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« Expositions professionnelles aux pesticides &Effets de santé à long terme,
quels enseignements du côté de l’épidémiologie ?»
Société Régionale de Médecine et d’Hygiène du Travail de Montpellier
Béziers- 18 septembre 2014
U 1086 InsermUniversité de Caen Basse Normandie
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Plan de la présentation:
-Préambule (5 min)
-Eléments de contexte « santé » (5 min)
- ″Environnement» & Cancers (5 min)
-Epidémiologie étiologique ? (5 min)
-Agriculture (pesticides) & Santé (25 min)
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Domaine CANCERS – « ENVIRONNEMENT » ?
Peurs+Retombées économiques, sociales+Médiatisation
=
Mélange détonnant !
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Quelques vérités ?!
-Les chercheurs ont des conflits d’intérêt et sont manipulés !?
-Les pouvoirs publics sont incompétents et nous cachent des informations ?!
-Le nombre de cancers augmente !
-Les « industriels » nous mentent ?! et cherchent le profit !
-Les produits naturels sont forcément moins dangereux que les produits de synthèse ?
-Les pesticides sont dangereux !
-Nous sommes exposés à des produits chimiques (de synthèse) !
-L’environnement est la cause de 80 à 90% des cancers !
-Il y a des solutions techniques permettant une exposition nulle ?
"Ceux qui prétendent détenir la vérité sont ceux qui ont abandonné la poursuite du chemin vers elle. La vérité ne se possède pas, elle se cherche."
Albert Jacquard (1925 - 2013)
Petite philosophie à l'usage des non-philosophes 1997 3/57
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Plan de la présentation:
-Préambule (5 min)
-Eléments de contexte « santé » (5 min)
-Environnement & Cancers (5 min)
-Epidémiologie étiologique ? (5 min)
-Agriculture (pesticides) & Santé (25 min)
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Causes de décès dans le Monde (2011)
Total décès : Mal. Cardio : 17 millionsInfections : 9 millionsCancers : 7 millions Externes : 5 millions
N 55 millions de décès
Source : OMS 2013 4/57
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Hommes (N=273.331) Femmes (N=262.974)
Total : Cancers : 159.287 décès / Mal Cardio. : 138.639 décès+ 439 décès/cancer - 3.817 décès/cardio.
Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2011)
N = 536.305 décès
,
Maladies Cardiovasculaires
28,1%
Cancers25,5%
;
Causes externes
5,6%
Maladies Respiratoires
6,1%
Mal définis
Maladies système nerveux 7,7%
Maladies
Cardiovasculaires23,6%
Cancers33,8%
Causes externes
8,2%
Maladies Respiratoires
6,6%
Mal définis
Maladies système
nerveux 4,8%
Troubles du comportement 2,9%
Autres; 11,6%Autres; 10,4%
Troubles ducomportement 4,3%
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Evolution des décès en France entre 1980 et 2010 par sexe et par cause (source: Cépidc)
20041988
2016 ?
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Causes de décès en France par âge
Taux de mortalité toutes causes (année 2006)
417
2112
64 94194
5221060
21655709
1661432829
1
10
100
1000
10000
100000
'<1 '1-4 '5-14 '15-24 '25-34 '35-44 '45-54 '55-64 '65-74 '75-84 '85-94 '95+
Ta
ux
spé
cifi
qu
es (
/10
0.0
00)
~ ♂ > 2 x ♀ ~ ♀ >> ♂Hommes Af Ext Ext Ext Ext Ext Kr Kr Kr Kr Cir CirFemmes Af Ext Ext Ext Ext Kr Kr Kr Kr Cir Cir Cir
Hommes
Femmes
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L’augmentation du nombre de cancers en France ?
19801980 20002000 AugmentationAugmentation Proj. 2011Proj. 2011
HommesHommes 97.00097.000 161.000161.000 +113% 207.000207.000
FemmesFemmes 73.00073.000 117.000117.000 +118% 158.500158.500
EnsembleEnsemble 170.000170.000 278.000278.000 +115% 365.500365.500
Source : réseau FRANCIM
Augmentation de de la population la population
(20%)(20%)+11 Millions+11 Millions
+ 0,4% / an+ 0,4% / an
Vieillissement (25%)(25%)
+ 8 ans+ 8 ans
+ 3 mois/an+ 3 mois/an
Progrès du Progrès du diagnostic et du diagnostic et du dépistagedépistage
« Vrai » augmentation « Vrai » augmentation du risquedu risque
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Plan de la présentation:
-Préambule (5 min)
-Eléments de contexte « santé » (5 min)
-Environnement & Cancers (5 min)
-Epidémiologie étiologique ? (5 min)
-Agriculture (pesticides) & Santé (25 min)
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Epidémiologie ?
