ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ Ι:

ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ

CHLAMYDIA PNEUMONIAE:

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΒΑΚΤΗΡΙΟΥΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ ΤΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ

ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΑΓΟΜΕΝΗΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ

Αγαπίου Μαρία1, Παρασκευά Αικατερίνη1

Τριανταφύλλου Γεωργία2

1RN, ICN, Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο»2RN, DirN, Γ.Ν.Α.Ι.

Εισαγωγή

• Το Cpn φαίνεται να έχει το δικό του ρόλο στηνεμφάνιση/ εξέλιξη της αθηρωμάτωσης τωνστεφανιαίων + στην ΙΜ με τις κλινικές τηςεκφράσεις (στηθάγχη, ΟΕΜ κ.ά.).

Σκοπός

• Διερεύνηση σχέσης λοίμωξης Cpn μεαθηροσκλήρωση/ ισχαιμική καρδιοπάθεια.

Υλικό και Μέθοδος (1)

• E-βάσεις: Google Scholar® (ελληνόφωνα)

PubMed/MEDLINE® (αγγλόφωνα)

• Χρόνος: Ιαν 2010 – Οκτ 2014

Υλικό και Μέθοδος (2)

Λέξεις ευρετηρίου

• Αθήρωμα (atheroma), αθηρογένεση(atherogenesis), αθηροσκλήρωση (atherosclerosis), ισχαιμία μυοκαρδίου [myocardial isch(a)emia], ισχαιμική καρδιοπάθεια [isch(a)emicheart disease]

• Chlamyd-ia (-ophila) pneumoniae

Οδηγός λέξεων ευρετηρίου

• Σύστημα κωδικοποίησης ασθενειών ICD 10

Υλικό και Μέθοδος (3)

Ευρεθέντα άρθρα

• Ελληνόφωνα: 2

• Αγγλόφωνα: > 1000

Κριτήρια εισαγωγής άρθρων

• Σχετικότητα

• Γλώσσα πλήρους κειμένου (ελληνική, αγγλική)

Γιατί λοιμώδης αιτιολογία στην αθηρωμάτωση;

Α’ Φάση

• Ισχαιμία μυοκαρδίου χωρίς την επίδραση των κλασσικών ΠΚ

▼

• Διερεύνηση άλλων μεταβλητών

Β’ Φάση

• Αθηρωμάτωση: Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του τοιχώματος των αρτηριών

▼

• Λοιμώδης αιτιολογία

Γεωργίτσου, 2013∙ Haider et al., 2011∙ Honarmand, 2013

Cpn

EBV

HSV I, II

κ.λπ.

CMV

H. pylori

Μικροβιακοί παράγοντες

Από τους ύποπτους μικροοργανισμούς

λοιμώξεις παθογόνων, όπως το Cpn,

για τις οποίες υπάρχει

αποτελεσματική αντιμικροβιακή αγωγή

είναι πολύ σημαντικές.

Azarkar et al., 2011

Ιστορική αναδρομή (1)

• 1988/ Saikku et al.: Συσχέτιση ΧΣΝ/ ΟΕΜ -Cpn στη Φιλανδία (θετικά Ab),

• 1991/ Thom et al.: Συσχέτιση ΣΝ (αγγειογραφικώςτεκμηριωμένη) - Cpnστις ΗΠΑ (θετικά Ab),

• 1992/ Saikku et al.: Χρόνια λοίμωξη Cpn(ορολογικά επιβεβαιωμένη) ως ΠΚ για ΣΝ/ The Helsinki Heart Study (2x τυφλή τυχ. 5ετής κλινική δοκιμή/ φάρμακο για ↓ κινδύνου ΣΝ).

Ιστορική αναδρομή (2)

• 1997/ Libby et al.: Cpn πυροδοτείφλεγμονώδη αντίδραση στην αθηρωμάτωση(ανασκόπηση μελετών).

