НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ 1

Терминология и история

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ – клинический симптомокомплекс,

характеризующийся протеинурией (потеря с мочой 3г белка и более у взрослых, ≥50мг/кг/24ч. у

детей), отеками, гипоальбуминемией, гиперлипидемией. С описанием НС можно встретится

уже в трактатах Гиппократа, который употреблял для этого болезненного состояния термин

«водянка». В 1827 г. R. Bright впервые объяснил наличие у больного отеков, протеинурии и

липидемии поражением почек. Почти через 100 лет после работы Р. Брайта F. Muller ввел

термин «нефроз». По классификации F. Volhard и T. Fahr (1914), нефрозами назывались

заболевания, при которых не было воспалительных изменений в почках. В 1942 г. A. Ellis

включил липоидный нефроз в группу нефритов. Е.М. Тареев в монографии «Анемия

брайтиков» (1928) впервые употребил термин «нефротический синдром», но, к сожалению, как

это часто бывает с работами российских ученых, этот термин в мировой литературе связывают

с именем W. Nonnenbruck (1949). В последнее время наиболее популярным оказался термин

«идиопатический НС». В детской популяции идиопатический НС составляет 2:100000 (Clark

AG, Barratt TM, 1999).

Существует точка зрения, что идиопатический НС с минимальными изменениями в

гломерулах не имеет отношения к патологии, называемой гломерулонефритом (Серов В.В.,

Варшавский В.А., 1999). В то же время M. Broyer et al. (1998) считают, что МИ и ФСГС

являются стадиями единого болезненного процесса, развертывающегося в гломерулах. Эта

точка зрения наиболее распространена в мировой нефрологической литературе. При ЭМ

биоптата почки самым ранним проявлением патологии оказывается слияние педикул подоцитов

(см. рис. 7.8).

Так как первичные изменения при идиопатическом НС касаются гломерул, то вряд ли

целесообразно пользоваться термином «липоидный нефроз», что нередко имеет место даже в

современных руководствах для врачей (Папаян А.В., Савенкова Н.Д., 1997).

Классификация нефротического синдрома

НС очень образно назвал S. Cameron - «протеинурически-гипоальбуминемическим

отеком» (1998). Название образное, но не всегда НС бывает с выраженными отеками,

существует безотечный НС (Матвеев М.П., 1975). Поэтому следует выделять полный НС – с

отеками и неполный или НС без отеков. К последнему очень близко примыкает понятие

.

2

«нефропатия с изолированной протеинурией». Однако, нередко изолированная протеинурия

оказывается стадией полного или неполного НС. Существуют различные классификации НС,

наиболее приемлемой, на наш взгляд, является выделение врожденного, инфантильного,

первичного и вторичного НС (табл. 8.1).

Всякая классификация условна и требует пояснений. В частности, к врожденному НС

можно было бы отнести и те случаи заболевания, которые связаны с внутриутробным

инфицировании плода. Однако они отнесены к вторичному НС. Дело в том, что обнаружение

этиологического фактора - инфекционного агента, позволяет проводить этиотропную терапию,

которая нередко дает хороший результат, хотя одновременно дети должны получать и лечение

ГКС.

Не все ясно и с семейным НС. Существует достаточно обоснованное мнение, что в

случаях генетически детерминированной патологии – глюкокортикоиды не эффективны. В то

же время при наблюдении за детьми с семейным НС выявляются различные морфологические

варианты патологии и в ряде случаев заболевание оказывается гормоночувствительным.

Известно, что НС при СА развивается на стадии формирования ХПН. Однако, в одном из

наших наблюдений (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1978), манифестация нефропатии у

ребенка в 3 года была в виде стероидчувствительного НС (СЧНС). При почечной биопсии,

проведенной ему, так как по генетической карте заболевание укладывалось в СА, были

выражены ЭМ изменения, характеризующие именно НН. В этот период времени у ребенка не

было признаков ХПН, они развились в пубертатном возрасте, когда клиническая картина

полностью совпадала с тем, что характерно для СА (см. гл. 6). Различные клинические

варианты дизэмбриогенеза почек у ребенка при морфобиоптическом изучении могут сочетаться

с разными формами ГН от мезангиопролиферативного до фибропластического. При наличии

гипопластической дисплазии почек появление НС отмечается только при наслоении на

структурный дизэмбриогенез признаков ГН (Харина Е.А. и др., 1982).

Роль генетики в понимании развития нефротического синдрома

Достижения генетики все шире используются для понимания сущности нефротического

синдрома. НС нередко одно из основных проявлений ГН, как иммунной гломерулопатии

(Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989). При этом в пораженном органе, каким являются почки,

наблюдается выраженная воспалительная реакция, проявляющаяся миграцией в гломерулы,

прежде всего, макрофагов/моноцитов, тромбоцитов, Т-клеток (Floege J. et al., 1992). Эти клетки

продуцируют цитокины и хемокины, которые, в свою очередь, стимулируют активизацию

фибробластов и пролиферацию клеточных популяций почек. Специальное исследование

ассоциации между полиморфизмом IL-1 beta, IL-1ra у детей со СЧНС с МИ в сравнении с

3

контролем показало, что у больных с указанным вариантом НС отмечается высокая частота

аллеля гена IL1RN*2. Это позволяет предполагать наличие IL1RN*2 у ребенка как фактора,

предрасполагающего к развитию НС с минимальными изменениями (Kim S. et al., 2004).

Причины развития протеинурии, как первопричины формирования НС, длительное

время оставались предметом исследований и разнообразных гипотез. Понимание

возникновения протеинурии пришло с момента изучения генетических основ

функционирования подоцитов и главным образом белков их щелевой мембраны (Jalanko H.,

2003). Именно биология подоцитов оказывается в центре повышенного интереса (Mundel P.,

Shankland SJ., 2002) (рис. 8.1) Появляется все более данных, что белки щелевой мембраны

подоцитов: нефрин, подоцин, СD2-AP, альфа–актинин-4 и другие могут быть задействованы в

развитии СРНС (Kaplan JM. et al., 2000).

Генетическая природа врожденного НС финского типа, впервые описанного N.Hallman

et al (1956), была доказана в 1998 г. M Kestila et al., которые картировали ген врожденного НС

финского типа на хромосоме 19 и клонировали ген NPHS1, состоящий из 29 экзонов и

кодирующий трансмембранный протеин нефрин (см также гл. 6). У финнов обнаружено только

две мутации: Fin-major (делеция в экзоне 2) и Fin-minor (мутация в экзоне 26). У лиц не

финской национальности, у которых развивался НС финского типа, подобные мутации были

чрезвычайной редкостью, но у них выявлено около 60 разнообразных других мутаций того же

гена NPHS1 (Fuchshuber A. et al., 1996).

Нефрин - один из основных белковых компонентов щелевой мембраны. Это

трансмембранный белок, принадлежащий большой группе иммуноглобулинов. Мутация гена

NPHS1, кодирующего нефрин, в случаях врожденного НС финского типа ведет к отсутствию

щелевой мембраны, что и проявляется тяжелым развитием патологии, начиная с

антенатального периода развития ребенка. Это показано при электронной микроскопии

фрагментов клубочка у пациентов финской национальности с врожденным НС (Patrakka J. et al.,

2000). Особенностью гломерул при врожденном НС финского типа оказывается их

атубулярный характер, что способствует гипертрофии оставшихся «нормальных клубочков» и

развитию микрокистоза (Vats A. et al., 2003).

Вторым по функциональной значимости белком щелевой мембраны подоцитов является

подоцин (табл.8. 2).В 1995г. A. Fuchshuber et al. картировали ген подоцина на хромосоме 1q25-

q31 при НС аутосомно-рецессивного характера. Особенностью этого НС оказывалось раннее

начало, выявление при биопсии в дебюте заболевания МИ в гломерулах, а при поздней биопсии

- ФСГС, отсутствие эффекта от иммуносупрессивной терапии, склонность к быстрому

прогрессированию с развитием ХПН. Проведенные в отделении нефрологии (Приходина Л.С.)

совместно с сотрудниками Медико-генетического Центра РАМН исследование 29 больных со

4

СРНС для определения мутации гена, кодирующего подоцин, не выявило патологии. Это

может говорить об этнических особенностях обследованных детей. В других этнических

группах специальное обращение внимания на СРНС позволило идентифицировать ген NPHS2,

который кодирует белок щелевой мембраны подоцин и ответственен за развитие изученной

патологии (Boute N. et al, 2000). Подоцин локализован на цитоплазматической поверхности

щелевой мембраны (Schwartz K et al., 2001). Подоцин взаимодействует с нефрином и другими

белками щелевой мембраны, определяя ее проницаемость для белков плазмы крови (Huber TB.

et al., 2003). При аутосомно-доминантном НС также обнаружена в некоторых случаях

мутация NPHS2 гена. Мутации NPHS2 выявляются и у людей, у которых НС развился во

взрослом состоянии. Популяционное исследование A.C. Pereira et al. (2004) показало, что

обнаружение у индивидуумов полиморфизма R229Q в гене подоцина достоверно коррелирует с

наличием микроальбуминурии. Обычно в семье заболевает один ребенок, у которого

выявляется СРНС и мутация NPHS2. При СЧНС подобных мутаций гена подоцина не

обнаружено (Caridi G. et al., 2001). Обнаружение мутации NHPS2 у больных со спорадическими

случаями СРНС является основанием для изменения терапевтической тактики и проведения

медико-генетической консультации. Ни у одного из 29 больных, у которых обнаружена

мутация гена подоцина – не развилось ремиссии после использования ЦсА или

циклофосфамида (Rif RG., Lichtenberger A. еt al., 2004). В последнее время выявляются случаи

СРНС, при котором обнаруживается одновременно мутация двух генов: NPHS1 и NPHS2

(Koziell A. еt al., 2002). В этих случаях заболевание имеет очень раннее начало, морфологически

определяется ФСГС. Заболевание имеет фатальное течение. Редко, но встречаются случаи

семейного аутосомно-доминантного СРНС, при котором выявляется мутация гена ACTN4,

кодирующего белок цитоскелета подоцитов – альфа-актинин-4. Морфологическим выражением

патологии оказывается ФСГС (Kaplan JM et al., 2000).

