורם גודל אי–התאמת משום ההטרוטרופית בגישה לב לעומת 45%( האורתוטופית בגישה שהושתלו לחולים יחסית ירודה 81% הישרדות לשנה, בהתאמה(. ההישרדות הירודה של המושתלים

בגישה ההטרוטופית והסיבוכים בגישה הכרוכים הרבים סיבוכים )ובהם: זו ניתוחית ריאתיים עקב לחץ על האונות מימין, והתחתונה האמצעית טרומבואמבוליים אירועים סיסטמיים בשל ירידה בזרימת השמאלי החדר דרך הדם הפרעות התפתחות המקורי, מיטרלית אי–ספיקה וכן קצב

מערכות של לשוק כניסתן לצד המקורי(, הלב של וטריקוספידלית מכניות יעילות ובטוחות לתמיכה בחדר השמאלי, הורידו משמעותית את מספר השתלות הלב המבוצעות בגישה ההטרוטופית ]11[. עדיין, קיימים מצבים שבהם בילדים עם יתר לחץ ריאתי ניכר המשני למום השתלה מאשר ההטרוטופית בגישה לב השתלת עדיפה מולד, לב

משולבת של לב וריאות.

שינויים טכניים בניתוח השתלת הלב להתאמת השתלת הלב

למומי לב מסוימים

באורך הדם כלי את מהתורם להנציל מקובל בילדים לב בהשתלת פני על גשר ישמשו אלה וסקולריים שיירים להוצאה. שניתן המרבי לב מומי לתיקון קודמים מניתוחים שנובעים המקבל, בלב חוסרים

מסוימים. דוגמה לשימוש בשייר אאורטה ארוך שמוצא מהתורם היא בילדים עם קשת אאורטה היפופלסטית או במצבים שבהם קשת האאורטה ניתן שבהם נוספים מצבים .Interrupted aortic arch תקינה: אינה שיאפשרו מעברים התורם של הגדולים הדם כלי באמצעות ליצור את השתלת הלב הם במצבי דקסטרוקרדיה )שימוש בקטע פריקרד

נמצא קשר בין הגישה הניתוחית המסורתית להפרעה בתפקוד החדר הימני, להגברת שכיחות הדלף דרך המסתם המיטרלי והטריקוספידלי ולהפרעה בתפקוד sinus node–ה

28


יוכל הנתרם שהלב כך משמאל, הפרניק עצב על להגנה מהתורם להתפשט לחזה השמאלי(, במצבי situs inversus totalis )הבעייתיות הווריד - הגדולים הוורידים שני של הימצאותם היא העיקרית ליצירת רקמה שנדרשת כך שמאל, בצד - והעליון התחתון הנבוב הארכה לוורידים הגדולים על מנת להעבירם לימין(, וכן במצבים של

טרנספוזיציה של הכלים הגדולים.

טיפול בנוגדי דחייהמהווה השמונים שנות בתחילת הציקלוספורין של לשימוש כניסתו בילדים הלב ובהשתלות בכלל האיברים בהשתלות מפנה נקודת בפרט. השימוש בשילוב של כמה תכשירים למניעת דחייה מאפשר ניתן ובכך מהתרופות, אחת מכל יחסית נמוכים במינונים שימוש משמעותית הקטנה והן דחייה אירועי של יעילה מניעה הן להשיג אחת לכל הקיימות הלוואי תופעות של ושכיחותן חומרתן של מהתרופות הללו. על אף שפרוטוקול הטיפול בנוגדי דחייה שונה מעט נהוג להשתמש בשילוב של שלוש קבוצות תרופות: ממרכז למרכז, Calcineurin Inhibitors קלצינאורין מעכבי )פרדניזון(, סטרואידים )CNI( כמו ציקלוספורין או טקרולימוס, ותכשירים אנטיפרוליפרטיביים

דוגמת אזטיאופרין או מיקופנולט מופטיל.של גבוהים במינונים שימוש של ההרסניות ההשלכות משום סטרואידים בילדים, במרכזים רבים נהוג לנסות ו"לגמול" את מושתלי מהמרכזים בחלק הניתן. ככל מוקדם בסטרואידים מהטיפול הלב הנטול לב, מושתלי לילדים דחייה בנוגדי טיפול פרוטוקול מונהג

סטרואידים מהיום הראשון שלאחר ההשתלה. הגישה המקובלת והנפוצה יותר כוללת שימוש בסטרואידים למשך 12-6 חודשים לאחר ההשתלה, משום השכיחות הגבוהה יחסית של

אירועי הדחייה החריפה בתקופה זו. Antitymocytic( T ביחס לשימוש באינדוקציה עם נוגדנים נגד תאיOKT3 ,ATG :antibodies(, הדעות חלוקות. רק 50% מהמרכזים עושים שימוש בתרופות אלה. לאחר שהוכחה יעילותו של הנוגדן לרצפטור החודשים ששת במהלך דחייה אירועי במניעת )Daclizumab( IL2–למהמרכזים חלק עברו במבוגר, ההשתלה שלאחר הראשונים

המבצעים השתלות לב בילדים להשתמש בתכשיר זה ]12[.במושתלי הלב הבוגרים נכנסו לשימוש תכשירים מקבוצת מעכבי אלה לתכשירים סירולימוס. או אברולימוס - לפרוליפרציה הסיגנל יתרונות רבים: עיכוב בהתפתחות מחלת העורקים הכליליים של הלב בפגיעה CAV(, הפחתה :Cardiac Allograft Vasculopathy( המושתל בתפקודי הכליה והורדת שכיחות גידולי העור למיניהם. במהלך השנים האחרונות הולך ומצטבר ניסיון בשימוש בתכשירים אלה גם בילדים, התכשירים בבטיחות התומכות מבוקרות עבודות אין עדיין כי אם

הללו בטיפול בילדים מושתלי לב ]13[.

המעקב לאחר ההשתלההלב השתלת שלאחר הראשונה בשנה לתמותה העיקרי הגורם מהילדים 40%-35% המושתל. הלב של חריפה דחייה הוא בילדים במהלך חריפה דחייה של באירוע לטיפול נזקקים הלב מושתלי השנה הראשונה שלאחר ההשתלה. אירוע של דחייה חריפה במהלך השנה הראשונה קשור בהישרדות ירודה יותר ובשכיחות גבוהה יותר )כמו בילדים החריפה הדחייה אירועי CAV. משום שרוב הופעת של הביופסיה קליני, ביטוי לידי באים אינם המבוגרים( הלב במושתלי

הכלי היא )Endomyocardial biopsy - EMB( האנדומיוקרדיאלית היעיל ביותר לזיהוי אירועי דחייה: ה–Gold standard לאיתור דחייה.

השגרתי המעקב במהלך הביופסיות מבוצעות שבה השכיחות לגיל ובהתאם למרכז, ממרכז משתנה הלב מושתלי הילדים אחר

מושתל הלב. בסטנפורד מקובל לבצע EMB מדי שבוע במהלך החודש הראשון חודש ומדי כן שאחרי בחודשיים שבועיים מדי ההשתלה, לאחר בששת החודשים הבאים. אם החולה לא עבר אירועי דחייה בביופסיות האחרונות, תכיפות ביצוע הביופסיות יורדת ל–4-2 ביופסיות לשנה. בתינוקות, ביופסיות שגרתיות מבוצעות לעתים רחוקות יותר. על אף שקיימים מחקרים שתומכים בביטול הביופסיות השגרתיות במבוגר להתפתח, ממשיכים אשר בילדים מההשתלה, שנים 5-2 לאחר קיימות משתנות, שלהם החיסון ומערכת ההורמונלית ושהמערכת

.]14[ EMB עדויות התומכות בהמשך מעקב באמצעותארבע קבעה ]15[ המסורתית הדחייה חומרת סיווג גישת דרגות דחייה עם תת–דרגות בחלק מהן. בשנת 2004 אומצה שיטת וריאות, לב להשתלות הבין–לאומית החברה ידי על חדשה סיווג ,)ISHLT( International Society of Heart and Lung Transplantation

אשר קבעה אף היא ארבע דרגות דחייה: ]16[0= ללא דחייה.

1= דחייה קלה )דרגות 1A ,1B ו־2 בקלסיפיקציה הישנה(. 2= דחייה בינונית )3A בקלסיפיקציה הישנה(.

3=דחייה קשה )3B ו־4 בקלסיפיקציה הישנה(.מחייב EMB–ב קשה( או )בינונית 3-2 בדרגה דחייה של אבחון עם א–סימפטומטיים במושתלים גבוה. במינון בסטרואידים טיפול לטפל ניתן מההשתלה חודשים לשישה מעבר 3-2 בדרגה דחייה קשה עד בינונית דחייה עם במושתלים אך פומית, בסטרואידים סימפטומטית או במהלך ששת החודשים הראשונים לאחר ההשתלה, מתיל–פרדניזולון תוך–ורידית: גבוה במינון בסטרואידים לטפל יש

)סולומדרול( במנה יומית של 15-10 מ"ג לק"ג משקל גוף שלושה למשך ג'( ל־1 )עד ימים. EMB לביקורת מבוצעת ימים 10-7 כלל בדרך הקודמת. הביופסיה לאחר עדיין הביקורת EMB–ב אם חריפה, תאית דחייה נצפית של נוסף בקורס לטפל ניתן

או OKT3 ,ATG( T לתאי בנוגדנים טיפול של בקורס או סטרואידים דקליזומב(, בהקרנה לרקמת הלימפה )Total lymphoid radiation( או

במתן קורס של פוטותרפיה. Cardiac Allograft( CARGO–ה מחקר תוצאות פרסום עם השימוש יעילות את בודק אשר ,)Rejection Gene Expressionבבדיקות מולקולריות של ביטוי גנים שונים בדם הפריפרי בזמן דחייה, EMB לשם ניטור מושתלי לב תפחת. על אף ייתכן שהתלות בביצוע שילדים נכללו גם הם במחקרים הללו, מספרם קטן מכדי שיהיה ניתן

להסתמך על תוצאותיו במידת מהימנות מספקת ]17[.

הישרדותבין השנים 2003-1982 דווח בסקר השנתי של ה–ISHLT על 5,677 הילדים של ההישרדות אחוזי בעולם. לב השתלת שעברו ילדים

בסטנפורד מקובל לבצע EMB מדי שבוע במהלך החודש הראשון לאחר ההשתלה, מדי שבועיים בחודשיים שאחרי כן ומדי חודש בששת החודשים הבאים

30


68% ועל הראשונה לשנה 80% על כיום עומדים הלב מושתלי לחמש שנים מההשתלה. אחוזי ההישרדות השתפרו במהלך השנים האחרונות, עם נתונים על הישרדות של ילדים לעשורים השני והשלישי שלאחר ההשתלה. ]18[ ההישרדות לאחר השתלת לב בילדים תלויה

בגורמים רבים, ובהם: לשנה ההישרדות אחוז ההשתלה: בזמן הלב מושתל גיל 1 .מהישרדותם משמעותית נמוך 10 גיל עד ילדים של הראשונה מתייחסים כאשר בהתאמה. 85% מול 75% העשרה: בני של של שנים לעשר הישרדותם הראשונה, השנה את לשורדים העשרה בגיל שהושתלו אלה מול בילדותם שהושתלו הילדים

טובה יותר: 80% מול 65%.חל האחרונות השנים במהלך ההשתלה: בוצעה שבה לתקופה 2 .שיפור ניכר בהישרדות הילדים בשנה הראשונה שלאחר ההשתלה, ההישרדות אחוזי זאת, לעומת כ־90%. עד של לערכים עלייה

לשנים שאחרי כן לא השתנו משמעותית במהלך התקופות. גורם עדיין זהו לב: בהשתלת לצורך כגורם מולדת לב מחלת 3 .ההשתלה, שלאחר הראשונה בשנה להישרדות העיקרי הסיכון עם סיכון מוכפל יחסית למושתלים ללא מחלת לב מולדת ברקע. גם במקרים אלה, לשורדים את השנה הראשונה אחוזי הישרדות דומים להישרדות בני גילם אשר עברו השתלת לב מסיבות אחרות. נמצאים כושל פונטן עם או בודד חדר של פיזיולוגיה עם ילדים

בדרגת סיכון דומה לזו של המושתלים עקב סיבות אחרות. או 4 .ECMO עם לתמיכה הזדקקות כוללים אחרים סיכון גורמי עם כליה בתפקודי הפרעה ההשתלה, לפני מלאכותית להנשמה צורך בתמיכת דיאליזה, השתלת לב חוזרת, גיל תורם מבוגר )מעל מ"ג 7 מעל בילירובין רמת עם כבד בתפקודי הפרעה ,)40 גיל

לדצ"ל, וכן יחס משקל תורם מקבל מתחת ל–0.75 או מעל 3.0.

