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Probióticos 3x109 Mill. de UFCIBS Biotic®

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MATERIAL DIRIGIDO EXCLUSIVAMENTE AL CUERPO MÉDICO

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Tabla de Contenido

Introducción ......................................................................................................................................................................................................5

IBS Biotic® .........................................................................................................................................................................................................7

Farmacología ....................................................................................................................................................................................................7

Farmacocinética ..............................................................................................................................................................................................7

Farmacodinamia ..............................................................................................................................................................................................9

Microbiota intestinal .....................................................................................................................................................................................9

Mecanismo general de acción de los probióticos.......................................................................................................... 13

Sistema inmune de las mucosas .........................................................................................................................................................14

El fenómeno de tolerancia oral en el intestino ..........................................................................................................................18

Mecanismo de acción de IBS-Biotic® ...............................................................................................................................................21

Síndrome de Intestino Irritable-SII ....................................................................................................................................................26

Estudios preclínicos y clínicos ..............................................................................................................................................................32

Eventos adversos .......................................................................................................................................................................................40

Interacciones Farmacológicas ..............................................................................................................................................................42

Contraindicaciones .....................................................................................................................................................................................42

Toxicidad ..........................................................................................................................................................................................................42

Poblaciones especiales ............................................................................................................................................................................42

Bibliografía ......................................................................................................................................................................................................43

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INTRODUCCIÓN

Aunque la modulación de la microbiota intestinal para mejorar la salud se ha efectuado empíricamente desde tiempos ancestrales, como el uso de leches fermentadas para el tratamiento de infecciones gastrointestinales desde el año 76 a.C., tal como recomendó el historiador romano Plinio, o como se puede leer en una versión persa del Antiguo Testamento de La Biblia (Génesis 18:8) : “Abraham debía su longevidad al consumo de leche ácida”, no es si no hasta finales del siglo XIX cuando los investigadores de las ciencias biológicas relacionan la salud con los alimentos fermentados.1

En 1892, Döderlein propuso que las bacterias vaginales producían ácido láctico, lo que inhibía el crecimiento de bacterias patógenas. Louis Pasteur, al estudiar la fermentación vinícola, demostró que el crecimiento de los microorganismos en los caldos de cultivo no era debido a la generación espontánea, principio científico que fue base de la Teoría germinal de las enfermedades, lo que significó un cambio conceptual sobre los seres vivos y el inicio de la microbiología moderna. En 1984, Tissier recomendó la administración de Bifidobacterias a los niños que sufrían diarreas, afirmando que estas podían desplazar a las bacterias responsables de la putrefacción y que causaban la enfermedad, demostrando que las Bifidobacterias eran la microbiota predominante en el intestino de niños alimentados con leche materna.

Pero fue Elie Metchnikoff, el inmunólogo ruso-ucraniano, quien es considerado el padre del uso clínico de los probióticos y del descubrimiento de cualidades beneficiosas para la salud en la fermentación de la leche, observando que los lactobacilos transformaban la lactosa en ácido láctico, sustancia que actúa contra las bacterias patógenas.

Metchnikoff hizo una observación histórica al describir que los habitantes de las aldeas campesinas de los Balcanes alcanzaban edades muy avanzadas, generalmente centenarias. Relacionó este hecho con el consumo habitual de una leche fermentada y postuló que las bacterias implicadas en dicha fermentación serían las responsables de su longevidad, ya que eliminarían a los Clostridios y otras bacterias putrefactivas que serían responsables de la “autointoxicación intestinal” y el envejecimiento prematuro.2 Así, desarrolló una dieta con una leche fermentada que contenía las dos bacterias que había aislado de los productos consumidos en los Balcanes: Lactobacillus delbrueckii subespecie bulgaricus (microorganismo productor de lactato descubierto en 1905 por el búlgaro Stamen Grigorov) y Streptococcus thermophilus. El propio Metchnikoff siguió sus consejos del consumo diario de leche fermentada con el “lactobacilo búlgaro” hasta su muerte.3

La introducción del término “probiótico” ocurrió por primera vez en 1965 por Lilly y Stillwell para contraponerse a los antibióticos. En el momento se definió como factores microbiológicamente derivados que estimulan el crecimiento de otros organismos. Pero fue en 1989 cuando Roy Fuller redefinió a los probióticos como “aquellos suplementos alimenticios integrados por microorganismos vivos que afectan beneficiosamente al hospedador que los consume mediante la mejora de su equilibrio microbiano intestinal”.4 A inicios del año 2000, la OMS revisó su definición y los considera como “organismos vivos que administrados en cantidades adecuadas ejercen un efecto beneficioso sobre la salud del hospedador”. No obstante, esta definición está en continua evolución en un intento de adaptarse a los nuevos conocimientos que surgen de los trabajos de investigación con probióticos.5

Han pasado pocos años desde que los probióticos se introdujeron en el mercado comercial. Ahora existen productos que los contienen con el fin de mejorar la salud en general y sobretodo la gastrointestinal. Una de las patologías en la que más recientemente son estudiados los probióticos

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y en la que tienen gran auge como medida terapéutica es en el Síndrome de Intestino Irritable-SII, el cual se reconoce por sus siglas en inglés como IBS (Irritable Bowel Syndrome). Este síndrome se caracteriza por ser un trastorno funcional gastrointestinal muy prevalente, con una fisiopatología compleja, que incluye alteración en el procesamiento del dolor por el sistema nervioso central, disrupción en la función inmunitaria de la mucosa intestinal, hipersensibilidad visceral, dismotilidad y disbiosis.

El SII además al ser un padecimiento crónico, presenta una importante carga económica, ya que genera incapacidad y disminución en la calidad de vida de los pacientes quienes presentan baja productividad y ausentismo laboral. Hasta el momento no hay una única razón para explicar esta condición, aunque una variedad de causas que han sido sugeridas, parece que el papel de la microbiota es uno de los más fuertes. Este rol de la microbiota intestinal se ha hecho más evidente ya que varios estudios han informado bajos recuentos de bacterias productoras de ácido láctico intestinal.

Hoy queremos presentarles un nuevo desarrollo; IBS Biotic® una mezcla de fermentos lácticos vivos que fue realizada seleccionando cepas bacterianas que pueden establecer una estrecha relación simbiótica y saprofítica con el organismo humano. Además, han sido seleccionadas según su capacidad de dispersarse en la mucosa intestinal, siguiendo el patrón de colonización natural del tracto gastrointestinal. La asociación entre las diferentes especies y cepas ha estado ligada a la capacidad de ejercer una recíproca actividad sinérgica, con la finalidad de amplificar los beneficios propios de cada una de ellas.

En esta monografía se hace énfasis en los mecanismos por los cuales los probióticos generan su acción siguiendo las recomendaciones de las guías internacionales y estableciendo los elementos que diferencian a IBS-Biotic®. Esperamos que esta monografía contribuya en su conocimiento y permita hacer de IBS-Biotic®, el de su elección.

División Médica. Tecnoquímicas S.A

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IBS Biotic®FARMACOLOGÍA

IBS-Biotic® es un producto que combina fermentos lácticos vivos. Cepas probióticas: Pediococcus acidilactici CECT 7483, Lactobacillus plantarum CECT 7484 y Lactobacillus plantarum CECT 7485. Los probióticos son microorganismos que promueven la salud de quienes los ingieren, y para que puedan considerarse como tales es necesario que cumplan una serie de características, entre las que se incluyen:6

1. Ser de origen humano, ya que, en teoría, las cepas aisladas de seres humanos sanos van a presentar una mayor facilidad para colonizar el intestino humano y probablemente no sean patógenas. Para definir esta característica se utiliza el acrónimo inglés “GRAS” (“Generally Recognized As Safe”). Sin embargo, también se han utilizado probióticos de origen no humano, demostrándose su seguridad tras el consumo regular por el hombre. Los microorganismos probióticos no deben invadir o translocarse por el epitelio intestinal.

2. Deben tener tolerancia a las condiciones ambientales del tracto gastrointestinal, ya que los microorganismos probióticos deben llegar viables al intestino, por lo que deben ser resistentes al pH gástrico, las enzimas digestivas y la acción detergente e inhibidora de las sales biliares.

3. Deben ser capaces de colonizar el intestino, tener un tiempo corto de replicación, y adherirse a la mucosa intestinal para que puedan modular la respuesta inmune sin generar una respuesta inflamatoria.

4. También deben ser capaces de excluir a los microorganismos patógenos, tanto por ocupación de espacio como por producción de moléculas antimicrobianas.

Diferentes cepas de microorganismos se usan frecuentemente en la industria de producción de alimentos y como probióticos terapéuticos. Entre ellos se encuentran, las bacterias lácticas o Lactobacilos y las Bifidobacterias principalmente, pero también se utilizan bacterias que pertenecen a otros géneros, como Escherichia coli y Bacillus cereus, así como levaduras, principalmente Saccharomyces cerevisiae. Dentro de las bacterias lácticas se incluyen bacilos o cocos Gram-positivos de los géneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Lactoccus, Enterococcus, Streptococcus, Vagococcus, Weissela, Oenococcus, Atopobium, Alloicoccus, Aerococcus, Tetragenococcus y Carnobacterium, cuya característica común es la de ser productores de ácido láctico como principal producto final de su metabolismo. El género Bifidobacterium no está relacionado filogenéticamente con las bacterias lácticas, pero comparte con ellas diversas propiedades fisiológicas, bioquímicas y ecológicas.7

FARMACOCINÉTICA

Los Lactobacillus o bacterias del ácido láctico, son un género de bacterias Gram positivas anaerobias aerotolerantes, denominadas así debido a que la mayoría de sus miembros convierten la lactosa y algunos monosacáridos en ácido láctico, dando lugar a la fermentación láctica. Habitualmente son benignas e incluso necesarias, habitan en el cuerpo humano y en el de otros animales; estando presentes, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal y en la vagina. Muchas especies son importantes en la descomposición de la materia vegetal.

Su capacidad para producir ácido láctico, hace que su ambiente sea ácido, lo cual inhibe el crecimiento de bacterias patógenas. Algunas especies de Lactobacillus se usan industrialmente para la producción de yogur y de otros alimentos fermentados.

Muchos lactobacilos son los únicos seres vivos que no requieren hierro para vivir y tienen una tolerancia extremadamente alta al peróxido de hidrógeno.

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Existe una amplia lista de Lactobacillus: L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. delbrueckii, L. fermentum, L. gasseri, L. Johnsonii, L. lactis, L. paracasei, L. plantarum, L. pontis, L. reuteri, L. rhamnosus y L. salivarius.

De todas estas especies, Lactobacillus plantarum, (Figura 1) es uno de los microor-ganismos probióticos más relevantes pues establece una relación simbiótica con su hospedero humano al tener gran capacidad para fermentar azúcares en ácido láctico en el intestino delgado, que a su vez ayuda a protegerlo, disminuyendo el pH. 8

Figura 1: Lactobacillus plantarum. Microfotografía electrónica de barrido. Adaptado de: Inghman C.J.,et al. Population Heterogeneity of Lactobacillus plantarum WCFS1 Microcolonies in Response to and Recovery from Acid Stress. Appl. Environ. Microbiol. 2008; 74(2).

Figura 2: Pediococcus pentosaceus, por microfotografía electrónica de barrido. Adaptado de: Papagianni M, Anastasiadou S. Pediocins: The bacteriocins of Pediococci. Sources, production, properties and applications. Microb Cell Fact. 2009,3.8

Pediococcus es un género de bacterias Gram positivas de la familia Lactobacillaceae, bacte-rias productoras de ácido láctico; a este género pertenecen las especies P. acidilactici, P. damnosus, P. parvulus, P. inopinatus, P. halophilus, P. dextrinicus, P. urinaeequi y P. pentosaceus.9 Son las únicas Bacterias ácido lácticas (BAL) con forma de cocos, son anaerobias facultativas, no móviles y no esporuladas (Figura 2).

Para los productos probióticos es imposible pensar en los términos habituales de la farmacocinética de los medicamentos tradi-cionales, pues se parte del principio que los

microorganismos administrados, por ningún motivo deben ser absorbidos. Tampoco es posible referirse a su distribución, metabolismo ni excreción. Realmente en centro de la discusión está en si éstos logran sobrevivir el paso por el estómago y permanecer durante todo el tránsito intestinal, por lo que se evalúa su permanencia o supervivencia en la parte del tracto digestivo para el que son empleados, principalmente el colon, en términos de cantidad presente, resistencia al pH y sales biliares y su adhesión al epitelio (Figura 3).

Teniendo en cuenta esto, una de las maneras más efectivas de cuantificar el comportamiento de los probióticos en el organismo y las modificaciones que la fisiología humana puedan hacer en ellos, es el análisis de la materia fecal para determinar la supervivencia de los microorganismos después de todo el tránsito intestinal. Para esto se puede contar con la identificación directa de las especies de probióticos utilizadas mediante técnicas de microscopía directa o mediante la cuantificación de los ácidos nucleicos bacterianos por medio de micro arreglos de ADN o PCR en tiempo real para detectar RNA.10, 11

Un método importante para determinar la supervivencia de los microorganismos probióticos en diferentes partes del tracto gastrointestinal, consiste en la cuantificación directa de la carga

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de probióticos administrada al interior del tracto gastrointestinal. Para esto se puede realizar varias técnicas, entre las cuales se destacan la recolección del efluente estomacal y la recolección de heces por medio de sonda anal. Cualquiera de las dos permite determinar el potencial de colonización del probiótico, es decir, la capacidad que tiene para sobrevivir el paso por el estómago y la capacidad para mantenerse viables en el cuerpo por un largo período de tiempo. A las muestras obtenidas, se les puede realizar toda la batería de pruebas microbiológicas disponibles para la identificación y la cuantificación de las especies de microorganismos probióticos administrados. 10, 11

Estudios in vitro e in vivo han evaluado el potencial probiótico de diferentes cepas de P. pentosaceus y Bifidobacterium longum con resultados similares con relación a su resistencia al paso por el tracto digestivo, adhesividad al epitelio intestinal, capacidad de inhibir el crecimiento de bacterias patógenas y de producir efectos inmunomoduladores, dependientes de la cepa.12, 13, 14

Farmacodinamia

Clásicamente se ha atribuido el efecto de los probióticos a su capacidad de modificar la composición de la microbiota intestinal, de potencialmente dañina a beneficiosa, para el huésped. Sin embargo, el mejor conocimiento de estos microorganismos ha permitido establecer diferentes acciones a través de los cuales ejercen efectos beneficiosos para la salud humana. Para entender el efecto de los probióticos sobre el tracto gastrointestinal, es importante establecer cómo funciona la microbiota intestinal.