Μικροβιολογικά στοιχεία Cpn

• Υποχρεωτικώς ενδοκυττάριο Gram (-) βακτήριο

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Βασίλειο: Bacteria, Φύλο: Chlamydiae, Κλάση: ChlamydiiaΤάξη: Chlamydiales, Οικογένεια: Chlamydiaceae, Γένος: Chlamydophila ή Chlamydia

Είδος: Chlamydia ή Chlamydophila pneumoniae

Λοίμωξη από Cpn (1)

• Ξενιστής: Άνθρωπος

• Εστία εισόδου: Φάρυγγας, οφθαλμός

• Τρόπος μετάδοσης: Με σταγονίδια (αναπνευστική οδός)

Λοίμωξη από Cpn (2)

Λοιμώξεις Cpn

Αναπνευστικές:

• Ασυμπτωματικές ή με ελάχιστα συμπτώματα (70,0%),

• Πνευμονία (άτυπη), βρογχίτιδα, ιγμορίτιδα, φαρυγγίτιδα

Διάγνωση και Θεραπεία

• Διάγνωση: Έλεγχος Ab στον ορό

• Θεραπεία: Μακρολίδες, τετρακυκλίνες, φλουοροκινολόνες

Επιδημιολογικά στοιχεία

• Στις ΗΠΑ ≈50,0% τωνενηλίκων εμφανίζουνστοιχεία προγενέστερηςλοίμωξης έως τηνηλικία των 20 ετών, μεπολύ συχνή την επανα-μόλυνση στο μέλλον(CDC, 2014).

• Ολική οροθετικότηταυπολογίζεται σε 30,0%παγκοσμίως στη μέσηηλικία (Azarkar et al.,2011).

ΣΧΕΣΗ C. PNEUMONIAEΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Διαδρομή Cpn

• Είσοδος από το αναπνευστικό

▼

• Μόλυνση μονοκυττάρων (μακροφάγων)

▼

• Αιματογενής διασπορά

▼

• Μόλυνση ιστών εκτός αναπνευστικού

Choroszy-Krol et al., 2014∙ Honarmand, 2013∙Sessa et al., 2014

Άμεση δράση

• Λοίμωξη Cpn

▼

• Άμεση δράση βακτηρίου/ αντίδραση στο αγγειακό τοίχωμα

▼

• Φλεγμονώδης αντίδραση

▼

• Αθηρογένεση

Αρτηρίες:

• Στεφανιαίες

• Καρωτίδες

• Αορτή

• Περιφερειακές

Choroszy-Krol et al., 2014∙ Deniset, 2012∙ Παππά, 2012∙ Sessa et al., 2014

Έμμεση δράση

• Λοίμωξη Cpn

▼

• Συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση

▼

• Αθηρογένεση

Choroszy-Krol et al., 2014∙Sessa et al., 2014

Έμμεση δράση

Α΄Φάση

• Λοίμωξη Cpn

▼

• Ενεργοποίηση ανοσολογικού μηχανισμού (χυμική ανοσία)

▼

• Διασταυρούμενη αντίδραση με αγγειακά κύτταρα (μοριακός μιμητισμός)

Β’ Φάση

• Ενεργοποίηση αυτοάνοσουμηχανισμού

▼

• Βλάβη αγγειακού ενδοθηλίου

▼

• Αθηρογένεση

Choroszy-Krol et al., 2014∙Honarmand, 2013∙ Sessa et al., 2014

Χρόνια Λοίμωξη

• Μετά την πρωτογενή λοίμωξη

▼

• Παραμονή Cpn ενδοκυττάρια

▼

• Χρόνια φλεγμονώδης αντίδραση

▼

• Αθηρογένεση

Azarkar et al., 2011∙Honarmand, 2013

Οροθετικότητα C. pneumoniae (1)

Petyaev et al., 2010

Case-control study:

• Πολλαπλές εργ. μεθόδους,

• 21,0% των ασθενών με ΟΣΣείχαν βιώσιμες μορφές τουCpn στον ορό τους (v. 7,7%των μαρτύρων).

Haider et al., 2011

Case-control study:

• 66,7% ασθενών με ΣΝ είχανοροθετικότητα anti-chl IgΑσε σχέση με 41,7% στογκρουπ υγιών μαρτύρων(Ν=103, p<0,05).