סיבוכים מאוחריםזיהומים

הסיכון לאירוע זיהומי גבוה יותר במהלך שלושת החודשים הראשונים מהילדים כ–25% מכן. לאחר משמעותית ויורד ההשתלה שלאחר שלאחר הראשון החודש במהלך זיהומי אירוע יעברו הלב מושתלי בכ–50% דומה אירוע יתרחש הראשונה השנה ובמהלך ההשתלה, מהילדים. הזיהומים השכיחים ביותר הם הזיהומים החיידקיים )60%(, קיימים נמוך ובאחוז ,)7%( הפטרייתיים ,)30%( הנגיפיים ואחריהם שגורם ביותר השכיח הנגיפי הזיהום .)3%( בפרוטזואה זיהומים גם לזיהום סיסטמי הוא הזיהום ב–CMV, אשר יכול להופיע כזיהום ראשוני זיהום לטנטי וכריאקטיבציה של לנגיף בעברו, במושתל שלא נחשף ב–CMV או בזיהום חוזר על ידי זן שונה של נגיף ה–CMV ]19[. כניסתם לשימוש של תכשירים אנטי–ויראליים כטיפול פרופילקטי עוד בשנות הזיהום שכיחות את משמעותית הורידה הקודמת המאה של ה–80 הסיסטמי הקשה ב–CMV )בעיקר את הופעת דלקת הריאות הנגרמת על ידי CMV, שקטלה מושתלים רבים, ובטרם זוהה הגורם לה נקראה

.)Post transplant pneumonitis

יתר לחץ דם והפרעה בתפקודי הכליה

יתר לחץ דם הוא אחד הסיבוכים השכיחים ביותר לאחר השתלת לב, ושכיחותו בילדים מושתלי לב נעה בין 60%-90%. הגורם ליתר לחץ הדם הוא שילוב של כמה גורמים, ובהם טיפול ב–CNI, היעדר עצבוב בלב המושתל וטיפול בסטרואידים. הטיפול התרופתי ביתר לחץ הדם

שלאחר השתלת לב בילדים כולל את הורדת תצרוכת הנתרן וטיפול תרופתי במשתנים משולבים עם טיפול בחוסמי סידן, מעכבי ACE או

תכשירים עם פעילות מרכזית כגון קלונידין.השנים חמש במהלך תופיע הלב מושתלי מהילדים בכ–10%

הפרעה ההשתלה שלאחר פי על אף הכליה, בתפקודי טיפול יידרש אחוז בחצי שרק כליה. השתלת או בדיאליזה הכליות בתפקוד הפגיעה ,CNI–ב לטיפול מיוחסת לפגיעה לגרום יכולים אשר בכליה ומתמשכת חריפה של וזוקונסטריקציה ידי על הגלומרולריות הארטריולות האפרנטיות. הפגיעה הכלייתית CNI–הכרונית שנגרמת על ידי ההדם בכלי בפגיעה מאופיינת סקלרוזיס שבכליה, הקטנים גלומרולרית פוקלית, אטרופיה

במעורבות הטיפול .]20[ אינטרסטיציאלית ופיברוזיס טובולרית כלייתית של CNI כולל טיפול תמיכתי, ניסיון להוריד את מינון התרופה או אף הפסקתה, תוך שימוש בתכשירים אחרים למניעת דחייה כגון

אברולימוס בשילוב עם מיקופנולט.

גדילה סומטית וגדילת הלב

ואחריה. הלב השתלת לפני בילדים נצפתה בגדילה הפרעה ההשתלה, לפני קשה לב אי–ספיקת של המשולבת ההשפעה תהליך ההשתלה עצמו והטיפול בסטרואידים לאחר ההשתלה הם לאחר הראשונה השנה במהלך בעיקר לכך, העיקריים הגורמים הגובה את משיגים מהילדים כ–75% ממושך, במעקב ההשתלה. המצופה במהלך חמש שנים לאחר ההשתלה. הלב המושתל עובר בהתאם הלב שריר במסת עלייה עם וגדילה, צמיחה של תהליך תהליך נצפה אף לאחרונה .]21[ הלב מושתל של גופו לגדילת הפוך: לב גדול שהושתל בילדה קטנה הלך וקטן במהלך החודשים

הראשונים שלאחר ההשתלה.

אוסטיאופורוזיס

למרות שתופעה זו שכיחה יחסית במושתלי הלב המבוגרים, הופעתה נדירה בקרב הילדים מושתלי הלב ]22[.

מחלה לימפו–פרוליפרטיבית לאחר ההשתלה

Post-transplant lymphoproliferative disease )PTLD( המחלה היא הממאירות השכיחה ביותר לאחר השתלת לב )מופיעה בכ–4% הופעת ההשתלה(. שלאחר השנים חמש במהלך הלב ממושתלי מחלה זו קשורה לזיהום בנגיף ה–EBV ]23[. הסיכונים הגבוהים ביותר EBV–הם במצב שבו מושתל לב שלא נחשף לנגיף ה PTLD–ללקות בבעברו מקבל תרומת לב מתורם סרו–חיובי לנגיף, או כאשר מושתל סרולוגי בביצוע מעקב הצורך מכאן .EBV–ב ראשוני זיהום עובר לב של מוקדם לאיתור בעברו, EBV–ה לנגיף נחשף שלא לב במושתל

.Seroconversion :הופעת נוגדנים שלא נצפו קודם לכןרמת הורדת היא PTLD–ב העיקרית הטיפולית ההתערבות הוצאה נדרשת לעתים באציקלוויר. טיפול עם בשילוב הדחייה נוגדי

הפרעה בגדילה נצפתה בילדים לפני השתלת הלב ואחריה. ההשפעה המשולבת של אי–ספיקת לב קשה לפני ההשתלה, תהליך ההשתלה עצמו והטיפול בסטרואידים לאחר ההשתלה הם הגורמים העיקריים לכך, בעיקר במהלך השנה הראשונה לאחר ההשתלה

אפריל 2010

31


כירורגית של הנגע, ואף טיפול כימותרפי. במקרים של PTLD העמיד אנטי מונוקלונלי בנוגדן טיפול לנסות ניתן שצוינו, הטיפולים לכל עוריות( )בעיקר אחרות גידוליות מחלות גם ריטוקסימב. :CD2O

שכיחות בילדים מושתלי לב ]24[.

מחלת כלי הדם הכליליים של הלב המושתל:

Cardiac allograft vasculopathy (CAV)הלב מושתלי הישרדות את המגביל העיקרי הגורם היא זו מחלה והילדים כאחד. לאחר חמש שנים מהשתלת הלב, מעל המבוגרים קלינית. משמעותי CAV מפתחים המבוגרים הלב ממושתלי 40%להשתלת נדרשים או מתים המבוגרים הלב ממושתלי כ–7% נמוכה לב מושתלי בילדים CAV שכיחות .CAV עקב חוזרת לב הלב מושתלי מהילדים )כ–15% במבוגרים מאשר משמעותית CAV במהלך חמש השנים הראשונות לאחר ההשתלה(, אך יפתחו מרגע שאובחנה CAV משמעותית קלינית, רק כ–50% מהמושתלים

שורדים מעל שנתיים ]2[.לחלקם שניתן ,CAV–ל אפשריים אטיולוגיים גורמים כמה קיימים לשתי קבוצות עיקריות - האחת גורמים אימונולוגיים והשנייה גורמים

שאינם אימונולוגיים.מגורמי הסיכון ל–CAV: תורם מבוגר, גיל מקבל מבוגר, נזק בזמן ניתוח ההשתלה עצמו )הן נזק איסכמי והן נזק בזמן הרה–פרפוזיה(, CMV–ב זיהום דיסליפידמיה, סוכרת דם, לחץ יתר ,HLA אי–התאמת משמעותית שונה CAV פתולוגית, מבחינה חוזרים. דחייה ואירועי ממחלה טרשתית כלילית "רגילה" במעורבות מפושטת של כלי הדם הכליליים של מושתלי בכלי הדם יעילות הטיפול זו הקטנים. מסיבה

והן הצנתורית בגישה הן הלב, בגישה הניתוחית, הינה מוגבלת, הופעת עם היחידי והטיפול הוא קלינית משמעותי CAVבמבוגר, חוזרת. לב השתלת לב השתלת הצלחת אחוזי מההשתלה נמוכים חוזרת של הישרדות עם הראשונה, ולחמש לשנה ו–65% 83%בהתאמה. מההשתלה, שנים השתלת הצלחת זאת, לעומת לב חוזרת בילדים נקלטת בצורה טובה יותר, ואינה שונה משיעורי הלב מושתלי בילדים ההצלחה לאחרונה הראשונה. בפעם

הלב מושתלי כי נמצא ואכן ,CAV למניעת בסטטינים בטיפול הוחל הישרדות ולהם דחייה, אירועי פחות חווים בסטטינים המטופלים טובה יותר ושכיחות מופחתת של CAV. לאחרונה הוכח כי סירולימוס בדופן חלק שריר גדילת לעכב יכולת בעלות הינן ואברולימוס ,CAV–ה הופעת את לדחות או למנוע ניתן שבכך ייתכן העורקים.

להאט את התפתחותה ואולי אף לגרום לנסיגתה ]25[.

דרגה תפקודית והיבטים נפשיים

משמעותית משתפרת לב מושתלי ילדים של התפקודית הדרגה השביעית לשנה עד רבות. שנים טובה ונשארת השתלה לאחר בדרגה נמצאים הלב מושתלי מהילדים כ–90% ההשתלה, שלאחר

תפקודית טובה וללא צורך באשפוז במהלך השנים הללו.

הדיכאון במדדי משמעותית ירידה הראו פסיכולוגיים מחקרים שבה לתקופה יחסית זאת ההשתלה, לאחר הלב מושתלי בילדים היו מאושפזים עקב ההחמרה באי–ספיקת הלב. בנוסף, מחקר אחר שבדק ילדים המועמדים להשתלת לב מצא כי יכולותיהם הקוגניטיביות כישוריהם זאת, למרות ואחריה. הלב השתלת במהלך נפגעו לא לילדים יחסית נמוכים נמצאו הלב מושתלי ילדים של הלימודיים

בריאים ]26[.השינויים ההתנהגותיים, כפי שבאו לידי ביטוי בשהייה בבית הספר,

עלו בשכיחותם ל–8% בחצי השנה הראשונה שלאחר ההשתלה.

סיכוםבילדים ממצב במהלך 25 השנה האחרונות התקדמה השתלת הלב מאי–ספיקת הסובלים לילדים ביותר היעיל לטיפול ניסיוני טיפול של לב סופנית, עם יכולת לשפר משמעותית את תוחלת חייהם ואיכותם. תוצאות השתלות הלב בילדים ממשיכות להשתפר מתקופה לתקופה, שלאחר הראשונה בשנה מ–90% למעלה של הישרדות השגת עם ההשתלה. יותר ויותר ילדים מושתלי לב שורדים ומגיעים לעשור השני והשלישי שלאחר ההשתלה. נדרש מחקר נוסף למציאת נוגדי דחייה פולשניות פחות דרכים למציאת יותר, גבוה בטיחותי פרופיל עם

.CAV לאבחון דחייה ולמניעת

ביבליוגרפיהAlkhaldi A, et al. Sem Ped Surg 15, 188-198, 2006.1.

Boucek MM, et al. J Heart Lung Transplant 24:968-82, 2005.2.

West LJ, et al. N Engl J Med 344:793-800, 2001.3.

Razzouk AJ, et al. J Heart Lung Transplant 24:195-9, 2005.4.

Scheule AM, et al. Circulation 106:163-7, 2002.5.

Chin C, et al. Pediatr Transplant 3:309-14,1999.6.

Zaroff JG, et al. Circulation 106:836-41.7.

Ben Gal T, et al. Haarefua.146:894-9, 2007. 8.

Shumway NE, et al. Adv Surg 2:265-84, 1966;.9.

Sievers HH, et al. Thorac Cardiovasc Surg 39:70-2, 1991.10.

Bleasdale RA, et al. J Heart Lung Transplant 21:867-73, 2002.11.

Hershberger RE, et al. N Engl J Med 352:2705-13, 2005.12.

Sindhi R. Transplant Proc 35(3):113S-4S (suppl), 2003.13.

Chin C, et al. J Pediatr 136:238-42, 2000.14.

Billingham ME. Hum Pathol 10:367-86, 1979.15.

Mehra MR, et al. J Heart Lung Transplant 23:925-30, 2004.16.

Deng MC, et al. Circulation 108:1801 (suppl), 2003.17.

Ross M, et al. J Heart Lung Transplant 25:261-70, 2006.18.

Schowengerdt KO, et al. J Heart Lung Transplant 16:1207-16, 1997.19.

English J, et al. Transplantation 44: 135-41, 1987.20.

Hirsch R, et al. J Heart Lung Transplant 15:1093-100, 1996.21.

Cohen A, et al. J Heart Lung Transplant 24:696-702, 2005.22.

Zangwill SD, et al. J Heart Lung Transplant 17:1161-6, 1998.23.

Bernstein D, et al. Circulation 88(5):II230-7, 1993.24.

Ruygrok PN, et al. J Heart Lung Transplant 22:1276-9, 2003.25.

Wray J, et al. Transplantation 72:100-6, 2001.26.