Microbiota intestinal

El tracto gastrointestinal humano constituye un complejo ecosistema en continuo contacto con el medio externo, siendo hábitat natural de un gran número de bacterias, que han evolucionado y se han adaptado a su entorno. Este ecosistemaincluye numerosos microorganismos necesarios para el mantenimiento de la homeostasis intestinal, que son capaces de promover efectos beneficiosos para la salud, pero también contiene otros considerados como potenciales patógenos

Partes del tracto gastrointestinal

Estómago

intestino delgado

Duodeno

Yeyuno

Ileon

Intestino grueso

Colon ascendente

Colon transverso

Colon descendente

HCL, pepsina y moco

Enzima pancreática,

sales biliares, moco y

bicarbonato

Bicarbonato y moco

pH

1-2

6-7

5-7

Contenido

Figura 3: Partes del tracto gastrointestinal con sus condiciones de pH y enzimas digestivas a las que debe sobrevivir el microorganismo probiótico. Adaptado de: Rodríguez JM. Historia de los probióticos. En: Álvarez-Calatayud G, Marcos A, Margollés A (Eds.). Probióticos, prebióticos y salud: Evidencia científica. 2016. Ergon ed: 91-97.

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por su capacidad de invadir al hospedero. Se pueden diferenciar entre dos tipos de flora intestinal: la residente o comensal y la pasajera o transitoria. La primera se adhiere a las células epiteliales de la mucosa, la forman microorganismos fijos que se multiplican con rapidez, se encuentran bien adaptados, son inocuos y estables. La flora pasajera no se fija al epitelio, ni se establece en el intestino, está constituida por los microorganismos no patógenos procedentes de la porción superior del tubo digestivo, los alimentos y el medio ambiente.15

La composición de la flora intestinal varía según la parte del intestino (Figura 4):

• Tracto gastrointestinal alto (estómago, duodeno y yeyuno): pocas especies de bacterias adheridas al epitelio o en tránsito debido a la mayor motilidad intestinal y a la secreción ácida pancreática y biliar.

• Tracto gastrointestinal bajo (íleon y colon): puede llegar a haber más de mil células por gramo de contenido luminal, lo que supone centenares de gramos de bacterias vivas en la luz intestinal.

Antes del nacimiento, el tracto gastrointestinal es estéril, y su colonización se produce a las pocas horas de vida. Se han detectado enterobacterias y estreptococos a partir de las 12 horas de vida en el meconio del 80-90% de los recién nacidos y solo hasta los tres meses de edad, alcanzan concentraciones de Bifidobacterias y Lactobacilos adecuadas (Figura 5). 16

Durante los primeros días de vida la colonización bacteriana del intestino depende de varios factores.16, 17

• Colonización materna (flora materna vaginal, fecal y oral). En el primer día de vida, se han identificado Streptococcus faecalis, Streptococcus bovis y Escherichia coli. Esta flora predomina durante la primera semana en todos los neonatos, independientemente del tipo de lactancia recibida.

• El tipo de parto (vaginal o cesárea). En el niño nacido por parto vaginal hay predominio de microorganismos anaerobios, principalmente Bacteroides. En el niño nacido por cesárea, además de anaerobios hay enterobacteriáceas y gram negativos. En lactante nacido por

Incremento en la cantidad y diversidad de la microbiota.

Figura 4: Especie de microorganismos de la microbiota normal según el segmento gastrointestinal. A medida que se acerca al colon, hay mayor densidad y diversidad de microorganismos comensales. Adaptado de: Hooper LV, Macpherson AJ. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat Rev Immunol. 2010 y 10(3):159-69.

Prevotellace aeTM7FusobacteriaVerrucomicrobium

BacteroidesClostridiumLachnospiraceaeProteobacteriaActinobacteria

LactobacillusStreptococcusEnterococcusLevaduras

Bacterias filamentosassegmentadasEnterobacteriaceaeBacteroidesClostridium

StreptococcusLactococcusStaphylococcus

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cesárea se alcanza el nivel de Lactobacilos del parto vaginal a los diez días del nacimiento y el nivel de Bifidobacterias hacia el mes.

• El tipo de lactancia: materna o artificial. El niño que recibe lecha materna tiene a la semana de vida un predominio de Bifidobacterias (B. infantis, B. longum y B. breve) y de Lactobacillus acidophilus en las heces, con una proporción 1000:1 en relación con las enterobacteriáceas. Por otro lado, el niño con lactancia artificial sin lactancia materna tiene un predominio de Bacteroides, Clostridium y Enterobacteriaceae, constituyendo una flora más diversa pero menos estable y con riesgo de infección del recién nacido por ser bacterias potencialmente patógenas. Los lactantes que reciben leche materna exclusiva hasta los 4 meses tienen una flora intestinal con predominio de Bifidobacterias.

• Pertenecer a un país desarrollado o en vía de desarrollo, en cuanto a la carga ambiental, explica por qué en países con altas tasas de contaminación, la flora intestinal del lactante es más compleja.

• Uso de antibióticos como es el caso de los neonatos en cuidados intensivos, se suprime la flora bacteriana anaeróbica y aumentan microorganismos patógenos como Klebsiella, Enterobactes, Citrobacter y Pseudomonas.

La composición de la flora intestinal del adulto se alcanza a los dos años de vida y está formada por bacterias anaerobias principalmente (100 a 1000 veces más que aerobias; Bacteroides, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium y Enterobacteriaceae) y aerobias (Escherichia, Enterobactes, Enterococcus, Klebsiella, Lactobacillus, Proteus). Sin embargo, esta flora varía en el mismo individuo a lo largo de su vida de acuerdo con factores fisiológicos y patológicos.

Los factores que afectan a la microbiota intestinal son:16

• Factores del hospedero: pH, secreción de inmunoglobulinas, bilis, sales, enzimas; movilidad intestinal o peristaltismo, mucinas y exudados.

• Factores microbianos: adhesión, movilidad,

Figura 5: : Crecimiento exponencial de las diferentes cepas bacterianas que conforman la microbiota intestinal a partir del primer día del nacimiento de un recién nacido a término. Adaptado de: Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003 y 512-9., 361.

0 0.5 1

12

10

4

6

2

2 3 4 5 6 7

Bifidobacterium

EnterobacteriumEstrepococcius

Lactobacilllium

Staphylococcius

Clostridium

Log.

del

No.

de

bact

eria

s/gr

.

Mes de vida

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flexibilidad nutricional, cápsulas, enzimas, componentes antimicrobianos y tiempo de proliferación bacteriana.

• Interacciones microbianas: cooperación metabólica, factores de crecimiento y excreción de vitaminas, alteraciones por potencial de óxido reducción, pH y consumo de oxígeno.

• Dieta: alta cantidad de carbohidratos y grasas, fibras no digeribles, medicamentos (principalmente antibióticos), etc.

Es importante saber que la microbiota intestinal establece una relación simbiótica con el individuo. Así, en el lumen intestinal, las bacterias se benefician de un constante flujo de nutrientes, de una temperatura estable y de un buen nicho donde desarrollarse. De igual manera, el huésped se beneficia de las bacterias por su capacidad

de sintetizar vitamina K, obtener energía de los nutrientes no absorbidos en forma de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), inhibir el crecimiento de microorganismos potencialmente patógenos y mantener la integridad y funcio-nalidad de la mucosa. De hecho, hay estudios en animales libres de gérmenes que revelan que la ausencia total de microbiota intestinal provoca alteraciones significativas en la estructura y función intestinal, como la reducción del número de vellosidades y formación de criptas poco profundas, y también disminución del número y la densidad de Linfocitos en las Placas de Peyer, concluyéndose que la microbiota contribuye activamente a la maduración del tracto gastrointestinal.18

Las funciones de la microbiota intestinal humana, pueden resumirse en la siguiente tabla:16, 18

Metabólica

Fermentación y putrefacción de sustancias ingeridas en la dieta que no son digeribles: Polisacaridos (celulosa, hemicelulosa, gomas, pectinas), oligosacaridos, alcohol, moco endógeno (mucinas, glicoesfingolipidos) producido en las celulas epiteliales. Se realiza por medio de glicohidrolasas, enzimas de la propia flora, que producen, como metabolitos finales, acidos grasos de cadena corta (AGCC): butirico, propionico y acetico.

Sintesis de vitaminas como B6, B12, tiamina, acido folico, acido nicotinico y vitamina K.

Potencia la absorción de calcio, hierro y magnesio por los acidos grasos de cadena corta, debido a que el bajo pH que producen genera un aumento de solubilidad y una mayor absorcion por difusion pasiva de dichos iones.

Favorece el metabolismo lipidico pues produce un descenso de los niveles plasmaticos de colesterol debido la disminucion de enzimas hepaticas lipogenicas (que sintetizan o producen acidos grasos), al aumento en las concentraciones de acido acetico que disminuye el colesterol circulante, y finalmente, la disminucion de la absorcion de grasas por la desconjugacion (modificacion quimica) de las sales biliares presentes en el colon, favoreciendo la excrecion fecal de los acidos grasos.

Protectora

Antimicrobiano. Los acidos grasos de cadena corta condicionan un pH bajo, con lo que se inhibe el desarrollo de germenes patogenos. Asimismo, las bacterias de la flora intestinal compiten por sitios de anclaje en el borde en cepillo de las celulas epiteliales con bacterias enteropatogenas, al tiempo que compiten por la biodisponibilidad de nutrientes, sustancias que inhiben el crecimiento de bacterias patogenas.

Inmunomodulador al disminuir el contacto y paso de antigenos patogenos (microorganismos o antigenos inorganicos) por el enterocito. Tambien favorece el desarrollo y maduracion de las celulas epiteliales intestinales y de receptores de reconocimiento de componentes especificos de bacterias, hongos y virus como los TLR (toll- like receptor) y los NOD (dominios de oligomerizacion de union de nucleotidos), que son imprescindibles para el inicio de la respuesta inmunitaria innata.

Función Mecanismo

Tabla 1: Funciones de la microbiota intestinal humana

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Mecanismo general de acción de los probióticos

La palabra probiótico significa “para la vida” o “a favor de la vida” y a través del tiempo ha tenido una gran diversidad de definiciones, siendo la más aceptada y utilizada hoy en día: ¨cultivos mixtos o simples de microorganismos vivos, que al ser administrados a humanos o animales, tienen un efecto benéfico para el huésped mejorando las propiedades de la microbiota nativa.19

Las investigaciones para el desarrollo específico de bacterias probióticas se inició en Japón en la década de los treinta del siglo XX, lográndose aislar y reforzar la primera cepa probiótica en el mundo, llamada L. casei cepa Shirota, dando origen, con esto, a la primera leche fermentada con características probióticas.

Existen muchos géneros de bacterias (y levaduras) que se están comercializando como cultivos probióticos a lo largo del mundo (Tabla 2).

Se han considerado principalmente tres mecanismos de acción de los microorganismos probióticos.6, 19

1. Acción antimicrobiana: Se refiere a las acciones de las preparaciones de probióticos sobre otros grupos específicos

de microorganismos. Estos se aplican directamente al uso de probióticos para mejorar la resistencia contra patógenos intestinales y en la prevención de diarreas. Incluyen:

• Producción de sustancias antimicrobianas• Competencia por receptores y/o sitios de

adhesión • Creación de ambiente intestinal con pH

ácido• Estimulación inmunológica• Competencia por nutrientes

Uno de los principales mecanismos antimicro-bianos es la inducción de un pH ácido por debajo de 4.0, principalmente por la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como acetatos y butiratos. Estos AGCC pueden llegar a unas concentraciones que impidan el crecimiento de gérmenes. Por otro lado, los Lactobacilos, generan peróxido de hidrógeno, que reduce el pH luminal y el potencial de óxido-reducción celular, y produce bactericinas que inhiben el crecimiento de las bacterias patógenas. Otros probióticos actúan produciendo gran cantidad de ácido láctico, como L. salivarius, que ha demostrado utilidad en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori y en la reducción de la inflamación de la mucosa gástrica. 20-23

Bifidibacterium bifidus Lactobacillus acidophilus

Bifidibacterium infantis Lactobacillus platarum

Bifidibacterium adolescentis Lactobacillus casei

Bifidibacterium longum Lactobacillus casei spp. Rhamosus

Bifidibacterium breve Lactobacillus delbrueckii spp. bulgaricus

Streptococcus thermohilus Lactobacillus fermentum

Enterococcus feacalis Lactobacillus reuteri

Enterococcus faecium Saccharomyces boulardii

Lactococcus lactis spp. Cremoris Lactococcus lactis spp. Lactis

Tabla 2: Principales cepas bacterianas utilizadas como probióticos. Adaptado de: Cebra, J.J. Influences of microbiota on intestinal immune system development. Am. J. Clin. Nutr. 1999. 69: 1046S–1051S.