Οροθετικότητα C. pneumoniae (2)

Azarkar et al., 2011

Case-control study:

• 71,9% ασθενών σε ΜΕΘ εμφρ.με ΟΣΣ (χωρίς χρόνιο νόσημα)είχαν οροθετικότητα anti-chlIgG σε σχέση με 46,9% στογκρουπ μαρτύρων

(Ιράν, Ν=137, p<0,01, OR 2,85,CI95% 1,38-5,9).

• Μάρτυρες: Χειρουργικοίασθενείς χωρίς ΚΔΑΓ νόσημα.

Shrikhande et al., 2014

Case-control study:

• Σχέση οροθετικότητας anti-chl IgG και ΟΕΜ σε ΜΕΘεμφρ. (Ινδία, Ν=265, OR 2,50,95%CI: 1,69-3,70).

The Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA)

• Μελέτη κοόρτης στις ΗΠΑ (2000-2005,Ν>2000)

▼

• 76,0% συμμετεχόντων = +Anti-Cpn Ab.

• Στους οροθετικούς η εξέλιξη τηςασβεστοποίησης των στεφανιαίων ήταν ↑

από τους μη

(p=0,02∙ Player et al., 2014).

Sakurai-Komada et al., 2010

• The JACC Study (cohort study)► Case-controlstudy

• Ασθενείς που κατέληξαν από ΣΝ σε 13 έτη,

• Συσχέτιση ↑ τίτλων Ab IgA με αυξημένηθνητότητα από ΣΝ στις γυναίκες (p=0,049)/όχι στους άνδρες (p>0,05).

Μετα-αναλύσεις Μελετών

1973-2011:

• +Συσχέτισηοροθετικότητας IgA καιIgG του Cpn και της ↑πιθανότητας εμφάνισηςΙΜ

(Γεωργίτσου, 2013).

1988-2011:

• +Συσχέτισηοροθετικότητας IgA καιIgG του Cpn και της ↑πιθανότητας εμφάνισηςΟΕΜ

(Παππά, 2012).

Συλ-λοίμωξη

• Ισχυρές ενδείξεις υπάρχουν για το ρόλο τηςσυλ-λοίμωξης από 2 ή > παθογόνα στηνέναρξη και την επιδείνωση τηςαθηροσκλήρωσης.

↕

• Συνεργική δράση παθογόνων

(Sessa et al., 2014).

Chlamydia pneumoniae

Helicobacter pylori

Mycoplasmapneumoniae

CMV

Μελέτες σε ζώα

• Ανάλογα αποτελέσματα για την προαγωγήτης ενδοθηλιακής βλάβης στα αγγεία + τηςαθηρογένεσης (Cambell & Rosenfeld, 2014∙Honarmand, 2013).

Αθηρωματικές Πλάκες

• Μέση συχνότητα απομόνωσης Cpn

▼

• 40,0% - 50,0%

(Deniset, 2012∙ Honarmand, 2013)

Στον αντίποδα…

Pessi et al., 2013 (Circulation):

• Σε 101 ασθενείς με ST-MI υπό ΡPCI, έγινε έλεγχος για DNA-Cpn στον αναρροφημένο θρόμβο:

▼

• Μη απομόνωση Cpn.

• Στις διάφορες έρευνες Cpn = Αντικρουόμενααποτελέσματα.

• Βασικό αίτιο = Μεθοδολογικές διαφορές.

• Ωστόσο η πλειονότητα αυτών καταδεικνύεισχέση Cpn – αθηροσκλήρωσης.

Azarkar et al., 2011∙Honarmand, 2013

Πρόληψη ΣΝ και Λοίμωξη Cpn

• Σε προκαταρτική κλινική δοκιμή 1 έτους,

po χορήγηση αζιθρομυκίνης για τη θεραπείαλοίμωξης Cpn στα πλαίσια 2γενούς πρόληψηςσε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ΣΝ +οροθετικότητα anti-Cpn Ab (N=40):

▼▼▼

• Καλή ανοχή,

• +Συσχέτιση θεραπείας/ 2γενούς πρόληψης(x2=7,006, p<0,01∙ Dogra, 2012).

Μικρή έρευναπου αντικρούει τα αποτελέσματα

προηγούμενων μεγάλων κλινικών δοκιμών(Drogra, 2012/ Ινδία).

Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (1)

• WIZARD (The Weekly Intervention with Zithromax® for Atherosclerosis and its Related Disorders Study, 1997-2001/ πολλές χώρες).

• ACES (The Azithromycinand Coronary Events Study, 1999-2000/ ΗΠΑ),

• PROVE IT-TIMI (The Pravastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in MI Study, 2000-2001/ ΗΠΑ).

Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (2)

• CLARICOR (The Effect of Clarithromycin onMortality and Morbidity in Patients WithIschemic Heart Disease Trial, 1999-2015/ Δανία)

▼

• ↑ ΚΔΓ θνητότητα ομάδας κλαριθρομυκίνης(p<0,05∙ Jespersen et al., 2005∙ Hilden et al.,2010),

• Αδυναμία συσχέτισης ↑anti-Cpn Ab καιπρόγνωσης (Hilden et al., 2010).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

• Όπως καταδεικνύεται από τα ερευνητικά δεδομένα (ορο-επιδημιολογικά, παθοφυσιολογικά + πειραματικά),

υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της λοίμωξης από Cpn + της αθηροσκλήρωσης.

• Το βακτήριο φαίνεται να έχει τροπισμό για τααθηρώματα.

• Έχει την ικανότητα, να εγκαθίσταται σταεμπλεκόμενα με την αθηρογένεση κύτταρα(ενδοθηλιακά αγγείων, λευκοκύτταρα κ.λπ.)και να εκμαιεύει αθηρογενετικές απαντήσεις(ενδοθηλιακή παραγωγή φλεγμονωδώνουσιών κ.ο.κ.).

• Ο ορολογικός εντοπισμός Cpn στους ΣΝασθενείς δεν αποδεικνύει αιτιολογική σχέσητης λοίμωξης + της αθηροσκλήρωσης.

• Ωστόσο η αυξημένη οροθετικότητα δείχνειμεγάλη πιθανότητα συσχέτισης των 2φαινομένων (ανάλογα σχόλια + για τις άλλεςμεθόδους).

Petyaeuv et al., 2010

• Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίουςπροωθείται η αθηρογένεση είναι ακόμηασαφείς + η άμεση σύνδεση με την ισχαιμικήκαρδιοπάθεια αμφιλεγόμενη σε διάφορεςμελέτες.

Τι μέλλει γενέσθαι;

• Ερευνητικούς/ θεραπευτικούς στόχους αποτελούν αφενός η απόδειξη, ότι η συσχέτιση της λοίμωξης από το Cpn με την αθηροσκλήρωση + την ΙΜ είναι αιτιολογική∙

• αφετέρου ο καθορισμός της καταλληλότερης στρατηγικής έναντι του Cpn (αντιμικροβιακήαγωγή, ενεργητική ανοσοποίηση κ.ο.κ.), με τελικούς σκοπούς την πρόληψη + τη θεραπεία της αθηροσκληρωτικήςισχαιμικής καρδιοπάθειας.

Ποια είναι η θέση του νοσηλευτή;

• Αθηροσκλήρωση:

▼

• Πολύπλοκο παθοφυσιολογικό φαινόμενο

(Honarmand, 2013).

Συν-υπολογισμός πολλών και διαμετρικά αντίθετων παραμέτρων▼▼▼

Διεύρυνση τρόπου σκέψης▼▼▼

Αποτελεσματικότητα επαγγελματιών υγείαςστην καθημερινή κλινική πρακτική

Florence Nightingale

I. Νοσηλευτική + Στατιστική

II. Νοσηλευτική βασισμένη σε στοιχεία

Βιβλιογραφία

Azarkar, Z. et al. (2011). Cpn infection and cardiac risk factors in patients with MI. ARYAAtherosclerosis Journal, 6(4):125-128.

Cannon, C. et al. (2005). Antibiotic treatment of Cpn after ACS: The PROVE IT-TIMI Study. TheNew England Journal of Medicine, 352: 1646-54.