הדרגה התפקודית של ילדים מושתלי לב משתפרת משמעותית לאחר השתלה ונשארת טובה שנים רבות. עד לשנה השביעית שלאחר ההשתלה, כ–90% מהילדים מושתלי הלב נמצאים בדרגה תפקודית טובה וללא צורך באשפוז במהלך השנים הללו

32


רקעבשנת 1865 תיעד הנזיר גרגור מנדל תורשה של כמה תכונות באפונת הגינה, והוכיח כי קיימת חוקיות מבוססת סטטיסטית בהורשת התכונות. מאז ועד היום חלה התפתחות עצומה של מדע הגנטיקה וביסוס ההכרה הלב שריר מחלות ובכללן שונות, מחלות של התורשתי במרכיב

)הקרדיומיופתיות(. ההתפתחות המואצת של טכנולוגיות ריצוף דנ"א מאפשרת כיום את זיהוי הבסיס המולקולרי של חלק ניכר של המחלות, דבר שתורם להבנה אמצעי ושכלול פיתוח ומאפשר שלהן הפתופיזיולוגיה של יותר עמוקה אבחון למחלות אלה. הדבר צפוי לייעל את הטיפול, בתקווה לשפר את

הפרוגנוזה של החולים ובכלל זה חולי הקרדיומיופתיות.הייתה הקרדיולוגיה בתחום והשלכותיו הגנטי לאבחון ההתייחסות פזורה לאורך השנים במסמכים שונים, והתקדמה לחקר ולאפיון הסוגים השונים של מחלות שריר הלב ואריתמיות. הקלסיפיקציה המקורית של ,)HCM( היפרטרופית לקרדיומיופתיה אותן מחלקת קרדיומיופתיות .)RCM( רסטריקטיבית וקרדיומיופתיה )DCM( מורחבת קרדיומיופתיה קרדיומיופתיה נמנים העיקריים שבהם ועם נוספים, סוגים נוספו אליהן arrhythmogenic right ventricular בשם גם המוכרת ימין, חדר של left ventricular non- הקרוי מצב גם ולאחרונה ,)dysplasia )ARVDהמתבלטות שריר של בטרבקולציות שמתאפיין ,)compaction )LVNCמופנה הקורא נוספת. פתולוגיה בלי או עם שמאל, חדר חלל לתוך לספרות הרלוונטית, ובפרט לקלסיפיקציה של קרדיומיופתיות שפורסמו לאחרונה הן מטעם האיגוד האמריקאי )AHA/ACC( ]1[ והן מטעם האיגוד מחלות מהמקרים, גדול שבחלק לציין המקום זה .]2[ )ESC( האירופי המוטציה את להגדיר ניתן כיום תורשתיות. הן הראשוניות הלב שריר האחראית למחלה ב–50%-70% מהחולים בקרדיומיופתיה היפרטרופית וכ–50% מחולי ARVD, זאת לעומת 20% בלבד בקרדיומיופתיה מורחבת.

Heart Failure Society of America–ה ידי פורסם על לאחרונה גנטי ולעיבוד קליני למעקב המנחים הקווים את המפרט מסמך ]3[במשפחות עם קרדיומיופתיה. המאמר הנוכחי סוקר מסמך זה מנקודת

ראות של קלינאים העוסקים בקרדיומיופתיות ובאי–ספיקת הלב.

אבני דרך בהתפתחות האבחון הגנטי של מחלות הלב

המאפיינים את ]4[ ושות' Mestroni תיארו ב–1999 שפרסמו בעבודה את מדגישה עבודתם משפחתית. DCM של התורשה וצורת הקליניים החשיבות של ביצוע הערכה קלינית של קרובי משפחה מדרגה ראשונה

של חולה עם קרדיומיופתיה.בסמוך לכך פרסמה קבוצת חוקרים זו קווים מנחים לבירור ולאבחון ו–DCM משפחתי בפרט ]5[. המאמר מציע קריטריונים של DCM בכלל

מובנה ופרוטוקול בני המשפחה של הקליני הסטטוס הגדרת לאבחון, לגבי מבחנים קליניים ומעבדתיים במשפחות.

וה–ESC הניב ב–2003 מסמך הסכמה של ACC–בין ה שיתוף פעולה מודגשת זה במסמך .]6[ HCM–ב וטיפול אבחון לגבי מומחים פורום לרוב המועברת המחלה, של המשפחתי לאופייה להתייחס החובה בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. המחברים מצביעים על חשיבות הסקר החולים. של ראשונה מדרגה קרובים אחר התקופתי והמעקב הקליני המומחים מדגישים כי גילוי המוטציה הגורמת מחלה באמצעות אנליזת דנ"א היא השיטה הבדוקה ביותר לאבחון של קרדיומיופתיה היפרטרופית,

אבל גם מציינים את הבעייתיות הקיימת בטכנולוגיה זו.

ACC–ה פרסמו ב–2006 לטיפול מנחים קווים ESC–וה

בהפרעות קצב חדריות ]7[.התייחסות יש לראשונה גנטית לאנליזה ספציפית תסמונות בירור במסגרת מדגיש המסמך אריתמיות.

היפרטרופית בקרדיומיופתיה חולים עם במשפחות גנטית אנליזה כי עשויה להועיל, מאחר שהיא יכולה לעזור באבחון המחלה בטרם הופעת מעשי, ערך בעלת היא הגנטית האבחנה לכן הקליניים. התסמינים מתייחס המסמך המחלה. של הסיכונים ובסיווג גנטי בייעוץ ומסייעת בנוגע הקיים הידע כי מסכמים המחברים אולם ,ARVD–ול DCM–ל גם

למחלות אלו הינו מצומצם יותר.בקרדיולוגיה מולקולרית גנטיקה של המואצת בהתפתחות ההכרה ידי על הקרדיומיופתיות של מחדש ובסיווג בהגדרה גם ביטוי לידי באה

ה–AHA ]1[ כפי שפורסמה ב–2006.כך שהוא מכליל תסמונות כדי עד לכת המסמך האמריקאי מרחיק בתוך )channelopathies( בתעלות מוטציות רקע על אריתמיות העמדה נייר ראשוניות. לב שריר מחלות של הקליני הספקטרום למרכיב מתייחס ב–2007 ESC–ה שפרסם ]2[ הקרדיומיופתיות לסיווג המשפחתי של מחלות אלה על ידי תת–חלוקתן לפי נוכחות/היעדר מרכיב פורסם ]3[ הנוכחי במאמר שנדון המסמך מהן. אחת בכל משפחתי

בתחילת 2009, ומארגן את ההמלצות על פי פנוטיפ הקרדיומיופתיה.

שיטת הדירוג להמלצותחדש הינו הקרדיומיופתיות סיווג לשם גנטיים במבחנים השימוש יחסית. לא נעשו מחקרים קליניים מבוקרים שיצביעו על ערכו המעשי עשו לפיכך הטיפול. תוצאות לשיפור כמסייע הגנטי המבחן של סיווג לצורך הבאים הקריטריונים בשני שימוש ]3[ ההנחיות מחברי

איכותי של דרגת התימוכין המדעי )Level of evidence( להמלצות.

הערכה גנטית של קרדיומיופתיות – סקירת קווים מנחים

יעל פלד, דב פריימרק, מיכאל ארדמכון הלב והשירות לאי־ספיקת לב, ביה"ח שיבא, תל השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

ייעוץ גנטי ומשפחתי מומלץ לחולים עם קרדיומיופתיות

ולמשפחותיהם והינו מרכיב חיוני בהערכה, באבחון ובטיפול במחלה

34


1. תוקף קליני: מהי מידת ההתאמה שבין תוצאת הבדיקה ובין

הקרדיומיופתיה הנבדקת?

הקלינית הבדיקה או הספציפי הגנטי המבחן בין גבוהה התאמה :Aרב– גדולים מחקרים על הנסמכת הנבדקת, הקרדיומיופתיה לבין

מרכזיים.הקלינית הבדיקה או הספציפי הגנטי המבחן בין גבוהה B: התאמה לבין הקרדיומיופתיה הנבדקת, הנסמכת על עבודות קטנות או עבודות

ממרכז בודד.לבין הקלינית הבדיקה או הספציפי הגנטי המבחן בין ההתאמה :C

הקרדיומיופתיה הנבדקת נסמכת על תיאורי מקרה.2. ישימות: מהי התועלת הצפויה מביצוע המבחן לתוצאות

הטיפול בחולה?

A: עבודות קליניות, מבוקרות ואקראיות.B: תצפיות קליניות פרוספקטיביות.

C: דעת מומחים, עבודות תצפיתניות, ממצאים אפידמיולוגיים.

ייעוץ גנטי קרדיומיופתיות עם לחולים מומלץ ומשפחתי גנטי ייעוץ ולמשפחותיהם והינו מרכיב חיוני בהערכה, באבחון ובטיפול במחלה. הליך זה כולל את יידוע החולה והמשפחה לגבי אופן העברת המחלה, הגנטיות הבדיקות משמעות הבנת שבסיכון, המשפחה בני איתור

ומעקב. טיפול תוכנית לבניית זה ידע של ואינטגרציה ותוצאותיהן, .A גישה אבחנתית–טיפולית זו נסמכת על תימוכין מדעי בדרגה

הפניה למרכזים המתמחים בהערכה גנטית ההערכה הגנטית הינה תהליך מורכב ודינמי, הנובע מריבוי מוטציות ומהתפתחויות מואצות בתחום, המחייבים התעדכנות וגנים למחלה יהיה הרופא המטפל המיטבי, במצב הרופא המטפל. מצד שוטפת של לאינטגרציה להביא מנת על גנטי וידע קליניים כישורים בעל רבות פעמים משפחתו. ובבני בחולה והטיפול האבחון תהליכי דרישות אלה הן מעבר למיומנותו של הרופא הראשוני או הקרדיולוג הגנטית וההערכה הייעוץ את להשלים יש אלה במקרים הקליני.

במרכזים המתמחים בכך.בני לשאר המטפל הרופא של נגישות מאפשרת זו עבודה שיטת מוקדם טיפול ומתן הקליני, מצבם אחר שוטף מעקב המשפחה, במידת הצורך. ריכוז הנתונים הגנטיים והמשפחתיים מאפשר לצוות ייעוץ באשר למידת החדירות של המחלה במשפחה המטפל לספק .)reproductive risk assessment( וההיארעות שלה בקרב הצאצאיםיתרון נוסף של מדיניות טיפול זו הוא האפשרות להקים בסיס נתונים בחקר ניסיון, בצבירת שיסייע דבר - רבות משפחות שיכלול רחב התימוכין דרגת חדישים. וטיפול אבחון אמצעי ובפיתוח המחלה

.B המדעי להמלצה זו הינה

טבלה 1:פירוט ההמלצות ודרגת התימוכין המדעי, בהתאם לפנוטיפ

מחלת שריר לב המשולבת בביטויים חוץ

לבביים

RCMרמת תימוכין

מדעי

LVNCרמת תימוכין

מדעי

ARVDרמת תימוכין

מדעי

DCMרמת תימוכין

מדעי

HCMרמת תימוכין

מדעי

A B A A A A אנמנזה משפחתית של 3 דורות לפחות אצל כל חולה עם קרדיומיופתיה

A B B A A A ביצוע סקר קליני מוקדם לקרדיומיופתיות אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה אשר

אינם סובלים מהמחלה

NA C מדי 5-3

שנים החל בגיל הבגרות

Cמדי 3 שנים

החל בילדות

C מדי 5-3

שנים החל בגיל 10

B מדי 5-3

שנים החל בילדות

Bאחת לשנה בגיל

ההתבגרות, אחרי כן אחת ל־3 שנים עד

גיל 30, ואחרי כן רק בהופעת

תסמינים

תדירות הסקר הקליני הקרובים א־תסמיניים בהיעדר אבחנה גנטית

NA C מדי שנה בילדות,

ובהמשך מדי 3-1 שנים

C מדי שנה בילדות,


C מדי שנה בגילאים

50-10

B מדי שנה בילדות,


B אחת לשנה ־בגיל ההתבג

רות, אחרי כן מדי 3 שנים עד

גיל 30, ואחרי כן מדי 5 שנים

תדירות הסקר הקליני בנשאים של מוטציה ללא תסמיני מחלה

A C C A B A המלצה לבצע בדיקות גנטיות בבן משפחה עם ביטוי קליני מובהק ביותר של המחלה #

NA – אין התייחסות ספציפית למצב זה בהמלצות. בגלל המהלך הקשה של מחלות לב המופיעות כחלק מתסמונת, אנחנו ממליצים לנהוג בחומרה תוך התבססות על הנחיה הנוגעת לפנוטיפ

הלבבי העיקרי במשפחה. .)B מומלץ עבור גברים עם היפרטרופיה לבבית לא מוסברת וצורת העברה ספורדית או שאינה אוטוזומלית דומיננטית )רמת תימוכין מדעי FABRY סקר למחלת #