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Adicionalmente, los probióticos ejercen un efecto competitivo con otras bacterias, ocupando sus lugares de nidación y consumiendo nutrientes bacterianos, inhibiendo así el crecimiento de especies de enteropatógenos. Poseen además la capacidad de adherirse a enterocitos y colonocitos y afectan a la composición del ecosistema intestinal, incrementando el efecto barrera no dependiente del sistema inmunológico y compitiendo con diversos patógenos en su adhesión al epitelio por medio de moléculas o receptores que favorecen este proceso. 20-24

Los Lactobacilos y las Bifidobacterias pueden secretar ¨antibióticos naturales¨ con amplio espectro de actividad, como las lactocinas, las helveticinas, las curvacinas, las nicinas y las bifidocinas. De esta forma acortan la duración de las infecciones gastrointestinales tanto virales como bacterianas. Adicionalmente se ha encontrado que acortan el tiempo de excreción de rotavirus y poseen la capacidad de aumentar la expresión de las mucinas ileocolónicas MUC2 y MUC3, coadyuvando al recubrimiento del intestino de una capa de moco, mecanismo inespecífico, pero muy eficaz de la lucha antibacteriana. 20, 21, 25

2. Acción bioquímica o metabólica: Se refiere a las acciones de los probióticos en los procesos relacionados con la absorción de micro y macronutrientes en el intestino. 24

• Reducción de enzimas fecales que pueden convertir sustancias procarcinogénicas en carcinógenos. La ingestión de Lactobacilos ha dado como resultado la reducción de enzimas fecales como la beta-glucoronidasa, azo-reductasa y nitro-reductasa en los humanos, las cuales convierten las sustancias procarcinogénicas a carcinógenas. En el colon, estas bacterias fermentan una gran variedad de azúcares en ácido láctico. Tienen homólogos de enzimas que reparan daño oxidativo como NADH oxidasa y NADH peroxidasa. También contiene proteínas que invierten el daño oxidativo a proteínas y lípidos tales como: peroxidasa

de tiol, hidroperóxido reductasa de alquilo y peptídica metionina sulfóxido reductasa. Todas ellas son disminuidas en el colon por cepas de Lactobacilos, disminuyendo así el estrés oxidativo.

• Disminuye la intolerancia a la lactosa. Al tomar microorganismos probióticos que contienen y producen beta-galactosidasa, se obtiene la degradación del azúcar antes de que llegue a los microorganismos nativos en la parte inferior del intestino delgado.

• Reducen el colesterol sérico. Se ha reportado que probióticos como los lactobacilos pueden asimilar el colesterol y desconjugar los ácidos biliares y que esto lleva a la reducción de los niveles del colesterol sérico.

3. Acción Fisiológica: Se refiere a la influencia de estos microorganismos en la estimulación del sistema inmunológico del huésped y en la maduración del tracto gastrointestinal. 26

Sistema inmune de las mucosas

Recordemos que el sistema inmune consiste en diferentes órganos linfoides, vasos linfáticos, mucosas, así como en diferentes tipos celulares. Las interacciones antigénicas entre esas células inducen a una respuesta celular inmunitaria mediada por células activadas y a una respuesta humoral mediada por anticuerpos. Las interacciones celulares están aumentadas por moléculas de adhesión y las células activadas liberan diferentes citoquinas. Estas complejas interacciones celulares conducen a la respuesta inmunitaria sistémica. 27

Si el antígeno penetra por vía oral, se obtiene principalmente una respuesta inmunitaria mediada por la inmunoglobulina A secretora. Pero para que exista esa secreción de IgA por los Linfocitos B intestinales debe haber reconocimiento antigénico inicialmente.

Las células epiteliales intestinales, así como las células dendríticas y macrófagos (se comportan

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como células presentadoras de antígeno) presentes en el intestino, tienen receptores de reconocimiento de componentes específicos de bacterias, hongos y virus, llamados PAMPs (Patrones moleculares asociados a patógenos), tales como lipopolisacáridos, lípidos A, peptidoglicanos, flagelos y ARN/ADN microbianos (28). Estos receptores de patrones moleculares (PRRs) incluyen los TLR (toll-like receptor) y los NOD (dominios de oligomerización de unión de nucleótidos), que son imprescindibles para el inicio de la respuesta inmunitaria innata. Una vez estas células presentadoras de antígeno (APC) han reconocido el agente externo, lo procesan y presentan mediante el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA) a los Linfocitos B y T de las placas de Peyer o tejido linfoide asociado al intestino (gut associated lymphoid tissue- GALT), activando sus respuestas efectoras como secreción de inmunoglobulinas y citoquinas, respectivamente, generando inflamación. 29

El sistema inmune debe ser capaz de detectar qué microorganismos están presentes y responder apropiadamente. Las interacciones PRRs-PAMPs son cruciales para promover la función de barrera de la mucosa intestinal, regulando las primeras respuestas inflamatorias intestinales como la producción de glicoproteínas de mucina, péptidos antimicrobianos, IgA por Células Plasmáticas e IL-1 y TNF , secretadas por Linfocitos T CD4 Th1 e IL-22 e IL-17, secretadas por Linfocitos T CD4 del perfil Th17, ambos subtipos de Linfocitos T inflamatorios. La acumulación de evidencia sugiere que una pérdida de PRRs específicos puede llevar a una alteración de la composición microbiana y los defectos de barrera intestinal que conduce a la invasión microbiana de los órganos sistémicos. 27

Por un lado, el reconocimiento de PAMPs es constante en el intestino delgado, que carece de una gruesa capa de moco que aisle la microbiota. Sin embargo, los microorganismos de la microbiota, debido a su poca capacidad para infectar el enterocito, si bien son reconocidas por los receptores de PAMPs de las células dendríticas y macrófagos, no generan

señalización en dichas células para desencadenar una respuesta inmune. Esto se conoce como tolerancia inmunológica frente a la microbiota intestinal e involucra un complejo mecanismo. Sin embargo, el reconocimiento de antígenos luminales por las células dendríticas intestinales es una forma importante de detectar y controlar la respuesta inmune frente a la microbiota. Se ha encontrado que las células dendríticas CD103+, un subconjunto de células dendríticas que están en el intestino, son cruciales para mantener la homeostasis intestinal, pues reconocen cantidades pequeñas (muestreo) de antígenos de la luz intestinal por medio de la captación directa por dichas células a través de sus PRRS o por transcistosis de las células M a las placas de Peyer, en las que además de Linfocitos hay células dendríticas y macrófagos 27, 29 (Figura 6).

Las células dendríticas (CD) CD103+ son probablemente las células de la respuesta inmune que constituyen la piedra angular de la tolerancia en las mucosas como el intestino. Por este motivo es importante recordar que las CDs son las células profesionales presentadoras de antígenos más potentes que existen y, tras realizar la presentación antigénica, controlan el tipo de respuesta inmune que se establecerá (pro-inflamatoria/reguladora), así como su localización. Debido a su gran plasticidad y capacidad de maduración en respuesta a señales de peligro locales derivadas de la inmunidad innata, las células dendríticas son un elemento clave en la conexión entre la inmunidad innata y las respuestas de la inmunidad adaptativa. 30

Además de controlar el tipo de respuesta inmune (proinflamatoria/reguladora) que se establece contra cada antígeno específico, las CDs también controlan su ubicación. Antes de la estimulación, los Linfocitos T expresan marcadores de migración que los llevan a tejidos linfoides como los ganglios o el bazo. Una vez allí, durante la presentación del antígeno, las CDs secretan citoquinas e inducen la expresión de marcadores ¨homing¨ o marcadores de migración. Específicamente, las CDs inducen en los marcadores de migración de los linfocitos efectores que los llevarán a los tejidos diana

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donde se encuentran los antígenos para los que fueron entrenados a reconocer.

Los mecanismos a través de los cuales las CDs pueden inducir marcadores de migración en las células efectoras se han estudiado recientemente y parecen involucrar vitaminas liposolubles como la vitamina A y la vitamina D. La molécula de 25-OHD, que puede ser generada en la piel después de que la luz ultravioleta active a la vitamina D, induce la expresión de la piel de marcadores ¨homing¨ en los Linfocitos T. A su vez, las CDs intestinales poseen la maquinaria enzimática necesaria para sintetizar el ácido retinoico (RA), un metabolito de la vitamina A de la dieta que, induce la expresión de los receptores intestinales en los Linfocitos T para que puedan ser atraídos hacia el intestino, como el receptor de quimiocina

CCR9 y la integrina 4 7 (Figura 7). Sin embargo, el ácido retinoico no sólo controla las capacidades de migración intestinal de los linfocitos efectores, sino que también está implicada en una serie de otros mecanismos de inmunidad intestinal como el aumento en la expresión de FoxP3 (un factor transcripcional) propio de los Linfocitos T reguladores, con el consiguiente aumento de estas células antiinflamatorias y la disminución de las poblaciones de Linfocitos T inflamatorios Th1 y Th17. Adicionalmente el ácido retinoico induce el cambio de isotipo de inmunoglobulina en los Linfocitos B para secretar IgA 30-33.

Intestino Delgado Intestino Grueso

MAMPs

M cell

Célula B

Placa de Peyer

lgA+ plasmacells

CD103+

DC

Goblet cell

Villus

lgA

AMPs

Moco

Célula de Paneth

Lámina propia

Capa de moco externa

Capa de moco interna

Células madre

ColonocitoEnterocito

Folículo linfoide aislado

RORγt+ILCs

IL-22

Figura 6: Barrera anatómica de la microbiota a lo largo del intestino delgado y grueso. El epitelio intestinal comprende una única capa de enterocitos o colonocitos, y es el papel del sistema inmune proteger la integridad de esta barrera. En el intestino delgado, los requerimientos de absorción para los enterocitos dan lugar a una capa de moco discontinua, con menos células caliciformes. Aquí las células de Paneth se enriquecen en las criptas, secretando AMPs (péptidos antimicrobianos como las defensinas). A través de esta barrera, la densidad de PAMPs puede medirse a través de la captación de antígeno por células M y células caliciformes. Las células dendríticas (DC), junto con los macrófagos sensan el contenido de microbiota luminal a través del epitelio por medio de receptores tipo Toll y NOD. Las células linfoides innatas y los Linfocitos T CD4 Th17, pueden detectar señales microbianas y producir IL-22 para ayudar en la función de barrera. IgA específica contra microorganismos comensales, es producida por los Linfocitos B diferenciados a células plasmáticas en la lámina propia. Adaptado de: Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature.2012. 486:207–214.

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Una alteración en la barrera intestinal, que implica disrupción de la capa de moco, disminución o atrofia de las vellosidades, criptas poco profundas y disminución o cambio en los microorganismos de la flora intestinal, favorecen la colonización del intestino por microorganismos patógenos y por tanto, la aparición de una respuesta inflamatoria debido al aumento en la presentación de antígenos microbianos e inorgánicos por las células dendríticas y macrófagos, mayor reconocimiento por los Linfocitos T de perfiles Th1 y Th17 y menor expresión de FOXP3, por tanto menos Linfocitos T reguladores. Esta consecuencia inflamatoria a nivel celular repercute en mayor

secreción de citoquinas como IL-1, IL-12, IL-23, TNF, entre otras, y disminución en la secreción de citoquinas antiinflamatorias y reguladoras de la respuesta inmune. Si la disrupción de la barrera intestinal persiste, por ejemplo, por alteración de la microbiota de manera crónica, puede contribuir con la aparición de patologías como la enfermedad celiaca o la enfermedad intestinal inflamatoria 34 (Figura 8).

El fenómeno de tolerancia oral en el intestino:

Tolerancia oral es el estado de falta de respuesta inmune específica, o inhibición de la respuesta

Figura 7: Papel de los metabolitos de la vitamina A en la función de la DC intestinal. Las células dendríticas intestinales (CDs) promueven la expresión de los receptores ¨homing¨ de intestino por los linfocitos, el aumento en la expresión de FOXP3 y de Linfocitos T reguladores (TReg) y el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgA.Para metabolizar ácido retinoico a partir del Retinol (Vitamina A) los CDs tienen la enzima Aldehído deshidrogenasa A1 (ALDH1A1). El ácido retinoico induce la expresión de los receptores de migración como el Receptor de quimiocina 9 (CCR9) y la integrina α4β7, por Linfocitos T. También tiene un efecto potenciador sobre la inducción en la expresión de FOXP3 en células T, mediada por el factor de crecimiento β (TGFβ), y sinergiza con la interleucina-6 (IL-6) o IL-5 para mediar el cambio de clase de inmunoglobulina (de IgM a IgA) en células B. Estos procesos ocurren en las Placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos. Adaptado de: Coombes J, . et al. Dendritic cells in intestinal inflamation.Nature Rev. 2008.8(6):435.

ALDH1A1+DC

RA TGFβ

lgA+ CCR9+ α4β7 -integrin+

B cell

CCR9+ α4β7 -integrin+

T cell CCR9+ α4β7 -integrin+

induced FOXP3+TReg cell

RA

?

RAIL-5IL-6

RA RA RATGFβ

TH17CellsTH17Cells

RAIL-5IL-6

lgA+ CCR9+ α4β7 -integrin+

Célula B

CCR9+ α4β7 -integrina+

naturally occuring

FOXP3+ TReg cell

CD103+ DC

CCR9+ α4β7 -integrina+

induced FOXP3+

TReg cell

CCR9+ α4β7 - integrina +

T cell

RA

Vitamina A

Vasos linfáticos

Célula MCélula epitelial ALDH1A2+

CD103+ CD

ALDH1A1ALDH1A1Vitamina A

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inmune sistémica, frente a determinados antígenos presentados por vía oral, y que en otras localizaciones (vía sistémica) induciría una respuesta inmune activa. La diferencia entre antígenos de la dieta (tolerógenos) y microorganismos patógenos (inmunógenos) por el sistema inmune de las mucosas, puede explicarse si estos últimos proporcionan un estímulo persistente, o invaden tejidos linfoides alejados de la mucosa. Los antígenos particulados o con capacidad de replicación, como los microorganismos, serían procesados en las PP, induciendo una respuesta inmune activa. Por el contrario, la mayoría de los antígenos solubles (como los de la dieta) entrarían difusamente a través del epitelio, induciendo una respuesta de tolerancia oral.

Las bacterias comensales y patogénicas comparten muchos factores que pueden ser detectados por receptores de reconocimiento de patrones moleculares como los receptores de tipo toll (TLR). Por tanto, ¿por qué los microorganismos comensales no originan una respuesta inflamatoria?

Esta pregunta tiene varias explicaciones que se han ido encontrando a lo largo del estudio de la inmunología de mucosas y se debe a:

• Disminución en la expresión de los receptores de activación CD14 y CD89 en los macrófagos del intestino, haciendo que no se activen fácilmente.