Своеобразную группу врожденного НС представляют синдромы Дениса-Драша и

Фрайзера. Их объединяет наличие склерозирующих вариантов морфологического поражения

почек, наличие дисгенезии гонад, раннее развитие СРНС и мутация гена WT1. Отличают эти

два синдрома: частое развитие опухоли Вильмса при синдроме Дениса-Драша, типичным для

него оказывается диффузный мезангиальный склероз (ДМС). При синдроме Фрайзера, как

правило, опухоли Вильмса не наблюдается, а при морфобиоптическом исследовании почек

выявляется ФСГС. Известно, что развитие синдромов Дениса-Драша и Фрайзера

детерминировано мутациями в различных участках гена WT1, расположенного на хромосоме

11q13. Длительное время ген WT1 рассматривался только с позиции супрессора опухоли

Вильмса. В настоящее время стала очевидной его многогранность в процессе формирования

мочеполовой системы. Если обратиться к классифицированию аномалий развития почек с

5

позиции генов, участвующих в этом процессе, то оказывается, что WT1 очень активен уже на

стадии образования мочеточникового ростка (Pohl M. еt al., 2002). Наибольшее влияние его на

развитии почки сказывается на стадии гломерулогенеза (см. табл. 5.1).

Под нашим наблюдением было 6 детей с синдромами Дениса-Драша и Фрайзера

(Шатохина О.В. и соавт., 2004). Поступали в клинику они с диагнозом ГН, нефротический

синдром. Всем в начальный период заболевания проводилась глюкокортикостероидная терапия

(ГКС), при которой не только не наблюдалось улучшения состояния, но и, как правило,

отмечалось ухудшение. Нецелесообразность использования ГКС в лечении детей с НС,

обусловленных мутацией гена WT1 показана R. Ruf et al. (2004). Мутация в гене WT1

определена у 9% больных со СРНС и не выявлена ни у одного пациента со СЧНС. Во время

терапии ГКС происходило ухудшение состояния больных со СРНС и мутациями в гене

WT1.стиль – В.В.).

В процессе нашего обследования наряду со СРНС выявлялся у детей

псевдогермафродизм, типичный для синдромов Дениса-Драша и Фрайзера, а при

цитогенетическом исследовании социально адаптированных девочек отмечался 46ХY

хромосомный набор (табл. 8.3).

При синдроме Фрайзера диагноз подтвержден молекулярно-генетическим

исследованием, которое выявило мутацию в 9 интроне гена WT1: обнаружена замена G-A в

положении (+5) (рис. 8.2). При синдроме Дениса-Драша определена мутация в 9 экзоне гена

WT1: замена GCT-ACT в кодоне 327, приводящая к замене аминокислот Ala-Thr. У всех

наблюдаемых больных, как это отмечается и в литературе (Schumacher V. et al., 1998), при

использовании иммуносупрессивной терапии наблюдалось ухудшение состояния. Проведенная

трансплантация почек двум больным на стадии терминальной ХПН не сопровождалась

рецидивом НС, что также характерно для генетически детерминированной патологии.

Кроме изолированного НС, связанного с мутациями NPHS1, NPHS2, ACTN4, а также

СРНС при синдромах Дениса-Драша и Фрайзера, СРНС может развиться при различных

генетически детерминировнных заболеваниях. Это случаи семейного аутосомно-доминантного

НС, где при морфобиоптическом исследовании определяется либо ГПД, либо МзПГН. К этой

группе больных относятся пациенты с периодической болезнью на стадии появления

амилоидоза почек и ряд других, которые были под нашим наблюдением на протяжении

последних 5 лет (табл. 8.4).

У 3-х больных своевременная констатация генетически детерминированного

заболевания позволила избежать стероидной терапии, у остальных эффекта от ГКС не было.

Дебют НС в среднем был в 1 год 6 мес. У 35% больных отмечался безотечный НС при наличии

протеинурии > 50 мг/кг/24ч. Средний возраст развития тХПН – 10 лет.

6

Так как НС не редкость в клинической практике нефрологов, а причина у многих

больных остается неизвестной, – продолжаются попытки выяснить влияние генетических

факторов в развитии этого тяжелого синдрома. Исходя из того, что щелевая мембрана

подоцитов играет основную роль в возникновении протеинурии, а нефрин – наиважнейший

компонент щелевой мембраны, сделана попытка проанализировать структуру NPHS1- гена

нефрина у детей с НС различной тяжести (Lahdenkari A-T et al., 2004). Оказалось, что у 5 из 25

больных с НС (морфологически МИ доказаны при проведении нефробиопсии) отмечены

гетерозиготные аллели, ранее в литературе не описанные (G879R, R800C, T294L, A916S) (рис.

8.3). Трое из этих больных имели СЧНС, у 2-х был СРНС. Высказано предположение о роли

выявленных генетических особенностей как факторов, предрасполагающих к развитию НС.

Таким образом, генетические исследования помогли расшифровать суть финского типа

врожденного НС, обусловленного мутацией гена, кодирующего нефрин, аутосомно-

рецессивного варианта НС, зависящего от мутации гена подоцина и аутосомно-доминантного

варианта НС, связанного с мутацией гена актинина. Стала очевидной генетическая природа

синдромов Дениса-Драша и Фрайзера, развивающихся при мутации гена WT1. Появились

первые данные о возможности предрасположения к развитию НС, связанное с появлением

гетерозиготных аллелей гена нефрина. Существенно для чисто прикладной нефрологии – если

при обследовании ребенка появляется предположение о генетической детерминированности

НС, то это требует морфобиоптического, цитогенетического и, в некоторых случаях,

молекулярно-генетического контроля до назначения иммуносупрессантов, так как они могут

утяжелять течение заболевания и способствовать быстрому развитию ХПН.

Этиология

Генетические исследования показали, что из «идиопатического НС» следует выделить

заболевания, причина которых зависит от мутации генов, определяющих состояние белков

щелевой мембраны. В ряде случаев именно особенности аллелей этих генов могут определять

предрасположенность к развитию НС. Однако остается огромное число случаев НС, где

этиология остается неизвестной.

Существует группа больных, у которых развитие НС происходит в связи с наличием

атопических реакций на пылевые, пищевые и другие антигены. В этих случаях может стоять

вопрос о развитии «атопического НС». Правомочность подобного утверждения подтверждается

клинически.

Инна П. из семьи, где у отца имеется кожный аллергоз. У девочки на первом году жизни

был ярко выраженный атопический дерматит, с 5 лет в мае регулярно появлялись

ринит и коньюнктивит. Первые проявления НС можно связать с вакцинацией АКДС в

7

возрасте 3 лет, когда ей был поставлен диагноз: нефротическая форма ГН. С успехом

применена традиционная терапия преднизолоном. С 5 лет обострения НС происходили

в мае в период цветения трав. По рекомендации врачей до 12 лет в мае девочку

вывозили в другую климатическую зону и рецидивов НС не наблюдалось. В 12 лет она

осталась в мае в Харькове, своем постоянном месте жительства и у нее развилось

обострение НС с анасаркой, потерей белка с мочой до 70 г/с. IgE крови превышал в 5

раз нормальный уровень, были положительными скарификационные пробы с

гистамином, антигенами полыни, ежи. HLA - B12. Ремиссия достигнута при

использовании преднизолона в дозе 2мг/кг/24ч. Таким образом, заболевание можно

расценивать как «атопический нефротический синдром», косвенным подтверждением

чего является выраженный эффект элиминации.

Механизм развития «атопического нефротического синдрома» еще в 1975г. был

представлен W. Reeves et al. (рис. 8.4). Подобный ли механизм развития НС при вакцинации -

предмет для специального изучения. Факторами, которые могут быть причиной развития

первичного НС – это лекарства: нестероидные противовоспалительные средства; медикаменты,

содержащие ртуть, золото, литий. Нефротический синдром может впервые проявиться после

вирусной или бактериальной, чаще стрептококковой инфекции. Описывается

паранеопластический НС с минимальными изменениями в гломерулах. Однако, необходимо

дифференцировать НС при опухолевом процессе и НС, который развился у ребенка, у которого

в анамнезе была проведена операция по поводу опухоли.

Мальчик А. с 5 лет наблюдается в нефрологической клинике Института. С возраста

1г.4мес. у него имелись клинико-лабораторные проявления нефротической формы ГН.

Нефротический синдром был стероидочувствительным, но 4 раза в год давал рецидивы.

При поступлении в отделение обращено внимание на выраженный синдром экзогенного

гиперкортицизма. Живот увеличен в размерах, в надлобковой области пальпируется

округлое безболезненное образование, размером 11х13см, уходящее в малый таз. При

УЗИ брюшной полости выявлено, что опухолевидное образование занимает всю

брюшную полость, структура образования однородна. хорошо васкуляризирована.

Печень, поджелудочная железа, селезенка и левая почка без структурных изменений.