36


האנמנזה המשפחתיתתיעוד מפורט של בני משפחתם של החולים בקרדיומיופתיה מסייע לקביעת הבסיס המשפחתי של המחלה. בבני משפחה אחרים ייתכנו קרדיומיופתיה של מסוים לסוג לכוון שיכולים ייחודיים פנוטיפים FABRY; WPW–ל כביטוי ונוירופתיה כליות אי–ספיקת )דוגמאות: + עצבית חירשות גליקוגן; אגירת למחלת כביטוי הולכה והפרעות מיופתיה כרמז למחלה מיטוכונדריאלית ועוד(. במסגרת הערכה של חולה עם מחלת שריר לב, מומלץ לבנות עץ משפחה שיכלול מידע האפשר ובמידת החולה, לפני דורות 2( דורות 3 לפחות על רפואי עבור A הינה זו להמלצה המדעי התימוכין רמת נוספים(. דורות להמלצה מדעי תימוכין עם רמת RCM עבור למעט הפנוטיפים, כל

.B מדרגה

סקר קליני אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה אשר אינם סובלים מתסמיני המחלה

חופשיים משפחה בני בקרב גם קליני סקר לביצוע ההמלצות מתסמינים מבוססות על תצפיות כי טיפול מוקדם או המלצות לשינוי להשפיע עשויים המחלות, רוב עבור קיימים אשר חיים, באורח משמעותית על מהלך המחלה ]9,8[. יש להמליץ על ביצוע סקר קליני לאבחון אפשרי של קרדיומיופתיה אצל קרובים א–תסמיניים מדרגה לקרובי הסקר את להרחיב יש נבדקו. שטרם כאלה או ראשונה מהמחלה. כסובל שיאובחן קרוב כל של ראשונה מדרגה משפחה בהתאם מסווגות זו בהמלצה התומכות המדעיות העדויות רמת

לפנוטיפ, כמפורט בטבלה 1.יכלול למחלה עדות ללא א–תסמיניים בקרובים הקליני הסקר אנמנזה, )עם התייחסות ספציפית לתסמיני אי–ספיקת לב, הפרעות מיוחדת התייחסות )עם גופנית בדיקה ועילפון(, קדם–עילפון קצב, נוספות בדיקות ואקו–דופלר. אק"ג השלד(, ולשרירי הלב למערכת תבוצענה לפי התוויות מיוחדות או כאשר מתעורר חשד לקיום מחלה: מבחן ,ARVD–וב HCM–ב הולטר מיופתיה, בנוכחות קינאזה קראטין המדעי התימוכין דרגת .ARVD–ב MRI–ו SAECG–וב HCM–ב מאמץ

.B להמלצה זו היאפנוטיפים שונות ידי על מוגבל במשפחות הקליני הבירור וחדירות תלוית גיל )הבדלים בין בני המשפחה ביחס לגיל שבו מופיע אינו שלילי גנטי בירור גם המחלה(. של הראשון הקליני הביטוי בשל זאת למחלה, משפחתי בסיס קיום של האפשרות את שולל מגוון הגורמים הגנטיים למחלות )genetic heterogeneity( ומגבלות

הרגישות של הבדיקות.א–תסמיניים משפחה בבני קליני סקר על לחזור מומלץ לכן במרווחי הזמן כמפורט בטבלה 1, הן כאשר לא בוצע אבחון גנטי והן כשתוצאת המבחן היא שלילית. עם זאת, במקרים שבהם הסבירות אכן עתידית מחלה ולהתפתחות משפחתית מחלה של לקיומה נמוכה, ניתן להקטין את תדירות הסקר הקליני )ניתן לחשוב על מצב שכזה ב–DCM ללא סיפור משפחתי ובנוכחות בדיקות סקר שליליות(. הקליני הסקר שתדירות הרי מוטציה, זוהתה אם זאת, לעומת להתפתחות שהסבירות כיוון יותר, גבוהה היא בנשאים המוצעת מחשידים תסמינים מופיעים כאשר גבוהה. גם עתידית מחלה האפשר, ככל מוקדם הקליני הסקר את לבצע יש לקרדיומיופתיה ולהעביר החולה למעקב וטיפול לפי המקובל בקרדיומיופתיה הנתונה.

חולים/נבדקים אלה ייבדקו אחת לשנה לכל הפחות.

אבחון גנטי מולקולריאחרת, רקמה )או מדמו שיופק בדנ"א תבוצענה גנטיות בדיקות אם מדובר בנתיחה שלאחר המוות( של בן המשפחה שבו מתקיים ייעשה הגנטי הסקר המחלה. של ביותר המובהק הקליני הביטוי גנים ספציפיים :)candidate genes( ידי בדיקת הגנים המועמדים על הקרדיאלי, הפנוטיפ על בהתבסס ושנבחרים לבדיקה שניתנים מאות .genotype-phenotype relationships לעקרון בהתאם

במחלות תוארו שונות מוטציות אלה, ולכל משפחה יש בדרך כלל מלבד משלה. "פרטית" מוטציה מוטציה שבהם נדירים מקרים גיאוגרפי באזור נפוצה מסוימת סקר לבצע מקובל לא כלשהו, ידועות, אלא לרצף את מוטציות הסמוכים והאזורים האקסונים

בהתאם משתנה זו להמלצה המדעי הסימוכין רמת המטרה. בגן לפנוטיפ, כמפורט בטבלה מספר 2.

הקורא קליניים, ואפיונים ספציפיים ומוטציות גנים לגבי נתונים עבור Online Mendelian Inheritance in Man )OMIM( של לאתר מופנה

.http://www.ncbi.nlm.nih.govביותר הקלינית המתועדת עם המחלה אצל הפרט גנטית הערכה שמאפשר מה המחלה, מאפייני של נכון לזיהוי הסבירות את מעלה למציאת הסיכוי את ומעלה המועמדים הגנים של נכונה בחירה להמשיך ניתן המחלה, גורמת המוטציה שזוהתה לאחר המוטציה. לאבחון גנטי של יתר בני המשפחה ללא תלות בסטטוס הקליני. תהליך

הבדיקה למוטציה נקודתית הינו פשוט וזול לאין שיעור.עבור .2 בטבלה מובא לבדיקה הניתנים מועמדים גנים פירוט ומחלות אריתמוגנית קרדיומיופתיה היפרטרופית, קרדיומיופתיה גנים קבוצות קיימות חוץ–לבביים, לביטויים הקשורות לב שריר מוגדרות היטב לקיים את הסקר הגנטי. רמות התימוכין הן המובהקות

.)A ביותר )דרגההטרוגניות בשל בעייתי הינו מורחבת קרדיומיופתיה של המקרה זה במקרה נתון. גן כל מעורבות של יחסית נמוכה ושכיחות גנטית של בולטת מעורבות עם בחולים LMNA לגן בדיקה לבצע מומלץ מערכת ההולכה ו/או אריתמיה חדרית/על־חדרית ו/או סימני מעורבות

של שרירי השלד.הכלל הוא שהסיכוי למצוא את המוטציה עולה כאשר מדובר במחלה משפחתית בעליל, דהיינו שניים או יותר פרטים נגועים במשפחה. שיקול הסיכוי שבהן במחלות גנטי לבירור הפניה בעת במיוחד רלוונטי זה

.RCM או DCM למצוא מוטציה הינו נמוך, כגון

טיפול בהתבסס על פנוטיפ ותרומת האבחנה הגנטית

הטיפול התרופתי יינתן בהתבסס על הפנוטיפ וההמלצות שבקווים 1 .זו המלצה .A מדרגה מדעי תימוכין רמת זו להמלצה המנחים. קליניות בהנחיות ומעוגנת ,DCM–ו HCM עבור במיוחד תקיפה ההנחיות RCMו־ ARVD, LVNC של במקרה קיימות. רשמיות

הקליניות הרשמיות הקיימות הן דלות. הטיפול הפולשני יבוסס על ההמלצות שמופיעות בקווים המנחים 2 . .B מדרגה מדעי תימוכין רמת זו להמלצה לפנוטיפ. בהתאם בחולים עם DCM ואריתמיה משמעותית או בנוכחות סיכון מוגבר לאריתמיה )לפי הסיפור המשפחתי או מוטציה בגן(, יש לשקול

היתרון של האבחון הגנט: שחרור ממעקב והסרת חרדה ב–50% מהקרובים לצד סימונם הוודאי של אלה הזקוקים למעקב קפדני

אפריל 2010

37


* עבור RCM ו־LVNC המידע מוגבל ולכן אינו כלול בטבלה בשלב זה. הנתונים ב־ARVD אינם מבדילים בין מחלה משפחתית למחלה "ספורדית". ב־HCM ניתן לזהות סיבה גנטית ב־35%-45% מהמקרים, ובעד 65% בנוכחות היסטורה משפחתית חיובית.

פנוטיפ* גנים מוצעים לבדיקה

חלבון שכיחות במחלה משפחתית

שכיחות במחלה ספורדית

אפיונים קליניים/הערות

HCM MYH7 ß-myosin heavy chain

40%-30% 40%-30% טווח גילאים רחב ,היפרטרופיה קשה, אי ספיקה לבבית, מוות פתאומי

MYBPC3 Myosin-bindingprotein C

40%-30% 40%-30% לרוב מחלה קלה , תיתכן התייצגות בגיל מבוגר

TNNT2 Cardiac troponin I 40%-30% 40%-30% היפרטרופיה קלה, מוות פתאומי

TNNTI3 Cardiac troponin I לא ידוע 5%-2% RCM מורפולוגיה של בחלק מהקרובים

TPMI α-tropomyosin לא ידוע 5%-2%

ACTC Cardiac actin נדיר נדיר היפרטרופיה דיסטאלית/אפיקלית

MYL2 Myosin regulatory light chain

נדיר נדיר היפרטרופיה מרבית בגובה השרירים הפפילריים

MYL3 Myosin essentiallight chain

נדיר נדיר היפרטרופיה מרבית בגובה השרירים הפפילריים

DCM LMNA Lamin A/C 7.3% 3% מעורבות בולטת של מערכת ההולכה,אריתמיה חדרית, CPK גבוה

MYH7 ß-myosin heavy chain

6.3% 3%

TNNT2 Cardiac troponinT 2.9% 1.6%

SCN5A Sodium channel לא ידוע לא ידוע מחלת מערכת הולכה

DES Desmin לא ידוע לא ידוע תיתכן מעורבות שריר שלד

MYBPC3 Myosin-bindingprotein C

לא ידוע לא ידוע

TNNI3 Cardiac troponin I לא ידוע לא ידוע אוטוזומלי רצסיבי

SGCD d-sarcoglycan נדיר נדיר

TPMI α-tropomyosin נדיר נדיר

ACTC Cardiac actin נדיר נדיר

PLN Phospholamban נדיר נדיר

DMD Dystrophin ? ? תאחיזה ל־X, עלית CPK, מיופתיה, תאחיזה ל־X, קומה נמוכה,

(Barth synd) Non-compaction נויטרופניה

TAZ Tafazzin נדיר נדיר

ARVD DSP Desmoplakin 16%-6% מחלה קשה

PKP2 Plakophilin-2 43%-11%

DSG2 Desmoglein-2 40%-12%

DSC2 -Desmocollin נדיר

טבלה 2:פירוט ההמלצות ודרגת התימוכין המדעי, בהתאם לפנוטיפ

38


השתלת דפיברילטור )AICD( עוד טרם ירידת מקטע הפליטה אל מתחת ל–35%.

טיפול מנחה אינו לקרדיומיופתיה כסיבה ספציפית מוטציה אבחון ממעקב שחרור הינו הגנטי האבחון של הגדול היתרון כשלעצמו.

ב–50% חרדה והסרת לעבור שנדרשו מהקרובים לצד חוזרות, סקר בדיקות אלה של הוודאי סימונם קפדני. למעקב הזקוקים המאפיינים של האינטגרציה בגנים הקשורים הקליניים מסוימים, בשילוב עם הנתונים ובני החולה של הקליניים

אחר המעקב ואופן הטיפול מדיניות על להשפיע עשויה משפחתו, או המוטציה נמצאה שבו הגן יקבע לעתים א–תסמיניים. קרובים Malignant mutation(, בשילוב עם )מה שקרוי המוטציה הספציפית וטיפול התרופתי הטיפול לתחילת הסף את המשפחתי, הסיפור DCM הנובעת AICD. כך לדוגמה המקרה של מונע - כולל השתלת ממוטציה בגן לחלבון )Lamin A/C LMNA(, וקשורה להפרעות הולכה ולאריתמיה חדרית. בחולים אלה תוארו הפרעות קצב מסכנות חיים ישנה כאשר לכן השמאלי. החדר בתפקוד ניכרת ירידה ללא גם התוויה לקוצב, יש לשקול התקדמות ישירה להשתלת AICD מניעתי.

.C להמלצה זו רמת תימוכין מדעימודגש כי הנחיות אלו אינן מתייחסות לבדיקות מולקולריות פרה–

נטליות, לסקר ילודים או לטיפולי הפריה חוץ–גופית.

