““Per una vita come prima”Per una vita come prima”Negrar,19 aprile 2008Negrar,19 aprile 2008

““Esiste un dolore refrattario Esiste un dolore refrattario agli oppioidi”?agli oppioidi”?

Prof. Gianfranco MaffezzoliProf. Gianfranco Maffezzoli

Giorgio de Chirico: L’ènigme de l’oracle (1909)

L’enigma del dolore, un male contrapposto al bene che fa dell’uomo una creatura infelice: il mito di Pandora

( Esiodo ).

“Il dolore è sempre un dono funesto che debilita il soggetto e lo rende più

ammalato di quanto lo sarebbe senza di esso”.

Renè Leriche: Chirurgia del dolore, 1939

MELZACKMELZACKL’enigma del dolore, 1976L’enigma del dolore, 1976

Dolore: esperienza percettiva Dolore: esperienza percettiva complessacomplessa

Pain. The Science of Pain. The Science of SufferingSuffering

Patrick Wall, 1999Patrick Wall, 1999

Un percorso fra Un percorso fra “medical humanities”, “medical humanities”, “neuroscienze”, “neuroscienze”,“evidence based medicine”.“evidence based medicine”.

Il tema del dolore-sofferenza, invita a Il tema del dolore-sofferenza, invita a riflessioni etico-antropologiche riflessioni etico-antropologiche sulla vita e la morte, su salute e malattia.sulla vita e la morte, su salute e malattia.

La malattia oncologica

° Un evento drammatico.• Il dolore totale.• Il cammino verso la fine della vita.

“La malattia è il lato notturno della vita”.

Susan Sontag: Malattia come metafora (1992)

“Quando la malattia entra in una casa non si impossessa soltanto di un corpo, ma tesse tra i cuori un’oscura rete che

seppellisce la speranza”.

Muriel Barbery: L’eleganza del riccio. Edizioni e/o 2006

Salute e malattia, dolore e sofferenza,

quali metafore della vita e della società, non appartengono esclusivamente

al corpus delle attività mediche e alla pratica clinica

ma si intersecano con aspetti antropologici, etici ed organizzativi.

Profilo antropologico

Il dolore coinvolge l’ intero complesso sensoriale ed emozionale dell’esperienza della persona. In questa concezione totalizzante, il dolore può essere compiutamente compreso nel suo triplice aspetto e significato:

fisico, morale, psichico.

Il dolore non controllato svela comportamenti incongrui, non assicura il

diritto alla cura, priva i malati del fondamentale diritto a non soffrire

inutilmente.

Profilo etico

Pain control as a Pain control as a moral obligationmoral obligation

Fiona Randal: Cancer pain. Fiona Randal: Cancer pain. Ed. Arnold, 2003 Ed. Arnold, 2003

Dal punto di vista organizzativo, gestire il “dolore malattia” richiede programmi di cura per

aumentare le conoscenze, le competenze, i comportamenti non solo degli operatori ma anche

a livello di sistema: sono necessari interventi di integrazione fra strutture sanitarie e territorio.

“Continuty of care” ( WHO )

Il dolore oncologico

Il dolore oncologico va oltre la dimensione fisica assumendo i connotati del dolore-sofferenza o dolore totale (Cecily Saunders), quale epifenomeno della dimensione personale, psichica, esistenziale e sociale dell’ uomo di fronte all’ inguaribilità della malattia.

DOLOREFISICO

DOLORESPIRITUALE

DOLOREPSICOLOGICO

DOLORESOCIO-

ECONOMICO

DOLORE TOTALE

Le basi razionali della terapia Le basi razionali della terapia con oppioidi.con oppioidi.Lo sviluppo delle neuroscienze.Lo sviluppo delle neuroscienze.

Fu determinante il contributo scientifico di due grandi scuole di

fisiologia:all’Università di Oxford il gruppo del

prof. Charles Sherrington e all’Università di

Cambrige il gruppo del prof. Edgar Douglas Adrian.

Sherrington

• Fisiologia del riflesso

• Sinapsi• Integrazione

Eccles, Hodgking, Huxley (Nobel 1963)

• Conduzione assonica• Trasmissione

sinaptica• Sinapsi inibitorie• Sinapsi eccitatorie

La sinapsi: sede del linguaggio neuronale

L’epopea della ricerca sugli oppioidiL’epopea della ricerca sugli oppioidiGli studi di neurobiologia del dolore e Gli studi di neurobiologia del dolore e dell’analgesia derivano da due filoni dell’analgesia derivano da due filoni distinti di ricerca: elettrofisiologia del distinti di ricerca: elettrofisiologia del dolore e farmacologia degli oppiati.dolore e farmacologia degli oppiati.