Правая почка оттеснена кверху, структура ее также не изменена. В моче – 0,9г/24ч

белка. Выражены гипо и диспротеинемия, умеренная гиперкоагуляция. Фильтрационная

и концентрационная функция почек не изменены. Таким образом, у ребенка отмечались

признаки рецидива нефротической форма ГН и опухолевидное образование в брюшной

полости. В Онкологическом центре при компьютерной томографии живота выявлено

опухолевидное образование малого таза, не связанное с почками и печенью. При

8

компьютерной томографии черепа и радиоизотопном исследовании кострой системы

метастазов не обнаружено. Отмечено двукратное по сравнению с нормой повышение

уровня дофамина и незначительное повышение норадреналина в моче. 17.06.1997

опухоль удалена. Гистологический диагноз: ганглионейробластома забрюшинного

пространства с высокой степенью зрелости основной массы опухоли. Больной

продолжал получать преднизолон в дозе 1,5мг/кг/48 час. При попытке снижения доза

преднизолона наблюдалось обострение НС, что потребовало назначения преднизолона в

дозе 2мг/кг/24ч. Мальчик повторно госпитализирован в нефрологическое отделение

института, где вслед за использованием максимальной дозы преднизолона проводилась

терапия хлорбутином в дозе 0,15мг/кг/24ч в течение 10 нед. Развилась стойкая клинико-

лабораторная ремиссия НС, что позволило постепенно отменить иммуносупрессивную

терапию. Контроль УЗИ и уровня катехоламинов указывал на отсутствие

онкологической ситуации. Таким образом, у мальчика наблюдалось редкое сочетание

нефротической формы ГН и ганглионейробластомы. Обострение нефротической

формы ГН после оперативного удаления опухоли исключало паранеопластический генез

НС. Однако, наличие подобного рода сочетания заболеваний, требует проведения

дифференциального диагноза между паранеопластическим НС и НС, связанным с ГН.

(Длин В.В. и др., 2000)

Остается еще много случаев НС, где связать его начало с каким-то внешним фактором

оказывается весьма затруднительным, что является причиной широкого использования термина

«идиопатический нефротический синдром».

Клиническая характеристика

Клинические проявления первичного НС очень редко развиваются у детей первого года

жизни. Типично их появление в интервале 2-7 лет жизни ребенка. Заболевание может начаться

остро, часто после стрептококковой или вирусной инфекции, после вакцинации. Однако

наличие отеков в случае вакцинации связывают обычно с возможностью развития

аллергических реакций, отека Квинке, и только обращение внимания на уменьшение объема

мочи и наличие протеинурии позволяет поставить правильный диагноз. Отечный синдром

выражен обычно на лице, нижних конечностях, в области половых органов. Нередко

развивается асцит, если он не определяется при пальпации или перкуссии живота, следует

обратить внимание при УЗИ на наличие жидкости в брюшной полости. Реже отечная жидкость

скапливается в плевральных полостях и перикарде. В некоторых случаях при появлении

типичных лабораторных признаков НС – отеки не развиваются, но на склонность к

9

повышенной способности задерживать жидкость указывают результаты пробы Мак-Клюра-

Олдрича (норма > 40мин).

Нефротические отеки мягкие на ощупь, легко меняют расположение в связи с переменой

положения ребенка в кровати, бледные, даже белые в некоторых случаях. Возможное

осложнение отечного синдрома – развитие целлюлита, рожеподобных изменений, связанных с

бактериальным инфицированием и активизацией кининовой системы. В последнее время они

встречаются редко в связи с активной терапией НС. При выраженном асците могут быть боли в

животе, как в связи с перерастяжением брюшины, так и развитием перитонита, панкреатита.

Печень обычно значительно увеличена, но ее пальпация становится возможной по мере

схождения отеков. В случаях нефротической формы ГН гипертензионного синдрома обычно не

наблюдается, осадок мочи также без патологии. При смешанной форме ГН выражены, кроме

НС, АГ и/или гематурия.

ГН, протекающий с НС, имеет склонность к рецидивированию. Частота рецидивов

может быть различной, как и выраженность отечного синдрома при этом. Чаще наиболее

выраженные отеки – анасарка - отмечаются при дебюте заболевания. Последующие рецидивы

могут быть безотечными, однако чаще это не особенность течения заболевания, а результат

своевременно примененных терапевтических средств. Правильность лечения дебюта

заболевания и его рецидивов не всегда коррелирует с длительностью ремиссий и частотой

обострений заболевания. По-видимому, причина лежит в особенностях иммунной системы

пациента.

Патогенез отеков при НС продолжает изучаться. Классическое определение механизма

отечного синдрома было дано в 1948 г. S.Bradley и C.Tyson. Этот вариант развития отеков в

несколько модифицированном виде представлен на рисунке 8.5.

Однако есть и альтернативная гипотеза развития отечного синдрома. В ее основе лежит

представление о первичной ретенции натрия, как основы развития нефротического отека. (E.

Brown, 1985). Существование «неполного», безотечного нефротического синдрома (Матвеев

М.П., 1975) заставляет продолжать искать причины развития отеков.

Лабораторная характеристика

Лабораторные признаки НС в большой мере коррелируют с выраженностью

протеинурии. У ребенка целесообразно ориентироваться на потерю белка в пересчете на кг

массы/сутки, при этом нефротической считается протеинурия ≥ 50мг/кг/с или ≥ 40мг/час/м2. В

последнее время считается наиболее правильным исследование потери белка с мочой по

отношению к креатинину мочи. Нормальным считается показатель менее 0,2 мг белка/мг

креатинина мочи у детей старше 2-х лет и менее 0,5 мг/мг у детей 6 – 24-х месяцев.

10

Барьером для белка крови является гломерулярный фильтр, который имеет

отрицательный заряд и может пропустить только положительно заряженные или нейтральные

частицы. Большинство плазменных белков заряжены отрицательно, поэтому по закону

электростатического отталкивания они не могут пройти через гломерулярный фильтр. То

небольшое количество белка, которое через него проходит, в большой мере реабсорбируется в

канальцевой части нефрона. В тех случаях, когда нарушается состояние гломерулярного

фильтра, что происходит при ГН в связи с иммунными процессами, и при врожденном или

наследственно обусловленном НС из-за нарушения структуры того или иного белка щелевой

мембраны в связи с мутацией, ответственного за этот белок гена, появляется возможность

развития протеинурии. Определенное количество белка может реабсорбироваться в канальцах,

однако резервные возможности постепенно истощаются и тогда наблюдаются изменения в

тубулярном эпителии, имеющие характер липоидного нефроза, почему до сих пор при НСМИ

остается популярным термин «липоидный нефроз», хотя нефроз, по сути, является вторичным

по отношению к изменениям в клубочковом аппарате.

Белок, теряемый с мочой при НСМИ, состоит, в основном, из альбумина и

низкомолекулярных белковых фракций крови, поэтому протеинурия носит название

«селективной». При тяжелом поражении клубочкового фильтра происходит потеря и

высокомолекулярных белков вплоть до α-2-макроглобулина. В этих случаях определяется

неселективная протеинурия. Белковый спектр мочи в этих случаях по своему составу близок к

белковому спектру плазмы крови. При массивной протеинурии появляется цилиндрурия. В

начальном периоде массивной протеинурии цилиндры обычно гиалиновые. При

прогрессировании процесса возможно появление восковидных цилиндров.

Для биохимического спектра крови характерна гипопротеинемия, в основном за счет

гипоальбуминемии, в то же время α-2- и бета-фракции глобулинов белкового состава крови

увеличены. Содержание гамма-фракции глобулинов снижено. При этом, как правило,

снижается содержание в крови IgG, IgA, в то же время повышается концентрация IgM, IgE.

Среди других белков отмечается повышение фибриногена и липопротеинов, но снижается

содержание антитромбина III – низкомолекулярного белка, который теряется с мочой.

Среди липидов, которые значительно повышаются в крови – холестерин и общие

липиды, а также триглицериды и аполипопротеины. Среди липопротеинов повышенными

оказываются липопротеины низкой и очень низкой плотности, а сниженными липопротеины

высокой плотности. Причина липидемии при НС продолжает изучаться, очевидна лишь

усиленная выработка липидов и ухудшение их выведения из организма. Введение в спектр

лекарственных средств при НС статинов, что используется, в основном, у взрослых пациентов,

в ряде случаев НС изменяют ситуацию липидемии в лучшую сторону.

11

При НС отмечается нарушение взаимоотношения свертывающей, калликреин-кининовой

и фибринолитических систем крови (рис. 8.6). Это сказывается на повышении в крови не только

фибриногена, но и других белков, входящих в систему коагуляции. Повышается содержание в

крови калликреина, тромбина, плазмина.

Содержание основных электролитов крови при НС обычно в пределах нормы, некоторое

снижение натрия можно связать с его депонированием вместе с отечной жидкостью в

интерстициальной ткани. Потеря натрия с мочой минимальна, что, очевидно, связано с

синдромом «вторичного гиперальдостеронизма», характерного для полного НС. При появлении

диуреза содержание натрия в моче резко увеличивается. Калий в плазме крови может

повышаться в период формирования отечного синдрома. В это же время может отмечаться

повышение гемоглобина, эритроцитов крови и гематокрита, что связано с явлениями

гиповолемии. Лейкемоидная реакция обычно отмечается, как побочное действие стероидной

терапии.

Ретенция в крови креатинина и мочевины происходит либо при тяжелом, бурно

развивающимся НС, связанном с быстро прогрессирующим нефритом, либо как

«недостаточность почек острого периода», когда имеет место АГ и быстро нарастающий

отечный синдром.

