à l’heure de la médecine moléculaire · 2018-03-02 · bang et al., esmo 2015 eurj cancer, 51...
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Lescholangiocarcinomesàl’heuredelamédecinemoléculaire
BiennalesMonégasquesdeCancérologie2Février2018CindyNEUZILLET
Plan
1. Introduction2. Lesclassificationsmoléculaires3. Lesapplicationscliniques4. Perspectives
Plan
1. Introduction2. Lesclassificationsmoléculaires3. Lesapplicationscliniques4. Perspectives
Cholangiocarcinomepéri-hilaire(pCCA) =Klatskin(50%-60%)• Incidencestable/endiminution• Formeslocalisées:chirurgie+capécitabine adjuvant• OuprotocoleMayoClinic/TH(CSP+++)• Formesavancées:BSC± chimiothérapie
Cholangiocarcinomedistal (dCCA) (20%-30%)• Incidencestable/endiminution• Formeslocalisées:chirurgie(DPC)+capécitabine
adjuvant• Formesavancées:BSC± chimiothérapie
INTRODUCTION
Cancers desvoiesbiliaires
Rizvietal.,NatRevClinOncol 2017;Valleetal.(ESMOGuidelines),AnnOncol 2016
Cholangiocarcinome intra-hépatique(iCCA)(20%)• Incidenceenaugmentation(cirrhose,obésité/diabète,
hépatiteviralechronique,pb declassification)• FormeliéeàOpisthorchis viverrini enAsie• Formeslocalisées:chirurgie+capécitabine adjuvant• Formeslocalementavancées:radioembolisation,RTE• Formesmétastatiques:BSC± chimiothérapie
Adénocarcinomedelavésiculebiliaire• Formeslocalisées:chirurgie(+IVb-V)+
capécitabine adjuvant• Formesavancées:BSC± chimiothérapie
L1:Gemcitabine-cisplatine >Gemcitabine• Survie globale médiane (mSG)11,7vs.8,1mois ;HR0,64;p<0,001• Survie sansprogressionmédiane (mSSP)8,0vs.5,0mois ;HR0,63;p<0,001
Valleetal.,NEngl JMed2010
L2:Aucun ttt validé
INTRODUCTION
Traitementdesformesavancées
Valleetal.,AnnOncol 2014
EtudePRODIGEAMEBICA (NCT02591030)PhaseII/III
GEMCIS vsmFOLFIRINOX__________________
EtudeABC-06(NCT01926236)PhaseIII
mFOLFOX vsBSC
ThérapiescibléesdanslesCCAjusqu’en2015
Neuzillet etal.,Pharmacol Ther 2017
PhaseIImonobras• Sunitinib L2• FOLFIRI+bevacizumab L2
INTRODUCTION
CLASSIFICATIONSMOLECULAIRES
ClassificationsmoléculairesdesCCA
N=260145iCCA, 86pCCA/dCCA, 29Vésicules
Anomalies ciblables dans38,9%destumeurs
Nakamura etal.,NatGenet2015
CLASSIFICATIONSMOLECULAIRES
ClassificationsmoléculairesdesCCA
Nakamura etal.,NatGenet2015
Non-Opisthorchis .v. :IDH1/2,BAP1Opisthorchis .v. :TP53
CLASSIFICATIONSMOLECULAIRES
Chan-on etal.,NatGenet2013
Jusakul etal.,CancerDiscov 2017
CLASSIFICATIONSMOLECULAIRES
Farshidfar etal.,CellRep2017
Wardell etal.,JHepatol 2018
CLASSIFICATIONSMOLECULAIRES
• Identificationd’unenouvellealtération:Del7q22.1(MUC17)
• Prédispositiongénétique(11%):BRCA1/2,RAD51D,MLH1,MSH2,POLD1,POLE,TP53,ATM
• Tabac,• MUC17,• KRAS,• ARID1A
APPLICATIONSCLINIQUES
TP53 KRAS
FGFR2
IDH1
Javle etal.,Cancer2016
Valeurpronostique
Prédictive
MOSCATO-01Thérapiecibléeguidéeparleprofilmoléculaire
