Применение

блокаторов ГП IIb/IIIa тромбоцитов

при коронарной ангиопластике

у больных ОКС

Певзнер ДВ

РКНПК (Москва)

Активация и агрегация тромбоцитов

Тромбин Коллаген

ГП IIb-IIIa

Связывание фибриногена

агрегация тромбоцитов, тромбоз

АДФТромбоксан А2

Серотонин

Антагонисты P2Y12 Аспирин

Антагонисты ГП IIb-IIIa

Антагонисты PAR

Антагонисты ГП IIb-IIIa.

Сравнение с действием других антиагрегатов.

0

10

20

30

40

50Больной с ОКС без ST

Агрегация тромбоцитов (АДФ 20 мкМ)

1 - Без антиагрегантов

2 - Аспирин

3 - Аспирин + клопидогрель

4 - Аспирин + клопидогрель +

антагонист ГП IIb-IIIa (Монафрам)

1

2

3

4

Время, мин

Свето

пр

опуска

ни

е,

% Т

Классификация блокаторов ГП IIb/IIIa

Ксемилофибан

Орбофибан

Лефрадафибан

Сибрафибан

Роксифибан

перорально

Непептидные IIb/IIIa

блокаторы

(пероральные агенты)

Тирофибан

Ламифибан

Фрадафибан

парентерально

Непептидные IIb/IIIa

блокаторы

(парентеральные

агенты)

ЭптифибатидпарентеральноСинтетические пептиды

Абциксимаб,

Монафрампарентерально

Фрагменты моноАТ к

ГП IIb/IIIa рецепторам

ПредставителиСпособ введенияПроисхождение

Препарат1 Структура Связывание

с ГП IIb-IIIa

Ингибирование

ГП IIb-IIIa

Способ

введения

Абциксимаб,

РеоПро

Fab фрагмент моноАТ

с7Е3

Прочное Неконкурентное Болюс +

инфузия

(12-24 час)2

Эптифибатид,

(Интегрилин )

KGD-содержащий

циклический

гептапептид

Легко

обратимое

Конкурентное Болюс3 +

инфузия

(18-72 час)2

Тирофибан

(Агграстат )

RGD-подобный

пептидомиметик

Легко

обратимое

Конкурентное Инфузия

нагрузочная (30

мин) +

поддержи-

вающая

(24-96 час)2

Монафрам F(ab’)2 фрагмент

моноАТ ФраМон

Прочное,

необратимое

Неконкурентное Болюс

Классификация блокаторов ГП IIb/IIIa

(продолжение)

ИНВАЗИВНАЯ ТАКТИКА N

EPIC(abciximab) 2.099

IMPACT(eptifibatide) 4.010

EPILOG (abciximab) 2.792

CAPTURE (abciximab) 1.265

RESTORE (tirofiban) 2.139

EPISTENT (abciximab) 2.399

КОНСЕРВАТИВНАЯ ТАКТИКА

PRISM (tirofiban) 3.231

PRISM-PLUS (tirofiban) 1.570

PARAGON (lamifiban) 2.282

PURSUIT (eptifibatide) 10.948

ВСЕГО 32.735

ПЛАЦЕБО IIb/IIIa

10.1% 7.0%

8.4% 7.1%

9.1% 4.0%

9.0% 4.8%

6.3% 5.1%

10.2% 5.2%

7.0% 5.7%

11.9% 8.7%

11.7% 11.3%

15.7% 14.2%

11.1% 9.0%

0 0.5 1.0 1.5 2.0

АНТ. ГП IIb/IIIa ПЛАЦЕБО

эффективнее эффективнее

ИЗМЕНЕНИЕ РИСКА

P < 10-9

• Направлено против комплекс-специфического эпитопа

ГП IIb/IIIa

• Блокирует связывание фибриногена с ГП IIb/IIIa и

агрегацию тромбоцитов

• F(ab')2 фрагменты связываются с тромбоцитами более

прочно и ингибируют агрегацию более эффективно, чем

Fab фрагменты

МОНАФРАМ- апирогенный, стерильный раствор

F(ab')2 фрагментов антитела ФраМон

Моноклональное антитело ФраМон

МОНАФРАМ и АБЦИКСИМАБ при ЧТКА

Ингибирование агрегации тромбоцитов

МОНАФРАМ

0.25 мг/кг

%

0

25

50

75

100

1

час

6

час

12

час

24

час

3

сут

6

сут

15

сут

0

25

50

75

100

%1

час

6

час

12

час

24

час

3

сут

6

сут

15

сут

**

**

**

**

*

** *

* *

*

*

*

*

*

* - p < 0.05

АБЦИКИМАБ

0.25 мг/кг+0.125мкг/кг/мин 12 час

5 мкМ

АДФ20 мкМ

АДФ

нд242 (84,9%)329 (88,9%)Установка стента

нд245 (86,0%)322 (87,0%)Стенозы типа В и С

нд134 (47,0%)201 (54,3%)