Морфологическая картина

Ориентировочное представление о морфологии почек при НС можно получить на

основании УЗИ . Обычно почки равномерно увеличены в размерах, их край ровный, если нет

предсуществующего нефрогенного дизэмбриогенеза. В ряде случаев у больного отмечается

нарушение дифференцировки коркового и мозгового вещества почек. При стихании активности

процесса происходит постепенное уменьшение размеров почек до нормального состояния,

нормализуется и взаимоотношение коркового и мозгового вещества почек. При

прогрессирующем, неблагоприятном развитии НС, уменьшение размеров почек –

неблагоприятный симптом, нацеливающий на предположение о нефросклеротических

изменениях в почечной паренхиме.

Урографическая картина НС проявляется увеличением размеров почек и появлением

нефрографического феномена, когда рентгенологически отмечается повышение плотности

почечной ткани, приближающейся по своей характеристике к плотности печени.

Четкое представление о морфологической картине и характере поражения почек при НС

дает гистологическое исследование почечной ткани, получаемой при нефробиопсии. Для

полной характеристики биопсийного материала необходимо светооптическое, электронно-

микроскопическое и иммунофлюоресцентное исследование.

12

Показания к нефробиопсии в определенной степени зависит от возраста ребенка. Если

«идиопатический» НС, «чистый», то есть без АГ и гематурии, развивается в возрасте 2-7 лет, то

в настоящее время считается, что можно прибегнуть к традиционной терапии ГКС, не проводя

нефробиопсии. Появление гормонорезистентности, АГ и/или гематурии, склонность к частому

рецидивированию – показание для проведения почечной биопсии. Показанием является

наличие у ребенка с НС генетического синдрома или повторных случаев НС в семье. Наличие

при НС даже небольшой, но постоянной склонности к ретенции креатинина и других

азотосодержащих веществ также является показанием к нефробиопсии. Обязательным

считается проведение морфобиоптического исследования больным, которым назначается ЦсА,

так как еще до его применения необходимо убедиться, что нет нефросклеротических

изменений, которые могут прогрессировать при использовании указанного препарата.

Вопросом для дискуссии остается положение о необходимости проведения биопсии ребенку с

НС, у которого его первые проявления развились после 10 лет. Крайней точкой зрения является

положение, что всем подросткам и взрослым до назначения стероидов - необходима

нефробиопсия, так как известно, что в эти возрастные периоды МИ в гломерулах встречаются

значительно реже, чем у детей дошкольного возраста.

Если судить по результатам морфобиоптических исследований в отделении нефрологии

ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава», то среди 21 ребенка, которым был

назначен Сандиммун-Неорал (Novartis Pharma, Швейцария) в 1999-2003гг, наибольшую группу

- 11 детей составили больные с МзПГН, у 8 был ФСГС, у 2 – МбПГН. Если расширить

представления о морфобиоптической картине, которую нам приходится наблюдать при

нефробиопсиях, проведенных по вышеуказанным показаниям, то следует отметить, что

тубулоинтерстициальный процесс был выражен практически у всех детей со смешанной

формой ГН. Наиболее тяжелые тубулоинтерстициальные изменения наблюдались у девочки с

НС, связанным с кистозной дисплазией почек. Гипопластическая дисплазия почек нередко

отмечалась при различных морфологических вариантах ГН с НС. Ее проявления, как правило,

были выражены у тех пациентов, , у кого имели место внешние и соматические стигмы

дизэмбриогенеза .

Иммунные механизмы развития гломерулонефрита с нефротическим синдромом

Впервые об участии иммунных механизмов в развитии поражения почек сообщил

российский ученый В.К. Линдеман в 1900 г. Однако, обычно создание экспериментальной

модели нефротоксического нефрита связывают с именем M. Masugi (1933). С 60-х годов

прошлого века, когда стали проводиться нефробиоптические исследования, стало очевидным,

что нефрит развивается либо в связи с отложением иммунных комплексов в клубочках, либо в

13

связи с антительным повреждением базальных мембран (БМ) гломерул. Глыбчатое отложение

иммуноглобулинов G, A, M и С3 фракции комплемента выявляется на БМ и в мезангиуме при

иммунофлюоресцентном исследовании биоптата, как проявление иммунокомплексного ГН.

Линейное отложение IgG вдоль стенок клубочковых капилляров свойственно так называемому

«антительному» ГН.

Для понимания развития различных вариантов НС много дали исследования системы

гистосовместимости HLA. В таблице, представленной в монографии А.В. Папаяном и Н.Д.

Савенковой (1997), суммированы данные отечественных и зарубежных ученых, показавших

какие варианты антигенов HLA системы характерны для разных клинических форм ГН. В нее

включены и исследования сотрудников нашей клиники О.Ю. Турпитко и И.А. Корнеевой,

показавших, что для «чистого» НС характерен B12 и DR5. Это именно тот НС, при котором

длительно считалось, что иммунные механизмы не имеют значения в его развитии. Однако

более четверти века тому назад клиницисты отметили, что не может идиопатический НС не

быть независимым от иммунных перестроек организма, так как ни при каком другом

заболевании, кроме атопического дерматита, глюкокортикоиды не дают столь блестящего

клинического эффекта.

В понимании роли иммунных реакций в развитии идиопатического НС большое

значение имеют исследования аллергических реакций при этом состоянии. Исследования

последних десятилетий показали, что иммунный ответ на чужеродные и собственные антигены

разнятся в зависимости от того, происходит ли при этом активизация Т-хелперов (Тх)1 или Тх2.

На эту разницу при ГН обратили внимание в 1999г. S. Holdsworth et al. По какому пути пойдет

реакция в большой мере зависит от того, какие интерлейкины (Ил) преобладают в данный

момент. В тех случаях, когда главенствует Ил-4, то иммунный ответ пойдет по

закономерностям Тх2 реакции, то есть разовьются процессы, свойственные

гиперчувствительности немедленного типа, с проявлениями атопии, нередко эозинофилии,

повышением Ил-4, Ил-5, Ил-10. В этих случаях развивается обычно НС с минимальными

изменениями в гломерулах (Кang J. et al., 1994). Неблагоприятным вариантом развития

заболевания оказываются случаи, где иммунные реакции идут по типу Тх1, когда развивается

гиперчувствительность замедленного типа, выражена макрофагальная пролиферация с

выхождением фибрина. Морфологически при этом наблюдаются тяжелые формы ГН с

полулуниями и фибропластическими изменениями в клубочках и канальцах. Хотя концепция

развития ГН по варианту Тх1 или Тх2 привлекательна, однако она вряд ли может объяснить все

многообразие внутритканевых реакций, которые происходят при развитии воспалительных

изменений в гломерулах. Баланс между повреждающими факторами и механизмами защиты

определяет начало и течение гломерулонефрита с НС. Наблюдая за течением ГН с НС у детей

14

можно отметить, что при первоначально СЧНС, возможны два варианта развития болезни:

благоприятный и неблагоприятный. При последнем формируется ФСГС, лечение которого

представляет чрезвычайно сложную задачу для нефролога. Остается вопросом: всегда ли это

связано с заведомо неблагоприятным течением иммунной реакции или имеет место врожденная

недостаточность иммунных и неиммунных факторов защиты. Именно поэтому лечение

больных с НС, даже кажущимся «чистым», очень сложная и ответственная задача.

ЛЕЧЕНИЕ

Синдромологическая терапия нефротического синдрома при гломерулонефрите

Всякая симптоматическая и синдромологическая терапия в той или иной степени влияет

и на генез заболевания.

Режим и диета

При дебюте НС или при его рецидиве с выраженным отечным синдромом

предпочтительнее пребывание ребенка в постели. Равномерное согревание тела ребенка будет

способствовать снятию спазма сосудов, улучшению самочувствия, тенденции к уменьшению

отечного синдрома. При исчезновении отеков и нормальном АД ребенок может вести

свободный образ жизни.

Ограничение соли в пище целесообразно при распространенных отеках и выраженной

АГ. Так как в основных продуктах питания животного происхождения содержится большое

количество хлорида натрия, то в острый период заболевания рекомендуется исключить из пищи

мясо и рыбу. Длительное ограничение белка нецелесообразно. Оптимальным считается

использование 1-1,5 г/кг/24ч. животного белка, что обычно не превышает 100 г в сутки. У

ребенка с НС обычно повышено содержание в крови холестерина и общих липидов, поэтому

для их уменьшения следует рекомендовать шире пользоваться вегетарианскими блюдами,

продуктами, содержащими полиненасыщенные жирные кислоты. В последнее время для

уменьшения липидов крови у взрослых используются статины. В детской практике широко

применяется липоевая кислота. В стадии ремиссии НС диета приближается по своим

ингредиентам к тому, что назначается при так называемом «печеночном» столе, то есть

исключаются экстрактивные вещества, аллергизирующие продукты, уменьшается количество

продуктов, содержащих значительное количество хлористого натрия.

Витаминотерапия и антиоксиданты

Для гломерулонефрита с НС свойственен мембранопатологический процесс, поэтому

целесообразно при лечении использовать витамины А и Е в возрастных дозах, витамин В6 до 60

мг в сутки. Возможность прооксидантного действия витамина С предусматривает небольшие

терапевтические дозы аскорбиновой кислоты. Витамин Д назначается одновременно с

15

препаратами кальция при развитии остеопороза, как осложнения глюкокортикоидной терапии.

Для стимуляции гемопоэза в случаях цитостатической терапии используется фолиевая кислота.

При появлении лейкопении в терапию подключается пентоксил или нуклеинат натрия.

Так как мембранопатологический процесс может быть врожденным или наследственным

и иметь место еще до развития НС, следует пользоваться при лечении такими

мембранотропными препаратами, как ксидифон и димефосфон (см.гл.9), причем они полезны и

при вторичном мембранопатологическом процессе, который может развиться при ГН с

нефротическим синдромом.