La nerobiologia del dolore deriva dalla ricerca di una sostanza analgesica potente come la morfina ma priva del potenziale di

abuso e dalla ricerca di farmaci per il trattamento della dipendenza da oppioidi.

Oppioidi endogeni e Oppioidi endogeni e recettori oppioidirecettori oppioidiPert e Snyder, 1973Pert e Snyder, 1973

Kosterlitz, 1975Kosterlitz, 1975

Chang KJ: Opioid receptors.Chang KJ: Opioid receptors.Pain, 1984Pain, 1984

Il recettore per gli oppioidi svolge Il recettore per gli oppioidi svolge due funzioni:due funzioni:

a)a) Riconoscimento chimicoRiconoscimento chimicob)b) Azione biologicaAzione biologica

Il concetto di un recettore oppiaceo distinto e specifico viene confermato dall’esistenza di antagonisti oppiacei

altamente specifici (Naloxone )

Gli oppioidi agiscono attraverso l’interazione con recettori specifici

solitamente occupati da peptidi endogeni (encefaline,

endorfine,dinorfine, endomorfine) distribuiti nel SNC e periferico.

R E C E TTO R I O P P IO ID I

• Analgesia Sopraspinale• Euforia •Dipendenza

Fisica•Depressionerespiratoria

Analgesiaspinale

DisforiaAllucinazioni

•AnalgesiaSpinale•Sedazione•Miosi

EncefalineDinorfine

-Endorfine

Azione neurotrasmettitore—recettoreInterazioni stereospecifiche

(Ipotesi recettoriale. Becket, Londra ’50)

• Si forma il complesso neurotrasmettitore-ricettore:

• Apertura canali Na+ e Ca++ nelle sinapsi eccitatorie

• Apertura canali K+ o Cl- nelle sinapsi inibitorie

NeurotrasmettitoriEccitatori Inibitori

• Acetilcolina• Glutammato• Serotonina

• GABA• Glicina

Entrata Na+Entrata Cl-

Mesencefalo

Bulbo

Midollo

Sostanza grigiaperiacqueduttale

Nucleo del rafe magno

Funicolopostero-laterale

Siti di azione degli oppioidi

Pain System

Sistema algico: Sistema neuro-ormonale complesso a

proiezione diffusa costituito da: 1) Sistema afferenziale 2) Sistema di riconoscimento 3) Sistema di modulazione e controllo

Il dolore costituisce il sintomo più importante nei malati di cancro, sia per la sua elevata frequenza che per il rilevante impatto sulla qualità di vita dei

pazienti.

Cancro e Dolore

Il dolore rappresenta il sintomo prevalente nel 70-90% dei pazienti affetti da tumore

Il 45% dei pazienti nelle fasi iniziali e il 75% nelle fasi avanzate manifestano un

inadeguato controllo del dolore

WHO, Geneva 1986Bruera E. et al, Acta Anaesthesiol Scand 1997Twycross R., Acta Anaesthesiol Scand 1997

• L’incidenza di dolore nei pazienti con cancro in vari L’incidenza di dolore nei pazienti con cancro in vari stadi di malattia è del 51%stadi di malattia è del 51%

• Il 30% dei pazienti affetti da neoplasia lamenta dolore Il 30% dei pazienti affetti da neoplasia lamenta dolore al momento della diagnosial momento della diagnosi

• Nei pazienti con neoplasia in fase avanzata o terminale Nei pazienti con neoplasia in fase avanzata o terminale l’incidenza di dolore è del 74% l’incidenza di dolore è del 74%

Bonica Management of Pain, 2001Bonica Management of Pain, 2001

CANCER AND PAIN

“ “ nel paz.oncologico

John J. Bonica: The management of Pain (1953)

L’approccio al dolore da L’approccio al dolore da cancro è stato cancro è stato

sottovalutato fino agli inizi sottovalutato fino agli inizi degli anni ‘80degli anni ‘80

Foley K: The treatment of cancer Foley K: The treatment of cancer pain. N Engl J Med, 1985pain. N Engl J Med, 1985

Linee guida per il controllo del dolore Scala analgesica OMS (1986) Proposte SIAARTI Edmonton staging system (1989) Linee guida EAPC (2001)

TERAPIA FARMACOLOGICA

SCALA ANALGESICADEL W.H.O.