Etude des déterminants de santé…...afin d’aider à la prévention primaire !
...ou tout ce qui n’est pas génétique(Habitudes de vie: tabagisme, alimentation, profession…)
Expositions environnementales ?Contamination de l’Environnement de vie…(Air, Eau, Sol…)…incluant le travail ?
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Epidémiologie descriptive (registres de Cancers) ?1927: Ville de Hambourg1942: Danemark1960s: Suède, Norvège..1970s: SEER (USA, 1973), En France ? Bas Rhin (<2%, 1975 ; Calvados en 1978)2013 En France: Adultes 30 ( 20%) / Enfants & Mésothéliome ( 100%)
Epidémiologie sur les causes des maladies (étiologique) ?-CIRC Classe 1: 107 (1)
Vol 1 (1972) Classe 2A: 59 (3)Classe 2B: 267 (20)Classe 3: 508 (40)
Cancers & expositions environnementales:Contribution des études épidémiologiques
-Des études cas-témoins (avec ou sans« génétique »)Très peu de grandes cohortes prospectives (E3N, nutrinet, AGRICAN…)
19821986
1997
1997
1994
1994
2001
1978 1975
1988
1978
1979
1982
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Hommes Fumeurs(Part des facteurs connus)
Tabac
37%Inconnu
46%
Alcool9%
Pollution 0,1%
Profession4%
3%Manque activité physique
Infections0,4%
UV0,5%
Obésité1%
-Etat des connaissances des facteurs de risquede cancers (CIRC / Expertise INSERM)
Bonne (>80%) Moyenne (30-80%) Pauvre (<30%)
Poumon (1er) Estomac (6ème) Sein (1er)Utérus (4ème) Mélanome (20ème) Prostate (2ème)Plèvre (19ème) Vessie (8ème) Ovaire (3ème)
HématoSNCThyroïde/testicules…
Source : Les causes du canceren France – rapport 2007
Chez les non-Fumeurs ?85% inconnu
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Disparité en espérances de vie (statut professionnel)
-Tabagisme 9% 12% 25% 35%3ème tri. grossesse
-Alcool chr. (fe) 6% 4% 3% 3% 2%-Alcool chr. (ho)15% 15% 20% 11% 12-18%-CMR Poussières 0,3% 1% 0,4% 5,2% Amiante 0,2% 0,5% 0% 1,3% HAP 0,3% 0,8% 0% 1,0%Source : Etat santé en France (DREES 2009)
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Source : BEH 20-21 Mai 2011, numéro thématique
tabagisme passif dans lieux publics- tabagisme actif (stabilisation quantités)
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Source : DREES, 2007
-10%
Objectif n°1 de la loi de santé publique
Objectifs non atteints !-Stabilisation conso annuelle !-Risque ponctuel (jeunes) et chronique (tous âges)
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Plan de la présentation:
-Préambule (5 min)
-Eléments de contexte « santé » (5 min)
-Environnement & Cancers (5 min)
-Epidémiologie étiologique ? (5 min)
-Agriculture (pesticides) & Santé (25 min)
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Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ?(Enquêtes dites rétrospectives)
Exposé au facteur de risque suspecté
Non-exposé au facteur de risque suspecté
6 Témoins (2 sur 6 sont exposés)appariés sur les cas…
« Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4
3 Cas (2 sur 3 sont exposés)
Malade de la maladie d’intérêt
Malade d’une autre maladie15/57
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Enquêtes étiologiques de type cohorte(ex: AGRICAN) ?
Suivi des 9 sujets restant dont 7 exposésQui devient malade ? Quid de l’exposition ?
ExposéNon-exposé Malade de la (des) maladie(s)
Inclusion : 12 sujetsQui est malade ?Exclusion des 3 maladesQui est exposé ?
7 nouveaux malades sur la période de suivi(6 chez les exposés et 1 chez les non exposés)
Risque=(6/7) / (1/2) = 1,71
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4
Facteur de risque ?
Risque = 4
1
Facteur de risque !
Risque = 4
14
Facteur protecteur !
Risque = 0,8
10,8
0,90,7
Interprétation de la valeur du « risque »
90,8
72
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Interprétation de la valeur du « risque »
Risque Interprétation
Non différent de 1 Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné
> 1
IC95% > 1
L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque
< 1
IC95% < 1
L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur
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Notion de biais
• Etapes de survenue– Sélection des sujets : biais de sélection– Collecte de l'information : biais de classement– Analyse des données : biais de confusion
Un exemple ?