הערותינו למסמך זהקיימת חפיפה בין הפנוטיפים של הקרדיומיופתיות השונות ושונות 1 .פנוטיפית בתוך אותה המשפחה )לדוגמה RCM עם היפרטרופיה, HCM שהופך היפוקינטי ו–ARVC עם מעורבות חדר שמאל הנראה כ–DCM(. הבירור הגנטי אינו יכול בשום אופן להוות תחליף לבירור הקליני היסודי בחולה הראשון ובבני משפחתו, ויש לערכו אך ורק

לאחר הבירור הקליני.לפני ביצוע הבירור הגנטי יש לקיים עם בני המשפחה דיון מעמיק 2 .על המגבלות וכן על המשמעויות הפוטנציאליות של האבחנה אצל נשאים א–תסמיניים גנטית, כולל השלכות על תכנון משפחה, וכן מהבחינה החברתית, הפסיכולוגית, התעסוקתית, הביטוחית וכו'.

התקדמות ותפוצת טכנולוגיית הריצוף הגנטי הולידה דיווחים רבים 3 .בשיטת מחלה כגורמי הוכחו לא שמעולם בגנים מוטציות על הגנים ברשימת אלה גנים של הכללתם הקלאסית. התאחיזה ועלולה הגנטיות, הבדיקות עלות את מאוד מעלה המועמדים לאבחן שינויים גנטיים נדירים שלא ניתן להוכיח הקשר בינם לבין קטנות, ובמשפחות בודדים בחולים במיוחד נכון הדבר המחלה. שבהן לא ניתן להראות קשר בין מצב החולי לנוכחות השינוי הגנטי הבודד לחולה גנטי סקר להגביל ממליצים אנו .)segregation(ובמספר קשה בפנוטיפ מדובר כאשר רק משפחתי סיפור ללא מובהק למחלה שלהם שהקשר מועמדים, גנים של מצומצם ביותר. לעומת זאת, כאשר מדובר במשפחה גדולה עם מספר רב ניתנים לריצוף לגנים שאינם ניתן להרחיב את הסקר של חולים, מסחרי )באמצעות תאחיזה( ועד כדי בדיקת תאחיזה כלל–גנומית

)למטרות מחקר(.

הבדיקות הגנטיות למחלות שריר הלב אינן כלולות בסל הבריאות. 4 .אלה, בדיקות שמבצעות בחו"ל שירות מעבדות כמה קיימות דולרים. כאשר מוצאים את המוטציה בעלות של מאות עד אלפי וזול מיידי הליך הינו המשפחה בני יתר אבחון הראשון, בחולה לסל המשפחתי האבחון את להכניס עבודה נעשית יחסית. הבריאות ולהכילו גם על הסקר הראשוני, לפחות במקרים הקשים

של קרדיומיופתיה.המאוחרת בילדות לרוב מתבטאות הלב שריר שמחלות היות 5 .הפרה האבחנה של מקומה לגבי דעים תמימות אין בבגרות, או רק בר–ביצוע הינו כזה אבחון אופן, בכל אלה. במחלות נטלית בפנוטיפ מדובר אם במשפחה. המוטציה הוגדרה כבר כאשר )PGD( קדם–השרשה או עוברי אבחון לשקול ניתן במיוחד, קשה

על מנת למנוע את העברת המוטציה לדור הבא.ויותר בזכות טכניקות יותר הינו מצב מורפולוגי שמאובחן 6 .LVNCהדמיה מתקדמות באקו וב–MRI. בעוד בילדים LVNC תואר בפגים, נצפות במבוגרים ,Barth ובתסמונת מולדים מומים בנוכחות אחרת קרדיומיופתיה בנוכחות LVNC של טרבקולציות לעתים ו/או במשפחות עם HCM DCM ו–RCM. המשמעות של LVNC ללא הקלסיפיקציה לכך, אי ברורה. אינה במשפחה קרדיומיופתיה ESC לא הכירה ב־LVNC כקרדיומיופתיה נפרדת. אנו מבינים של עם אדם אחר תקופתי ומעקב קרובים סקר בביצוע הצורך את סימן ראשון להיות יכולות LVNC מתוך מחשבה שהטרבקולציות מבודד, LVNC–ש משוכנעים איננו ברם קרדיומיופתיה. להתהוות ללא פנוטיפ אחר וללא מחלה/ממצא במשפחה מצדיק את ביצוען של בדיקות גנטיות או בדיקות סקר חוזרות בקרובים א־תסמיניים.

העמדה נייר כולל 7 .HCM–ב וטיפול למעקב אחרות הנחיות לפי ]6[, מעקב אחר קרובים א–תסמיניים יתבצע לאחר גיל 30 אחת ריבוי המקרים בגלל ,50 אפילו או לפחות 40 גיל עד שנים, ל–5

המסתמנים לראשונה בגילאים אלה.

ביבליוגרפיה 1. Maron BJ, et al. Circulation 113:1807-16, 2006.

2. Elliott P, et al. Eur Heart J. 29:270-6, 2008.

3. Hershberger R, et al. J Card Fail. 15:83-97, 2009.

4. Mestroni L, et al. J Am Coll Cardiol. 34:181-90, 1999.

Mestroni L, et al. Eur Heart J. 20:93-102, 1999.5.

Maron BJ, et al. J Am Coll Cardiol. 42:1687-713, 2003.6.

7. Zipes DP, et al. Circulation. 114:e385-484, 2006.

8. Burkett EL, et al. J Am Coll Cardiol. 45:969-81, 2005.

9. Hershberger RE. J Cardiovasc Trans Res 1:137-43, 2008.

לעתים יקבע הגן שבו נמצאה המוטציה או המוטציה הספציפית בשילוב עם הסיפור המשפחתי את הסף לתחילת הטיפול התרופתי ומתן טיפול AICD מונע כהשתלת

40


רקעהטיפול בסילדנפיל הוכח כיעיל בטיפול באין–אונות גברית, וכן בשיפור היכולת התפקודית של חולים הסובלים מיתר לחץ דם ריאתי בנוכחות תפקוד שמור של החדר השמאלי. מנגנון הפעולה של הסילדנפיל הוא גואנוזין פירוק האנזים על 5, האחראי פוספו–דיאסטרז דיכוי האנזים מונו־פוספט בתאי השריר החלק שבדופן כלי הדם הריאתיים. כתוצאה מכך עולה רמת הגואנוזין מונו־פוספט בתאים אלה, התנגודת של כלי הדם הריאתיים פוחתת ולחץ הדם בהם יורד. עד לאחרונה, לא הומלץ השימוש בסילדנפיל כטיפול באין־אונות בגברים הסובלים מאי–ספיקת

לב )אס"ל( מתקדמת.הסובלים מהחולים ב–68%-78% קיים ריאתי דם לחץ יתר מהפרעה קשה בתפקוד החדר השמאלי. יתר לחץ דם ריאתי ממושך גורם להפרעה בתפקוד החדר הימני ולהופעת תסמיני אי–ספיקה של החדר הימני ]1[. הופעת עלייה בתנגודת כלי הדם הריאתיים והפרעה ובתוחלת התפקודית ביכולת לירידה גורמת הימני החדר בתפקוד החיים של חולים הסובלים מאס"ל על רקע הפרעה ראשונית בתפקוד

החדר השמאלי ]2[.השכיח נוסף ממצא הוא מאס"ל הסובלים בחולים בתנגודת ועלייה מוגבר טונוס הסיסטמיים. הדם כלי של לירידה גורמת זו תופעה שונים לאיברים הדם בזרימת המשורטט, לשריר ומהם לחולשה הגורמים אחד והיא

האופיינית בחולים אלה.חנקן של בשאיפה מתן ,)Nitric Oxide( חד–חמצני של סלקטיבי מרחיב שהינו הביא הריאתיים, הדם כלי הדם כלי בתנגודת להפחתה

מבלי זאת הלב, בתפוקת ולעלייה שמאלית אס"ל בחולי הריאתיים בשאיפה חד–חמצני חנקן מתן .]3[ הסיסטמי הדם לחץ את להוריד בחולי הימני החדר בתפוקת ולעלייה למאמץ ביכולת לשיפור הביא של העיקרי החיסרון .]4[ ריאתי דם לחץ יתר פיתחו אשר אס"ל בו להשתמש אי–היכולת הוא בשאיפה חד–חמצני בחנקן הטיפול החיים מחצית זמן בשל בעיקר מאושפזים, שאינם בחולים לטיפול

הקצר של התכשיר.ריאתי לחץ ויתר לב אי–ספיקת בחולי לטיפול חלופית גישה מונו–פוספט גואנוזין האנזים פעולת את המעלה תרופה מתן היא )המשמש שליח משני של חנקן חד–חמצני בתוך תאי השריר החלק דיכוי בררני של האנזים פוספו– ידי שבדופן כלי הדם הריאתיים(, על דיאסטרז 5 האחראי על פירוק אנזים הגואנוזין מונו–פוספט. כאמור,

הביא ,5 הפוספו–דיאסטרז אנזים של בררני מדכא סילדנפיל, מתן להרחבת כלי הדם הריאתיים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי ראשוני חנקן חד–חמצני, הפחית את לזו של דומה ביעילות לאס"ל או משני הלב בתפוקת לעלייה והביא הריאה, ובנימיות בעורקים התנגודת

מבלי להוריד משמעותית את לחץ הדם הסיסטמי ]5[.מתן ובטיחות ליעילות באשר חדשים נתונים נציג זו בסקירה

סילדנפיל בחולים הסובלים מאס"ל בדרגות חומרה שונות.

השפעת סילדנפיל על מדדים המודינמיים

בחולי אי–ספיקת לב

הריאתי הדם לחץ על הסילדנפיל מתן השפעת את שבדק במחקר לחץ עם ירודה תפקודית בדרגה אס"ל חולי 13 נכללו אס"ל בחולי ריאתי גבוה. כשעה לאחר מתן הסילדנפיל במינון של 50 מ"ג נמצאה וירידה הריאתיים הדם כלי בתנגודת ירידה הריאתי, בלחץ ירידה הייתה הריאתיים הדם כלי בתנגודת הירידה הסיסטמית. בתנגודת גדולה משמעותית ביחס לירידה בתנגודת הסיסטמית, דבר המצביע

על השפעתו הבררנית של הסילדנפיל על כלי הדם הריאתיים ]6[.

השפעת סילדנפיל על היכולת למאמץ בחולים

עם אי–ספיקת לב סיסטולית

חולים 34 נבדקו לאינבו( )בהשוואה סמויות כפול אקראי במחקר לפי 4-2 תפקודית )דרגה קשה עד בינונית בדרגה מאס"ל שסבלו משני ריאתי דם לחץ יתר עם יורק( בניו הקרדיולוגי האיגוד סיווג החולים חודשים. 3 למשך באינבו או בסילדנפיל טופלו החולים .]7[שנמדדה כפי התפקודית יכולתם את שיפרו בסילדנפיל שטופלו החמצן בתצרוכת ובעלייה דקות 6 למשך ההליכה במרחק בעלייה המרבית לק"ג משקל גוף לדקה. כמו כן נצפתה עלייה בתפוקת הלב וירידה במספר האשפוזים עקב החמרה באס"ל בחולים שטופלו, ללא

עלייה בתופעות הלוואי בתגובה לנטילת הסילדנפיל. בכך לטיפול הטובה התגובה את להסביר ניתן היה אמנם הימני החדר של הסיסטולי בתפקוד לשיפור הביא שהסילדנפיל כתוצא משני להורדת תנגודת כלי הדם הריאתיים או שהתכשיר הביא לשיפור בתפקוד הלב בשל הפחתה בתנגודת כלי הדם הסיסטמיים, בהתכווצות שיפור היעדר שהראו סותרות עדויות קיימות מנגד אך הדם כלי בתנגודת הפחתה .]8[ סילדנפיל מתן בעקבות הלב אשר אחר, במחקר הוכחה הסילדנפיל למתן בתגובה הסיסטמיים מצא שיפור בתפקוד האנדותליאלי בחולי אס"ל, כפי שהודגם בשיפור בזרימת דם בעורק הברכיאלי בחולי אס"ל לאחר מתן הסילדנפיל ]9[.

השפעת הסילדנפיל על תגובת הארגורפלקסחולי אס"ל סובלים מעייפות, מקוצר נשימה במאמץ ומירידה ביכולתם לבצע מאמץ גופני. מהם הגורמים לתחושת קוצר הנשימה ולעייפות

בחולי אס"ל? אחד הגורמים לתחושות אלו הוא תגובת הארגופלקס.

סילדנפיל כטיפול באי־ספיקת הלב ד"ר ראפע שלבי, ד"ר ארנון בלום

מחלקה פנימית א', ביה"ח ע"ש ברוך פדה – פוריה, טבריה.