Linee guida validate su 30.000 paz.Zech D. et al: Pain, 1995

Validation of WHO GUIDELINESValidation of WHO GUIDELINES

“ “ Analgesics, as proposed by WHO, are the most suitable Analgesics, as proposed by WHO, are the most suitable treatment arm in controlling pain in palliative treatment for treatment arm in controlling pain in palliative treatment for advanced cancer patients. The analgesic ladder proved advanced cancer patients. The analgesic ladder proved efficacious in 71% of the cases.”efficacious in 71% of the cases.”

Ventafridda V et al, Cancer 1987Ventafridda V et al, Cancer 1987

“ “ Over the whole treatment period, good pain relief was Over the whole treatment period, good pain relief was reported in 76%, satisfactory in 12% and inadequate reported in 76%, satisfactory in 12% and inadequate efficacy in 12% of patients.”efficacy in 12% of patients.”

Zech DF et al, Pain 1995Zech DF et al, Pain 1995

Linee guida WHO Linee guida WHO ((Cancer Pain Relief, 1986Cancer Pain Relief, 1986))

1. 1. by mouthby mouth: : ove possibile, i farmaci analgesici dovrebbero essere ove possibile, i farmaci analgesici dovrebbero essere somministrati per somministrati per via oralevia orale; nei casi in cui questa via non ; nei casi in cui questa via non è praticabile la somministrazione è praticabile la somministrazione sottocutaneasottocutanea (continua o intermittente) rappresenta una valida (continua o intermittente) rappresenta una valida

alternativaalternativa

2. 2. by the clockby the clock: : gli analgesici debbono essere somministrati gli analgesici debbono essere somministrati ad ad orari fissiorari fissi rispettando le caratteristiche rispettando le caratteristiche

farmacocinetiche farmacocinetiche delle singole molecole. In aggiunta alla terapia di base è delle singole molecole. In aggiunta alla terapia di base è consigliabile prescrivere al paziente un analgesico aconsigliabile prescrivere al paziente un analgesico a

immediato rilascio per far fronte ad eventuali episodi di immediato rilascio per far fronte ad eventuali episodi di dolore episodico intenso (dolore episodico intenso (breakthrough painbreakthrough pain))

Linee guida WHO Linee guida WHO ((Cancer Pain Relief, 1986Cancer Pain Relief, 1986))

3. 3. for the individualfor the individual: : non esistono delle dosi standard relativamente ai farmaci non esistono delle dosi standard relativamente ai farmaci oppioidi: la dose dovrebbe essere titolata fino all’ottenimento oppioidi: la dose dovrebbe essere titolata fino all’ottenimento della della dose minima efficacedose minima efficace

4. 4. attention to detailattention to detail: : è buona regola lasciare al paziente uno è buona regola lasciare al paziente uno schema scritto schema scritto della terapia che deve assumere, riportando l’orario di della terapia che deve assumere, riportando l’orario di assunzione, il nome del farmaco e la dose. Inoltre, il paziente assunzione, il nome del farmaco e la dose. Inoltre, il paziente deve essere avvertito dei possibili effetti collaterali dei farmaci deve essere avvertito dei possibili effetti collaterali dei farmaci che assumerà.che assumerà.

Terapia farmacologica secondo la scala OMS

A FAVORE

Applicabile in tutte le regioni del mondo Applicabile da tutti i medici

CONTRO

Valutazione solo quantitativa del dolore Non spinge il medico ad indagare la vera tipologia del dolore Espone il paziente a trattamenti talora inefficaci

VANTAGGI DELLA SCALAWHO

• applicabilità su scala mondiale• economicità• realizzabilità in qualsiasi contesto

assistenziale (ospedale, domicilio, hospice)

• successo terapeutico nell’80-90% dei casi

Modifiche OMS

The Ladder into the 21st Century

TD Fent,Strong Op

Neurolytic blockIntrathecal pump 5%

IV, SC PCA 10-20%

Opioids+/- adjuvants 75-85%

NSAIDs

switchingdegli oppioidi

WHO Pain Pyramid

Il miglioramento dei risultati ottenuti con la scala a tre gradini dell’WHO sono dovuti a:

• Impiego di dosaggi più elevati di oppioidi;• Utilizzo di oppioidi a lento e controllato rilascio;• Disponibilità di nuove vie di somministrazione dei farmaci

analgesici, soprattutto oppioidi: sottocute, sublinguale, transdermica, transmucosa

(lecca-lecca) ed endovena;• Utilizzo della modalità di infusione continua e/o a domanda dei farmaci;• Maggiore compliance all’impiego degli oppioidi tra pazienti e medici.