Антибактериальная и противовирусная защита

Если НС развивается непосредственно вслед за бактериальным воспалением, а чаще это

бывает стрептококковая инфекция, то обязательно назначение антибактериальных препаратов.

Оптимальным оказывается назначение «защищенных пенициллинов», то есть пенициллинов с

клавулановой кислотой (амоксиклав, аугментин)(см.гл.11). В тех случаях, когда у ребенка

имеются очаги хронической инфекции, они подлежат санации: кариозные зубы, хронический

тонзиллит, аденоидит. При решении вопроса об оперативном удалении миндалин важно

определение высева из зева стрептококков и стафилококков, повышение в крови уровня АСЛО.

Тонзиллэктомия проводится при десятидневной защите антибиотиками и антигистаминными

препаратами.

При возникновении ИМС у ребенка с НС, связанным с ГН, выбор антибактериального

препарата должен строится на основании: максимальной эффективности с минимальным

нефротоксическим и аллергизирующим эффектом.

Кроме антибактериальной терапии, при НС все большее значение приобретает

противовирусная защита. Это связано с нередкостью вирусассоциированного ГН,

протекающего с НС. Прежде всего было обращено внимание на возможность ассоциации ГН с

вирусным гепатитом В и С (Длин В.В., 1991; Чумакова О.В., 2000). В последнее время все

большее внимание обращается на активизацию ВПГ при ГН,протекающего с НС. В этих

случаях показано лечение ацикловиром (виролексом) или валацикловиром (валтрексом). В

случаях обнаружения активированной ВЭБ инфекции, которая в последние годы встречается

довольно часто, также обязательна противовирусная терапия, так как улучшения состояния при

использовании только иммуносупрессивной терапии – не отмечается.

Девочка А. поступила в нефрологическую клинику Института в 13 лет с СРНС.

Проведена нефробиопсия, при которой выявлен мезангиокапиллярный ГН с

тубулоинтерстициальным компонентом. При вирусологическом обследовании

нефробиоптатов определено выраженное свечение к капсидным и ядерным АГ вируса

Эпштейн-Барра одновременно с иммунофлюоресценцией IgM и C3 фракции

16

комплемента в клубочковых структурах. Девочке поставлен диагноз – вирус-

ассоциированного гломерулонефрита (Игнатова М.С. и др., 2005). Проведено лечение

валтрексом в дозе 250мг × 2 раза в день на протяжении 10 дней. До лечения в

сыворотке крови у больной были положительные IgM антитела к ВЭБ, после лечения

они исчезли. Для продолжения противовирусной терапии и с целью иммуномодуляции

использован виферон в дозе 1000000 Ед×2 раза в день в течение 10 дней с последующим

применением его в поддерживающей половинной дозе 3 раза в неделю 3 месяца. По

окончании активной противовирусной терапии больной назначен Циклоспорин А на 6

месяцев. Через 6 мес пациентка повторно обследовалась, у нее развилась клинико-

лабораторная ремиссия НС, маркеры активной репликации ВЭБ отсутствовали.

Таким образом, у больной выявлен вирусассоциированный ГН с НС, который до

активного лечения вирусной инфекции был стероидорезистентным. Лечение

валтрексом и вифероном помогло справиться с активной вирусной инфекцией, что

позволило провести иммуносупрессивную терапию с положительным эффектом.

Обращение внимания на ассоциацию нефрита с вирусами гепатита В и С, с различными

вариантами ВПГ у больных с НС обязательно, так как перед назначением иммуносупрессивной

терапии такие больные подлежат лечению противовирусными и иммуномодулирующими

препаратами.

Гипотензивная терапия

У ребенка с нефротической формой ГН (НС с минимальными изменениями в

гломерулах) постельный режим и гипохлоридная диета обычно оказываются достаточными,

чтобы нормализовать несколько повышенное АД. У детей со смешанной формой ГН, где

гипертензия значительна и могут быть осложнения в виде эклампсии, необходима активная

гипотензивная терапия, причем потенцируют действие гипотензивных средств и диуретики,

которые также используются в подобной ситуации. Из гипотензивных средств наиболее

распространены в настоящее время блокаторы кальциевых каналов, в частности нифедипин, и

ингибиторы иАПФ, преимущественно пролонгированного действия (энап, эналаприл).

Оптимальный подбор дозы проводится при использовании СМАД. Возможна комбинация

вышеуказанных гипотензивных средств с атенололом и другими β-блокаторами, в том числе и

селективными, если у ребенка выражена тахикардия.

Диуретики

При выраженной анасарке обычно начинается лечение диуретиками: лазиксом или

фуросемидом. Одновременно проводятся внутривенные введения реополиглюкина и/или 20%

альбумина. Эффект может наступить быстро и позволяет дождаться действия верошпирона,

который также начинает использоваться с момента установления диагноза в дозе 5-10 мг/кг/с.

17

Верошпирон следует применять во второй половине дня (после 17ч), он обычно начинает

проявлять свое действие не ранее чем через 3-5 дней применения. Спиролактоны, к которым

относится верошпирон, патогенетически оправданы, так как воздействуют на синдром

вторичного гиперальдостаронизма, свойственному больному с выраженным отечным

синдромом. При почечной недостаточности острого периода следует избегать назначать иАПФ

и верошпирон, т.к. они способствуют гиперкалиемии.

Антикоагулянты и антиагреганты

Нарушения системы коагуляции свойственны практически всем больным с НС, поэтому

антикоагулянтная терапия обоснована при лечении больных с ГН, протекающим с НС.

Используется чаще препарат прямого действия- гепарин, противосвертывающий фактор,

который вместе с фибринолизином входит в состав естественной противосвертывающей

системы. Гепарин непосредственно влияет на XII, XI, X, IX, VII, II факторы свертывающей

системы крови, повышенные при НС. Он также уменьшает агрегацию тромбоцитов. Обычно

назначается на месяц в дозе 150-200 ЕД/кг массы ребенка и вводится подкожно 4 раза в день.

Так как инъекции болезненны, в последнее время гепарин нередко заменяют антикоагулянтами

длительного действия – фрагмином или фраксипарином. Их использование с достаточным

клиническим и лабораторным эффектом возможно не чаще 2 раз в сутки. В тех случаях, когда

антикоагулянтную терапию необходимо продолжить, используется антикоагулянт непрямого

действия – фенилин. Фенилин действует быстро и уже через 10 час может снизить содержание

протромбина крови, что требует осторожности при его назначении – с минимальной дозы и

постоянным контролем за уровнем протромбина, снижение которого не должно превышать

50% от исходного.

В качестве антиагреганта при лечении больного с НС используется курантил

(дипиридамол). Препарат оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов,

уменьшает спазм мелких кровеносных сосудов, что способствует улучшению

микроциркуляции. Дозы – 5-7 мг/кг/с в течение месяца и более, а при монотерапии - длительно,

годами.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Гломерулонефрит – иммунная гломерулопатия, поэтому основным видом терапии

оказывается применение препаратов, направленных на нормализацию состояния иммунной

системы. Среди них имеются иммуносупрессанты общего и селективного действия, а также

иммуномодуляторы, такие как левамизол.

18

Иммуносупрессанты общего действия

К иммуносупрессантам общего действия обычно относят ГКС, однако нужно иметь в

виду широкий спектр действия этих гормонов, которые, кроме иммуносупрессивного эффекта,

оказывают в определенной мере и иммуномодулирующее действие, а также являются

противовоспалительными средствами. Иммуносупрессивное влияние ГКС сказывается, прежде

всего, в их катаболизирующем влиянии на лимфоидную ткань, а также на активность

макрофагов и полиморфноядерных нейтрофилов. Снижается способность лимфоцитов

ассимилировать антигены и образовывать иммунные комплексы. ГКС тормозят высвобождение

цитокинов и гамма-интерферона из лимфоцитов и макрофагов, угнетают действие эозинофилов

по высвобождению медиаторов воспаления. Происходит стимуляция стероидных рецепторов и

образование особого класса белков - липокортинов, которые в определенной мере обладают и

диуретической активностью. Кроме того диуретической активностью обладают и сами ГКС,

оказывая подавляющее влияние на проявления «вторичного гиперальдостеронизма». ГКС

улучшают метаболизм белков и липидов, воздействуя на тубулярный эпителий нефрона.

Противовоспалительное действие в определенной мере связано с их нормализующим влиянием

на капиллярную проницаемость. Кортикостероиды препятствуют также миграции нейтрофилов

в очаг воспаления и накоплению в этом очаге моноцитов. ГКС подавляют продукцию

фибробластов и гиалуроновой кислоты тучными клетками, что сказывается в совокупности на

уменьшении процесса склерозирования почечной ткани. Правда, этот эффект проявляется при

достаточных терапевтических дозах преднизолона.

Глюкокортикоиды являются основными препаратами при лечении НС, связанного с

ГН. Об этом, проанализировав характер течения НС на протяжении десятилетий, сообщил G.

Arneil (1976) (см. табл. 1.1). Это было подтверждено данными многоцентрового исследования

роли стероидов при лечении детей с НС (International Study of Kidney Diseases in Children

[ISKDC], 1981). Основываясь на необходимости использования стероидов при НС, стало

популярным выделение СЧНС, при котором использование преднизолона в дозе 2мг/кг/24ч. в

течение 6-8 недель приводит к развитию полной ремиссии заболевания. Это проявляется

исчезновением отеков, протеинурии, нормализации общего белка и альбуминов, липидов

крови. Очень редко при НСМИ отмечается частичная ремиссия, то есть частичная

стероидчувствительность, когда при исчезновении отеков и уменьшении протеинурии,

отмечается некоторое повышение альбуминов крови, не достигающее нормального уровня.

