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MUERTE CELULAR Y APOPTOSIS

A TRAVÉS DE QUE MECANISMOS PUEDE INDUCIRSE LA MUERTE CELUAR

LA MUERTE CELULAR PUEDE INDUCIRSE POR DOS CAMINOS:

EL SUICIDIO: O MUERTE CELULAR PROGRAMADA: LAS SEÑALES DE SUPERVIVENCIA CELULAR AUSENTES.

ASESINATO CELULAR: SEÑALES DE EXTERMINACIÓN MATA LAS CÉLULAS, GENERALMENTE INTERVIENE EL SISTEMA INMUNITARIO

AMBOS CAMINOS TIENEN UNA VÍA COMÚN


MUERTE CELUAR PROGRAMADA

Se lleva a cabo por APOPTOSIS que involucra cambios morfológicos específicos

• Células “moribundas” disminuyen de tamaño

• se condensan

• se fragmentan

• liberación de cuerpos apoptóticos limitados por membranas

• El núcleo se condensa y el DNA se fragmenta

Estas carácterísticas hicieron pensar en un programa estricto que controlaba la apoptosis.



Genes involucrados en el control codifican proteínas con 3 funciones diferentes:

1. Proteínas asesinas: necesarias para el inicio del proceso.

2. Proteínas destructivas: digieren los componentes celulares.

3. Proteínas devoradoras: para que una célula moribunda sea fagocitada por otra.



Mutaciones en genes asesinos siempre evitan el inicio de la apoptosis, mutaciones que bloquean devoración permiten que sobrevivan células que deben morir.


MUERTE COMO RESPUESTA A DAÑO TISULAR

NECROSIS• Se agota ATP• Liberación de radicales libres de O2• Incremento de calcio citosólico, activa fosfolipasas, proteasas,

ATPasas, endonucleasas.• Defectos de permeabilidad de membrana.• Lesión membrana mitocondrial irreversible

Las células se dilatan: crecen

Estallan

Liberan contenido intracelular: puede dañar células vecinas y suele haber una respuesta inflamatoria

¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis?

MOLECULAS PROAPOPTOTICAS

Proteínas efectoras: caspasas: tenemos 15 caspasas diferentes: proteína que tiene una cisteína en su sitio catalítico, cortan selectivamente proteínas en los sitios inmediatos, en dirección C

terminal, a los residuos a-aspartato. Se sintetizan como procaspasas y deben cortarse para volverse activas.


Caspasas

Caspasas iniciadoras (9): se activan por autoproteolisis inducida por otros tipo de proteínas.

Caspasas iniciadoras activadas cortan caspasas efectoras (3)

Caspasas efectoras: reconocen y cortan secuencias de aa en diversas proteinas diana.

Sus dianas preferidas son proteínas de la lámina nuclear y citoesqueleto.



Apoptosis independiente de caspasas

Factor inductor de apoptosis (flavoproteína) y endonucleasa G: causan apoptosis al ser liberadas por mitocondria.




Primer regulador proapoptótico: Bax: secuencia similar a Bcl-2: forma parte de la familia Bcl-2.

Familia Bcl-2: proteínas transmembrana de paso único

Dentro de esta familia hay moléculas proapoptóticas (9) y antiapoptóticas (6).

El destino de cada célula – supervivencia y muerte- refleja el espectro particular de los miembros de esta familia presentes en la célula y las vías de señalización que las regulan

MOLECULAS PROAPOPTOTICASFamilia Bcl-2

Algunos preservan o rompen integridad de membrana mitocondrial, controlando la liberación de proteínas mitocondriales, como citocromo c.

En células apoptóticas el citocromo c se libera al citosol.

Esta liberación puede ser bloqueada por la sobreexpresión de Bcl2.

La sobreproducción de Bax favorece la liberación, mediante su oligomerización en la membrana mitocondrial.


MOLECULAS PROAPOPTOTICASLos homodimeros Bax o heterodimeros Bax/Bcl-2 en la membrana mitocondrial, permiten el ingreso de iones al interior de la mitocondria.

El ingreso de iones estimula la liberación de citocromo c al citosol.

Citocromo c en citosol se une a la proteína Apaf-1 y estimula cascada de caspasas que llevan a la apoptosis.


MOLECULAS ANTIAPOPTOTICASBad no foforilada se une a Bcl2/Bcl-x en membrana mitocondrial y activa ruta apoptótica, ya que inhibe acción antiapoptótica del complejo Bcl

Bad fosforilada no se une a Bcl-2/Bcl-x, se halla en el citosol.

En el citosol forma un complejo con la proteína de unión a fosfoserina 14-3-3.

Vías que fosforilen Bad son antiapoptóticas.


MOLECULAS ANTIAPOPTOTICASFACTORE TROFICOS

Desencadenan la vía de señalización del IP3 cinasa, activa a una cinasa PKB.

La PKB activa, fosforila Bad

Factor de necrosis tumoral

Liberado por macrófagos. Especialmente en efermedades inflamatorias crónicas.

Ligando Fas

Proteína de superficie de linfocitos NK, desencadenan muerte de células infectadas por virus, cél. Tumorales e injertos foráneos.


MOLECULAS ANTIAPOPTOTICAS

Bcl-2

Bcl-xL

Ligando Fas



Caspasas.

Factor inductor de apoptosis

Endonucleasa G.

Bax

Bad

Bcl-xS

Factor de necrosis tumoral

NECROSISAumento de eosinofilia.

Aspecto esmerilado.

Vacuolizacion citoplasmática.

Cariolisis, picnosis o cariorrexix nucleares

Al microscopio electrónico:

Discontinuidad de membranas

Dilatación de mitocondrias.

Detritus eosinofílicos amorfos

APOPTOSISConstricción celular

Citoplasma denso

Agrupamiento de organelas

Condensación de cromatina (se agrega en la periferie, debajo

de membrana nuclear)

Fragmentción nuclear.

Vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos

Fagocitosis de cuerpos apoptóticos o células

Diferencias entre necrosis y apoptosis

NECROSISPor disminución del flujo sanguíneo y por lo tanto del aporte de O2

APOPTOSISDurante embriogénesis.

Involución dependiente de hormonas (menstruación, regresion mama lactante)

Delección celular en poblaciones celulares en proliferación (criptas)

Muerte celular en tumores

Muerte células inmunitarias

Muerte celular inducidas por linfocitos T citotóxicos

Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras obstruccionde conductos

Lesión por agentes virales (hepatitis)

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