• Niveles elevados de factores inmunomodulares

Figura 8: Comparación de los efectos de una barrera intestinal sana y otra alterada, así como su papel en la tolerancia inmunológica. Adaptado de: Brown E., et al. The role of the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine.2013. 14(7):660

↑ TGF-β, IL-33, TSLP, BAFF, APRIL↑ TGF-β, Ácido retinoico↑ IL-10 TGF-β↑ IL-22, TGF↑ IL-10, TGF-↑ lgA Comensal específico

Epitelio+CD103+DCsTregcellsRORγt+ ILCsMacrófagosCélula B

Respuesta inmune tolerante

Respuesta inmune alterada

↑ IL-6, IL-1↑ IL-12, IL-23↑ IFN-β↑ IL-22, TGF↑ IL-10,↑ IL-10, TGF-↑ IgG Comensal específico

↑ Moco ↓↑ AMPs ↓↑ lgA ↓↑ PRRs ↓

EpitelioDCsTH1 cellsT-bet+ ILCs TH17 cellsMacrófagosCélula B

Barrera Funcional

lgA

AMPsMoco

PRRs

Homeostasisde intestino Disbiosis microbiana

Defecto en la barrera

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en el lumen intestinal: IL-10, TGF , TSLP, ácido retinoico.

• Función reducida de los TLRs en las DCs del intestino.

• Las bacterias comensales no son invasivas. Mientras que las bacterias patógenas penetran el epitelio y generan respuestas inflamatorias locales o sistémicas, las bacterias comensales solo penetran el epitelio después de ser captadas por las DCs y transportadas a los ganglios mesentéricos de drenaje, donde el proceso se detiene. Esto favorece la producción de IgA secretora en el intestino que limita el número de bacterias comensales, mientras que las células T reguladoras disminuyen la respuesta inflamatoria. Los macrófagos locales, no inflamatorios, también ingieren y destruyen las pocas bacterias comensales que puedan entrar.

• La dosis o cantidad del antígeno. Pequeñas cantidades como ocurre con microorganismos comensales, inducen la proliferación de Linfocitos T del perfil Th2 antiinflamatorio o Treg regulador, que secretan citoquinas inmunomoduladoras: TGF-B, IL-4, IL-10. Por el contrario, las altas cargas de antígeno como ocurre cuando hay una infección intestinal, favorecen la activación y proliferación de Linfocitos Th1 y Th17 proinflamatorios.

• Los PRRs de los enterocitos se expresan en membrana basolateral y en muy bajas concentraciones en membrana apical del epitelio, evitando la captación antigénica constantes y sólo cuando el antígeno logra entrar en contacto o atravesar la barrera epitelial. Por su parte, la flora comensal no logra alcanzar la membrana basolateral del epitelio.

• La microbiota puede regular la expresión de proteínas inhibitorias de vías transduccionales de los receptores tipo Toll –TLRs (un tipo de PRRs), inhibiendo la transcripción de genes pro-inflamatorios regulados por la vía NF-kB en las células del sistema inmune.

Efectos de los probióticos sobre el sistema inmune de mucosas

A través del tiempo se han desarrollado estudios que buscan conocer la utilidad de los probióticos sobre el sistema inmune de mucosas y sobretodo, la manera en la que potencialmente pueden contribuir con la inmunomodulación o favorecer la tolerancia inmune en el intestino. Con el empleo de probióticos se ha demostrado que:

• Por parte de los linfocitos T Th1, se aumenta la producción de interferón gamma (IFN-g), favoreciendo la respuesta inmune frente a virus. 35, 36

• Hay mayor secreción de IFN- por los macrófagos peritoneales y de su capacidad fagocítica al aumentar la actividad óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), responsable del estallido respiratorio de los microorganismos en el fagolisosoma. 26

• Aumento en la secreción de IgA, favoreciendo la respuesta inmune humoral al tener disponible una inmunoglobulina neutralizante de microorganismos pató-genos, principalmente virus y bacterias. Este incremento de la IgA secretora en los primeros meses de vida es particularmente interesante, pues en esta época de la vida, dicha inmunoglobulina está baja y los anticuerpos específicos contra la mayoría de virus y bacterias no existen. 26

• Aumento de los Linfocitos T CD4, lo que indica actividad en las Placas de Peyer y un incremento de la migración de las células T y B.

El sistema inmune de la mucosa intestinal tiene mecanismos complejos que le permiten censar antígenos dañinos y no dañinos para poder dar una respuesta efectora/inflamatoria como lo que ocurre con los microorganismos patógenos o una respuesta tolerante como en el caso de la microbiota. La disminución o alteración de la microbiota normal, deja expuesta a la barrera intestinal frente a los patógenos.

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• Disminución del perfil de Linfocitos T Th2, ampliamente conocidos por su papel en la generación de alergias y por ser el perfil linfocítico predominante durante los primeros años de vida. Para comprender este mecanismo, es importante recordar que las células T CD4 activadas se pueden diferenciar en perfiles de subpoblaciones Th1, Th17 y Th2. Las Th1 son las predominantes en el individuo sano, las Th17 aumentan en el contexto de una infección bacteriana y en enfermedades de mecanismo autoinmune y las Th2 son las que predominan en el alérgico. En parte hay un equilibrio entre Th1 y Th2, de modo que cuando aumentan las Th1, disminuyen las Th2, y viceversa. Las Th1 inducen la producción de IFN- , IL-2, IL-3, factores estimulantes de granulocitos macrófagos, es decir las Th1 son las causantes de mantener la inmunidad celular. Las Th2 inducen la formación de IL-4, IL-13, IL-5; esta última favorece la diferenciación de los eosinófilos, es decir las Th2 son la causa de la producción de IgE, o sea las causantes de la alergia. El exceso de higiene y el masivo uso de antibióticos inducen a una mayor diferenciación de Linfocitos T CD4 Th2, lo que conlleva cifras más altas de IgE con aumento de los procesos alérgicos. Antes de la era antibiótica, junto con las peores condiciones higiénicas, la cifra de Th1 superaba generalmente la cifra de Th2, lo que justificaba la baja incidencia de alergia en el pasado. Por ello una solución propuesta por varios grupos de investigación es administrar “suciedad limpia”, es decir, bacterias inofensivas y engañosas como son los probióticos, para inducir un aumento de las Th1 en detrimento de las Th2. 26, 35

• Aumentar la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10 o factor de crecimiento transformante (TGF)- y al mismo tiempo reducir TNF- , IFN- e IL-8, manteniendo así un balance entre las respuestas inflamatorias y antiinflamatorias, evitando la cronicidad de la respuesta inmune frente a un microorganismo o antígeno extraño. 35

Por último, es interesante comentar que no todos los probióticos ejercen los mismos efectos, existiendo una gran variabilidad inmunológica entre especies, e incluso entre cepas pertenecientes a la misma especie. Por ejemplo, unas aumentan la proliferación de linfocitos, otras especies la inhiben, demostrando efectos sobre linfocitos T y B que son específicos de la cepa. Por otro lado, se ha observado que unas cepas de lactobacilos tienen capacidad de estimular principalmente respuestas humorales y otras promueven la inmunidad celular e inhiben la producción de anticuerpos. 19,35

Por este motivo, se han estudiado cuidadosamente las especies y cepas de los microorganismos probióticos disponibles dentro de un inmenso cepario para diseñar un producto en el laboratorio.

De este modo sabemos que el mecanismo de acción de los probióticos se fundamenta principalmente en la evidencia y estudios realizados con cada especie, por lo que encontramos que algunos de los mecanismos son específicos de cada cepa, mientras que otros son aplicables de forma general para todos los probióticos. 37

Mecanismo de acción de IBS-Biotic®:

Las cepas contenidas en IBS-Biotic® tienen 4 mecanismos de acción estudiados 38 (Figura 9):

1. Producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC)

2. Antagonismo de bacterias productoras de sustancias pro-inflamatorias

3. Disminución de la permeabilidad intestinal con el paso de lipopolisacáridos bacterianos

4. Genera un efecto citoprotector por la producción de polifosfatos (Poli-p)

El sitio de acción de IBS-Biotic® se localiza principalmente en el intestino delgado y colon, Pediococcus acidilactici CECT 7483 coloniza intestino grueso principalmente y Lactobacillus plantarum CECT 7484 junto con Lactobacillus plantarum CECT 7485, colonizan intestino

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delgado principalmente. En conjunto estimulan la producción de ácidos grasos de cadena corta y poli-fosfatos, inhiben la producción de sustancias tóxicas como el Sulfuro de Hidrógeno (H2S) y la proliferación de enterobacterias que promueven la inflamación intestinal.

A continuación, se explicará cada uno de los mecanismos de acción de IBS-Biotic®:

1. Producción de ácidos grasos de cadena corta AGCC:

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) tales como acetato, propionato y butirato son el producto final de la fermentación de carbohidratos no digeribles de la dieta (ej. celulosa, inulina,

xilano y almidón) los cuales sirven como fuente de sustento para los microorganismos intestinales fermentadores así como para generar energía metabólica a partir de adenosín-trifosfato (ATP). 39

Entre algunas de las funciones de los AGCC encontramos que estimulan la reabsorción de sodio y agua en el colon y pueden disminuir la diarrea, jugando un papel fundamental en el control de la inflamación intestinal. 40

Según sus características específicas el ácido butírico (butirato) y ácido propiónico (propionato) tienen la capacidad de inducir la diferenciación de linfocitos T en el colon (37-39), mientras que el acetato ha demostrado que tiene propiedades antiinflama-torias al reducir la producción de sustancias

Figura 9: Mecanismo de acción de IBS-Biotic®

Inflamaciónintestinal

Espasmoy dolor Hipersensibilidad

AG

CC

Fermentaciónde fibrasde difícildigestión

Producción Pollfosfatos

(Poli-p)

H2S

Células Pro-Inflamatorias

Poli-

p

Poli-

p

Poli-p

Poli-pPoli-p

Poli-p

Poli-

p

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pro-inflamatorias tales como la interleucina 8 (IL-8).40 Además, el propionato sirve de sustrato para el crecimiento de bacterias probióticas tales como Fecalibacterium prausnitzii y Roseburia spp que son grandes generadores de butirato 41.

Las cepas contenidas en IBS-Biotic® tienen la capacidad de producir AGCC en cantidades significativas, aún mayor si las comparamos contra las cepas tales como L. rhamnous GG o B. infantis, usadas tradicionalmente en mezclas de probióticos para el tratamiento de la diarrea (Tabla 3). Entre los AGCC que se producen IBS-Biotic®, el ácido acético o acetato es el que se produce en mayor cantidad, que mediante modelos animales se ha demostrado que estimula la producción de moco así como la formación de nuevas células productoras de moco en el intestino. 42

2. Antagonismo de bacterias productoras de sustancias proinflamatorias:

Entre los productos de la fermentación que se generan durante la digestión, como ya se mencionó, existe la producción de AGCC los cuales se absorben hasta un 99%, pero también existe la liberación de gases; entre ellos dióxido de carbono (CO2), metano (CH4) e hidrógeno (H2), siendo este último de especial interés ya que la microbiota lo transforma en sulfuro de hidrógeno (H2S) mediante un proceso denominado reducción de sulfatos. Esta molécula es tóxica, específicamente para los colonocitos ya que bloquea su función metabólica, y se ha

visto que en situaciones donde hay disbiosis, especialmente en SII, la eliminación de este gas está disminuida. 43 Además, el sulfuro de hidrógeno (H2S) juega un papel importante en la génesis de hipersensibilidad visceral.

El sulfuro de hidrógeno (H2S) se produce en el intestino gracias a bacterias reductoras de sulfato (Desulfovibrio, Desulfobacter, Desulfobulbus y Desulfototomaculum spp.), así como por otros microorganismos: Clostridium, Salmonella, Pseudomonas, Campylobacter 34,36 y especialmente Proteus, que se encuentra aumentado en pacientes con sobrecrecimiento bacteriano, siendo esta una condición que existe en pacientes con SII. 40,41

Esta competencia entre bacterias probióticas, productoras de acetato (bacterias acetogénicas) y bacterias que producen H2S, se agrava cuando existe disbiosis y sobreproliferación de bacterias nocivas en los pacientes con SII.

Además, el Sulfuro de hidrógeno (H2S) tiene la capacidad de activar canales de calcio (Ca++3.2v) dependientes de voltaje y desencadenan estí-mulos nociceptivos que producen dolor visceral. Estos canales se encuentran sobreexpresados en pacientes con SII y se ha comprobado que tienen la capacidad de reproducir los síntomas del intestino irritable en modelos animales. 42

La producción de ácido láctico por las cepas contenidas en IBS-Biotic® puede facilitar el

Lactobacillus plantarum CECT 7485 46.5

IBS-Biotic® Lactobacillus plantarum CECT 7484 39.9

Pediococcus acidilactici CECT 7483 21.5

Control Bifidibacterium infantis 26.1

Control Lactobacillus rhamnosus GG 7.7

Producto Cepa Cantidad AGCC (mg/L)

Tabla 3: Comparación de los AGCC producidos por las diferentes cepas probióticas

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crecimiento de bacterias acetogénicas frente aquellas que exclusivamente son reductoras de sulfato y producen H2S. Por otro lado, existe una inhibición directa en el crecimiento de Salmonella, Proteus, Campylobacter, Clostridium y Pseudomonas.

De forma más específica, cada cepa contenida en IBS-Biotic® tienen un fuerte perfil de inhibición contra estas bacterias productoras de H2S, por ejemplo L. plantarum CECT 7484 tiene antagonismo directo contra Proteus (Tabla 4). 42

3. Disminución la permeabilidad intestinal y del paso de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos a través de la barrera intestinal:

En el SII, específicamente los subtipos diarrea y mixto, tienen aumento en la permeabilidad intestinal43 que permite la migración de lipopolisacáridos (LPS) provenientes de bacterias Gram negativas, pudiendo desencadenar una endotoxemia; evento que incluye el paso de LPS hacia el medio intestinal y al torrente circulatorio y que induce la activación celular mediante receptores tipo Toll (Toll like receptors-TLRs). La activación de estos receptores de la respuesta inmune innata (están en células epiteliales intestinales, macrófagos, neutrófilos y células dendríticas), produce la liberación de sustancias pro-inflamatorias como el Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la Interleuquina seis (IL-6).