לתחושת קוצר הנשימה בחולי אס"ל יש חשיבות בשמירה על לחץ חמצן מתאים בנאדיות הריאה, באספקת ביקרבונט לוויסות הצטברות חומצת החלב, בסיוע למעבר נוזלים מהחלק התוך–כלי בריאות לחלק הבין–תאי ולהעלאת הלחץ בנימי הריאות בזמן מאמץ

אפריל 2010

41


ארגו– מגירוי שנובעת בלתי–רצונית תגובה היא ארגופלקס בשריר שנמצאים ו–4 3 מקבוצה אפרנטים בעצבים רצפטורים המשורטט. קיימים שני סוגים של ארגו–רצפטורים: מטבו–רצפטורים ומכנו–רצפטורים מטבוליים( פירוק לתוצרי הרגישים )חיישנים גירוי והמפרקים(. הגפיים בתנועתיות לשינויים הרגישים )חיישנים

הארגו–רצפטורים של רצוני לא האוטונומית בתגובה לעלייה גורם קוצר לתחושת ותורם ובנשימה לבצע ביכולת לירידה הנשימה, .]10[ ועוד לחולשה גופני, מאמץ תלויה תקינה ארגופלקס תגובת לא תקין. אנדותליאלי בתפקוד בתפקוד להפרעה כי הנמנע מן בחולי האופיינית האנדותליאלי, אס"ל, יש השפעה על הפעלת יתר בחולים הארגופלקס תגובת של

אלה.קיים אס"ל שבחולי נמצא ההפרעה חומרת בין הפוך קשר

מהארגופלקס( )כחלק הנשימתית ובתגובה האנדותליאלי בתפקוד למתן בתגובה האנדותליאלי בתפקוד השינוי יד. אחיזת למאמץ כל בארגופלקס. שנצפו השינויים עם הפוך בקשר נמצא סילדנפיל השינויים בתפקוד האנדותליאלי שנצפו עם מתן סילדנפיל חלפו לאחר

24 שעות מהפסקתו ]11[.לתחושת קוצר הנשימה בחולי אס"ל יש חשיבות בשמירה על לחץ חמצן מתאים בנאדיות הריאה, באספקת ביקרבונט לוויסות הצטברות חומצת החלב, בסיוע למעבר נוזלים מהחלק התוך–כלי בריאות לחלק

הבין–תאי ולהעלאת הלחץ בנימי הריאות בזמן מאמץ. בריאות ההמודינמי המצב על סילדנפיל של המיטיבה ההשפעה הדם זרימת ועל הלב תפוקת על הריאה(, בעורקי הלחץ )הורדת תחושת את מפחיתה מאמץ, לבצע היכולת את ההיקפית משפרת קוצר הנשימה ואת נשימת היתר הנצפית בחולי אס"ל. מתן סילדנפיל הדם זרימת את מגביר ובכך האנדותל, תאי תפקוד את משפר של התפקודית יכולתו שיפור תוך מאמץ, בזמן המשורטט לשריר

המטופל ]12[.

טיפול ממושך בסילדנפיל בחולי אס"לסילדנפיל היא תרופה יציבה מבחינה פרמקו–קינטית. חולים הסובלים קבוע באופן בה משתמשים מאין–אונות או ריאתי דם לחץ מיתר ורציף לאורך חודשים ללא תופעות חריגות. השפעתו הממושכת של סילדנפיל על חולי אס"ל כרונית נבדקה ב–46 חולים: 23 קיבלו סילדנפיל 50 מ"ג פעמיים ביום ו־23 חולים קיבלו אינבו למשך 6 חודשים, נוסף על הטיפול הקבוע באס"ל שנהגו לקבל לפני תחילת המחקר. התפקוד נבדקה הברכיאלי, העורק הערכת בשיטת נבדק האנדותליאלי תגובת נבדקה וכן לב־ריאות(, )במבחן מאמץ לביצוע מאמץ היכולת חודשי ו־6 3 לאחר שנערכו הביקורות בשתי במאמץ. הארגופלקס טיפול נמצא כי בחולים שטופלו בסילדנפיל הלחץ בעורקי הריאה ירד משמעותית, וכן השתפרה תגובת הארגופלקס, עם שיפור בתצרוכת

החמצן המרבית ובתחושת קוצר הנשימה ]13[.ביום מנות של משתנה ובמספר שונים במינונים סילדנפיל מתן אחד באף לוואי תופעות נצפו ולא כבטוח, התגלה אס"ל לחולי

החשש היה שבחולים הסובלים מאס"ל ונוטלים תרופות מרחיבות כלי דם אחרות ,ACE כגון מעכביהוספת סילדנפיל תגרום לירידת לחץ דם משמעותית וסימפטומטית, אך חשש זה לא אומת ואירועים כאלו לא התרחשו

ונוטלים מאס"ל הסובלים שבחולים היה החשש שניתנו. מהמינונים תרופות מרחיבות כלי דם אחרות כגון מעכבי ACE, הוספת סילדנפיל תגרום לירידת לחץ דם משמעותית וסימפטומטית, אך חשש זה לא

אומת ואירועים כאלו לא התרחשו. לגרום ואף אס"ל התקדמות את לעצור יכול הסילדנפיל האם לחזרה של המהלך הפתו–פיזיולוגי והקליני? על מנת לענות על שאלות חשובות אלו יש לתכנן קבוצת מחקרים קליניים שיכללו מספר חולים רב ממגוון רחב של מרכזים רפואיים, מחקרים שייערכו במשך פרקי יש כן כמו סילדנפיל. של שונים במינונים שימוש תוך ארוכים זמן מקום למחקרים קליניים נוספים, שיבדקו את השפעת הסילדנפיל על קבוצות חולים הסובלים מדרגות שונות של אס"ל, ובהם כאלה שאינם

סובלים מיתר לחץ דם ריאתי.

סיכוםבגוף הדם כלי פעולות בוויסות חשוב מתווך הוא חד–חמצני חנקן יכול זמינות של חנקן חד–חמצני לו תפקיד מרכזי באס"ל. חוסר ויש

לתרום להידרדרות המודינמית בחולי אס"ל.ידי על להגברה ניתנת חד–חמצני חנקן של הביולוגית הזמינות אנזים של בררני דיכוי באמצעות וגם בשאיפה, עצמו החומר מתן הפוספו–דיאסטרז 5 באמצעות מתן סילדנפיל. מחקרים קליניים הראו כי מתן סילדנפיל מוריד את תנגודת כלי הדם הריאתיים, משפר את היכולת לביצוע מאמץ, את תפקוד החדר הימני וכן את איכות החיים של החולים הסובלים מאס"ל על רקע פגיעה בתפקוד הסיסטולי של

החדר השמאלי.נראה שחלק מהתופעות המיטיבות מושגות על ידי שיפור בתפקוד

האנדותליאלי של כלי הדם ההיקפיים ושל כלי הדם הריאתיים.טווח מבלי ארוך כטיפול בסילדנפיל בטוח באופן ניתן להשתמש וזאת חריגות, לוואי תופעות או לתרופה בתנגודת עלייה שיתפתחו

תוך המשך טיפול בתכשירים המקובלים לטיפול בחולי אס"ל.

ביבליוגרפיהGhio S, et al. JACC 37: 183-188, 2001.1.

Meluzim J, et al. Int J Cardiol 105: 164-173, 2005.2.

Loh E,et al. Circulation 90: 2780-2785, 1994.3.

Koelling TM,et al. Am J Cardiol 81: 1494-1497, 1998.4.

Galie N, et al. N Engl J Med 353: 2148-2157, 2005.5.

Lewis GD, et al. Circulation 115: 115: 59-66, 2007.6.

Lewis GD, et al. Circulation 116: 1555-1562, 2007.7.

Senzaki H, et al. FASEB J 15: 1718-1726, 2001.8.

Katz SD, et al. JACC 36: 845-851, 2000.9.

Ponikowski PP, et al. Circulation 104: 2324-2330, 2001.10.

Guazzi M, et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 83(2): 336-11. 341, 2008.

Johnson RL. Circulation 103: 916-918, 2001.12.

Guazzi M, et al. JACC 50(22): 2136-2144, 2007.13.

42


רקעעם ועולה הולכת ששכיחותה שכיחה, מחלה היא לב אי־ספיקת הלב אי–ספיקת שכיחות החיים, בתוחלת העלייה בשל הגיל. בארצות הבאות. השנים במהלך לגדול עוד וצפויה ועולה הולכת הברית ההערכה היא כי למעלה מ–5,000,000 איש סובלים מאי־וכ־100,000 איש סובלים מדרגה כה חמורה של אי– ספיקת לב, ספיקת לב, שתוחלת החיים שלהם קצרה ביותר והפתרון המועדף עבורם הינו השתלת לב. נוכח המציאות, שבה יש בארצות הברית אינו עונה זה כי פתרון רק כ–2,000 תרומות לב מדי שנה, ברור לבבות להקצאת מחמירים קריטריונים נקבעו ולכן הצורך, על הלב אי–ספיקת להם למועמדים התרומה מתן על המבוססים בדרגה הקשה ביותר ללא מחלות או בעיות נלוות אחרות העלולות

לקצר את תוחלת חייהם. בארץ הברית. שבארצות לזה יחסי באופן דומה בישראל המצב למעלה ומהם לב, אי–ספיקת עם חולים כ–100,000 מוערכים מ–1,000 עם אי–ספיקת לב מתקדמת, שהיו יכולים ליהנות מהשתלת לב לו הייתה זמינה. בישראל מבוצעות כ–20 השתלות לב בשנה, עם לרשימת מתאימים כמועמדים שנבחרו מועמדים מ–130 למעלה

ההשתלות בכל זמן נתון.תפקוד מבחינת המידרדרים בחולים המקובלים הפתרונות אחד מלאכותית, למשאבה חיבורם הוא להשתלה המתנתם בזמן הלב LVAD - Left Ventricular Assist( הלב של השמאלי בחדר התומכת Device(. פתרון זה מקובל היה עוד משנות ה–80 של המאה הקודמת חולים שהמתינו לתרומת נצפו לב. במהלך השנים כגשר להשתלת בתפקוד הטבה אצלם שחלה ולאחר ,LVAD–ל מחוברים בעודם לב הלב היה ניתן לנתקם מהמכשיר. בנוסף, לחלק מהחולים לא נמצא רצון, משביעת חיים באיכות מספר שנים LVAD–ה עם חיו והם לב LVAD–דבר שגרר את השאלה המתבקשת: מדוע לא לחבר חולים ל

כפתרון של קבע?לחוסר משמעותי סיכון גורם מהווים גבוהים ריאתיים דם לחצי LVAD כפתרון הצלחה של השתלת לב. בחלק מחולים אלה הושתל ירידה הללו בחלק מהחולים נצפתה חודשים כמה ולאחר קבע, של מועמדים להיות אותם שהפכו לרמות עד הריאתיים, הדם בלחצי התפתחות חלה אלה שנים במהלך בנוסף, להשתלה. ראויים

משמעותית באיכות המכשירים הנמצאים בשימוש. ראויים במועמדים להשתלה כגשר הוא LVAD–ב השימוש עיקר להשתלה שמצבם הלבבי מידרדר. נושא זה נידון בעבר בהרחבה ואין בו חדש. מטרת סקירה זו היא להתמקד בכל אותם המצבים החדשים

.LVAD–שבהם ניתן להשתמש ב

LVAD כפתרון של קבע

LVAD–בעקבות אותה התצפית, שבה מועמדים להשתלה שנתמכו בשרדו במשך תקופות ארוכות מבלי שנמצאה להם תרומה מתאימה, לב. להשתלת תחליף להוות יכול LVAD–ה אם השאלה נשאלה פתרון יימצא שבכך הרי הדבר, אמנם כך כי יוכח שאם ספק אין מיעוט בשל פתרון, להם אין שכרגע חולים של גדולה לאוכלוסייה

הלבבות המושתלים. והתפרסם בתחום, מפתח מחקר הינו Rematch–ה מחקר זה ]1[. במחקר ב–New England Journal of Medicine בשנת 2001 מועמדים לב מתקדמת שאינם אי–ספיקת עם חולים 129 השתתפו להשתלה )גיל מבוגר, מחלות נלוות אחרות ועוד(, אשר עברו חלוקה בלבד. תרופתית שטופלו וכאלה LVAD–ב שטופלו לכאלה אקראית שיעור עם ,LVAD–ה חולי בתמותת 48% של ירידה הראו החוקרים במטופלים 25% ושל LVAD–ה בקבוצת 52% של בחיים היוותרות LVAD–ה בקבוצת 23% שרדו שנתיים לאחר שנה. לאחר תרופתית ו–8% במטופלים תרופתית. המחקר הראה גם שיפור באיכות החיים

.LVAD–בקבוצת ההנקרא טורטק, חברת של LVAD–ב שימוש נעשה זה במחקר HeartMate I. היות שהמכשיר לא תוכנן במקור לתמיכה ממושכת שגרמו טכניות תקלות כמה התגלו המחקר במהלך שנים, של חברת החולים. למות אף מהמקרים ובחלק המכשיר, לכישלון המשופר למכשיר וקראה במכשיר, שינויים כמה הכניסה טורטק והתרופות המזון למינהל שגרם הוא זה מחקר .HeartMate XVEקבע של כטיפול HeartMate XVE–ה את לאשר )FDA( האמריקאי כמה התפרסמו בהמשך להשתלה. מועמדים שאינם בחולים נצפו ואכן המשופר, בדגם שימוש נעשה שבהן נוספות עבודות ישן מדור מגושם במכשיר מדובר עדיין אך יותר, טובות תוצאות