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Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ?
Exemple « basique » :Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74
Rôle du tabac dans la mortalité féminine ?
Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion
Le tabac est un facteur protecteur !?
Fumeuses Non Fumeuses
Décédées 139 230
Vivantes 443 502
Total 582 732
Risque de décès 24% 31%
Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!!
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Risque/Classe d’âge
Fumeuses Non Fumeuses
RR Risque % total Risque % total
18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%
25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%
35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%
45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%
55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%
65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%
75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%
Total 0,24 100% 0,31 100%
74%91%
Prise en compte de la structure d’âge ?
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Prise en compte de la structure d’âge ?
Risque/Classe d’âge
Fumeuses Non Fumeuses
RR Risque % total Risque % total
18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%
25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%
35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%
45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%
55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%
65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%
75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%
Total 0,24 100% 0,31 100%
L’âge était un facteur de confusiondu lien entre tabagisme et décès22/57
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Avantages/inconvénientsdes études cas-témoins et de cohorte
Cas-témoins Cohortes
Evènements de santé rares ?
Expositions rares ? Plus d’une exposition ? Plus d’un évènement de santé ?
Définition du statut malade/non-malade ?
(prospective)
(historique)
Définition du statut exposé/non-exposé ?
(mémoire) Sources de données existantes ?
(historique)23/57
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(d’après Sir AB Hill (1897-1991))
- Force de l’association
Pas de règle absolue (pas une check list !!!)et pas de critère statistique de causalité !
- La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible
- Arguments expérimentaux ;
- Spécificité ;
- Temporalité ;
- Relation dose-effet (gradient biologique) ;
- Plausibilité biologique ;
- Cohérence avec les connaissances actuelles ;
…
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Mesures d’impacts potentiels
Calcul et utilisation d’un Risque Attribuable
Nbre total de sujets (millions)
Nx cas cancers du poumon
Nx cas de maladies coronariennes
Fumeurs 70 60.000 250.000
Non fumeurs 150 10.000 250.000
Total 220 70.000 500.000
RR 13 2
RA 80% 27%
Nb de cas évitables
56.000 135.000
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Plan de la présentation:
-Préambule (5 min)
-Eléments de contexte « santé » (5 min)
-Environnement & Cancers (5 min)
-Epidémiologie étiologique ? (5 min)
-Agriculture (pesticides) & Santé (25 min)
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Etc…
Pesticides ?Produits phytopharmaceutiques (CE 91/414) ? Biocides (CE 98/8)?, Médic Vét., Médic Homme …
=Produits chimiques naturels ou de synthèse!
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Contamination réelleµg/journée
Eau
0.01
0.1
1
10
100
1000
10000
Air intérieur
0,2
Air extérieur
Aliments solides
Expositions professionnelles
Petit exercice comparatif…
Vendanges
Traitements
Ré-entrée
2
1 km
1 mm27/57
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Chiffre d’affaires “pesticides agricoles” - 2011
Marché mondial: 44 Milliards de dollars (30 en 2006…)
France : 1,9 Milliards €(5ème pays)(Alcool=16 Mds €)(Tabac=18 Mds €)(Alimentation=135 Mds €)
Depuis 2009 : 60.000 tonnes/an
DDT > 5.000 Tonnes/an
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Historique cancers & agriculture(pesticides)
-Amboise et al. : (CH jardiniers 2005) ... AGRICAN
Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins……NIH (NCI) & EPA Agricultural Health Study (AHS)
- Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs)
Etudes « épidémiologiques » françaises sur Cancers & pesticides?- Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963)- Contamination du lait humain par OCs (Goursaud et al. 1971):HCHs, DDE- Benhammou et al., 1988 (Poumons)- Daurès et al. : 1991 (C/T lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (C/Tsyndromes)- Viel et al. (écol.) : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998 (cerveau)
- Hours et al. : 1994 (C/T vessie)
1940s : Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)…
1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…)
1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…)
20 études (USA, GB, Inde, Israël…)Etudes écologiques aux USA…
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Viel et coll. 1993Décès par leucémie et Occupation des sols ?
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Agriculture&Cancers
Acquavella(Monsanto) 1998Blair (NCI) 1992
Lebailly et al 2007
Lèvres : +100%
Autres méta-analyses:Tous cancers:Keller-Byrne, 1997Cancers spécifiques:Khuder 1995, 1997, 1998Van Maele Fabry 2004…
Applicateurs de pesticides
Prostate +24 %LNH +34 %
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Cancers des poumons chez les agriculteurs ?