Именно в этих случаях следует прибегнуть к в/в введению метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг

массы тела ребенка – 3 введения для исключения или подтверждения

стероидочувствительности.

19

Если после достижения ремиссии по мере уменьшения дозы преднизолона возникает

обострение, то обычно это состояние называют стероидзависимостью (СЗНС). Она может

проявиться при возникновении у больного с НС интеркуррентного заболевания. Часто-

рецидивирующим НС (ЧРНС) называется состояние, когда у ребенка появляются обострения

НС 4 и более раз в год или 2 и более раз в 6 месяцев. Противоположностью ЧРНС является

редко рецидивирующий (РРНС), при котором обострения встречаются менее 2 раз в течение 6

месяцев или менее 4 раз в год. Стероидрезистентным называется НС (СРНС), если после 6-8

недель лечения адекватной дозой преднизолона (2 мг/кг/с, но не более 60мг/с) ни полной, ни

частичной ремиссии не развивается.

К иммуносупрессантам общего действия относятся лейкеран (хлорбутин) и

циклофосфан, которые являются антимитотическими средствами. Путем связывания с

гуанином и цитозолем эти препараты способствуют разрыву спиралей ДНК, поэтому

называются цитостатиками (рис.8.7).

Другую группу иммуносупрессантов общего действия составляют антиметаболиты.

Типичные их представители, которые длительно использовались в нефрологической практике

это – азатиоприн (имуран). Действие препарата сказывается в воздействии на синтез ДНК, из-за

чего происходит гибель клетки. Единичные исследования указывают на действенность этих

препаратов при НС у детей.

Лечение нефротической формы гломерулонефрита

Установление диагноза полного НС является, по современным представлениям,

основанием для лечения ГКС.

При дебюте НС назначается преднизолон в дозе 2 мг/кг/24ч либо с равномерным

распределением препарата в течение суток, либо с преимущественным приемом в первую

половину дня. Подобное лечение при НСМИ обычно через 2-3 недели приводит к

исчезновению отеков, уменьшению протеинурии, однако лечение должно быть продолжено в

той же дозе до 6-8 недель. Правда, в это время можно уменьшать число приемов полной дозы

препарата и использовать максимальную дозу ГКС в утренние часы, что улучшает функцию

надпочечников. При таком применении преднизолона при СЧНС удается получить полную

ремиссию заболевания, а при отсутствии эффекта говорить о СРНС. Существует мнение

(Bouissou F. et al., 1993), к которому присоединилось большинство нефрологов, что при

отсутствии эффекта в течение 8 недель перорального применения преднизолона следует

использовать трехкратное в/в введение метилпредизолона в дозе 20-30 мг/кг (но не более 1 г)

ежедневно или через день и только после этого судить о стероидрезистентности.

20

Первый опыт использования преднизолона при лечении НС предусматривал длительную

(до1-2лет) поддерживающую терапию ГКС, с постепенным уменьшением дозы преднизолона,

применяемого прерывистым курсом (З дня - лечение, 4 дня – перерыв) в утренние часы.

Однако, при хорошем терапевтическом действии столь длительное использование

преднизолона было чревато побочными эффектами (Наумова В.И., Ситникова В.П., 1976).

Одним из распространеннейших осложнений ГКС терапии оказывается ожирение ребенка.

Причем оно зависит от возраста больного при использовании препарата, пола ребенка и

длительности применения ГКС. Одним из существенных факторов риска развития ожирения

оказывается склонность матери больного к полноте (Foster B., et al.,2006). После попыток

использовать короткий курс поддерживающей терапии преднизолоном, большинство

нефрологов пришло к заключению, что максимально эффективно вслед за полной дозой

преднизолона, при получении ремиссии переходить на альтернативный курс применения

преднизолона в дозе 1,5 мг/кг/48ч не менее 6 недель с последующим снижением дозы ГКС и

постепенной их отменой.

Существует несколько вариантов лечения рецидивов СЧНС. Наиболее

распространенный: повторно назначать преднизолон в терапевтической дозе и уменьшать

количество преднизолона, переходя на альтернативное его использование после 3-х

отрицательных анализов мочи на наличие белка. Другой вариант, предложенный в 60-е годы

прошлого столетия крупнейшим педиатром-нефрологом P. Royer – раннее использование

лейкерана, уже при первых рецидивах НС. Этой методикой продолжают пользоваться и в

настоящее время. Максимальная доза 0,2-0,15 мг/кг/24ч, которую применяли 6 недель в первые

годы использования цитостатиков, и половинная доза в течение 6 мес. (Игнатова М.С.,

Вельтищев Ю.Е., 1989). Имея в виду гонадотропный эффект в последние годы суммарную дозу

лейкерана 10-11 мг/кг массы ребенка стараются не превышать. Третий вариант, основанный на

склонности детей при иммуносупрессивном лечении развивать гипоиммунное состояние –

применять иммуномодулятор – левамизол. Левамизол назначается в дозе 1,7-2,5 мг/кг/48ч после

достижения ремиссии при лечении преднизолоном и при переходе на альтернативное его

использование. При проведении такого лечения в среднем 11 мес. у детей с ЧРНС наблюдалось

удлинение ремиссий, увеличивалась продолжительность ремиссий после отмены преднизолона

(Папиж С.А. и др., 2004). Столь выраженного эффекта при СЗНС не получено.

По данным нефрологической клиники Института, в последние годы отмечается

учащение случаев СРНС (рис. 8.8). В тоже время доказано, что стероидорезистентность наряду

с сохраняющейся персистирующей протеинурией и склонностью к повышению АД является

фактором риска развития ХПН уже в детском возрасте (Martinelli R. et al, 2001). Именно при

21

СРНС возникают основные сложности в выборе эффективных иммуносупрессантов, хотя при

СЗНС и ЧРНС проблема терапии также остается сложной задачей.

Выбор лечения СРНС в большой мере зависит от морфологического варианта ГН,

выраженности тубулоинтерстициальных изменений и признаков дизэмбриогенеза почечной

ткани. Одним из важных средств лечения СРНС относится курс в/в использования

метилпреднизолона (МП) в сочетании с иммуносупрессантами. МП в дозе 30мг/кг (не более 1г)

вводится капельно 3 раза в неделю в течение 2 недель, затем 1 раз в неделю (2 мес.), затем 1 раз

в 2 недели (2 мес.), следующий этап - 1 раз в месяц (8 мес.), далее 1 раз в 2 мес. – 8 месяцев.

Преднизолон внутрь в альтернативном режиме при дозе 2 мг/кг применяется с 3 недели лечения

и используется в течение 2 мес., затем постепенно отменяется и заменяется цитостатиком.

Плазмаферез (ПА) используется для выведения из крови больного антител, иммунных

комплексов, цитокинов, фибриногена и других биологически активных веществ. Улучшается

функция макрофагально-фагоцитарной системы, реологические свойства крови, повышается

чувствительность к иммуносупрессивной терапии ( см. также гл.9). Обычно применяется 3-4

сеанса ПА с интервалами в 1-2 дня с общим объемом удаленной плазмы 1 ОЦП (объем

циркулирующей плазмы) с заменой объема выведенной плазмы 10-20% альбумином и

реополиглюкином. После 2-го и последующих сеансов ПА применяется пульс МП или

циклофосфана (ЦФ). Затем осуществляется лечение цитостатиками. К сожалению, не всегда

подобная терапия приносит желаемый результат. У некоторых больных еще до использования

иммуносупрессантов может выявляться иммуносупрессивный тип иммунограммы, в подобных

случаях можно воспользоваться применением человеческого иммуноглобулина, первый опыт

которого в нашей клинике оказался результативным.

Мальчик А. поступил в отделение нефрологии Института в 11-летнем возрасте с

неполным НС. Через 4 мес. от начала заболевания развился полный НС, по поводу

которого была проведена нефробиопсия, выявившая иммунокомплексный МзПГН.

Методом иммунофлюоресценции было определено свечение IgM на БМ клубочковых

капилляров и антиген простого герпеса в клубочках. Было проведено 3 пульса МП и

вслед за чем больной получал эндоксан перорально. При проведении лечения МП и

эндоксаном отмечался парадоксальный эффект с резким снижением СD4/CD8,

активированием Т-клеток, снижением В-клеток и уменьшением содержания IgG в

крови. Проведено лечение человеческим иммуноглобулином ОКТАГАМ (Швейцария) в

виде 3 в/в введений в дозах 500 мг/кг и два раза по 250 мг/кг/массы тела с интервалом в

1-2 дня. Одновременно использовался преднизолон в дозе 1 мг/кг/24ч ежедневно.

Непосредственно вслед за использованием октагама количество теряемого белка с

мочой с 10 г/л снизилось до 0,9 г/л, а уровень белка крови повысился с 48 г/л до 64 г/л,

22

уменьшились проявления иммунной дизрегуляции. Эффект от лечения был нестойким, в

дальнейшем мальчик лечился Сандиммуном-Неоралом. Таким образом, при

гипоиммунном состоянии, выявленном до назначения иммуносупрессантов, следует

подумать об использовании иммуномодуляторов и человеческого иммуноглобулина, что

может вызвать улучшение иммунного статуса больного.

Высокотехнологичные способы лечения нефротического синдрома при

гломерулонефрите

В последние годы для лечения НС используются средства, которые можно отнести к

высокотехнологичным, активно влияющим на иммунные механизмы развития ГН,

протекающего с нефротическим синдромом . На рисунке 8.8 виден широкий спектр действия

иммуносупрессанта общего действия ЦФ. Механизм действия иммуносупрессантов

селективного действия (Циклоспорин А, Микофенолата Мофетил) более узок, но их действие

не пересекается друг с другом, что позволяет надеяться на возможный комбинированный

эффект (рис. 8.9). Так как эти препараты еще не вошли в широкую практику нефрологов, в этом

разделе книги дается подробная информация о детях, которые получали указанные

лекарственные средства, методиках лечения, эффективности и побочном действии

применяемых средств.