CDC (2014). Atypical pneumonia. Ανακτήθηκε από το διαδίκτυο στις 19/10/2014:http://www.cdc.gov/

CDC (2014). Cpn infection. Ανακτήθηκε από το διαδίκτυο στις 19/10/2014: http://www.cdc.gov/

Cambell, LA & Rosenfeld, M. (2014). Persistent Cpn infection in atherosclerotic lesions: Rethinkingthe clinical trials. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 4 (34): 1-4.

Γεωργίτσου, Μ. (2013). Ισχαιμία του Μυοκαρδίου και Cpn: Μετα-ανάλυση μελετών. MSc. Thesis,Πανεπιστήμιο Πελοποννήσου.

Choroszy-Krol, I. et al. (2014). Infections caused by Cpn. Adv Clin Exp Med, 23, 1, 123–126.

Deniset, J. et al. (2012). Cpn infection induces alterations in vascular contractile responses. TheAmerican Journal of Pathology, 180 (3): 1264-1272.

Dogra, J. (2012). Oral azithromycin in extended dosage schedule for chronic, subclinical Cpninfection causing CAD: A probable cure in sight? Results of a controlled preliminary trial.International Journal of General Medicine, 5: 505-509.

Εικόνα 1: Cpn σε RBC (2014). Ανακτήθηκε από το διαδίκτυο στις 25/09/2014:http://www.cpnhelg.org/

Grayston, JT et al. (2005). Azithromycin for the secondary prevention of coronary events: TheACES Study. The New England Journal of Medicine, 352 (16): 1637– 45.

Honarmand, H. (2013). Atherosclerosis induced by Cpn: A controversial theory. InterdisciplinaryPerspectives on Infectious Diseases, 2013, ID941392, 1-11.

Hilden, J. et al. (2010). Cpn IgG and IgA antibody titers and prognosis in patients with CHD:Results from the CLARICOR trial. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 66 (4): 385-92.

Jacobs, R. & Chase, R. (2012). Διοίκηση λειτουργιών και εφοδιαστικής αλυσίδας (επιμέλεια:Ασκούνης Δ., Μαρινάκης Ι. & Νεάρχου Α.). Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα, Ελλάδα.

Jespersen, C. et al. (2005). Randomised placebo controlled multicentre trial to assess short termclarithromycin for patients with stable CHD: The CLARICOR trial. BMJ, 1-6.

Libby, P. et al. (1997). Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: An assessmentof the evidence and need for future research. Circulation, 96 (11): 4095-103.

O’Connor, CM et al. (2003). Azithromycin for the secondary prevention of CHD events: TheWIZARD Study. Journal of the American Medical Association, 290 (11): 1459–1466.

Παππά, Θ. (2012). Μετα-ανάλυση μελετών: Cpn και έμφραγμα του μυοκαρδίου. MSc. Thesis,Πανεπιστήμιο Πελοποννήσου.

Pessi, T. et al. (2013). Bacterial signatures in thrombus aspirates of patients with MI. Circulation,127: 1219-1228.

Player, MS et al. (2014). Cpn and progression of subclinical atherosclerosis. European Journal ofPreventive Cardiology, 21 (5): 559-65.

Saikku, P. et al. (1988). Serological evidence of an association of a novel Chlamydia,TWAR, with chronic CHD and AMI. The Lancet, 2 (8618): 983-6.

Saikku, P. et al. (1992). Chronic Cpn infection as a risk factor for CHD inthe Helsinki Heart Study. Annals of Internal Medicine, 116 (4): 273-8.

Sakurai-Komada, N. et al. (2010). Cpn infection was associated with risk of mortalityfrom CHD in Japanese women, but not men: The JACC Study. Journal ofAtherosclerosis and Thrombosis, 17 (5): 510-516.

Sessa, R. et al. (2014). Infectious burden and atherosclerosis: A clinical issue. WorldJournal of Clinical Cases, 2 (7): 240-249.

Shrikhande, S. et al. (2014). A case-control study examining association betweeninfectious agents and AMI. Indian Journal of Public Health, 58: 106-109.

Thom, D. et al. (1991). Cpn strain TWAR antibody and angiographically demonstratedCHD. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 11: 547-551.

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΟΥΜΕ!

Κ Α Λ Η Μ Ε Ρ Α !