нд1,5 0,31,8 0,2Кол-во оперир. сосудов (μ m)

0,007259 (90,9%)269 (72,7%)Тиенопиридины

нд279 (97,9%)355 (95,9%)АспиринАнтитромбоцитарные

нд203 (71,2%)284 (76,8%)Острый коронарный синдром

нд165 (57,9%)200 (54,1%)курение

нд185 (65,0%)222 (60,0%)

нд220 (77,2%)262 (70,8%)артериальная гипертония

нд36 (12,6%)62 (16,8%)диабет

Факторы риска

нд53,9 2,657,4 3,4Возраст (μ m)

нд227 (79,6%)311 (84,1%)Мужчины

285 (43,5%)370 (56,5%)Количество больных

рКонтрольМонафрамПоказатель

Характеристики больных (n= 655)

гиперхолестеринемия

препараты

ангиопластикиХарактеристика

Многососудистые ангиопластики

0,03447 (16,5%)29 (7,8%)Всего неблагоприятных исходов

0,01518 (6,3%)5 (1,4%)Показания к реваскуляризации

(возврат стенокардии)

0,1420 (7,0%)14 (3,8%)Инфаркт миокарда (не фатальный)

0,679 (3,2%)9 (2,4%)Смерть (фатальный инфаркт

миокарда)

-285 (43,5%)370 (56,5%)Количество больных

рКонтрольМонафрамПоказатель

Клинические результаты через 30 дней

после проведения ангиопластики

Применение препарата МОНАФРАМ при

ангиопластике высокого риска

Геморрагические осложненияПоказатель Монафрам Контроль р

Количество

больных

370 (56,5%) 285 (43,5%) -

Аллергические

реакции

0 (0%) 0(0%) -

Тромбоцитопения

<100 000/мкл

<50 000/мкл

27 (7,3%)

14 (3,8%)

1 (0,4%)

1 (0,4%)

0,0012

0,024

Кровотечения

большие

малые

0 (0%)

133 (35,9%)

0(0%)

36 (12,6%)

-

<0,0001

Антитела к

Монафраму*2 - -

*Определение антител к Монафраму было проведено у 51 больного.

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Месяцы после рандомизации

Отс

утс

тви

е с

об

ыти

й %

Abciximab

Placebo

P=0.92

Смерть: 2.1% vs 2.4%, P=0.66

ИМ: 4.2% vs 4.3%, P=0.92

ISAR-REACT 1

Schömig A et al., Eur Heart J,2006

Применение Abciximab у стабильных больных при ЧКВ на фоне

600 мг клопидогреля

ELISA - 2Применение тирофибана на фоне комбинированной

антитромбоцитарной терапии ASA и клопидогрелем

при ОКС без подъема сегмента ST

ASA,

клопидогрель 600 мг

n = 166

ASA,

клопидогрель 300 мг,

тирофибан 10 мг/кг -

0,15 мг/кг/мин

n = 162

КАГ в течение 48 часов

• Уровень КФК 261 (114 – 508) 716 (93 – 480) 0,2

• Кровоток TIMI III 62 (47%) 79 (67%) 0,02

• Тромб при КАГ 16 (11%) 8 (6%) 0,1

• Смерть/ИМ (30 дн) 93 (57%) 75 (47%) 0,05

• Большие кровотечения 16 (10%) 20 (12%) 0,5

(30 дн)Rasoul et al. EHJ 2006

p

ISAR-REACT 2

Применение Abciximab у больных с ОКС

(без стойкого ↑ ST) при ЧКВ на фоне 600 мг клопидогреля

n = 2022; ОКС < 48 час

Клопидогрель 600 мг > 2 час

UFH 70 ME/кг + ASA 500 мг

n = 1012

Abciximab

n = 1010

Placebo

501стенты с

лекарственным покрытием

484

27

стенты без покрытия

ЧКВ без стентирования

494

481

35

Kastrati et al. JAMA 2006, 295: E1-E8

Кривые Kaplan-Meier

(смерть, повторный ИМ, экстренная реваскуляризация)

при ОКС без ST

ISAR-REACT 2

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30

11.9

8.9

RRR=25%

p=0.03

cTnT>0,03 мг/L

p=0.02

RRR=29%

cTnT<0,03 мг/L

p=0.98

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30

Дни после рандомизации

Placebo Abciximab

13.1

18.3

4.6

Kastrati et al. JAMA 2006, 295: E1-E8

Применение антагонистов ГП IIb-IIIa при ЧКВ на фоне новых

антиагрегантов.

Препарат* Исследование

(год)

ОКС ЧКВ Антагонисты

ГП IIb-IIIa

Празугрель TRITON-TIMI 38

(2007)

100% 99% 54%

Тикагрелор PLATO

(2009)

97% 60,9%

(первые 24 ч -

48,9 %)

26,4%

(43,3% от ЧКВ)

Кангрелор CHAMPION-PCI

(2009)

84,9% 98,5% 26,3%

*Все препараты – новые антагонисты P2Y12 рецептора АДФ (празугрель и

тикагрелор – пероральные, кангрелор – в/в), препарат сравнения – клопидогрель.