Todas estas acciones repercuten clínicamente en aumento del dolor e hipersensibilidad intestinal con la consecuente disminución en el umbral al dolor a largo plazo, así como cambios en el estado de ánimo. 21 Por ello se afirma que el aumento en la permeabilidad intestinal facilita la inflamación mucosa e hipersensibilidad visceral inducida por los LPS.

Además de liberar factores reductores de la permeabilidad, las cepas de IBS-Biotic® tienen la capacidad de inhibir el sobrecrecimiento de enterobacterias Gram negativas comensales como Escherichia coli y Proteus y otras patogénicas tales como Salmonella y Campylobacter. 43

4. Efecto citoprotector por la producción de polifosfatos (poli-P):

Los Pediococcus contenidos en IBS-Biotic® generan un efecto citoprotector gracias a la capacidad que tienen para liberar un factor reductor de permeabilidad intestinal.

Los polifosfatos inorgánicos (poli-P) están conformados de una cadena lineal de cientos de fosfatos. La producción de estos es característica de los probióticos tipo Lactobacilos, y aunque de forma individual cada cepa puede producirlos en cantidades diferentes, estos polifosfatos sirven como factor reductor de permeabilidad que permite a diversos microorganismos la

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P. acidilactici CECT 7483

+ + +++ ++ ++

L. plantarum CECT 7484

++ +++ _ ++ ++

L. plantarum CECT 7485

+ ++ _ +++ +++

ControlL. rhamnosus

GG+ ++ + ++ +++

Producto Cepa Salmonella Proteus Campylobacter Clostridium Pseudomonas

Tabla 4: Perfil inhibidor de bacterias productoras de Sulfuro de Hidrógeno (H2S) por IBS-Biotic®

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supervivencia al estrés oxidante y protege contra el daño intestinal ocasionado por la inflamación (44).

Pediococcus acidilactici CECT 7483 induce la liberación de gran cantidad de poli-P, los cuales tienen efecto citoprotector sobre las células epiteliales mediado por la inducción de la proteína de choque térmico-27 (HSP27) la cual ayuda a mantener la homeostasis intestinal.

Todo el proceso de citoprotección se lleva a cabo mediante la unión de los poli-P a los receptores de adhesión intestinal tipo integrinas (alfa y beta) lo que genera la consecuente activación de la vía de la kinasa activadora MAP o MAP-kinasa (MAPK). 44

Por lo tanto, el Pediococcus acidilactici contenido en IBS-Biotic® puede contribuir a reducir la permeabilidad del intestino al liberar gránulos poli-P que tienen efectos citoprotectores sobre la barrera que conforma el epitelio intestinal.

PRESENTACIÓN

IBS-Biotic® cápsulas

Caja con 30 cápsulas duras. Cada una contiene fermentos lácticos vivos en una concentración 3 X 109 Millones UFC, de Lactobacillus plantarum CECT 7484, Lactobacillus plantarum CECT 7485 y Pediococcus acidilactici CECT 7483. Vía de administración

IBS-Biotic ® está diseñado para administración por vía oral. Se recomienda tomar 1 cápsula al día. Puede consumirse con alimentos.

Uso de probióticos

Como se expuso anteriormente, el uso de probióticos se asocia en la actualidad con un gran número de efectos benéficos para la salud

Figura 10: Concentración de gránulos solubles de poli-P en el sobrenadante en las fases de crecimiento exponencial (EXP) y estacionaria (EST). La liberación de P. acidilactici CECT 7483 libera grandes cantidades de poli-P dentro del medio. De forma contraria a L. rhamnosus GG no demostró esta capacidad.

50

0

45

40

35

30

25

20

15

10

5

Conc

entr

ació

n po

li-P

(mg/

L)

Pa CECT7483 LP CECT7484 LP CECT7485

Exp

L. rhamnosus GG

Est

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humana, muchos de ellos establecidos inicial-mente de forma empírica, como la mejoría de la intolerancia a la lactosa, la modulación del sistema inmunitario, la reducción de la hipercolesterolemia y la protección frente a enfermedades infecciosas, inflamatorias y alérgicas. Sin embargo, no se debe asumir, que todos los probióticos posean las mismas propiedades ni se puede extrapolar lo obtenido con una cepa a otras y debe estudiarse cuidadosamente según grupo poblacional y la porción del tracto gastrointestinal que requiere los probióticos.

Si tenemos en cuenta que los probióticos son principalmente consumidos por vía oral, es lógico pensar que sus efectos beneficiosos se pusieran de manifiesto fundamentalmente en patologías intestinales. Sin embargo, y como se ha comentado anteriormente, la posibilidad de modular la respuesta inmune de tipo sistémica hace que los probióticos también presenten efectos positivos en otras alteraciones extra intestinales, mediante administración oral o tópica. Son diferentes las patologías intestinales frente a las que los probióticos se han propuesto presentar efectividad: diarrea, intolerancia a la lactosa, enfermedad inflamatoria intestinal, úlcera gastroduodenal. En relación con las afecciones sistémicas en las que los probióticos pueden presentar un efecto beneficioso se incluyen distintos fenómenos de tipo alérgico. Más recientemente se ha propuesto el efecto que pueden presentar los probióticos en el tratamiento de la vaginitis, tras su administración local (37).

Los probióticos han sido ampliamente estudiados en gran número de patologías pediátricas y no pediátricas, principalmente en problemas gastrointestinales con alteración en la microbiota intestinal. Algunas patologías gastrointes-tinales como úlcera péptica, intolerancia a la lactosa, enterocolitis necrotizante 38, enfermedad intestinal inflamatoria 39, diarrea aguda infecciosa o asociada a antibióticos 40, cólico del lactante 38 y otras patologías no gastrointestinales como alergia, cáncer y vulvovaginitis. 41, 42

Hay que tener en cuenta que los diferentes

probióticos emplean distintas estrategias de acción y que no todas las cepas presentan la misma resistencia ni capacidad de colonización y, por tanto, no logran el mismo resultado. Por ello, hay que considerar que los efectos son específicos de cepa y no están indicados para las mismas situaciones.

Síndrome de Intestino Irritable-SII

El SII es un trastorno funcional digestivo caracterizado por la presencia de dolor o molestia abdominal asociado a cambios en la frecuencia y/o consistencia de las deposiciones. Como trastorno funcional, se asume que el paciente con un SII no presenta ninguna alteración estructural que pueda justificar la naturaleza de los síntomas.

Epidemiología

La prevalencia de SII oscila entre el 5-15%, dependiendo de los criterios empleados para el diagnóstico. Otras variables que influyen en la prevalencia incluyen la edad, el sexo, la procedencia geográfica y la población que es objeto de estudio (población general o población que consulta con el médico). Así, la prevalencia de SII estimada en los países occidentales oscila entre el 10-18% 45 mientras que en Asia se cifra entre un 1-9%. 46

Un aspecto notable es que la relación mujer/hombre observada en el mundo occidental (2:1) no se ha constatado en los países asiáticos. Por otro lado, el SII es más prevalente en edades más jóvenes. aunque se ha descrito un segundo pico de incidencia en edades avanzadas. De hecho, el SII explica el 10-15% de las consultas de atención primaria y entre el 25-30% de los pacientes remitidos a las consultas de gastroenterología. Estas cifras son el resultado de estudios basados en un “diagnóstico positivo” basado en síntomas. 47

• Concomitancia con otros trastornos funcionales:

Estudios de base poblacional y revisiones sistemáticas demuestran la existencia de un

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solapamiento entre el SII y otros trastornos funcionales, de manera que la probabilidad de que un paciente con SII presente además clínica de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) o de dispepsia alcanza el 47% y el 15-42%, respectivamente, prevalencias muy superiores a las observadas en población general. 48

• Concomitancia con otras manifestaciones extraintestinales:

La presencia de síntomas extraintestinales es más común entre los pacientes con SII, incluyendo fatiga crónica y dolor abdomino-pélvico. Así mismo, entre los pacientes con SII, se ha encontrado una mayor prevalencia de síntomas psiquiatricos, incluyendo ansiedad y depresión. 49 En un estudio transversal que incluyó una serie de 3.153 pacientes, ajustados por sexo y edad, Whitehead et al. demostraron una prevalencia de morbilidad psiquiátrica de hasta el 94%, entre los pacientes con SII. 50 Con toda probabilidad, rasgos de neurosis, ansiedad y depresión contribuyen a aumentar la percepción de los síntomas y resultan determinantes de la frecuencia con que estos pacientes visitan al médico.

Dentro de esos síntomas extraintestinales están la urgencia miccional, dispareunia, dismenorrea, dolor de espalda, fibromialgia, cefalea, insomnio, fatiga crónica. vértigo, entre otros.

• Cuestionarios de calidad de vida en el SII:

Además del SF-36 (cuestionario genérico de calidad de vida) se han diseñado diversos cuestionarios específicos para evaluar el impacto del SII, tanto sobre la condición física, como del bienestar emocional y las repercusiones sociales de la enfermedad sobre el individuo. 51, 52

La mayoría de ellos (IBS-QOL, IBSQOL e IBS HRQOL) proporcionan información exhaustiva sobre todas estas variables, pero tienen el inconveniente de su difícil implementación en los 10-12 minutos de que dispone habitualmente un gastroenterólogo general para ver a un paciente en su consulta, debido a la extensión de los

mismos (entre 30-34 preguntas).Fisiopatología

Se han propuesto varios factores patogénicos responsables del SII, como las alteraciones en la motilidad intestinal, las alteraciones en la sensibilidad visceral y los factores psicológicos. Recientemente se han añadido otros factores, como los genéticos y los postinfecciosos. 45, 49

• Factores genéticos: Estudios con gemelos, han concluido que al menos el 50% de las diferencias individuales, en la responsabilidad del desarrollo del síndrome de intestino irritable, podría estar bajo control genético.

• Alteraciones de la motilidad intestinal: Aunque los estudios manométricos basales son normales, puede observarse una gran variabilidad en todo el tubo digestivo de las personas afectadas por la enfermedad, desde hipotonía en pacientes con diarrea hasta hipertonía asociada al estreñimiento ante determinados estímulos psicológicos, ambientales o gastrointestinales.

• Hipersensibilidad visceral o percepción visceral aumentada: Distintos estudios han demostrado que estos pacientes tienen el umbral del dolor más bajo que las personas sanas ante situaciones como la distensión abdominal, la estimulación eléctrica o el aumento de la motilidad intestinal.

• Hiperreactividad del músculo liso: Desencadenada frente a estímulos diversos (ciertos alimentos, fármacos o por la estimulación parasimpática).

• Mecanismos y postinfecciosos: La observación clínica de que algunos pacientes con síndrome de intestino irritable correlacionan el inicio de sus síntomas tras un episodio de gastroenteritis aguda se ha confirmado con diversos estudios epidemiológicos que determinaron que entre el 7% y el 31% de los pacientes que sufrieron una gastroenteritis aguda desarrollaron la enfermedad. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de SII en pacientes que han sufrido una gastroenteritis son: la existencia

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de trastornos psicológicos previos, como la ansiedad o la depresión, pertenecer al sexo femenino, o haber tenido una gastroenteritis de curso más largo y más grave. También está implicado el patógeno responsable de la gastroenteritis, ya que se ha observado que el riesgo es diez veces mayor cuando la infección es producida por Campilobacter o Shigella que cuando es por Salmonella.

• Morbilidad psicológica: Un estudio que evaluó la asociación de los síntomas físicos funcionales con la ansiedad y la depresión concluyó que los pacientes con síndromes funcionales, como el síndrome de intestino irritable, padecen una depresión o un trastorno de ansiedad con una frecuencia mayor que los sujetos sanos o que los pacientes con enfermedades parecidas de causa orgánica conocida.

• Abuso físico y sexual: En un estudio realizado en una muestra consecutiva de 206 mujeres con trastornos funcionales gastrointestinales en un centro terciario de referencia en Estados Unidos, el 44% de las mujeres documentaron antecedentes de abuso sexual y físico mediante un cuestionario validado. Este mismo cuestionario se utilizó en otro estudio realizado en una muestra consecutiva de 68 hombres y 149 mujeres (también en un centro terciario), mostrando un porcentaje de antecedentes de abuso físico o sexual del 30%.

• Alteración en la microbiota intestinal: En el tracto digestivo conviven más de 500 especies diferentes de bacterias en una relación simbiótica con el huésped. En los últimos años se ha postulado la hipótesis de que alteraciones en la microbiota pueden desempeñar un papel relevante en la patogénesis del SII. Los argumentos más sólidos para sustentar esta hipótesis surgen de una serie de evidencias:

º Cambios en la composición de la microflora en las heces. Por medio de cultivos de las heces se ha establecido que la concentración de algunas especies de bacterias (Lactobacillus y Bifidobacterium) está disminuida en los pacientes con SII comparada con la observada en controles sanos.

º Sobrecrecimiento bacteriano intestinal

(SBI). Los metaanálisis efectuados han informado una prevalencia de SBI, medida tanto por test de lactulosa como por

cultivos del aspirado yeyunal, significa-tivamente más elevada entre los pacientes con SII comparada con los controles. Al menos 5 estudios controlados y aleatorizados coinciden en señalar que la administración de antibióticos mejora los síntomas de los pacientes con SII, en la misma medida que normaliza los resultados de los test del aliento. La razón por la que los pacientes con SII desarrollan SBI podría guardar relación con un fallo de aclaramiento de bacterias debido a un enlentecimiento del tránsito intestinal.

Diagnóstico

A lo largo del tiempo, se han propuesto diversos criterios que permiten establecer un diagnóstico positivo basado en la presencia de síntomas, evitando con ello pruebas diagnósticas poco útiles para esta patología. El hecho de que algunos de estos síntomas sean compartidos por numerosas dolencias orgánicas, explica la dificultad para establecer un consenso a la hora de establecer qué síntoma o combinación de síntomas gozan de un mayor valor predictivo positivo, sensibilidad y especificidad para el diagnóstico. 49

El diagnóstico de Síndrome de Intestino Irritable es clínico, en esta entidad no se observan lesiones orgánicas, es un trastorno funcional gastrointestinal. El diagnóstico debe basarse en una historia clínica completa, un interrogatorio exhaustivo de los síntomas del paciente, examen físico completo, y en algunos casos ayudas diagnósticas de ser necesario. Se debe diferenciar los síntomas funcionales de los signos que nos advierten de un trastorno orgánico y que por ende requiere una conducta médica diferente.