- / Population générale
Risque inférieur chez les agriculteurs !
- Prise en compte du tabagisme moindre ?
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- / Population générale
- Profession agricole/exposition aux pesticides ?
Après prise en compte du tabagisme plus faible
Plusieurs études excès de risque dans certaines études
- Prise en compte du tabagisme moindre ?
Cancers des poumons chez les agriculteurs ?
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- / Population générale
- Profession agricole/exposition aux pesticides ?
- Prise en compte du tabagisme moindre ?
- Rôle de pesticides spécifiques ? Dérivés de l’arsenic ? AHS
Cancers des poumons chez les agriculteurs ?
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- / Population générale
- Profession agricole/exposition aux pesticides ?
- Prise en compte du tabagisme moindre ?
- Rôle de pesticides spécifiques ?
-Rôle de facteurs protecteurs ? Endotoxines ?!
Cancers des poumons chez les agriculteurs ?
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Antécédents de tabagisme chez les hommes
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
26;35 36;45 46;55 56;65 66;75
% t
abag
ism
e su
r la
vie
Sa_Tous
Nsa_Tous
BS_2005Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte
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0
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20
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26;35 36;45 46;55 56;65 66;75
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abag
ism
e su
r la
vie Sa_Tous
Nsa_Tous
BS_2005
Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte
Antécédents de tabagisme chez les femmes
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-Classement Centre International de Recherche sur le Cancer :Classe 1: 107 (1)Classe 2A: 59 (3)Classe 2B: 267 (20)Classe 3: 508 (40)
Evolution de l’utilisation des dérivés de l’Arsenic en France (1950-2002) ? 1950 1973 2001
Source : données PESTIMAT (Avertissements agricoles)
Cancers des poumons chez les agriculteurs ?
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Cancers des poumons chez les agriculteurs ?
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Reconnaissance de maladies professionnelles ?
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Alavanja et al. 2004
AHS: 50 « analysés »
3 herbicides-Pendimethalin(N / N? / N?)-Métolachlor(N / Y / Y?)-Dicamba(N / N / N?)
5 insecticides-Carbofuran (N? / N / N?)-Chlorpyrifos (N / N / N)-Diazinon (? / N? / N?)-Dieldrine (N / Y / Y?)
Cancers des poumons chez les agriculteurs ?
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Domaines “couverts” ?1) Expositions environnementales & professionnelles (1)
Troubles de la reproduction et du développementCancers de l’enfant
2) Expositions professionnelles (6)Cancers ?
Prostate, testiculeHématologiques (LNH, LH, MM, Leucémies)Système nerveux centralMélanome cutané
Maladies “neurologiques”Maladie de ParkinsonMaladie d’AlzheimerDépression/suicide
3) Toxicologie (3)Domaines non “couverts”:
1) Autres cancers (digestifs, STM, autres hémato, CBP, vessie…) 2) Maladies respiratoires, cutanées…3) Effets génotoxiques, immunologiques…
Pesticides – Effets sur la Santé ? Expertise collective INSERM 2013 (1004 pages)
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Cancers, Lymphomes Non Hodgkiniens
Auteur (Année) Métarisque
Blair (1992) 1,1Keller-Byrne (1997) 1,3Acquavella (1998) 1,1Khuder (1998) 1,1Boffeta (2007) 1,1Mehri (2007), Agri + non agri 1,3Jones (2009), Industrie 2,0
Effets de familles chimiques (AHS, industrie, qq C/T)?-Organochlorés : lindane ? DDT ?-Organophosphorés : -Triazines-Carbamates-Chloroacétanilides-Phénoxy-herbicides-Glyphosate-Pyréthrinoïdes 42/57
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Classement Pesticides
Groupe 1 Arsenic (peau, poumons, angiosarcome hépatique)
Groupe 2A Captafol, dibromure d’éthylèneInsecticides non arsenicaux (exposition professionnelle lors de l’épandage/application)
Groupe 2B ETU et sodium-orthophénylphénate
Phytohormones et hexachlorohexanes (HCH)
Aramite; chlordane; chlordécone; chlorothalonil; DDT; 1,2 dibromo chloro3 propane; paradichlorobenzène; dichlorvos; heptachlore; hexachlorobenzène; mirex; nitrofène; toxaphène
Groupe 3 37 autres substances
Classement des pesticides Centre International de Recherche sur le Cancer
Nouvelle monographie en 2015…43/57
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Maladie de Parkinson
(Van der Mark et coll, 2012)
Études publiées( novembre 2010)