В 70-е годы прошлого столетия для лечения детей с нефротической формой

гломерулонефрита (ГН с нефротическим синдромом) были впервые применены цитостатики:

лейкеран и циклофосфан (ЦФ). Эти препараты алкилируют ДНК/РНК в быстроделящихся

клетках, обладают цитостатическим, цитотоксическим действием, вызывают миелосупрессию.

В наших наблюдениях лейкеран (хлорбутин) был достаточно эффективен и вызывал меньше

побочных эффектов, что делало его более привлекательным, чем перорально используемый

эндоксан (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989). Ситуация изменилась, когда был предложен

метод внутривенного введения сверхвысоких доз ЦФ. По мнению терапевтов, внутривенная

пульс-терапия ЦФ значительно более эффективна, чем пероральное применение препарата, к

тому же дает меньшее число осложнений (Шулутко Б.И. и др., 2003).

Нами применяется следующая методика использования пульс-терапии ЦФ: препарат

вводится в/в капельно или медленно струйно в начальной дозе 10-12 мг/кг 1 раз в 2 недели в

течение месяца, при хорошей переносимости в дальнейшем в дозе 15 мг/кг раз в 3-4 недели на

протяжении 6-12 месяцев. При этом суммарная доза не должна превышать 250 мг/кг/массы тела

ребенка. Одновременно используется преднизолон в дозе 1 мг/кг/48ч (Игнатова М.С. и др.,

2001). Алкилирующие агенты относятся к иммуносупрессантам общего действия, поэтому,

естественно, вызывают разнообразное побочное влияние в виде подавления гемопоэза и

23

снижение противовирусного иммунитета. В связи с этим нередко при обнаружении у ребенка

активной, чаще герпес - вирусной инфекции, до назначения ЦФ используются

противовирусные средства и иммуномодуляторы (предпочтение отдается виферону).

Применение сверхвысоких доз ЦФ, представляемое в данной главе руководства,

основано на первоначальной оценке его эффективности у 15 детей в возрасте от 3 до 17 лет.

Среди этих больных было у 12 из 15 со СРНС, 1 ребенок с ЧРНС при геморрагическом

васкулите (ГВ), 1 больной со СЗНС и 1 пациент с IgA-нефропатией. При нефробиопсии у 4

детей выявлен МзПГН, у 4 ФСГС, у 1 – мембранозная нефропатия (МН), у 1-

мембранопролиферативный гломерулонефрит (МбПГН), у 1 – IgA-нефропатия. У 3 детей был

нефрит, связанный с ГВ. Ребенку со СЗНС нефробиопсия до начала лечения ЦФ не проводилась

(табл. 8.5).

О полной ремиссии НС судили на основании исчезновения отечного синдрома,

исчезновения или снижения белка в моче до менее 10 мг/кг/с и повышения альбумина крови

>35 г/л. О частичной ремиссии судили на основании исчезновения отечного синдрома,

стабилизации состояния больного, снижения белка в моче менее 50 мг/кг/с и повышения

альбуминов крови до 30 г/л. При проведении иммуносупрессивной терапии следили за

показателями АД, СКФ, уровнем креатинина крови. Подобной методики придерживались при

оценке эффективности всех нижеописанных иммуносупрессивных средств.

Полная ремиссия была получена у 6 больных (1 с МбПГН, 2 - с ГВ, 1 - с МзПГН, 1 - с

МН, 1 - с СЗНС). Частичная ремиссия заболевания отмечалась у 5 детей: при ФСГС (2),

МзПГН(1), IgА-нефропатии (1), в 1 случае при ГВ (рис. 8.10).

У этих больных наблюдалось уменьшение протеинурии и повышение содержания

альбумина в крови, отмечалась стабилизация состояния, то-есть то, что характерно для

частичной ремиссии. Нормализация протеинурии в процессе лечения у детей с полной клинико-

лабораторной ремиссией представлена на рисунке 8.11.

Не было эффекта от лечения ЦФ у 4 больных: у 2 - с МзПГН (при биопсии у одного из

них были выражены признаки ГПД, а у другого – фибропластические изменения в клубочках и

интерстиции). У одного из этих больных во время лечения отмечалась диспепсия, анемия,

повышение аминотрансфераз крови; мальчик погиб от осложнений основного заболевания в

возрасте 5 лет. У 1 пациента с ФСГС и сниженной СКФ до 60 мл/мин назначенное лечение ЦФ

было прекращено (кумулятивная доза составила 75 мг/кг) в связи с развитием ХПН. У 6

больных приходилось временно прерывать лечение в связи с развитием вирусных и

бактериальных инфекций, по поводу которых проводилось лечение, включая

иммуномодулирующие препараты. Лейкопения отмечалась у одного больного с ГВ, анемия 1-2

степени – у 3 больных. Через несколько месяцев после неэффективно проведенного лечения

24

ЦФ 2 больных начали получать ЦсА. Больному со СЗНС удалось полностью отменить

преднизолон на фоне лечения ЦсА. Одному ребенку в дальнейшем был назначен Мофетила

Микофенолат (Селлсепт).

Иммуносупрессанты селективного действия

Прорыв в терапии иммунопатий оказал иммуносупрессант - Циклоспорин А (ЦсА),

открытый в 1970г. В 1972г. JF. Borel показал, что ЦсА способен ингибировать культуру

лимфоцитов при отсутствии общего цитостатического действия, что привело к появлению

термина «селективный иммуносупрессант». ЦсА подавляет передачу митогенного сигнала от

рецепторов антигенов на поверхности клеточной мембраны в ядро клетки, связываясь с

соответствующими цитоплазматическими рецепторными белками. Комплексы циклоспоринов

и рецепторных белков связывают кальциневрин и ингибируют его фосфатазную активность,

подавляя экспрессию генов, кодирующих цитокины (Ил-2, Ил-3, Ил-4, ИФН-гамма) и рецептор

для Ил-2 (рис. 8.12) (Borel JF., 1991). В последнее время изучается формирование побочного

действия ЦсА, а именно механизм развития АГ ( Epting Th. Et al ,2006).

ЦсА начали использовать для лечения НС в конце 80-х годов ХХв. (Mayrier A., 1989;

Niaudet P., Broyer M., 1989). Впервые в России ЦсА был применен детям с НС в 1996 году. С

1999г. проводится многоцентровое исследование эффективности ЦсА – Сандиммун Неорала

(Фирма Новартис, Швейцария) при НС, связанном с ГН, у детей 5 Российских и одном

Казахстанском специализированном нефрологическом стационарах (Игнатова М.С., Харина

Е.А. и др., 2001). Исследования осуществляются по единому протоколу с выделением групп

детей со СЧНС, в который включались больные со СЗНС и ЧРНС, а также пациентов со СРНС.

Большинство больных имели признаки стероидотоксичности. Дети со СРНС, как правило, до

ЦсА получали высокие дозы МП, лейкерана или ЦФ, нередко им проводился ПА. Эффект от

лечения не был получен. Терапевтическая доза ЦсА составляет 5-6 мг/кг/24ч при уровне Со

циклоспорина в крови 80-160 нг/мл. При СЧНС лечение ЦсА осуществляется после достижения

ремиссии при лечении преднизолоном и продолжается не менее 3 мес. При сохранении

ремиссии доза ЦсА уменьшалась постепенно вдвое и лечение проводится в среднем 12 мес.

При СРНС одновременно с Сандиммун Неоралом используется преднизолон в дозе

1мг/кг/48ч. Если в течение 6 мес. не было эффекта, ЦсА отменяется, если был получен эффект и

не было осложнений, лечение продолжается в половинной дозе препарата не менее 12 мес.

Отдельные больные получали лечение более 3-х лет.

ЦсА непосредственно в нашей клинике получали 44 ребенка в возрасте от 4 до 12 лет из

123 детей, которые находились на лечении Сандиммун Неоралом в 6 нефрологических

клиниках Москвы, Екатеринбурга, Новосибирска, Самары (Россия) и Алма-Аты (Казахстан).

25

Среди наблюдаемых нами детей с СЧНС было 23 ребенка, из которых со СЗНС – 14, с ЧРНС- 9

и 21 больной со СРНС (рис.8.13). Среди этих больных 91% имел признаки

стероидотоксичности. Нефробиопсия была проведена всем детям со СРНС. Оказалось, что

МзПГН был у 11, ФСГС у 8 и МбПГН у 2 детей (рис.8.14). При СЧНС было проведено 4

нефробиопсии, в 2 случаях был МзПГН, в 2 – МбПГН.

Полная ремиссия развилась в общей сложности у 25 (56 %) детей, из них у 21 (91 %) с

СЧНС. Частичная ремиссия наблюдалась у 5 (11 %) детей, из них у 3 (7 %) – со СРНС. У этих

детей исчезли отеки, улучшилось состояние, уменьшилась протеинурия и повысилось

содержание альбуминов в крови. Было проведено сравнение эффективности Сандиммун

Неорала непосредственно у детей, которым это лечение проводилось в нашей клинике, с

действенностью препарата, определяемом в многоцентровом исследовании. Результат

суммарной эффективности оказался близким. Однако количество больных, у которых не было

эффекта при лечении ЦсА было меньше при многоцентровом исследовании, чем в нашем

стационаре. Можно полагать, что это зависело от большей тяжести состояния у больных,

которые поступали для лечения в ФГУ « МНИИ педиатрии и ДХ Росздрава» и которым

назначался Сандиммун Неорал (рис. 8.15).