Desde los criterios iniciales de Manning formulados en 1978 se han realizado distintas propuestas. 55 En los últimos años, la mayoría de los clínicos han utilizado los denominados criterios de Roma, fruto de una labor llevada a cabo por comités de expertos que se reúnen periódicamente en Italia.

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En 1992 se publicaron los criterios de Roma I, en 1999 los criterios de Roma II, en 2006 los criterios de Roma III y en 2016 los criterios de Roma IV.

De acuerdo con los criterios de Roma IV, 56 el SII se diagnostica por la presencia de dolor abdominal recurrente que debe estar presente al menos un día a la semana, con dos o más de las siguientes características: a) se asocia a la defecación; b) está relacionado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones; y c) está relacionado con un cambio en la consistencia de las deposiciones. En cuanto a los requerimientos de duración de las molestias, hay que tener en cuenta que los criterios deben cumplirse durante los últimos tres meses y los síntomas, haber comenzado un mínimo de seis meses antes del diagnóstico.

Se reconocen 4 subtipos:

1) SII con predominio de estreñimiento (SII-E)

2) SII con predominio de diarrea (SII-D)

3) SII con patrón alternante o mixto, cuando se combinan ambos trastornos

4) SII con patrón indefinido, cuando el patrón de las deposiciones es intermedio y no puede

clasificarse como diarrea ni estreñimiento Algunos síntomas como la urgencia defecatoria, la sensación de evacuación incompleta, así como la distensión abdominal, la emisión de moco en la deposición o el esfuerzo defecatorio excesivo, apoyan el diagnóstico, pero no son imprescindibles para establecerlo.

Una vez se constatan los criterios específicos que constituyen el diagnóstico, y dado que es requisito que el origen de los síntomas no tenga una justificación orgánica, metabólica ni farmacológica, deben establecerse criterios muy claros respecto a qué estudios complementarios son necesarios para garantizar la funcionalidad de los síntomas. 55,56 La anamnesis dirigida y la exploración física rigurosa son obligatorias y nos ayudan a confirmar la ausencia de enfermedades intestinales y extraintestinales o de la toma de medicamentos que justifiquen los síntomas. Asimismo, nos permiten conocer si cumplen criterios de alarma que favorezcan la realización específica de determinados estudios complementarios (Tabla 5).

Tratamiento

En los últimos años se ha acumulado una evidencia

Historia

• Perdida de peso no explicable por otra causa • Fiebre • Diarrea o estreñimiento cronico severo • Sangre en las heces • Ingesta previa de antibioticos (diarrea) • Comienzo de los sintomas despues de los 50 años • Historia familiar de cancer de colon, Ell o enfermedad celiaca • Antecedentes personales de cancer de colon • Escenario favorable o sospechoso de ESG

- Retraso de crecimiento en la infancia - Osteoporosis a una edad temprana - Ferropenia o anemia de origen incierto - Historia de infertilidad, abortos o menopausia precoz - Coexistencia de otras enfermedades inmunologicas (diabetes tipo 1, hipotiroidismo, Sjõgren, psoriasis)

Examen físico

Hallazgos sospechosos de patologia organica asociada (eritema nodoso, pioderma gangrenoso, artritis, bocio, adenopatias).

Laboratorio

• Anemia. • Leucocitosis. • VSG elevada. • Hormonas tiroideas alteradas.

Tabla 5: Criterios de alarma para SII, que justifican la realización de estudios complementarios para descartar organicidad. (50)

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creciente acerca de la influencia de algunos componentes de la dieta sobre los síntomas del SII. Muchos pacientes identifican algunos alimentos específicos como claros desencadenantes de los síntomas, especialmente productos lácteos, alimentos ricos en fructosa, productos derivados del trigo y cafeína. Sin embargo, la prevalencia de verdaderas alergias alimentarias entre los pacientes con SII es baja. 53

Las opciones de tratamiento farmacológico en los pacientes con síndrome de intestino irritable se pueden dividir según el síntoma predominante: Dolor, estreñimiento o diarrea. El 70% de los pacientes tienen manifestaciones leves, el 20% moderadas y el 5% severas. Estos últimos pacientes a menudo requieren un tratamiento interdisciplinario con gastroenterólogos y

Figura 11: Criterios de Roma IV para el diagnóstico de SII. 51

Diagnóstico basado en los síntomas (criterios de Roma IV)

Dolor abdominal recurrente al menos 1 día a la semana en los últimos 3 meses relacionado con 2 o mas de los siguientes síntomas:

• Se relaciona con la defecación • Se asocia con un escaso número de

deposiciones (menos de 3/semana) • Se asocia a deposiciones duras o bolas

Presencia de dos o mas de los siguientes criterios:

• Esfuerzo excesivo al menos en el 25% de las deposiciones

• Heces duras al menos en el 25% de las depo-siciones

• Sensación de evacuación incompleta al menos en el 25% de las deposiciones

• Sensación de obstrucción anal al menos en el 25% de las deposiciones

• Maniobras manuales para facilitar la defeca-ción al menos en el 25% de las deposiciones

Dolor abdominal recurrente, como media, al menos un día a la semana en los últimos tres meses relacionado con dos o mas de los siguientes criterios:

- Se relaciona con la defecación - Se asocia a un cambio en la frecuencia de las deposiciones - Se asocia a un cambio en la forma (apariencia) de las deposiciones

En el Sll con predominio de estreñimiento mas de un 25% de las deposiciones con heces tipo 1 0 2 de Bristol y menos del 25% con heces tipo 6 ó 7 de Bristol (el paciente refiere que sus deposiciones alteradas son habitualmente como estreñimiento). El habito intestinal predominante se basa en la forma de las heces en los días con al menos una deposición alterada. El predominio de estreñimiento sólo puede ser establecido con seguridad cuando el paciente es evaluado sin tomar medicación para tratar alteraciones del habito intestinal.

*Los criterios deben cumplirse al menos durante los últimos tres meses y los síntomas deben haberse iniciado como mínimo seis meses antes del diagnóstico

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psicólogos expertos en la enfermedad, pero sobretodo un cambio en estilo de vida dirigido a disminuir estados de estrés y ansiedad. 50 Muchos médicos inician el tratamiento de los síntomas del SII con estreñimiento modificando el estilo de vida, que puede incluir cambios en la ingesta de líquidos, el ejercicio y la dieta, con una mejoría en los síntomas. El ejercicio ha demostrado mejorar una serie de condiciones de salud; sin embargo, no existen datos para apoyar la idea de que el ejercicio de rutina pueda mejorar los síntomas del SII con estreñimiento.

Por otro lado, el estreñimiento se desarrolla en algunos pacientes con SII porque ignoran elimpulso de tener una evacuación intestinal. En muchos pacientes, este impulso se produce al despertar o poco después de comer. Muchos pacientes con SII-E (especialmente aquellos con superposición de disfunción del suelo pélvico) señalan una mejora en los síntomas de estreñimiento si se puede volver a establecer una hora fija para ir al baño cada día. Un régimen intestinal sencillo significa levantarse aproximadamente a la misma hora todos los días, comer el desayuno (para ayudar a iniciar el reflejo gastrocólico), y después ir al baño, por lo general de 30 a 45 minutos después de la comida de la mañana. 49

En cuanto al manejo farmacológico del SII, debe tenerse en cuenta que hay medicamentos que favorecen un subtipo màs que otro con predominio de dolor y/o distensión abdominal, se recomienda. 49-50

• Relajantes del músculo liso: Llamados también antiespasmódicos como el Bromuro de Hioscina y la Trimebutina. La participación del músculo liso en la patogénesis de los síntomas del SII ha llevado al empleo de agentes con propiedades relajantes del músculo liso con la intención de obtener alivio del dolor espasmódico que caracteriza a la enfermedad. Una limitación importante de estos agentes es la aparición de efectos adversos inherentes a sus propiedades anticolinérgicas, incluyendo boca seca, vértigo, visión borrosa, retención

urinaria, confusión (especialmente en ancianos) y estreñimiento.

• Pueden proporcionar alivio del dolor y/o molestia abdominal por periodos cortos; sin embargo, la evidencia para la eficacia clínica, demuestra que la seguridad y tolerabilidad a largo plazo es limitada.

• Antidepresivos tricíclicos: Los antidepresivos tricíclicos (ATC) se han utilizado para tratar los trastornos funcionales del intestino durante más de tres décadas. Varios ATCs (amitriptilina, nortriptilina, desipramina) se han estudiado en pacientes con SII, aunque los efectos secundarios pueden limitar su potencial terapéutico.

• Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS): La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor que es sintetizado y almacenado en las células enterocromafines del epitelio intestinal (95% del contenido corporal total de 5-HT) con importantes funciones reguladoras de las funciones secretora, absortiva, motora y sensorial del intestino. Recientes observaciones han identificado una actividad serotoninérgica anómala en el SII (incremento de la actividad serotoninérgica en el SII-D y descenso de la actividad en el SII-E). La mayoría de los pacientes notan una mejoría en el bienestar general, aunque ninguno de los estudios mostró algún beneficio en cuanto a los hábitos intestinales y el dolor abdominal generalmente no mejoró. Se necesitan más investigaciones para definir de mejor forma las funciones de los ATC y los ISRS para el tratamiento del dolor en la población con SII. De los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN), la Duloxetina se ha estudiado y se comercializa tanto para la enfermedad psiquiátrica como para el dolor neuropático de forma exclusiva, pero se ha usado este medicamento como “off-label” para los síndromes de hipersensibilidad visceral, incluyendo SII.

• Lubiprostone: es un ácido graso bicíclico derivado de la prostaglandina E1 que ejerce una potente y selectiva activación de los canales de

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cloro de tipo 2 (CC-2), localizados en el extremo apical de las células epiteliales del intestino humano. La activación dosis-dependiente de estos canales promueve un flujo neto de ion cloro a través de la membrana apical de las células epiteliales y secundariamente un movimiento pasivo de ion sodio y de agua que redundan en un incremento de la secreción en la luz del intestino. La secreción de fluidos en el lumen gastrointestinal proporciona un efecto de bolo que ablanda las heces, aumenta el tránsito intestinal, y mejora los síntomas de estreñimiento. El Lubiprostone actúa localmente en el tracto intestinal, se metaboliza rápidamente, y tiene muy baja biodisponibilidad sistémica. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento de hombres y mujeres adultos con estreñimiento crónico en enero de 2006, adicionalmente para el manejo del estreñimiento ocasionado por lo opiodes.

• Antibióticos: El papel que pudiera desempeñar el sobrecrecimiento bacteriano intestinal en la patogénesis de los síntomas de un paciente con SII, ha llevado a algunos autores a ensayar el empleo de antibióticos poco absorbibles en el tratamiento de estos enfermos como la Rifaximina. Es probable que el beneficio de los antibióticos no absorbibles resida no solamente en el control del sobrecrecimiento bacteriano intestinal, sino en la reducción de bacterias cólicas con capacidad para fermentar carbohidratos; sin embargo, una limitación de esta estrategia terapéutica es la duración corta de sus efectos, que obliga en muchos casos a repetidos ciclos terapéuticos.

Otra opción para el SII son los probióticos 54, 55 y aunque la fisiopatología del SII sigue siendo poco conocida, una variedad de mecanismos, incluyendo la flora intestinal alterada y el sobrecrecimiento bacteriano, se han considerado como posibles etiologías, en particular en lo que respecta al gas-distensión. Aunque el mecanismo terapéutico preciso aún se está estudiando, se teoriza que los probióticos pueden ayudar a mejorar los síntomas del SII mediante la estimulación de una respuesta inmune, la reducción de la inflamación o la alteración de la composición de la flora intestinal.

ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS

La hipótesis de que alteraciones en la microbiota intestinal y/o estados de inflamación de bajo grado puedan desempeñar un papel relevante en la patogénesis de los síntomas en determinadas subpoblaciones de pacientes con SII, ha conducido al desarrollo de nuevas estrategias. 60

Sus beneficios potenciales residen no solamente en sus efectos antivíricos y antibacterianos, sino en su capacidad para disminuir la producción de gas, promover cambios en la conjugación de las sales biliares, y otros, basados en sus propiedades estimulantes de la motilidad, de la secreción de moco e incluso antiinflamatorias. 54, 55

• Estudios preclínicos:

Los estudios preclínicos han permitido entender el mecanismo de acción de los probióticos. A continuación, se describirán algunos estudios realizados in-vitro y otros in-vivo en animales.

Estudios in-vitro

Los microorganismos normalmente hallados en la microflora del huésped no se denominan probióticos, únicamente se consideran como tal cuando se han aislado y se han descrito sus caracte-rísticas y efectos en la salud del huésped. 1, 5, 43

Para seleccionar un potencial microorganismo probiótico se tienen en cuenta diferentes características importantes como: 4, 5, 15, 57

A. La estabilidad y susceptibilidad a las sales biliares, ya que los microorganismos probióticos deben sobrevivir a la acción de las enzimas, ácidos y sales del aparato digestivo y crecer en su presencia.

B. La adhesividad al epitelio intestinal, importante como método de control de calidad para evaluar la estructura de superficie de las bacterias probióticas y efectos relacionados con la función de la barrera intestinal.

C. La actividad antimicrobiana contra microor-ganismos patógenos o indeseables en el

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aparato digestivo.

D. La viabilidad, aunque algunos microorga-nismos pueden ejercer efectos aun cuando no son viables, por definición, un probiótico debe ser un microorganismo vivo. Es importante tener en cuenta que si bien las cepas de la misma especie pueden tener mecanismos de acción y efectos parecidos los efectos de los probióticos son específicos para la cepa estudiada y no se deben generalizar.

