˘ ˇ ˆdas01/statsshortcourse2/notes/week3full.pdf · packed cell volume (pcv) % b l o o d v i s c...
TRANSCRIPT
����� ��������� �� ����� � ������ ����
����� ���������� ��
����
� ��� �� ��������
���������� �������� ��� ����� �� ������
����������������� �� ����
��������������������� ����������������
���� ��� ����
�
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� !
����"�# �"$���"�
%
$��� &��"��
�
����� ��������� �� ����� � ������ ����
����"� ��
����"� &"�$$���
���� �� ����� �� ���������� ����� ��� �� ��� �������� ������� �� ���� ��� �� �� ������� �� ���� ����� ���
� �� ��� �� ����� ������ ������������ ����� ���� � � ����� ��� ����� ������ ��� ������� ����� ������ ��� ���� ���
� �� ������ � ��������� ��� �������� �� ������ � ��������� �� �� ��� �� � �� ������ � �������
� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�( $��� ����"�
�������
Packed Cell Volume (PCV) %
Blo
od V
isco
sity
(cP
)
40 45 50 55
4.0
4.5
5.0
5.5
Blood Viscosity vs Packed Cell Volume
� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�( �&��"$"�) ��� �"����"�
� �� �� ������ �� ������� �������� �� �� �������� �������� �� �������� �������
� ���� ��� ������ �� ���� � ��� � �� �� ��� ������� ���� ������
!� �� " �# " �$ ���
�� ��� ����� ���� �� � " �� �� ���� �� �� ������ ��� ���� �� ��� ����� �� � $ ��� ����� � ��� � ��� ��%���� ����� ���& �� � ��������� �� ���� �� ��� ������ �� ���� � ��� � �� � � ����� ��� �� �������� � ��� � ��� �' (�� �� � ����� ��� � � " )� � �� �� ��*�� ����� � �� ��� � �� ��%���� ����� ��� � ��� �' � ���� �� ��� ��� �����+��� �� ����������� ���������'
� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�* $���+�,��� ���&���"�
,���� �� � ����� ����� ��� � � " )� � �� �� ������� � ���� � ��������������� ����� !� �� " �# " � $ ��' (�� -��� ����� �� � ��� �� �
��� �� ���� � �� ���� �� ���� �� � ����� ���� �� � " ��� �� ��
��� �� " �$ ���
.�� ��-�� ����� ���� ��� � " )� � ��
�� " �� � ��� �� " �� � �� ���
�� ��� �� �� �� ��� ��� ���������� �� ���� �� ������� ��� ������������� �� � ' ��� ��*�� ��� �� ��� ��+����� �� ��� ��� �� -�� � ���� �� ��� - �� ��� ��� �� �������� �� ����� ��� �� �+����� �� �� ����� ���� ��� ����������� � ��� � ���� �� �� ��� �� �� �+����� ������ �� ��������&�� ��� � -�� �� � ����� ��� ���� ��� ����� �� � � ����� �� ����� '
� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
/� ���� �� ���� � �� ����� �� - ��� � ����� ���������� ���� �� � ������ ��� � ��� �' ����
���� �� "��
���
��� "��
���
��� � ��� �� �� "��
���
��� � �� �����
0�1���� ����� �� �� � ���� ��1���� � �����& �� ��� � ������ �� ���� ���� �� ����� ���
� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
Packed Cell Volume (PCV) %
Blo
od V
isco
sity
(cP
)
40 45 50 55
4.0
4.5
5.0
5.5
a= 2.5 ,b= 0.05
y= 2.5 + 0.05 x
S= 7.971
� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
Packed Cell Volume (PCV) %
Blo
od V
isco
sity
(cP
)
40 45 50 55
4.0
4.5
5.0
5.5
a= -5 ,b= 0.2
y= -5 + 0.2 x
S= 6.534
� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
�� ����� � �� ��� ��+����� �� ��� ��� �� ���� � ������2� ���� �� ��� ���� ��� �� � ��� �' ���� ��� �� �������� �� �� ���� ��� �� �%����� �� ������ ���� �� � ����� � �� �� ����� ���� ��� �+�� ��� ���� �� ������ ���� � 2��� ���� �������'
�)�
������ ��� " �3
��
���
��� � �� ���� " 4
�3�
������ ��� " �3
��
���
����� � �� ���� " 4
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
