包合技术Inclusion Techniques

1. 定义 • 包合物 (inclusion complexes) 主要是指用环糊精 (cycl

odextrin ， CD) 包合其它药物分子这样一类独特形式的络合物。

• 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。

• 具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecules)

• 被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子 (guest molecules 或 enclosed molecules) 。又称为分子胶囊。采用的相应技术称为包合技术。

一、概述 Introduction

较早前的英文名

• cyclodextrin inclusion compounds

• Adducts

• clathrates

翻译名

• 包合物、包藏物、加合物、包含物

一、概述 Introduction

1. 包合材料

• 环糊精 cyclodextrin, 又称 Schardinger dextrin ，常见的 α 、 β 和 γ 三种，分别由 6 个、 7 个、 8 个葡萄糖所组成。

2. 环糊精的结构与性质

• 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由 6 － 12 个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。

图 1 β －环糊精中葡萄糖连接方式

各种环糊精的一般性质

项 目 α-CD β-CD γ-CD

葡萄糖单体数 6 7 8

分子量 973 1135 1297

分子空洞内径 0.45~0.6nm 0.7~0.8nm 0.85~1.0nm

空隙深度 0.7~0.8nm 0.7~0.8nm 0.7~0.8nm

[α]D25 (H2O) + 150.5o + 162.5o + 177.4o

溶解度 (g/L,25 )℃ 145 18.5 232

结晶形状 针状 棱柱状 梭柱状

• 三种 CD 的空洞内径及物理性质有很大差别。

• 以 β-CD 空洞大小适中，水中溶解度最小， β-CD 在水中的溶解度为 18.5g/L ，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解增大。

• 如在水中加入 20% 乙醇，常温溶解度可增至 5.5% 。这些性质对 β-CD 包合物的制备，提供了有利条件。

表 β － CD 在水中溶解度

温度 ( )℃ 20 40 60 80 100

水溶解度 (g/L)

18 37 80 183 256

表 三种环糊精在有机溶剂中的溶解度（ g/L ， 25℃）

溶剂种类 a － CD β － CD γ － CD

四氯乙烷 0.8 1.2 0.3

四氯乙烷 7.0 0.04 0.1

甲 苯 9.0 0.6 0.4

溴 苯 24.0 0.3 0.1

二硫化碳 0.8 0.7 /

β － CD 分子内腔直径约为 7~8Å ， α － CD 分子内腔直径约为 4.5~6Å ， γ － CD 分子内腔直径约为 8.5~10Å 。

• β － CD 更适合于包合药物， α － CD 分子腔内径稍小，而 γ － CD 可用于包合很多药物，但价格昂贵。

• β － CD 所能起到的增溶作用有限，基于溶解度、易包合性和用药安全性考虑，对 β － CD 进行了一系列的结构修饰与改造。

引起关注的五类环糊精衍生物

第一类 β-CD 甲基化 (methylated) 与烷基化 (alkylated)

• 2,6- 二甲基 -β-CD

Dimethyl –β-CD, DM-β-CD

• 随机甲基化 -β-CD

Randomly methylated-β-CD ， RM-β-CD

3 ．环糊精的衍生物

第二类• 羟丙基 β-CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin)• 羟乙基 β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin) ；

第三类 各类商品化的环糊精如• 葡糖基 β-CD (glucosyl-β-cyclodextrin ， G1-β-CD)• 二葡糖基 β-CD (diglucosyl-β-cyclodextrin ， G2-β-C

D) ；

3 ．环糊精的衍生物

第四类

• 羧甲基环糊精及其衍生物，如 CM-β-CD (carboxymethyl-β-CD) ；

第五类

• 磺烷基醚 (sulfoalkylether) 环糊精，特别是磺丁基 -β-环糊精 (sulfobutylether-β-cyclodextrin ， SBE-β-CD)的衍生物，如 Captisol( 商品名 ) 是 SBE7-β-CD

3 ．环糊精的衍生物

图 环糊精的总结构葡萄糖分子通过 1 ， 4 －糖苷键连接

R 为衍生物取代基团

表 环糊精及其衍生物名称 缩写 R( 取代基 ) n

α- 环糊精 (α-Cyclodextrin) α-CD H 4

β- 环糊精 (β-Cyclodextrin) β-CD H 5

γ- 环糊精 (γ- Cyclodextrin) γ-CD H 6

二乙基 -β- 环糊精 (Diethyl-β-cyclodextrin)

DE-β-CD CH2CH3 或 H 5

二甲基 -β- 环糊精 (Dimethyl-β-cyclodextrin)

DM-β-CD CH3 或 H 5

甲基 -β- 环糊精 (Methyl-β-cyclodextrin) M-β-CD CH3 或 H 5

随机甲基 -β- 环糊精 (Random methyl-β-cyclodextrin)

RM-β-CD CH3 或 H 5

葡糖基 -β- 环糊精 (Glucosyl-β-cyclodextrin)

G1-β-CD Glucosyl 或H

5

羟丙基 -β- 环糊精 (Hydroxylpropyl-β-cyclodextrin)

HP-β-CD CH3CH2OHC

H3 或 H

5

n为取代度 (degree of substitution)，衍生物可能在 2、 3、 6位上取代，且有不同取代度

可能主要有 1:1 分子比包合和 1 ： 2 分子比包合

4 ．环糊精包合物的结构

• 主分子和客分子进行包合作用时是一种物理过程

不发生化学反应

不存在离子键、共价键或配位键等化学键作用

• 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的 van der Waals 引力的强弱；如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。

5 ．包合原理

1. 共沉淀法 • 共沉淀法 (co-precipitation), 也称为重结晶法• 将 CD 制成饱和水溶液 + 客分子药物• 搅拌混合 30 分钟，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。

• 将析出的固体包合物过滤，用适当的溶剂洗净、减压干燥，即得稳定的包合物。

二、制备方法 Preparations

2. 捏合法• 捏合法 (kneading)也称为研磨法 (grinding)

3. 超声波法 • 将 CD饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后方即

用超声波破碎仪或超声波清洗机进行超声代替搅拌力。

4. 冷冻或喷雾干燥法 • 将 CD饱和水溶液加入客分子药物溶解，搅拌混合 30

分钟以上，使客分子药物被包合。• 然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥。

1. 增加药物的溶解度和生物利用度

2. 液体药物粉末化与防挥发

3. 降低药物刺激性和掩盖不良臭味

4. 提高药物稳定性

三、药物环糊精包合物的特点

1. 环糊精包合物经口给药2. 调节药物释放部位或时间3. 环糊精包合物经眼部给药4. 环糊精包合物经鼻腔给药5. 环糊精包合物经皮肤、直肠和肺部给药

四、环糊精包合物的应用与设计

1. 相溶解度法2. 扫描电子显微镜3. 差示扫描量热4. 园二色谱5. 红外光谱6. 核磁共振

用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。

四、包合物的验证

捏合法处理后的原料药 异丁普生原料药

喷雾干燥处理后的原料药 β－ CD 原料

捏合法制备的 α-CD 包合物 喷雾干燥制备的 α-CD 包合物

喷雾干燥制备的 β － CD 包合物图 异丁普生环糊精包合物的电镜照片

1. 文献调研 : 环糊精包合物的研究进展

2. 掌握环糊精包合物定义、特点

3. 掌握环糊精包合物的制备方法

4. 掌握环糊精包合物的验证方法

思考题