Para determinar cuál o cuáles cepas de microorganismos con propiedades probióticas eran útiles en el SII, se evaluaron más de 100 cepas, concluyendo que 3 tenían la viabilidad para sobrevivir en presencia de ácido clorhídrico, pepsina y ácidos biliares, con ello garantizando llegar sitio de acción; Pediococcus acidilactici CECT 7483 coloniza intestino grueso y Lactobacillus plantarum CECT 7484 junto con Lactobacillus plantarum CECT 7485, colonizan el intestino delgado. 58

La tecnología contenida en IBS-Biotic® fue estudiada mediante cultivos celulares en electroforesis en gel de campo pulsado, el cual es el estándar de oro para tipificar cepas, así como lo recomienda la organización mundial de la salud (OMS) y la organización de alimentos y agricultura (FAO). 64

Las cepas de la fórmula de IBS-Biotic® se seleccionaron de forma específica en un inicio por las siguientes propiedades probióticas: 64, 65, 66

• Capacidad de adherirse al moco intestinal

• Capacidad de producir cantidades significativas de ácidos grasos de cadena corta

• Ausencia de resistencias transmisibles a antibióticos, de acuerdo con las normas de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA).

• Capacidad para inhibir el crecimiento de organismos potencialmente dañinos para el intestino (E. coli, Campylobacter, Klebsiella, Salmonella entérica, Clostridium perfringens). Posteriormente se detectaron

propiedades específicas que pudieran servir como diana terapéutica para la fisiopatología del SII; entre estas se buscó la producción de polifosfatos (poli-p) solubles liberados al medio. Ver más adelante.

• Adhesión y colonización del tubo digestivo. Dado que la fórmula de IBS-Biotic® está formada por cepas probióticas, el primer paso en el proceso de selección de las cepas fue asegurar que serían capaces de superar los obstáculos fisicoquímicos que se encuentran en el tubo digestivo para llegar con seguridad al intestino delgado, donde ejercerán su efecto.

• Distribución a lo largo del tubo digestivo. Para que los probióticos contenidos en IBS-Biotic® alcancen el sitio principal de acción (intestino delgado y grueso) deben sobrevivir en primera instancia a las condiciones de pH del tracto digestivo.

Estudios in-vivo

En dos modelos animales diferentes para demostrar el efecto de los probióticos en la inflamación intestinal leve, la fórmula de IBS-Biotic® o I3.1® (marca registrada del producto originalmente comercializado en Europa), tuvo los siguientes efectos: 59, 59

• Reducir significativamente los síntomas externos (pérdida de peso y diarrea)

• Reducir significativamente los marcadores moleculares de inflamación en la mucosa intestinal (citoquinas pro-inflamatorias, interleuquina 6 e interferón gamma).

Se ha estudiado la actividad de la fórmula probiótica de IBS-Biotic® en un modelo animal de inflamación intestinal (colitis), para determinar la capacidad para producir sustancias con actividad anti-inflamatoria y protectora de la barrera intestinal. En donde se llegó a la siguiente conclusión:

• La fórmula probiótica IBS-Biotic® presenta potencial para reducir la inflamación y la permeabilidad intestinal (Figura 12). 58

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• Las cepas de la fórmula IBS-Biotic® producen ácidos grasos de cadena corta y polifosfatos extracelulares, sustancias con actividad anti-inflamatoria y protectora de la barrera intestinal (Figura 13). 59

En la figura 12 se describen los hallazgos de ambos estudios: El modelo animal de colitis utilizado fue: ratones C57B6J knock-out (deleción de) IL10 de 6 semanas de vida, mantenidos bajo condiciones estándar, fueron divididos en 3 grupos (n=12 por grupo) y se les administró durante 10 semanas: a) 109 UFC/día de la fórmula I3.1® o IBS-Biotic®; b) 109 UFC/día de otra fórmula probiótica o c) solución vehículo. La sintomatología (pérdida de peso, diarrea, prolapso rectal) se evaluó semanalmente. Tras 10 semanas, se sacrificaron y se extrajo el colon para análisis macroscópico (adherencias y estenosis), histológico (tinción H&E) y de citocinas (mediante tecnología Luminex®). La severidad de la colitis se calculó sumando la puntuación 12 de sintomatología al sacrificio, análisis macroscópico e histológico. 59 En la (figura13) se muestran los resultados.

Estudios clínicos:

Los probióticos se han usado en patologías agudas y crónicas gastrointestinales desde hace ya más de 20 años; sin embargo, ha sido una opción terapéutica siempre complementaria y que sólo desde hace poco se ha documentado en la literatura científica.

Una de las primeras revisiones de literatura y meta-análisis realizado para conocer la verdadera efectividad de la administración oral de probióticos en pacientes con Síndrome de Intestino Irritable, fue el publicado por Hoveyda N. Y colaboradores 60 en 2009, quienes incluyeron para el análisis todo lo reportado en bases de datos desde 1950 hasta 2007, respecto al uso de cualquier cepa probiótica en el SII. Evaluaron 14 ensayos clínicos controlados y aleatorizados que compararon un probiótico con placebo y evaluaron la severidad de los síntomas. Encontraron un OR de 1.6 (IC 95%, 1.2 a 2.2) en la presentación de todos los síntomas en aquellos pacientes que no recibieron probiótico (Figura 14). En pacientes con SII, el uso de probióticos mostró una mejoría de la sintomatología en general, utilizando tanto data continua como

Figura 12: Biopsias de intestino delgado de ratones. A. Mucosa intestinal sana de ratones control. B. Mucosa intestinal inflamada tratada con IBS-Biotic®, que evidencia regeneración de vellosidades. C. Mucosa intestinal inflamada sin tratamiento probiótico IBS-Biotic®, demostrando atrofia vellositaria y disminución de criptas intestinales, así como abundante infiltrado de células inflamatorias tipo linfocitos. Adaptado de: 65

A) Mucosa intestinal sana

C) Mucosa intestinal

inflamada sin tratamiento

B) Mucosa intestinal inflamada

tratada con IBS-Biotic®

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dicótoma. Utilizando data dicótoma, los probióticos también mejoraron síntomas de dolor abdominal, flatulencias y distensión abdominal. Concluyeron que los probióticos pueden tener un papel en la disminución sintomática del SII, pero que requería más estudios con cepas específicas, evaluación de la dosis y de la calidad de vida.

Otro meta-análisis publicado por Brenner y colaboradores 61 en 2009, identificó estudios con los criterios de ser estudios aleatorizados, en pacientes adultos con SII por criterios de Roma II, utilizando un prebiótico solo o combinación de ellos comparados con placebo, con mejoría de síntomas del SII. De éstos solo 16 estudios cumplieron con los criterios de selección del estudio. Los probióticos utilizados en estos estudios fueron muy variables, incluyendo una

preparación con tres especies de Bifidobacte-rium, cuatro especies de Lactobacillus y una de Streptococcus salivarius, así como múltiples especies de Lactobacillus y Bifidobacterium.

Meta-análisis más recientes, también han determinado la efectividad de los probióticos en el manejo sintomático del paciente con SII. Sin embargo, todos coinciden en que debe buscarse la cepa y dosis ideal.

Posteriormente, han sido publicados numerosos estudios clínicos aleatorizados que han estado buscando mejores cepas probióticas y la dosificación ideal para ayudar en el manejo del SII.

La mayoría de los estudios tenidos han incluido

16

14

12

10

8

6

A

Control

sacrificio

VSL#3 I31

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mal

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Sin colitisColitis leveColitis grave

1000

100

10

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45

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25

20

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CECT 7484

CECT 7485

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mg/

L)

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E. coli Nissle 1917 (Mutaflor)

L. acidophilus (VLS#3)

B. infantis (VSL#3)

B. Longum (VSL#3)

L. casei (VSL#3)

L. rhamnosus GG (LGG)

P. acidilactici CECT 7483 (I31)

L. plantarum CECT 7484 (I31)

L. plantarum CECT 7485 (I31)

Cepa AGCC (mg/L)

11,74

51,36

26,13

14,45

6,99

7,67

21,47

39,90

46,45

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100

10

1

C E

B D F

Control VSL#3 I31

IFN

- γ

(pg/

mg

prot

.) p<0.01

p<0.01

Figura 13: A. Los ratones tratados con IBS-Biotic® u otra fórmula probiótica, mostraron una aparición más tardía de síntomas de colitis (Kruska-Wallis p<0.001). B. Se observó una mayor proporción de animales tratados con IBS-Biotic® u otra fórmula probiótica, no tenían marcadores histológicos y anatómicos de inflamación intestinal, en comparación con los controles (Fisher p<0.01). C. El tratamiento con IBS-Biotic® redujo significativamente los niveles de interferón-γ tanto respecto control como VSL#3 (Kruskal-Wallis p<0.001; I3.1 vs control o VSL#3 p<0.01 post-hoc). D. Las diferencias globales para los niveles de TNF-α no fueron significativas (Kruskal-Wallis p>0.05). No se detectaron diferencias en las otras citoquinas estudiadas (IL-6 e IL-12, no mostrado). E. En medio intestinal simulado, las 3 cepas de I3.1® o IBS-Biotic®, produjeron cantidades significativas (20-40 mg/L) de ácidos grasos de cadena corta, principalmente ácido acético, pero también butírico/3-hidroxibutírico. F. Se observó que la cepa P.acidilactici CECT7483 produce cantidades elevadas de polifosfatos extracelulares independientemente de la fase de crecimiento, pero no las otras cepas ensayadas (34).

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microorganismos como: Bifidobacterium infantis, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Pediococcus acidilactici y Saccharomyces boulardii.

Recientemente, en febrero de 2017, la Organización Mundial de Gastroenterología en sus Guías Globales 54, reunió recomendaciones

sobre el uso de Probióticos y Prebióticos en algunas patologías, de acuerdo con los conceptos de la Sociedad Europea para el Cuidado Primario en Gastroenterología y la Alianza Global para los Probióticos. Dichas recomendaciones concluyeron que de manera consistente los estudios publicados sobre el efecto de los probióticos en el SII, estos contribuyen en la reducción de la distensión

Estudio o subcategoría

Niedzielin K

Gade J

Gawroska A

Kim HJ, Camilleri M

Kjander K

Guyonnet D

Whorwell PJ

9/20

12/32

10/18

4/12

31/52

85/137

127/270

3/20

3/22

6/19

5/13

17/51

75/137

38/92

2.20

2.96

3.46

4.26

9.23

37.91

39.98

4.64 (1.02, 21.00)

3.80 (0.93, 15.60)

2.71 (0.71, 10.36)

0.80 (0.16, 4.12)

2.95 (1.32, 6.59)

1.35 (0.83, 2.19)

1.26 (0.78, 2.04)

541 354 100.00 1.63 (1.23, 2.17)

Tratamienton/N

Controln/N

OR (fixed)95% CI

Peso%

OR (fixed)95% CI

0.5

A favor del control A favor del tratamiento

A favor del control A favor del tratamiento

Total (95% CI)

Eventos totales: 278 (Tratamiento), 147 (Control)

Test de heterogeneidad: Chi2=8.27, df=(P=0.22), I2=27.5%

Test de efectos globales: Z=3.38 (P=0.0007)

0.20.1 10521

A

Estudio o subcategoría

B

Niedzielin K

Gawroska A

O`Sullivan MA

Gade J

Nobaek S

Bausserman M

Kjander K

20/20

6/18

9/24

25/32

9/25

11/32

27/52

11/20

1/19

3/24

10/22

5/27

10/32

17/51

1.18

2.79

8.05

11.14

13.22

28.19

35.45

33.87 (1.80, 636.88)

9.00 (0.96, 84.50)

4.20 (0.97, 18.18)

4.29 (1.31, 14.03)

2.48 (0.70, 8.80)

1.15 (041, 3.27)

2.16 (0.97, 479)

203 195 100.00 2.88 (1.84, 4.50)

Tratamienton/N

Controln/N

OR (fixed)95% CI

Peso%

OR (fixed)95% CI

0.5

Total (95% CI)

Eventos totales: 107 (Tratamiento), 57 (Control)

Test de heterogeneidad:: Chi2=8.27, df=(P=0.22), I2=24.1%

Test de efectos globales: Z=4.65 (P=0.00001)

0.20.1 10521

Figura 14: Respuesta de todos los síntomas referidos por los pacientes con SII. A. Se observa que en todos los estudios incluidos, excepto uno hay un OR mayor a 1 cuando se administraron probióticos para mejorar la sintomatología, respecto a aquellos que sólo recibieron placebo. B. En el caso concreto del dolor abdominal, en todos los estudios incluidos, los pacientes tuvieron una mejoría del síntoma cuando recibieron probióticos.

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abdominal y la flatulencia. Adicionalmente que, algunas cepas pueden aliviar el dolor y proporcionar alivio global, así como mejorar la calidad de vida en pacientes con dolor abdominal funcional.

Cuatro estudios citados por estas guías, incluyen Lactobacillus plantarum como principal especie tenido en cuenta en las mezclas analizadas clínicamente. Uno de ellos es el publicado en 2012 por Ducrotté y colaboradores 62, se trata de un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado en 114 pacientes con SII. El grupo estudio recibió una cápsula de l. Plantarum y el otro grupo recibió placebo de manera diaria y durante cuatro semanas, al cabo de las cuales se evaluaron los cambios en la sintomatología.

Encontraron que la severidad del dolor (0.68 + 0.53 vs 0.92 + 0.57, P < 0.05) y la frecuencia diaria del mismo (1.01 + 0.77 vs 1.71 + 0.93, P < 0.05), fue menor en el grupo que recibió el probiótico respecto al grupo que recibió placebo. Resultados similares se observaron respecto a la distensión abdominal. A la semana 4, 78.1% de los pacientes que recibieron el probiótico, calificaron al tratamiento como excelente o bueno para el control de síntomas, respecto a solo el 8.1% que calificaron así al placebo.

En conclusión, luego de 4 semanas de tratamiento con esta cepa, hubo mejoría sintomática en los pacientes con SII (diagnosticados para ese entonces con los criterios de Roma III), particularmente en el dolor y distensión abdominal.

En 2014, otro ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, fue reportado por Sisson y colaboradores 63 con el objetivo de demostrar que los probióticos ofrecen un nuevo potencial tratamiento para el SII, debido a los resultados inconclusos hasta ese momento. Por ello, incluyeron 186 pacientes adultos con SII diagnosticado por los criterios de Roma III. Los pacientes recibieron durante 12 semanas, tratamiento con probiótico o placebo y se evaluó la eficacia de este por medio del puntaje de

severidad de síntomas (IBS-SSS). Adicionalmente se evaluó calidad de vida con el puntaje IBS-QoL.