Nel 1989 Bruera e coll. hanno proposto un sistema di stadiazione clinica per il dolore da cancro che prendeva in considerazione tutti i fattori predittivi del risultato antalgico conosciuti in letteratura (Bruera E et al., Pain 1989;37:203-9)

Edmonton Staging System per il dolore da cancro

New Edmonton Staging System

• Dolore neuropatico• Dolore incidente• Distress psicologici maggiori (depressione,

ostilità, nevrosi)• Rapida tolleranza agli oppioidi• Abuso di farmaci o alcool

Fattori prognostici negativi

(Bruera E et al., 1997)

Morfina e oppioidi alternativi nel dolore da cancro: le raccomandazioni della EAPC.

Gruppo di lavoro del Network di ricerca dell’ European Association

for Palliative Care, Br J Cancer 2001

Il trattamento del dolore con oppiacei forti nel paziente oncologico.

Mercadante S el al.: RiCP, 2006

1) Paz. non responsivo I° step: MSIR 12-30mg/die (2-5mgx6) 2) Paz. non responsivo II°step (tramadolo

400mg/die, codeina 240mg/die): MSIR 60mg/die (10mgx6)3) Morfina sc: titolazione come per MSIR

con dosaggio equipotente 1:2-1:3 (10mg MSIR=5-3,3mg SC)

Dolore refrattario agli Dolore refrattario agli oppioidioppioidi

Quali meccanismi?Quali meccanismi?Trattamento inadeguatoTrattamento inadeguato

TolleranzaTolleranzaPlasticità del SNCPlasticità del SNC

Nonostante corretti Nonostante corretti comportamenti clinici alcuni comportamenti clinici alcuni pazienti non ottengono un pazienti non ottengono un soddisfacente pain relief con la soddisfacente pain relief con la sola terapia farmacologica.sola terapia farmacologica.

GOOD GOOD RESPONSERESPONSE

85-90%85-90%

POOR POOR RESPONSERESPONSE

10-15%10-15%

Cancer Pain: Drug Responsivenes

Opioid sensitivity Twycross e Mc Quay, 1987 Opioid-insensitive pain: deafferentazione,

Pancoast, spasmi muscolari Opioid-partially sensitive pain:

compressione nervi, m.s.,ipertensione endocranica, cancro invasivo capo-collo, pelvi congelata

Opioid-sensitive pain: dolore nocicettivo da moderato a severo

Opioid-sensitive but opioids inappropriate: dolore viscerale da distensione

Hanks GW, Forbes K: Opioid responsiveness. 1997

La definizione di “opioid-poorly-responsive pain” riguarda il dolore non adeguatamente controllato dai farmaci oppiacei alla dose in

cui provoca effetti collaterali indesiderati, nonostante una adeguata prevenzione e cura.In questi casi appare opportuno o il cambio di

farmaco o il passaggio ad altra via di somministrazione.

Responsività agli oppioidi Differenze genetiche Distribuzione e numero dei recettori Capacità di reagire con oppioidi Polimorfismo metabolico

(Mogill,1996)

biodisponibilità

Differenze in base all’oppioide Biodisponibilità Lipofilia Affinità recettoriale Azione combinata su vari sottotipi di

OR Potenza farmacologia Vie metaboliche Cataboliti attivi e loro azioni Vie di eliminazione

Risposta inadeguata dovuta a varie cause: Medico Paziente Farmaco Vie e modalità di somministrazione Tipo di dolore

variabilità in base ai pazienti Età Sesso Possibilità di assunzione orale Funzionalità renale Funzionalità epatica Varianti geniche

Cause di inadeguato trattamento del dolore da cancro

• Insufficente preparazione degli operatori

• Diagnosi non corrette• Scarsa comunicazione fra

paziente e medico• Scarsa conoscenza circa

l’azione degli oppioidi• Sottodosaggio dei

farmaci• Errata prescrizione

• Regime terapeutico non personalizzato

• Mancato coordinamento nel passaggio di cura

• Oppiofobia• Rigidità legislativa

Aspetti critici nel trattamento cronico del dolore con oppioidi:

• perdita col tempo di efficacia analgesica (> tolleranza)

• comparsa di effetti collaterali importanti

• entrambe le situazioni (bassa responsività)

La tolleranza si verifica quando sono necessarie alte dosi di farmaco per produrre lo stesso effetto o

quando la stessa dose ha perso efficacia. ( O’Brien CP, 1996)

La tolleranza è l’effetto biologico prodotto dalla precedente esposizione al farmaco e quando si instaura è una tolleranza crociata verso gli altri

oppiacei.( Field H. Pain, 1987)

TOLLERANZA agli Oppioidi• Consiste nella diminuzione dell’efficacia e

della durata d’azione dopo somministrazione prolungata

• E’ dovuta alla desensibilizzazione recettoriale

• Farmacocinetica: legata alla cinetica del farmaco

• Farmacodinamica:dose dipendente, selettiva per alcuni recettori,reversibile (Portenoy RK,1994), aumenta l’input nocicettivo