Как правило, у детей с выраженной стероидотоксичностью – она постепенно исчезала

при получении эффекта от ЦсА. Неэффективным лечение было у 14 (67 %) детей со СРНС.

Циклоспоринзависимость была выражена у 13 детей со СЧНС и 3 - со СРНС.

Продолжают лечение в 2006г. – 9 детей, из них 4 - со СРНС, 5 – со СЧНС. Отменен

препарат в общей сложности 35 детям, из них в связи с развитием ремиссии у 21 (60%)

пациентов, 14 (40%) - с неэффективностью лечения и развитием нефротоксического эффекта.

Побочные эффекты в виде гипертрихоза (40 %), гиперплазии десен (28 %), диспептических

расстройств (16%), купируемого повышения АД (16%) были дозозависимы и исчезали при

уменьшении дозы препарата или при его отмене.

В связи с высокой стоимостью Сандиммун Неорала в настоящее время (2005-2006гг) 10

детей получают дженерик ЦсА-Гексал. По данным, представленным фирмой Гексал (Германия)

оригинальный препарат Неорал и ЦсА фирмы Гексал обладают близкой биодоступностью и

биоэквивалентностью. Полугодовая длительность лечения оценена у 5 детей (табл. 8.6).

У всех больных получена полная ремиссия заболевания при уровне циклоспорина в

точке С2, превышающем 500 нг/мл. При снижении доза у одного ребенка отмечалось

обострение, которое быстро купировалось при повышении суточной дозы до 6 мг/кг массы тела

,при этом отмечался повышение в крови циклоспорина в С2 более 600нг/мл. (рис. 8.16)

Побочного действия препарата не отмечено.

26

У определенной группы больных со СРНС не удается получить эффекта от

использования ЦФ и ЦсА. Это явилось основанием для, продолжения поиска

иммуносупрессантов, которые могут привести к ремиссии НС. В последние годы появились

экспериментальные и клинические данные об эффективности селективного иммуносупрессанта

– мофетила микофенолата (ММФ) (Селлсепт®, Roche) при НС. Активным началом ММФ

является микофеноловая кислота, которая ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу и

предупреждает de novo синтез гуанозина и деоксигуанозина в лимфоцитах. Этим путем

достигается блокада пролифереции Т- и В- лимфоцитов и тем самым подавление продукции

антител и генерации цитотоксических клеток (Eugui E.M. et al., 1991). Так как клетки других

типов, например, нейтрофилы, могут синтезировать пурины альтернативным путем, их

пролиферацию ММФ нарушает в минимальной степени, что определяет его достаточно

высокую селективность. Кроме того, существуют экспериментальные данные, говорящие о

ренопротективном влиянии ММФ за счет подавления цитокин-индуцирующей продукции NO и

снижения пролиферации гломерулярного и тубулярного матрикса (Senda M. et al., 1995).

ММФ назначался больным со СРНС первоначально в стартовой дозе 0,75-1,0 г/24ч с

последующим увеличением дозы максимально до 2,0 г/24ч. Терапия ММФ проводилась на

фоне альтернирующего приема преднизолона у 5/6 больных в дозе 15,0-30,0 мг/48ч. Перед

более широким использованием ММФ проведен анализ его эффективности у 6 детей (табл. 8.7)

В литературе имеются сведения о целесообразности перевода больных с лечения ЦсА в

случае развития нефротоксичности на ММФ, что сопровождается улучшением почечных

функций (Fu YF., Liu GL., 2001; Ulinski T. et al., 2003). Это может быть основанием для отказа

от продолжения использования ЦсА при его неэффективности и назначения ММФ. Переход от

ЦсА на ММФ был проведен после отмены ЦсА у одного пациента, у другого Селлсепт был

присоединен на несколько недель к половинной дозе ЦсА, после чего последний был отменен.

Под нашим наблюдением с 5 летнего возраста находится пациентка М, у которой

после ОРВИ развился нефротический синдром. Девочка из семьи, где по линии матери в

трех поколениях диагносцирована поликистозная болезнь почек, которой страдает и

мать ребенка. Перед началом патогенетической терапии НС девочке проведена

почечная биопсия, выявлен МзПГН и нерезко выраженный кистоз проксимальных

канальцев и собирательных трубочек. Традиционный курс ГКС выявил СРНС. Девочке

проводился плазмаферез, применялся азатиоприн, затем ЦФ. Эффект был негативным:

сохранялась склонность к отекам, протеинурия превышала 50мг/кг/с, была выражена

гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гиперлипидемия. Больной в возрасте 10 лет

назначен ЦсА (неорал) в терапевтической дозе 6мг/кг/с. Получена полная ремиссия

заболевания. При повторном использовании УЗИ с допплеровским исследованием

27

отмечена нормализация индекса резистентности (рис. 8.17). Через год применения

полной терапевтической дозы ЦсА пациентка переведена на поддерживающую –

3мг/кг/c, которая использовалась в течение 5 лет. Попытка отменить препарат в

возрасте 16 лет выявило циклоспоринзависимость. При повторной биопсии почки не

обнаружено выраженных нефросклеротических изменений в почечной паренхиме. СКФ

и креатинин крови были постоянно нормальны. Повторное назначение ЦсА в

терапевтической дозе с уровнем циклоспорина в крови 160нг/мл не привело к развитию

ремиссии заболевания. На половинной дозе ЦсА применен ММФ сначала в половинной

дозе, а затем после снятия ЦсА в полной дозе. Девочка находится в настоящее время

(2006г) в ремиссии заболевания. Таким образом, у больной со СРНС, длительно

дававший ремиссию при лечении ЦсА, через 5 лет его использования отмечалась сначала

циклоспоринзависимость, а затем циклоспоринрезистентность. Переход на лечение

ММФ через краткосрочное одновременное использование обеих препаратов привело к

развитию полной ремиссии заболевания, которая поддерживается использованием

ММФ.

Эта пациентка и другой больной, не давший ремиссии на ЦсА, были включены в группу

6 больных с ГН (5 - с СРНС и 1 - с изолированной выраженной протеинурией), которые

получают лечение Селлсептом (табл. 8.7). ГН у всех больных подтвержден морфологически:

ФСГС (n=3) и МзПГН (n=3).

Отчетливый антипротеинурический эффект ММФ был отмечен уже на 3-м месяце

применения препарата у детей с ГН (рис. 8.18). Через 12 месяцев после начала лечения ММФ

протеинурия снизилась в среднем на 77 % от исходного уровня.

У 1 больного со СРНС, морфологически - ФСГС была достигнута неполная клинико-

лабораторная ремиссия заболевания с купированием отечного синдрома на 8-й неделе приема

терапевтической дозы ММФ. У всех детей во время приема ММФ отмечено снижение СОЭ,

при этом уровень креатинина в крови и СКФ, соответственно, оставались в пределах

возрастной нормы. Средний уровень АД (по данным СМАД) не изменялся у больных во время

приема ММФ. У больной, которая, длительно лечилась ЦсА и к нему развилась резистентность

(№4), в настоящее время отмечена полная ремиссия НС.

Таким образом, НС может быть самостоятельным генетически детерминированным

заболеванием, но чаще развивается при ГН. Лечение генетически детерминированного НС

должно быть чрезвычайно осторожным, так как иммуносупрессанты не улучшают, а нередко

ухудшают течение болезни. В связи с этим перед решением о назначении иммуносупрессантов

28

при подозрении на наследственную форму патологии обязательно морфобиоптическое,

цитогенетическое и в ряде случаев молекулярно-генетическое исследование.

Основным методом лечения НС при ГН остается преднизолон, применяемый в

оптимальном терапевтическом режиме. Возможно использование метилпреднизолона,

плазмафереза, иммуномодуляторов. К сожалению, не всегда эти виды терапевтического

действия эффективны.

Несмотря на сложности ведения и лечения детей с ГН, протекающим с НС, в настоящее

время существуют технологии, которые помогают получить ремиссию заболевания не только

при СЗНС и ЧРНС, но и при СРНС. Принцип выбора среди таких препаратов как сверхвысокие

дозы в/в вводимого циклофосфана и селективными препаратами - ЦсА и Селлсептом

определяется в большой мере не только вариантом клинического течения, но характером

морфологических изменений в почках, выявляемых при нефробиопсии. Имеет значение также и

характер возможных осложнений, поэтому при склонности к вирусным инфекциям, а также

тенденции к лейкопении и анемии следует воздержаться от использования ЦФ. В случаях

обнаружения при нефробиопсии отчетливых нефросклеротических изменений как в

клубочковом аппарате, так и в тубулоинтерстиции – нецелесообразно начинать лечение ЦсА,

который, как правило, усугубляет нефросклеротический эффект и может способствовать

развитию ХПН. Данные литературы и первые клинические результаты показывают

перспективность использования для лечения детей с ГН, протекающим с нефротическим

синдромом, ММФ. Эффект может быть получен как при СЗНС, так и при СРНС, так как

препарат обладает двойным действием: как селективный иммуносупрессант подавляет

воспалительный процесс и, как нефропротектор, может предупредить развитие фиброза.

Важным также оказывается возможность наслоения ММФ на ЦсА, что, по-видимому, может

потенцировать действие обоих препаратов, а также уменьшить нефротоксический эффект ЦсА.

Сравнительное изучение действенности вышеуказанных препаратов настраивает на

оптимистичный лад в плане возможностей современных технологий в лечении самых тяжелых

для терапии больных ГН, протекающим с нефротическим синдромом.