N=103533%despatientstttésmaisseulement 7%despatients
screenésMassardetal.,CancerDiscov 2017
1.3
Caractéristiques:- PS0-1- CCAintrahépatique (77%)- NbdesitesM+(médiane, IC95%):2(1-3)- Chirurgieduprimitif(61%)- Nbdelignesantérieures(médiane,range):2(1-5)- PFSL1enmois(médiane, IC95%) :3(1-7,4)- Tempsbiopsie-RCPenjours(médiane,extrême):21(7-133)
APPLICATIONSCLINIQUES
Verlingue etal.,Eur JCancer2017
MOSCATO-01Thérapiecibléeguidéeparleprofilmoléculaire
Altérationsciblables lesplusfréquentes:- MutationsIDH1/2(18%)- TranslocationsoumutationsFGFR1/2(16%)- MutationsactivatricesEGFR,ERBB2ouERBB3(16%)- DélétionsoumutationsPTEN(14%)- AmplificationsoutranslocationsMDM2 (10%)- MutationsouamplificationsPI3KCA(10%)- Altérationsmultiples:87%(médiane:3)
Résultats:- RatioPFS2/1 >1.3:9/18(50%)- 1CR,5PR,10SD,1PD- ORR:33%,DCR:88%- Trèsbons répondeurs :ciblesFGFR2,ERBB2,ERBB3- mOS =17mois vs5moisdanslegroupettt non-
orienté(n=25)
APPLICATIONSCLINIQUES
Verlingue etal.,Eur JCancer2017
APPLICATIONSCLINIQUES
Impactthérapeutique?
Valleetal.,CancerDiscov 2017
ASCO2017
FGFR
CCAintrahépatiques mutésFGFR
ToxicitésEIG3-4(41%):
hyperphosphorémie,stomatite,SMP
APPLICATIONSCLINIQUES
Jainetal.,JCOPrecisionOncol 2018
Goyaletal.,CancerDiscov 2016
IDH
CCAintrahépatiques mutésIDHAPPLICATIONSCLINIQUES
Favorablesafety profile• Treatment-related AE:fatigue(21%),
nausea (18%),vomiting (12%),diarrhea(10%),decreased appetite (8%),dysgeusia (5%),QTprolongation(5%).
• Two (3%)ptswith G3AE:fatigueandlowphosphorus.
• NoAG-120-relatedAEs leading todiscontinuation.
ASCO2017
Valleetal.,CancerDiscov 2017
ANTIANGIOGENIQUESAPPLICATIONSCLINIQUES
Le CK intra-hépa/que : une tumeur hypervasculaire IHC TDM
SSP et SG (courbes de Kaplan-Meier) (N = 34)
SSPmédiane:5,2moisIC95%:3,1-6,8
SGmédiane:9,6moisIC95%:5,9-13,1
EtudePhaseIIGERCORSUN-CK (sunitinib)Neuzillet etal.,JFHOD2015
Inhibiteursélectifde VEGFR-2
Peng etal.,Oncotarget 2016NCT02711553PhaseIIRRamucirumab IV(VEGFR2),Merestinib PO(MET)ouplacebo+GEMCISL1(n=300)
NTRKAPPLICATIONSCLINIQUES
ASCO2017
Amatuetal.,ESMOOpen2016
HER2/3APPLICATIONSCLINIQUES
ASCO2015
Anti-EGFR
Lancet 2012
Lancet 2015
Galdy etal.,CancerMetRev2017
MAPKAPPLICATIONSCLINIQUES
Lowery etal.,BMCCancer2016
ASCO2017
SYNTHESEAPPLICATIONSCLINIQUES
Rizvietal.,NatRevClinOncol 2017;Valleetal.,CancerDiscov 2017
Immunothérapie:marqueursprédictifs
Hegde etal.,ClinCancerRes 2016
IMMUNOTHERAPIE
CholangiocarcinomesMSI
Umaretal.,NatRevCancer2004
Leetal.,NEngl JMed2015;Science2017
IMMUNOTHERAPIE
EtudeKEYNOTE-028(NCT02054806)PhaseIb
PembrolizumabmonothérapieTumeursavancées PD-L1-positives(>1%)
Cohortevoiesbiliaires• N=89patientsscreenés• N=37(42%)tumeursPD-L1positives• N=24(65%)patientstraités• ORR:17%(4PR,4SD,12PD)• Réponsesprolongées >40sem.