Применение препарата МОНАФРАМ

при ангиопластике у больных ОКС (без стойкого ↑ ST)

n = 487

НФГ 60-70 ME/кг (АСТ 200-300 сек), ASA (300мг+100 мг/сут)

n = 284

Монафрам 0,25мг/кг

n = 203

Контроль

Клопидогрель (300-600 мг+75-150мг/сут)

255 (90%) 192 (95%)НД

Показатель Монафрам Контроль

Кол-во больных 284 203

Мужчины 65% (185) 68% (138)

Возраст 58,6 ± 7,3 60,3 ± 2,4

Диабет 26% (74) 30% (62)

Артериальная гипертония 50% (141) 58% (117)

Гиперхолестеринемия 38% (109) 40% (81)

Курение 71% (201) 59% (123)

Перенесенный ИМ 39% (110) 33% (68)

КА 31% (89) 26% (52)

КШ 3,8% (11) 2,9% (6)

Многососудистые ангиопластики 38% (108) 45% (92)

Количество оперированных сосудов на 1 процедуру 2,0 1,9

Установка стента 98% (279) 95% (192)

Аспирин 100% (284) 100% (203)

Клопидогрель 90% (255) 95% (192)

Характеристика больных с ОКС,

включенных в исследование

2.41.1

7.4

2.9

7.9

19,2

0

5

10

15

20

Смерть ИМ Показания

к реваскуляр.

Суммарная

конеч.точка

Монафрам

Контроль

3,9

8.4

НД

НД

p<0,001

P<0,001

Применение препарата МОНАФРАМ

при ангиопластике у больных ОКС

Результаты через 30 дней

%

Применение препарата МОНАФРАМ

при ангиопластике у больных ОКС

Показатель Монафрам Контроль р

Кол-во больных 284 203 -

Аллергические реакции 0% (0) 0% (0) -

Тромбоцитопении,

(< 100000 в 1 мкл) всего 10,2% (29) 1,5 (3) < 0,001

50000 -100000 в 1 мкл 6,7% (19) 1,0% (2) 0,002

20000 – 50000 в 1 мкл 2,4 % (7) 0,5% (1) 0,035

< 20000 в 1 мкл 1,1% (3) 0 0,378

Кровотечения

большие 0,3% (1) 0 (0%) -

малые 37,7% (107) 9,4% (19 ) < 0,001

Абцикисмаб при коронарной ангиопластике больных с ОКС с

подъемом ST

Исследование n Процедура Неблагоприятные

исходы, 30 дней, %

р

RAPPORT 483 ТБКА 11,2 5,8 0,03

ISAR-2 401 ТБКА/Стент 10,5 5,0 0,04

ADMIRAL 300 ТБКА/Стент 14,6 6,0 0,01

CADILLAK 1046 ТБКА 8,3 4,8 0,02

CADILLAK 1036 ТБКА/Стент 5,7 4,4 0,08

ACE 400 ТБКА/Стент 10,5 4,5 0,02

Целесообразно начинать применение абциксимаба как можно раньше

перед первичным ЧКВ у больных с ИМ с подъемом ST (класс IIa, уровень

доказательности C) [AHA/ACC рекомендации, 2007]

Abciximab Контроль

Контроль (n-14,145) Abciximab (n=12,297) лучше лучше P

RAPPORT 11/242(4.5) 10/241(4.1) .83

ISAR-2 17/200(8.5) 12/201(6.0) .33

ADMIRAL 11/151(7.3) 5/149(3.4) .13

CADILLAC 45/1030 (4.4) 44/1052(4.2) .83

Petronio et al 6/45(13.3) 2/44(4.5) .15

Zorman et al 7/51(13.7) 5/112(4.5) .04

ACE 21/197(10.5) 10/197(5.0) .04

Primary PCI 118/1916(6.2) 88/1996(4.4) .01

0.1 1.0 10.0

Смерть/Всего (%)

-29%

Абциксимаб при ОКС с подъемом ST

De Luca G, et al. JAMA 2005;293:1759

Монафрам при ангиопластике с высоким

риском кровотечений

68 больных с ТЛТ (в т. ч. 11 с догоспитальным тромболизисом) +

аспирин +клопидогрел;

13 больных с ТЛТ+аспирин+варфарин+клопидогрел

26 больным ангиопластика высокого риска + ВАБК

Не отмечено случаев больших кровотечений или выраженной

(менее 50 000) тромбоцитопении

Выводы

Препарат МОНАФРАМ при болюсном внутривенном

введении 0,25 мг/кг показал:

относительную безопасность его применения

способность к высокоэффективному и длительному

ингибированию агрегации тромбоцитов

уменьшение частоты серьезных осложнений после

коронарной ангиопластики у больных с ОКСбпST