שכמעט ואיננו בשימוש כיום.ונעשה ניכרת, טכנולוגית התפתחות חלה האחרון בעשור HeartMate XVE–ו HeartMate I כדוגמת פועמות ממשאבות מעבר את מחקות הפועמות המשאבות קבועה. זרימה עם למשאבות ודיאסטולה. סיסטולה עם לחץ גל ומייצרות הנורמלית הפיזיולוגיה והם רבים נעים חלקים שלהם הוא אלה במכשירים החיסרון מגושמים, דבר היכול לגרור בעיות טכניות לאורך זמן וצורך בחולים גדולים יחסית, שבהם יהיה ניתן להשתיל את המכשיר. לעומת זאת, למכשירים עם הזרימה הקבועה גודל קטן יותר ופחות חלקים נעים, הקטן גודלם ובשל זמן, לאורך יותר אמינים להיות צפויים הם ולכן יותר. קטנות גוף מידות בעלי באנשים גם מתאפשרת השתלתם נעסוק רק זו זה, אך בסקירה ישנם כמה סוגים של מכשירים מסוג

שימושים חדשים במשאבה מלאכותית התומכת בחדר השמאלי )LVAD) בחולים

עם אי־ספיקת לב מתקדמתד"ר בנימין מדליון

המחלקה לניתוחי לב וחזה, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

אפריל 2010

43


לשימוש כיום המאושר היחידי טורטק, חברת של HeartMate II–בייעודית שמונתה על ועדה וזאת בעקבות המלצת של קבע בישראל, LVAD השתלת כי קבעה הוועדה העניין. לצורך הבריאות משרד ידי וניסיון מלאה תשתית עם במרכזים רק יתאפשר קבע של כפתרון ביותר, חולים מהקשות באוכלוסיית היות שמדובר הצוות, אנשי של הדורשת תמיכה רב–תחומית ומעקב ארוך טווח קפדני וצמוד. בנוסף על כמות מוגבלת של השתלות בשנים הראשונות, הוועדה המליצה

ונקבעו קריטריונים להשתלת המכשיר )טבלה 1(.בקצב המסתובב מדחף עם אקסיאלית ממשאבה בנוי המכשיר של 14,000-6,000 סל"ד. המשאבה מושתלת בחלל הפריקרד ודופן ומצדה השמאלי החדר של לאפקס האחד מצדה ומחוברת הבטן, ומחובר דופן הבטן יוצא דרך ומידע לוותין העולה. כבל חשמל השני אל השמאלי החדר דרך נשאב דם .)1 )ציור ובקר סוללות לשתי כך מחליף את ידי ועל לוותין העולה, באופן קבוע ומוזרם המשאבה תפקוד החדר השמאלי. המסתם הוותיני נפתח ונסגר בהתאם למידת

תפקוד החדר השמאלי. שיעור עם ,2008 בשנת פורסם זה במכשיר האירופי הניסיון הושתל שבהם בחולים שנה לאחר 69% של בחיים היוותרות להשתמש FDA–ה אישר לאחרונה .]2[ קבע של כפתרון המכשיר בעקבות וזאת הברית, בארצות קבע של כפתרון HeartMate II–במחקר שבו חולים עם אי–ספיקת לב קשה שאינם מועמדים להשתלה לבין חולים( 66( HeartMate XVE בין 2:1 של ביחס אקראית חולקו ההיוותרות שיעור שנתיים, לאחר .]3[ חולים( 134( HeartMate II 24% לעומת 58% היה HeartMate II–ב שטופלו החולים של בחיים ב–HeartMate XVE, סך הסיבוכים היה קטן יותר ואיכות החיים הייתה 80% שנתיים, לאחר .HeartMate II–ב שטופלו בחולים יותר טובה NYHA class I-II. ב–9% HeartMate II היו ברמה תפקודית ממושתלי כלשהו, נוירולוגי אירוע היה ב–18% המשאבה, בהחלפת צורך היה זיהומים הקשורים למשאבה נצפו ב–35%, ורוב החולים )94%( נזקקו

לאשפוז חוזר מסיבה כלשהי במהלך המעקב.

שמדובר בכך בהתחשב קשה חולים באוכלוסיית היוותרות שיעור עם ביותר בחיים של 8% לאחר שנתיים ,]1[ תרופתי טיפול תחת בתוצאות מדובר בהחלט לאור בעיקר מעודדות, נוספות שבעבודות העובדה של תת–אוכלוסיות שבחנו )עדיין יותר "קלים" חולים

טובות תוצאות הושגו מתקדמת( לב אי–ספיקת עם בחולים מדובר יותר, הן מבחינת תמותה והן מבחינת סיבוכים. הרושם הוא שהניסיון פי על ההשתלה. בהצלחת חשוב תפקיד משחקים החולים ובחירת מאגר המידע של החברה היצרנית )טורטק(, בעת כתיבת סקירה זו למעלה הוא HeartMate II עם חולה ביותר של הזמן הממושך פרק

מחמש שנים ]4[. את היטב סובל הגוף כי מלמדים שנערכו והמחקרים הניסיון )כמו השני מהדור המשאבות של פועמת והלא הקבועה הזרימה בכל מערכתיות. הפרעות או לוואי תופעות כל ללא ,)HeartMate IIזמן לפרקי הקבועה הזרימה משמעות לגבי החשש הועלה זאת ממושכים. הידע הנוכחי מלמד כי על פרקי זמן הנמדדים בחודשים אין

HeartMate II ציור 1: ציור סכמטי של

הגוף השונות. למרות על מערכות לזרימה הקבועה השפעה מרעה מהירות קבועה של ציר המנוע, בדרך כלל עדיין תהיה מידה קלה של

פולסטיליות בעורקים, הנובעת מפעילות מסוימת של הלב.למנוע קשה אלה. מכשירים של העיקרי החיסרון הם זיהומים זיהומים לחלוטין, בשל העובדה שבמכשירים הנוכחיים קיים קשר בין פנים הגוף והסביבה החיצונית )כבל החשמל והמידע(. קשר זה מחייב ו"דורות" להתקדם ממשיכה הטכנולוגיה קפדניים. וטיפול השגחה נוספים של מכשירים צפויים להופיע. מדובר במכשירים שמתוכננים לשרוד שנים רבות ומאפשרים העברת אנרגיה בהשראה דרך העור, הבאים והדורות המכשירים של השני הדור ישיר. פיזי קשר ללא לאוכלוסיות ראוי פתרון הינו LVAD–ש לכך הביאו להיבנות הצפויים עלות בשל הן יקר, הוא LVAD–ב הנוכחי הטיפול מתאימות. חולים צפויות אלה עלויות והמעקב. בסיבוכים הטיפול בשל והן המכשיר לקטון עם הניסיון ולצד בחירה נכונה של חולים, ועם הופעת מכשירים

נוספים מאושרים לשימוש שיגררו תחרות וירידת מחירים.כשנתיים, לפני HeartMate II–ב השימוש הוחל בילינסון בבי"ח ומאז הושתלו מכשירים בשבעה חולים שלא היו מועמדים להשתלת לב בזמן השתלת ה–LVAD. כל החולים סבלו מקרדיומיופתיה על רקע עם היו החולים כל בעברם, מעקפים ניתוח עברו ארבעה איסכמי, החדר בתפקוד שונה בחומרה והפרעה ימנית לב אי–ספיקת סימני ואלח נפטרו בתר–ניתוחית, האחד בשל אמפיימה חולים שני הימני. שלישי חולה רב–מערכתי. וכישלון ימני לב כישלון בשל השני דם, נפטר לאחר מעל שנה וחצי: גבר בן 72, שבעת השתלת המכשיר היה בכישלון שמאלי וימני קשה עם אנסרקה. החולה התאושש היטב תוך לפעילות חזר והימנית, השמאלית הלב אי–ספיקת בתסמיני שיפור

מלאה ואף טס לבקר את בני משפחתו בארצות הברית. המכשיר בכבל זיהום הופיע ההשתלה לאחר חודשים תשעה עם צרברלי מוחי מאירוע סבל כשנה לאחר מקומית. שטופל יציבות בחוסר שהתבטאה מוטורית ושארית מלא קוגניטיבי שיפור ספטיים אירועים כמה התרחשו בהמשך רחב. בסיס על והליכה עבר החולה המשאבה. לכיס הזיהום חדירת של לחשד שהובילו המשאבה. עטיפת לצורך מהבטן אומנטום והרמת ניתוחית הטריה

קשה למנוע זיהומים לחלוטין, בשל העובדה שבמכשירים הנוכחיים קיים קשר בין פנים הגוף והסביבה החיצונית )כבל החשמל והמידע(. קשר זה מחייב השגחה וטיפול קפדניים. הטכנולוגיה ממשיכה להתקדם ו"דורות" נוספים של מכשירים צפויים להופיע

44


ובנתיחה סיבת המוות בחולה לא אותרה, המשאבה פעלה כתקנה, שלאחר המוות לא נמצאה כל פתולוגיה למעט טרשת קשה ומכויבת כי חלל הלב, המשאבה לציין יש היורד. הוותין ושל הוותין של קשת והצינורות המובילים ממנה נראו חדשים ולא נמצאו קרישים. ארבעה חולים נמצאים כעת במעקב של שלושה חודשים עד שנה וחצי. איכות פיסטולה מזוהמת נוסף פיתח חולה החיים השתפרה בכל החולים.

מהמדיאסטינום, שהלכה ונסגרה תחת טיפול אנטיביוטי.

LVAD כגשר למועמדות להשתלה

ההתוויה הקלאסית להשתלת LVAD, כפי שצוין, הינה כגשר להשתלת לב במועמדים ראויים אשר חלה אצלם הידרדרות המודינמית ונשקפת סכנה מיידית לחייהם, וקיים חשש סביר שלא ימצא לב מתאים בזמן. מועמדים אינם מתקדמת לב אי–ספיקת עם חולים של אחר סוג ראויים להשתלה בשל סיבות רפואיות שונות. לדוגמה, חולים שלהם הייתה ממאירות כלשהי שטופלה בהצלחה, אך עד חלוף 5-3 שנים )בהתאם לסוג הממאירות( לא ניתן לומר כי החלימו לחלוטין. מסיבה זו אין הם מועמדים להשתלה, הן בשל חשש לתוחלת חיים מוגבלת והן בשל החשש שהטיפול נוגד הדחייה יעורר תאים גידוליים סמויים, ותופיע התפרצות חדשה של הממאירות. חולים כאלה יכולים להיעזר

ב–LVAD עד שתוכח החלמתם מהמחלה הממארת, ואז ניתן להשתילם או להישאר עם המכשיר כפתרון של קבע במידה שהמחלה תחזור. במקרה זה מדובר במיעוט של חולים, אך קבוצה אחרת, גדולה יותר,

של חולים הינה קבוצת החולים עם יתר לחץ דם ריאתי גבוה קבוע. כלל בדרך הינו לב להשתלת במועמדים גבוה ריאתי דם לחץ כתגובה נובע שבעצמו הריאות, של כרוני לגודש משנית תגובה גבוהה תנגודת מייצג הגבוה לכישלון החדר השמאלי. הלחץ משנית בדם. הריאות הצפת את להקטין בניסיון הריאתיים הדם כלי של כתוצאה מהכשל בחדר השמאלי הלחץ בעלייה השמאלית עולה, דבר לפגיעה מוביל הגודש הריאה. וברקמת הריאה בוורידי גודש הגורר בתפקוד האנדותל ולירידה בזמינות NO ופרוסטציקלין, וכמו כן לעלייה

ביצור טרומבוקסן ואנדותלין.היפוקסמיה יחסית גוררת וזוקונסטריקציה של כלי הדם הריאתיים ושיפעול של אלסטזות, למשקעי גליקופרוטאינים ולשגשוג תאי שריר מתחיל התהליך, במשך כתלות הריאתיים. הדם כלי בדופן חלק מסוים משלב שהחל הריאתיים, הדם כלי של רה־מודלינג תהליך ואינו מסוגל אינו מאומן הימני של הלב המושתל איננו הפיך. החדר

להתמודד עם תנגודת זו )במקרים שבהם איננה הפיכה(.מתקדמת, לב אי–ספיקת עם מהחולים כ־70% כי היא ההערכה שיכולים להיות מועמדים להשתלת לב, סובלים מיתר לחץ דם ריאתי.

טבלה 1: קריטריונים להשתלת LVAD בישראל

א. לפחות ארבעה קריטריונים מהרשימה הבאה:

רמה תפקודית NYHA IV. 1 שלא משתפרת תחת טיפול תרופתי אופטימלי

2 .LVEF≤25% מקטע פליטה של חדר שמאל

3 .Cl≤2.2 l/min אינדקס תפוקת לב

4 .PCWP≤18 mmHg לחץ יתד

5 .Peak VO2≤14 ml/kg/min תצרוכת חמצן בשיא

תמיכה תוך–ורידית של תרופות אינוטרופיות או אי–סבילות שלהן 6 .