Bangetal.,ESMO2015Eur JCancer,51suppl.3,S112
VaccinsAruga etal.,ClinCancerRes 2013Aruga etaL,JTransl Med2014Löffler etal.,JHepatol 2016Shirahama etal.,CancerSci 2017
Thérapiescellulaires(DC,CAR-Tcells)Guoetal.,ClinCancerRes 2017Tran etal.,Science 2014Kobayashi etal.,JGastrointest Surg 2013Shimizuetal.,JHepato Biliary Pancreat Sci 2012
IMMUNOTHERAPIE
Stratégiesthérapeutiques
Chenetal.,Immunology 2013
(1) Vaccins(n=1)(2) Pembrolizumab (n=2)(3) Pembrolizumab combo* (n=5)(4) Nivolumab combo* (n=3)(5) Atezolizumab combo* (n=1)*chimio,anti-CTLA-4,MEKi,HDACi
Clinicaltrials.govPhaseII-III
RecrutementdesT
ActivitédesT
ImmunogénicitéIMMUNOTHERAPIE
Rü Cancerdesvoies
biliairesavancéü Echecd’uneL1à
basedeplatine(GEMCIS,GEMOX,FOLFIRINOX)
ü PS0-1
Durvalumab*plustremelimumab** (n=51)
Paclitaxel# plusdurva*/treme**(n=51)
BrasexpérimentauxBrasA
BrasB
PhaseIIN=102
Objectifprincipal :PFSà4moisH0≤27%/H1≥50%,α =2,5%,β =10%
Analyseintermédiaireaprèsinclusionde30patients(n=15/bras)Monitoringsemi-continudelatoxicité(Pocock)
PI:C.NeuzilletMéthodo/stat.:D.Vernerey
Stratification:- centre,- siteduprimitif(intra/extrahépatique/vésicule),- typedeL1(àbasede5-FUvsgemcitabine),- meilleure réponse à lachimio.deL1(SD/PR/CR vs PD).
1:1
Etudestranslationnelles :tumeuretsangTumeur:biopsie initiale+re-biopsie(optionnelle) àl’inclusionSang:baseline,M2,M4,M8,M12,etM18/sortied’étude
IMMUNO-BIL - PRODIGE-57Immunothérapiepardurva/treme ± paclitaxelenL2
*1500mgIV/4sem.**75mgIV/4sem.pour 4injections,jusqu’àPDoumax12mois#80mg/m2 J1-J8-J15(J1=J28)
IMMUNOTHERAPIE
PERSPECTIVES
Tauxdedétection:N=10/17(59%)
Farooq etal.,ASCOGI2018
ADNtc
VEC
Arbelaiz etal.,Hepatology 2018;Severinoetal.,Gastroenterology2017
Gelleretal.,Science2017
PERSPECTIVES
Messagesàretenir
ü Destumeurs hétérogènessurleplanmoléculaire(stratificationmoléculaire>anatomiquepourlesessaiscliniques?)
ü iCCA :FGFR,IDH,VEGFü pCCA/dCCA :HER,MEKü MSI :immunothérapieü Etudesrandomiséesrequisespourdistinguerimpact
pronostiquevsthérapeutiqueü Sous-populationsraresü Problèmedel’accèsaumatérielbiologique (biopsie
liquide)
Lescholangiocarcinomesàl’heuredelamédecinemoléculaire
1. Introduction2. Lesclassificationsmoléculaires3. Lesapplicationscliniques4. Perspectives