(Schug S, 1992)

Tolleranza agli oppiacei : 1

Mancato accoppiamento tra Recettore e proteina G

( guanine nucleotide binding protein ) che perde la capacità di trasformare

guanosina-difosfato in trifosfato

Tolleranza agli oppiacei: 2

• La proteina G è la struttura che consente di trasferire all’interno della cellula gli effetti del legame recettore-oppiodi

• Up-regolazione della via dell’AMPc• Riduzione del Na+intracellulare > attività

Na-K-ATPasi indotta dai morfinici connessa con alterazioni recettoriali

Tolleranza agli oppiacei: 3

• Desensibilizzazione e down regolazione recettoriale per il mancato accoppiamento tra R e proteina G = internalizzazione del R da parte della membrana cellulare

• Pochi minuti dopo l’esposizione all’agonista (morfina) = fosforilazione delle “loops” intracellulari del R attivato = diminuzione efficacia agonista oppioide

neurone prima del trattamento con oppiacei

popolazionedei recettoriintegra

neurone dopo trattamentoprolungato con oppiacei

internalizzazionedei recettori edownregulation

Downregulation dei recettori provoca:

• Iperattivazione della via cAMP• Variazioni di conduttanza K+/Ca++• Attivazione dei recettori NMDA• Inibizione del complesso R-O

Switching degli oppioidiSwitching degli oppioidiGaler BS et al.Galer BS et al.

Pain, 1992Pain, 1992

Presupposti per lo switch

• esistono diversi presupposti biochimici al fenomeno della tolleranza

• ogni agonista agisce in modo diverso sui meccanismi che la generano

• passando da una agonista ad un altro gli stimoli sul neurone cambiano

• la “comparsa” di un nuovo agonista è vissuta dal neurone come una situazione nuova (in cui le precedenti modificazioni biochimiche sono azzerate)

rotazione

CAMBIO DELL’OPPIACEO

Switch da morfina orale a fentanyl TTSEquianalgesia 100:1

• 25mcg/h = 0,6mg/die = 60mg morfina• 50mcg/h = 1,2mg/die = 120mg morfina• 75mcg/h = 1,8mg/die = 180mg morfina• 100mcg/ = 2,4mg/die = 240mg morfina

Switch da morfina orale a buprenorfina TTS

• 35mcg/h = 0,8mg/die = 60mg morfina• 52,5mcg/h = 1,2mg/die = 90mg morfina• 70mcg/h = 1,6mg/die = 120mg morfina

Episodi di dolore intensoRescue dose

• MSIR os: 1/6 dose giornaliera• Morfina sc/ev: 1/6 dose giornaliera• OTFC fentanyl: dose iniziale 200mcg

Strategia antalgica (Saint Christopher’s Hospital)

• Riconoscere e trattare il dolore fisico

• Prevenire piuttosto che alleviare

• Adattare le dosi al paz. e alla malattia

• Garantire la T.A. ottimale• Inserire la T.farm.

all’interno di una forte relazione

• Attenzione alle componenti personali del dolore

• Coinvolgere la famiglia• Ricorrere alla sedazione

profonda solo quando non esiste altra alternativa

CONSIDERAZIONI FINALICONSIDERAZIONI FINALI

Le sindromi dolorose oncologiche sono evolutive e presentano nel tempo diverse tipologie di dolore e di diversa intensità in relazione all’evoluzione della malattia neoplastica.

STADIAZIONE DEL DOLORE ONCOLOGICO

IN TE R V E N TIF A R M A C O L O G IC I

IN TE R V E N TIN E U R O L E S IV I

IN TE R V E N TIA S S IS TE N Z IA L I

F E N O M E N O D IN A M IC O

Approccio al malato Approccio al malato con dolorecon dolore

Alleanza terapeuticaAlleanza terapeutica

I° Gradino: presa in caricoI° Gradino: presa in caricoRassicurare malato e familiari circa le Rassicurare malato e familiari circa le opzioni terapeutiche per il controllo opzioni terapeutiche per il controllo

del doloredel dolore

II° Gradino: VAS• Valutazione e monitoraggio

costante del dolore

III° Gradino• Monitoraggio e controllo effetti

collaterali• Alternative terapeutiche

“Non sapevo bene cosa dirgli.Mi sentivo molto maldestro.

Non sapevo come toccarlo, come raggiungerlo.Il paese delle lacrime è cosi’ misterioso”.

Il Piccolo Principe.Antoine de Saint-Exupèry