צורך בבלון תוך–ותיני 7 .

חוסר סבילות לחוסמי בטא או למעכבי ACE. 8 בשל אי–יציבות המודינמית

ב. מועמדות להשתלת לב אינה אפשרית בשל לפחות אחד מהבאים:

גיל מעל 65. 1 שנה

סוכרת תלוית אינסולין עם פגיעה באיברי מטרה 2 .

אי–ספיקה כלייתית כרונית )קראטינין מעל %mg 2.5. 3 שאינו צפוי להיות

הפיך לאחר השתלת הלב, או שלא אפשרית המועמדות להשתלה משולבת

של לב וכליה(

נשאות של הפטיטיס C. 4 )אם תוחלת החיים הצפויה של המחלה הכבדית

עולה על 3 שנים(

ג. אף לא אחת מהתוויות הנגד הבאות:

תוחלת חיים צפויה של פחות מ–3. 1 שנים מסיבה שאינה קשורה באי–

ספיקת הלב

אי–ספיקת לב שנגרמה עקב מחלת בלוטת התריס או קרושה בה ואינה 2 .

מאוזנת תרופתית, קרדיומיופתיה חסימתית, מחלה פריקרדיאלית,

עמילואידוזיס או דלקת חריפה של שריר הלב

. 3 הפרעות קצב חדריות עקשניות למרות טיפול מיטבי, או אי–כישלון לבLVAD–ימני בינוני עד קשה שאינו צפוי להשתפר לאחר השתלת ה

צפי לקושי טכני שיעלה את דרגת הסיכון הניתוחי, וזאת על פי שיקול 4 .דעת המנתח

INR>1.5 עצמוני במהלך 24. 5 השעות שלפני הניתוח

. 6 מחלה חסימתית ריאתית כרונית בדרגה קשה FEV1≤1.5 l/min–המתבטאת ב

תבחין היריון חיובי באשה בגיל פוריות 7 .

יתר לחץ ריאתי קבוע עם תנגודת ריאתית גדולה מ–8. 8 יחידות ווד, שאינה מגיבה לטיפול תרופתי במהלך 90 יום מהניתוח

חולה המועמד להתערבות ניתוחית לבבית אחרת שיכולה לשפר את מצבו 9 .

ניתוח קודם להקטנת החדר השמאלי 10 .

11 .LVAD–נוכחות מסתם ותיני מכני שלא יוחלף לביולוגי בעת השתלת ה

מחלה כבדית עם ערכי אנזימים ובילירובין פי 5. 12 מהערכים המקסימליים במהלך 4 ימים טרם הניתוח, או הוכחת שחמת הכבד בביופסיה

אירוע מוחי במהלך 90. 13 יום טרם הניתוח, או היסטוריה של מחלת כלי דם

מוחית עם היצרות מעל 80% של עורק תרדמה, כפי שנמדדה בדופלקס,

שלא ניתנת לפתרון באמצעים ניתוחיים או החדרת סטנט

הפרעה קוגניטיבית שאומתה על ידי בדיקת נוירולוג או נוכחות מחלת 14 .

אלצהיימר או שיטיון מכל סיבה שהיא

עדות למפרצת לא מטופלת של הוותין הבטני מעל 5. 15 ס"מ,

כפי שנמדדה ב–CT במהלך 30 יום טרם הניתוח

חשד למחלה זיהומית פעילה במהלך 48. 16 שעות טרם הניתוח

מספר טסיות הקטן מ–mm3/50,000 במהלך 24. 17 שעות טרם הניתוח

, או תלות בדיאליזה לאורך זמן 18 .3.5 mg/dl רמת קראטינין בסרום מעל

מחלת כלי דם היקפית משמעותית המלווה בכאב במנוחה או פצעים 19 .

מכויבים ברגליים

החולה מטופל בחוסמי תעלות סידן או בתרופות נוגדות הפרעת קצב 20 .

**III או I מסוג

ניתוח בטני מתוכנן 21 .

מחלה פסיכיאטרית או פיגור שיכולים לפגוע בהיענות הטיפול של החולה 22 .

46


הלב, לכישלון השתלת סיכון כגורם ידועה מוגברת ריאתית תנגודת זה יותר לכישלון החדר הימני בלב המושתל. סיבוך בשל סיכוי גבוה תנגודת עם חולים ולכן במוות, קרובות לעתים כרוך המושתל בלב 2.5 טוענים שמעל )המחמירים ווד יחידות ריאתית של למעלה מ־4 יחידות מ־6 למעלה עם וחולים בסיכון, לחולים נחשבים ווד( יחידות ווד נחשבים כהתווית נגד יחסית להשתלה. כל זאת במידה שהתנגודת

הריאתית אינה הפיכה באופן מיידי על ידי תרופות מתאימות. הלחץ את להוריד יכול פרמקולוגי טיפול הראשונים, בשלבים באופן מיידי, ואת זה בודקים במהלך צינתור ימני, שהינו חלק בלתי–מתקדמים במקרים להשתלה. המועמד החולה מהערכת נפרד יותר ההשפעה הפרמקולוגית כבר לא קיימת, אך ההנחה היא שאם כמה של זמן פרק למשך מתאימים פיזיולוגיים תנאים יהיו לריאות חודשים, תחול נסיגה איטית של הלחץ הריאתי והחולה יהפוך מועמד ראוי להשתלת לב. תנאים פיזיולוגיים תומכים יכולים להינתן לריאות על ידי השתלת LVAD שירוקן את החדר השמאלי, ועל ידי כך יחזיר את

הפיזיולוגיה הנורמלית ויאפשר ירידה הדרגתית בתנגודת הריאתית. חולים 35 על לעיל הרשום ההיגיון את בדקו וחבריו זימפר של ממוצעת קבועה ריאתית תנגודת עם לב להשתלת המועמדים ירדה LVAD–ה השתלת לאחר שבועות שישה ווד. יחידות 5.1±2.6שיעור .]5[ ווד יחידות ל–2±0.8 הממוצעת הריאתית התנגודת LVAD עם בחולים מקובל )ערך 69% היה להשתלה שהגיע החולים כגשר להשתלה(, עם תוחלת חיים של 95% לאחר ההשתלה. עבודות LVAD–נוספות, קטנות יותר, מציגות תוצאות דומות. לפיכך הטיפול בפותח ערוץ טיפולי נוסף לחולים שעד כה לא היו מועמדים להשתלה, נטול אינו LVAD–ב על אף שהטיפול גבוה להשתלה. בסיכון או שהיו LVAD ללא יותר גבוה בהשתלה שהסיכון הוא הרושם הרי סיכון, מיעוט בשל מערכתית בראייה מוצדק שאינו וודאי החולה, מבחינת סיכויי שבהם לכאלה להקצותם שעדיף להשתלה, זמינים איברים

ההצלחה טובים יותר.לארבעה ,LVAD הושתל שבהם החולים 7 מתוך בילינסון, בבי"ח הריאתי הלחץ קבוע. מוגבר ריאתי דם לחץ יתר היה מהחולים הסיסטולי הממוצע של חולים אלה היה mmHg 84±11 לפני השתלת ה–LVAD. כל החולים התאוששו וחזרו לתפקוד מלא. בתקופה של בין החולים, אחד .36±10 mmHg–ל הריאתי הלחץ ירד חודשים 13-3שתיקן גם את תפקודי הכליה שלו, הפך להיות מועמד ראוי להשתלה, מתפקודו מרוצה הוא .LVAD–ה עם להישאר מעדיף החולה אך כי לציין יש לב. בהשתלת מעוניין ואיננו ,LVAD–ה עם חייו ומאיכות ומתוארת שנצפית תופעה המייצג ומתמצא, משכיל באדם מדובר

בחולים נוספים בעולם.

LVAD כגשר להחלמה

להשתלה כגשר LVAD שקיבלו בחולים השנים במהלך מתצפיות נצפתה מהחולים שבחלק התברר מתאים, לב להם נמצא ולא התאוששות של שריר הלב שאפשרה את גמילתם מהמכשיר. חשוב לציין כי אין מדובר בחולים שנתמכו ב–LVAD בשל בעיה חריפה )אוטם חריף, דלקת חריפה של שריר הלב ועוד( אלא בחולים עם אי–ספיקת בשלב הלב בשריר שהשינויים המחשבה הנראה, ככל כרונית. לב הכרוני של אי–ספיקת הלב הם בלתי–הפיכים אינה נכונה. הן מחקרים לגרום LVAD–ה יכולת על מצביעים קליניים מחקרים והן בסיסיים להפיכות בשינויים החלים ברמה התאית ולהתאוששות תפקודית של שריר הלב. כמה קבוצות תיארו ניסיונות גמילה מ–LVAD עם תוצאות

אך פחות שיפור נצפה שיפור בתפקוד התאי, כלל בדרך מעורבות. לנבא את מי כלים בידינו אין כיום בנוסף, ביכולת התפקודית. נצפה

יהיה ניתן לגמול ואילו נגמלים יתמידו בתפקוד לב סביר לאורך זמן. עתה עד היחידי המחקר הינו Harefield Recovery Study–השהשתמש בפרוטוקול טיפולי קבוע ומוסדר בחולים עם LVAD, מתוך ניסיון לשפר את יכולת גמילתם מהמכשיר ]6[. הנחת העבודה במחקר הטיפול במהלך הלב שריר של התפקוד חזרת שחוסר הייתה זה ב–LVAD קשור לניוון של תאי שריר הלב בשל מנוחתם )בדומה לשריר משורטט שמתנוון ללא פעילות(. לפיכך קבוצת החוקרים טיפלה בכל ,LVAD השתלת החולים עברו הראשון בשלב שלבים. בשני החולים ובהמשך טיפול מרבי אפשרי בתרופות המקובלות למניעת אי–ספיקת כדי אנגיוטנסין, אלדקטון( אנזים המהפך דימיטון, חוסמי )דוגמת לב לאחר הותחל השני השלב הרה–מודלינג. תהליך היפוך את לעודד קוטר ידי על שהודגמה כפי הלב, שריר של מרבית נסיגה שחלה יציב של חדר שמאל בבדיקות אקו חוזרות. בשלב זה סוף דיאסטולי הותחל טיפול בקלנבוטרול )Clenbuterol(, שהינו אגוניסט של קולטן β2 במינונים גבוהים, והופסק הטיפול בדימיטון. החולים עברו מעקב

צמוד שכלל מאמצים ובדיקות אקו סדרתיות. מתוך 24 חולים עם קרדיומיופתיה לא איסכמית שנכללו בעבודה, שיעור עם המכשיר, להוצאת תהליך שנה לאחר עברו חולים 11הוצאה של 46%. מתוך ה–11, חולה אחד נפטר בתר–ניתוחית. בחולה אחד בלבד נצפתה חזרה של אי–ספיקת לב 21 חודש מאוחר יותר. אי־וארבע ו–89% לאחר שנה הישנות אי–ספיקת הלב הוערכה ב–100% שנים, בהתאמה. עבודה זו גררה התחלת מחקר רב־מרכזי בארצות הברית בפרוטוקול הנ"ל, הנמצא כעת בביצוע. אין ספק שאם יימצא פרוטוקול טיפולי מתאים וייאסף מספיק מידע שיאפשר לנו לנבא מי ייפתח זמן, ולאורך טובה בצורה LVAD–מה להיגמל יצליח מהחולים

אפיק טיפולי חדש לחולי אי–ספיקת לב רבים.

סיכוםהאחרונות, בשנים LVAD–ה במכשירי ניכר טכנולוגי שיפור בעקבות חולים קבוצת זה. במכשיר חדשים שימוש אפיקי כמה התפתחו עקב בהשתלה יתר סיכון בשל לב השתלת לבצע ניתן לא שבהם בדרגת להשתלה למועמדים להפוך יכולים קבוע, ריאתי לחץ יתר מועמדים שאינם חולים .LVAD–ב טיפול תקופת לאחר רגילה סיכון על איכותם ולשפר את חייהם יכולים להאריך את תוחלת להשתלה ידי השתלת LVAD כפתרון של קבע. תחום חדש ומסקרן נוסף הנמצא LVAD באמצעות הלבבי התפקוד שיפור יכולת הינו במחקר כעת

וגמילת החולה מהמכשיר.

ביבליוגרפיהRose EA, et al. N Engl J Med. 2001; 345:1435-43.1.

Struber M, et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2008; 34:289-94.2.

Slaughter MS, et al. N Engl J Med. 2009; 361:1-11.3.

http://www.tho4. ratec.com/vad-trials-outcomes/clinical-outcomes/heartmate-ll-lvad.aspx

Zimpfer D, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 133:689-95.5.

Birks EJ, et al. N Engl J Med. 2006; 355:1873-84.6.

קרדיולוגיה update הרפואה

Documents