• 39 études cas-témoins• 4 études de cohorte• 3 études transversales MR = 1,6
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Maladie de Parkinson
(Van der Mark et coll, 2012)
Herbicides (n=14), MR=1,4 Insecticides (n=14) MR=1,5
Fongicides (n=9), MR=1,0
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Maladie d’Alzheimer
Une dizaine d’étude publiées seulement• Principalement des études cas-témoins
- Fragilité des paramètres d’exposition (problèmes de mémoire ++)- Mesures indirectes
• 3 cohortes prospectives (suivi 5-7 ans)- France 2003 RR=2,4 [1,0-5,6]- Canada 2001 RR=2,6 [1,1-6,4]- États-Unis 2010 RR=1,4 [1,1-1,9]
Des études cas-témoins peu robustes mais des cohortes aux résultats convergents
Pas de donnée sur des pesticides spécifiques
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Limites des études épidémiologiques antérieures
-Etudes rétrospectivesCohortes historiquesEtudes cas-témoins
-Puissance statistique
-Qualité des données d’exposition aux pesticides
-Variété des pathologies concernées
Développement d’outils de mesure d’expositionCohortes prospectives de grande tailleEpidémiologie dite moléculaire…
Voies d’amélioration ?
Limites :
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Cohorte AGRICAN ?
Qui a été inclus ?- Adultes- Affiliés du régime agricole (> 3 ans)- Résidant en 2004 dans 1 des 12 départements
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2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020
Constitution cohorte
Interrogations annuelles bases MSA
Envoi questionnaires / Relances
Vérification des données-vidéocodage
Analyse des données du questionnaireN=184.000 (prévalences…)
Déroulement de l’étude AGRICAN
Dépouillement et numérisation questionnaires
Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC
Interrogation Registresde morbidité
Envoi questionnaires de suivi / Relances
1 Million de courriers5.000 appels190.000 retours184.000 inclusions
Quelques chiffres
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Analyses des données AGRICAN :1- Comparaison avec la population générale
Données de mortalité (période 2005-2010) ?
Meilleure espérance de vie - Toutes causes : - 30%- Maladies cardiovasculaires : - 30%- Maladies respiratoires : - 40%- Cancers : - 25%- Causes externes : - 20%
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Analyses des données AGRICAN :1- Comparaison avec la population généraleDonnées d’incidence (période 2005-2009) ?
Mélanomes chez l’homme ?Prostate ?Autres cancers hématologiques ?Cancers des lèvres ? 51/57
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0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
oui/n
on
0-9
ans
10-1
9 an
s
20-2
9 an
s
30-3
9 an
s
40 a
ns e
t +
0-1
ha
2-9
ha
10 h
a et
+
oui/n
on
0-9
ans
10-1
9 an
s
20 a
ns e
t +
oui/n
on
0-9
ans
10-1
9 an
s
20 a
ns e
t +
oui/n
on
0-9
ans
10 a
ns e
t +
durée surface taille pesticides récolte
Activité Tâches= gradient d’exposition
Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesCancers de la prostate (1.684 personnes atteintes )?
52/57
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Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesCancers de la prostate ?
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Cancers de la prostate(n=1684)
Tournesol ?Pesticides ?
Pommes de TerrePesticides
Bovins> 100 animauxInsecticides
Culture de tabac ?Pesticides ?
Arboriculture-Pesticides-Récolte
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Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesCancers des poumons (400 personnes atteintes )?
Hommes : 90% de fumeursFemmes : 35% de fumeuses
Augmentation du risque ? Fume < 10 ans = x 2Fume > 20 ans = x 10Fume > 40 ans = x 20
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Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesBronchite chronique ?
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Et la suite d’AGRICAN ?
-Comparaison avec la population générale
-Analyses internes (2014-2016) :- Cancers poumons
-Confirmation/Explication facteurs protecteurs-Rôle de certains pesticides
- Cancers de la prostate- Cancers du sein- Cancers du « sang »- Cancers de la vessie- Autres cancers ?
-Envoi nouveau questionnaire (2014-2016)
Bulletin n°1 (2011) – Bulletin n°2 (novembre 2014) 56/57
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Pour conclure et ouvrir la discussion?
PréventionS : éviter les Facteurs de risque et augmenter les facteurs protecteurs
Dépister…Réparer….
Activité physique
???
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