La mezcla probiótica que recibieron, incluyó Lactobacillus plantarum NCIMB 30173, junto con Lactobacillus rhamnosus NCIMB 30174, Lactobacillus acidophilus NCIMB 30175 y Enterococcus faecium NCIMB 30176.

Encontraron que el promedio del cambio de la severidad de los síntomas al cabo de 12 semanas de tratamiento, respecto al inicio del estudio, fue de -63.3 para el grupo que recibió probiótico y de -28.3 para el grupo control. Esta diferencia fue estadísticamente significativa [-35.0 (CI 95% ; -62.03, -7.87); P = 0.01]. No se reportaron eventos adversos serios ni hubo cambio significativo en la calidad de vida reportada por los pacientes.

Concluyeron que una mezcla multi-cepa de probióticos que incluya Lactobacillus plantarum (ya reportado anteriormente en otros estudios), contribuye significativamente a la disminución en la severidad de los síntomas en pacientes con SII, y que además es bien tolerada.

Más recientemente, Zuñiga y colaboradores (32), realizaron un estudio clínico multicéntrico, con asignación aleatoria, doble ciego, controlado contra placebo, desarrollado en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Barcelona, España y el Hospital Puerta de Hierro de Madrid, España. Este estudio tuvo como objetivo demostrar que una nueva combinación de probióticos (Pediococcus acidilactici y dos cepas de Lactobacillus plantarum), mejoraba la calidad de vida de pacientes con SII y para ello incluyeron un total de 84 sujetos (53 mujeres y 31 hombres) entre los 20 y 70 años de edad con dicho diagnóstico según los criterios de Roma III. Se evaluaron con el cuestionario de calidad de vida para SII o IBSQoL, además del índice de sensibilidad visceral (VSI) y el cuestionario de mejoría global de síntomas (Figura 15). No se detectaron eventos adversos después de consumir IBS-Biotic® o placebo.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mejoría de calidad de

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vida (IBSQoL) después de tres semanas de tratamiento entre los grupos (p< 0,05), pues 55% tuvieron una respuesta favorable de su sintomatología cuando recibieron la nueva combinación de probióticos orales, frente al 17% del grupo placebo. Adicionalmente, los

síntomas intestinales relacionados a ansiedad disminuyeron comparado contra placebo (p<0.001, r=0.69) (Figura 16)

Zúñiga y colaboradores, concluyen que la mezcla probiótica de Lactobacillus plantarum (CECT

Figura 15: Mejoría del score de calidad de vida (IBS-QoL), comparando el inicio del con los 42 días de tratamiento. A. Mejoría del Score general en los grupos que recibieron probiótico a alta dosis, baja dosis y placebo (Kruskall-Wallis test); B. Mejoría de diferentes esferas con el uso de probiótico a cualquier dosis, respecto al placebo.

B) 40

P = 0.030

30

20

10

0

Dife

renc

ias e

n el

pun

taje

IBS-

QoL

Dosi

s est

ánda

r

Plac

ebo

Dosi

s est

ánda

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Plac

ebo

Dosi

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Plac

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Dosi

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Plac

ebo

Dosi

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Plac

ebo

A) 30

P = 0.023

20

5

0

25

10

15

Dife

renc

ias e

n el

pun

taje

IBS-

QoL

Dosis estándar PlaceboSalud emocionalSalud mentalSueñoEnergíaFuncionamiento físico

Rol socialDieta

Rol físicoSexo

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7484 and CECT 7485) y Pediococcus acidilactici (CECT 7483) es útil y eficiente en el manejo de los síntomas del paciente con SII y que además, esto se ve reflejado en la mejoría de los puntajes de calidad de vida que, finalmente, es uno de los elementos más importantes para el paciente y a su médico tratante.

ASPECTOS DE SEGURIDAD

Eventos adversos 64

Los probióticos son microorganismos que no se encuentran clasificados dentro de los patógenos, por lo tanto, el riesgo teórico de infección es prácticamente nulo. El uso preferencial de Lactobacilos y Bifidobacterias se debe a que se les considera avirulentos y muchas especies gozan del estatus GRAS (Generally Recognized as Safe) de la FDA. Por otro lado, son los organismos que más se han empleado en las pruebas de aptitud probiótica y, en consecuencia, sus propiedades beneficiosas están más que probadas.

En teoría, los probióticos podrían producir cinco tipos de efectos adversos: infectividad o patogenicidad, producción de metabolitos no deseables, posibilidad de transmisión de genes que confieran resistencia a antibióticos, excesiva inmunoestimulación o inmunodepresión en individuos sensibilizados y efectos negativos asociados a los excipientes.

Lactobacillus plantarum (CECT 7484 y CECT 7485) y Pediococcus acidilactici (CECT 7483) son las tres cepas de cultivos lácticos vivos que han sido escogidas cuidadosamente para crear IBS-Biotic® y que Tecnoquímicas dispone ahora para el cuerpo médico.

Figura 16: Respuesta del puntaje IBS-QoL en pacientes tratados con probiótico a diferente dosis y placebo. Se define buena respuesta en este puntaje si es superior a 15 puntos, pobre respuesta si obtiene entre 10 y 15 puntos y no respuesta si es menor a 10 puntos. Los pacientes con buena respuesta usando dosis estándar o alta de probiótico, fue significativamente mayor, respecto al grupo que solo recibió placebo.

P = 0.009 para la diferencia entre gruposBuena respuesta (ΔIBS-QoL 15)

Pobre respuesta (ΔIBS-QoL 10-15)

Sin respuesta (ΔIBS-QoL < 10)

Dosis altan=24

13 (54%)

5 (21%)

6 (25%)

Dosis estándarn=23

13 (56%)

5 (22%)

5 (22%)

Placebon=24

7 (29%)

4 (17%)

13 (54%)

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• Patogenicidad: Hasta la fecha, no se ha hallado ningún gen relacionado con patogenicidad en las bacterias de las especies Lactobacillus o Bifidobacterium, incluyendo los aislados asociados con sepsis u otros efectos adversos. Los factores que se han propuesto para explicar su potencial patogenicidad son los que se consideran propiedades deseables en un microorganismo probiótico como su adherencia a las células del huésped y la resistencia al sistema inmune de las mucosas (sobre todo a péptidos antimicrobianos). Estos factores pueden facilitar su translocación a través del epitelio intestinal hacia vasos sanguíneos u órganos adyacentes y una proliferación indiscriminada de estos microorganismos en pacientes inmunosuprimidos (malnutrición, otras infecciones, diabetes, insuficiencia renal, postquirúrgicos o inmunodeficiencias primarias), pueden llevar a una bacteriemia. Sin embargo, como ya se ha mencionado, dicha adherencia a las células del epitelio propicia la colonización de las mucosas con la consiguiente exclusión de patógenos, el fortalecimiento de la barrera intestinal y la mejoría de las interacciones inmunológicas de la mucosa intestinal.

• La posibilidad de que IBS-Biotic ® pase por sangre u ocurra translocación es despreciable, considerando que el número de bacterias translocadas es muy bajo y que inmediatamente son destruidas por los órganos linfáticos. La translocación se presenta muy ocasionalmente en pacientes inmunosuprimidos y postoperatorios y por ello el uso de IBS-Biotic ® no se recomienda.Durante el proceso de colonización del intestino, los microorganismos probióticos, presentes en gran número, pueden inducir diarrea y lesiones intestinales, principalmente por la deshidroxilación de las sales biliares en el intestino delgado. Se ha demostrado que pacientes con ileostomía, que ingirieron Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium sp, presentaron transformación de sales biliares conjugadas primarias por sales biliares libres secundarias.

• Producción de metabolitos indeseables: Anteriormente se postulaba que el isómero D del ácido láctico podría provocar acidosis en la población infantil. Sin embargo, muchas de las especies comensales del tracto gastrointestinal humano, como Lactobacillus reuteri, lo generan. Hoy en día se sabe que la acidosis sólo se presenta cuando coinciden ciertas circunstancias como síndrome de intestino corto, alto consumo de azúcares, malabsorción de carbohidratos, aumento de la concentración de bacterias productoras de D-lactato (pertenecientes a la microbiota humana), motilidad colónica disminuida y alteración en el metabolismo del ácido D-lactico. Por esto, la administración una cepa productora de ácido D-láctico en pacientes de riesgo (cirugía intestinal, síndrome de intestino corto, malformaciones intestinales, íleo paralítico, etc) debe ser cuidadosamente vigilada si su uso no está avalado por datos de seguridad específicos para la patología.

• Resistencia a antibióticos: La resistencia a antibióticos puede ser intrínseca y adquirida. En el primer caso, todas las cepas de una determinada especie son resistentes y generalmente la causa es la falta de la estructura diana (ausencia del dímero D en los precursores de la pared de los Lactobacilos, que media la resistencia a glicopéptidos) o la impermeabilidad al medicamento antimicrobiano (caso de la resistencia de las bacterias Gram negativas frente a la penicilina G). Como la resistencia intrínseca no es transmisible, no constituye un motivo de especial preocupación. La resistencia adquirida la presentan determinadas cepas de una especie y es debida principalmente a la modificación de genes que codifican enzimas que promueven la alteración del antibiótico, de manera que ya no sea capaz de reconocer su estructura diana. Los genes responsables están, por tanto, localizados en elementos transmisibles (plásmidos, transposones e islas de patogenicidad) por lo que las cepas que los poseen no son aptas para su uso como organismos probióticos. Por eso es esencial

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determinar el patrón de susceptibilidad antibiótica de los organismos candidatos para elaborar un probiótico. Actualmente se considera que se debe realizar de acuerdo con procedimientos aceptados internacionalmente como la guía del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) o la norma ISO 10932:2010.

• Efectos negativos sobre el sistema inmunitario: La evaluación de la seguridad de los probióticos también debe contemplar su impacto en huéspedes inmunológicamente inmaduros (como los recién nacidos y lactantes) o inmunocomprometidos. Todos los microorganismos, tanto comensales como patógenos tienen un impacto sobre sistema inmune. Todavía no se conocen a profundidad los mecanismos por los que los microorganismos ejercen su acción sobre el sistema inmune, siendo esto un inconveniente para poder predecir la seguridad inmunológica de la administración de probióticos. El que un probiótico ejerza efectos inmunoestimulantes o inmunosupresores, que según las circunstancias pueden ser protectores o patológicos, depende de las interacciones entre las señales microbianas, la base genética del huésped y las condiciones ambientales. Diversos estudios han mostrado que ciertas bacterias probióticas estimulan la proliferación y actividad de las células del sistema inmune de mucosas, aumentando la eficacia de la respuesta frente a patógenos. En contraste, otros probióticos son eficaces frente a la inflamación crónica y las alergias por medio de la supresión o regulación de células efectoras inflamatorias y la inducción de mecanismos de tolerancia. De aquí la importancia de seleccionar adecuadamente la cepa con la que se elaborará un producto.

• Seguridad de los excipientes: Así como ocurre con los medicamentos convencionales y los biológicos, la evaluación de seguridad de un probiótico debe tener en cuenta los excipientes empleados en los productos

finales, para evitar, en la medida de lo posible, reacciones anafilácticas debidas a la exposición, por ejemplo, a las proteínas de leche de vaca empleada como excipiente.

• Existe un riesgo insignificante que se presenten reacciones de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de IBS-Biotic ®.

Interacciones Farmacológicas:

Aunque hasta el momento no se encuentran reportes de interacciones farmacológicas de relevancia clínica, los antibióticos de acción luminal como la Vancomicina de administración entérica, pueden alterar la viabilidad de los microorganismos probióticos. Así mismo, no es conveniente la administración de manera simultánea de probióticos y tratamiento de quimioterapia antitumorales o de tratamientos inmunosupresores, por los riesgos de trans-locación bacteriana.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a algunos de sus componentes. No se recomienda el uso de producto en personas que están severamente inmunocomprometidos o inmunosuprimidos. Para otras condiciones, se requiere consultar con el médico tratante. 71

Toxicidad:

Hasta el momento, no se ha reportado toxicidad por este suplemento.

Poblaciones especiales:

Embarazo

Categoría N: Hasta el momento, esta mezcla de probióticos no ha sido clasificado por la FDA.

Lactancia

Categoría N: Hasta el momento, esta mezcla de probióticos no ha sido clasificado por la FDA. Por tanto, no se recomienda el uso del producto para madres lactantes.

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Población Pediátrica

Hasta el momento no hay recomendaciones en esta población. Es recomendado para población adulta y puede usarse en mayores de 12 años.

Inmunosuprimidos

No se aconseja su uso.

IBS Biotic® Probióticos 3 X 109 UFC.

Ingredientes: Fermentos lácticos vivos liofilizados; maltodextrina; dióxido de silicio; esterato de magnesio. La cápsula contiene hidroxipropil metilcelulosa y dióxido de titanio. Modo de uso: Adultos: Tomar una cápsula diaria; este producto puede ser consumido con los alimentos. Advertencias: La ingesta de probióticos no se recomienda para las personas que están severamente inmunocomprometidas o inmunosuprimidas. Para otras condiciones, consulte a su profesional de la salud. No exceda la porción diaria recomendada. Los suplementos alimenticios no deben utilizarse como sustituto de una dieta variada y equilibrada y estilo de vida saludable. ALMACENAR A TEMPERATURA INFERIOR A 30ºC. 30 PORCIONES POR ENVASE. ESTE PRODUCTO ES UN SUPLEMENTO DIETARIO, NO ES UN MEDICAMENTO Y NO SUPLE UNA ALIMENTACIÓN EQUILIBRADA. NO CONSUMIR EN ESTADO DE EMBARAZO Y LACTANCIA.

Manténgase fuera del alcance de los niños. Suplemento Dietario. Fabricado por ALIFARM S.A., Lliçà de Vall, Barcelona - España. Importado y comercializado por Tecnoquímicas S.A., Cali - Colombia. Bajo licencia de I3.1® de AB-BIOTICS S.A.

Colombia: Reg. San. No. SD2017-0003981. Cualquier inquietud comuníquese con la línea 01 8000 523339.

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