,����� �)�� �� �� ��� �� �+�� ��� ��� �� ��� ��+����� �� ��� �� �� ��� ��
�� " )
��
���
�� � ��)
��
���
�� " 5� � ��5�
,����� �3� �� �� ���� ���� ��� ��� ������ ��� �� �����
�� "
��������� �
�������
�������
�������� �
��������
�� "��� � ������� � �����
�� ��
�� "
��������� � ��
��������
�������
" 5� � ��5�
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
�����
�� "��
���
�� �� "��
���
�� ��� "��
���
��� ��� "��
���
����
��������� � �� ������ � ������ �� ��� �� �� ����� ��� �� � ����� ����������� ���� ����� ��� ��+������ �� ��� ��� ����-� ��������� � �������� � �����' 6� ��� � �� ��� ��+����� ������ �� ���� ����� ��� �� � ������� �%������ �� ��� ��� ��� � ����-� ������� � ����'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
Packed Cell Volume (PCV) %
Blo
od V
isco
sity
(cP
)
40 45 50 55
4.0
4.5
5.0
5.5
a= -1.223 ,b= 0.122
y= -1.223 + 0.122 x
S= 2.721
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� ���� ��� �������� �
��� " ��� ����
��� " ��� ����
��� " ��� �����
������ " ���
����� " 5� � ��5�
����� �� ���������� ��� ����� ������ �� ���� ���� ��� �5�� 5��
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
Packed Cell Volume (PCV) %
Blo
od V
isco
sity
(cP
)
40 45 50 55
4.0
4.5
5.0
5.5
a= -1.223 ,b= 0.122
y= -1.223 + 0.122 x
S= 2.721
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�! $���+�,��� ��&�-�&�&$� $��""�
,���� �� � ��� � ���� � ����� ���������� ����
!� �� " �# " �$ ���
��� ���� �� �� ����� ���� �� ���� ��-���
�� " �� � �� ���
.��� �� �� �� ��� ��� ���������� �� ���� �������� ��� ���� �� ����������� ��� ��� �� ���� �� �� ���� �� �� �� �������� ������� �� � ����� ����� �� ��� ��� ����� ������� � �� ������ ����� ��� � ��������� ��������� � ��� � ����� �'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� ������ ������� � ���� ���� �������� �� �� �� ������ ��������� ��� � " )� � ���� ��������� ��� ���� ���� ��� ���� ��� ���
�� � ��4� ������� ���� ����� �������� ����� �� ��' 6���� �� ��� ����� ��� �� �� �� ��� ���� ��� �� �� ������ ����� �� ��������� � ���� �� ����� �� �� ���� �� � � ����� �� ���������� �� ����'
���� ��� ���� ���� ����� ��� ���� �� ����� ���� ���� � � �������� � ���� ��� �� ������� � ' �� �� ��� ��� �
� " �$ �� $ ��
����� � � ��4� ���� ��� ����� �� � " ��� �� ���� �� ����� ���� ��� ����� ��� �� ��
���� " �� � ���$ ���� ��������� ������ �������� �� ��� �� ��� �������� ��� �� ��� �� ������������ �'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
7� �� ����� �� ��� ������� � ����� �� ��� ������ � �%������ ����� ���� ��� ����� ������ ������� �%������ �� ��� ��' (�� ������ ������ �� �%������ ���� " ���� �� ��� ��-��� �� �� ����� �� �� ������ ���� ����� � ���� ������� �� �� ����� ���� ����� � �� �� �������� ������� ���
���� "��
���
����&��� ��
"��
���
)�3���
��
�� )
3����� � �� �����
�
"
�)
3���
������
� )
3��
��
���
��� � �� �����
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
��� ������� �%������ �� ��� �� �� � ��� �� ��� ����� ����������� ��� �� ����� �� �� ����� � ����� ���� �� ��� �� ���������' 8� ����� �� ��� �� ������2�� ���� �� ��� �� �� ������ � �� ��
��
���
��� � �� �����
�� ������2��' 8� ��� �� ������ � �� ��� ��+����� ��� ����� ��������������� ��� ��� �� �''� � �� � ��� � �������� � .���� ����� ���� �������� � ������ �� � �� ��� ��+����� �� ��� ��'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�. ���&��� "/ " 0�����
6� ���� ��� � �� �� ��� �� �� � ��� �� �� ��� ��� �� ��� �� ��������%������ �� ��� � �� ���
9��� " )
��
���
��� � ��� ������ " ��
7� ��� � ������� �� ��� �� ��� �� �� ����� �������� �� ����� ��-��� ��
�� ")
� 3
��
���
��� � ��� ������ ")
� 3
��
���
��� � 9����
����� 9�� " ��$ ���� �� �� ���� �� �� �� � � � " ��'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�1 �����$�
:����� - �� � ���� �� � ����� ��� �� ��� ��� �� ��� ����� � �� ������� - � ���� �� � ��� � �� ������ � ���� �� ��� � " )� � � �����
�� " �� � 9�� " �� � ��� ������� �������� ��� �� ���� � ������ ���� �' 8� �� ������� ������ ����� �� �� ���� �� ������ � � ����� �� �� �� �������� ��� ����������� ��� ���� ���� ��� ���� �� ������ ����� ����� �� ��
�� � ��4� ��� "� �� ����� �� �� ������� ��� ���� ��4� ���
���� ������ �� � � �������2� ��� ������������� ��4� )�
�� �� ��� ��� �� ����� ��� ����� �������� �� ����� ����������������
��� "���
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
����� � �������2�� �������� �����
� �� �� ����� �������� ��
� �� �������� �� �� � ��� �� �� ������� �� ����� �� �����
� ���� � �������� ������� �� )
� �� �� ��� � ���� 3 ���� ���� 2���
��� ����� ��� ���� ��� ��������� ������ �� �� �� ���� �� ��-���� ������ ���
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
x
Std
. res
id.
0 20 40 60 80 100
-2-1
01
2
Model Adequate
x
Std
. res
id.
0 20 40 60 80 100
-2-1
01
2
Increasing variance
x
Std
. re
sid.
0 20 40 60 80 100
-2-1
01
2
Systematic Linear Pattern
x
Std
. re
sid.
0 20 40 60 80 100-2
-10
12
Systematic Quadratic Pattern
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
!"# $�""% &'()"('*+ %�*�
Std. resid.
ehat
0 5 10 15 20 25 30
-2-1
01
2
Residuals
x
Std
. res
id.
40 45 50 55
-2-1
01
2
Against Observed Covariate
x
Std
. res
id.
4.0 4.5 5.0 5.5
-2-1
01
2
Against Observed Response
x
Std
. res
id.
4.0 4.5 5.0 5.5
-2-1
01
2
Against Fit
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�' 2�����"� /"����"0���� 0�$�
,���� �� � ������ - �� � ����� ��� �� ����� �� ��� �� �� ��� �� ������������ �%������ �� ��� ��+������ �� ��� � ����� �� � ���� ��� ���� ���� �� �� ������� � �' 8� ����������� �� �� ��� �� �� ��������������� �� �� ��� �� ����� �� ���� �� ��
�� " ��$ ����
'�(�3 ������� "� "/ ���&��"� ���
�+����������
;� ���� � �� ��� � ������ ��� ��� �� �� ��� ��� ������������ � ����� �� ������� ��� �� ��� ���� �� �� ��� � �� �%�� � ����' ���� ����� �� ��� �������� �� ����� ��� �� �� ������ ��� �� �� ��� ��� �� ��� �� �+�������� �� �� �������� �� �� ������ ��� ���� ��� �� ��
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
������������ �� ��� ��' 6 ��� �� ����� ���
������ " �
����
��� � �����" �
� ���� $���
���" �
�)
$
5��
���
������ " ��
��� � �����" �
�)
���
����� � �� �� �+�������� �� �� ������ �� �� ��� � �� �� ����� ��������'6 �� ���� � � �� ��� ��� ��� � ���� � ������ ������ �������� �� ��� ����� ���� ��' ��� � ������ ����� �� � ����� �� ��� ���� � �� �� �� ��� ����� ������ �� �� �+�� � 2����' ��� �� �� ������� �� ������� ��� �� �� ������������ �� ��� �� �� �� �� � ����� �� �� ��� � �� � � ������ �����' ��� ��� � �� �� ��� �� ������� �� � �� 4'43< ���4'=>< ����� ��� �� � , ���� �� ��� ���� ��� �� � � 3 ������� �� ��������� ��������� ����'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�4 �)2"����� ���� ����"�/���� ��+
�0�$�
;� ��� ����� �� ��� ����� �� � ��� �� ����� ��� �� � ����� ��������������& �� ���� �� ���� � �� ��� � ������ ��� �� ������ ��� ����� ���� �� �� ������������ �� ��� ���' 6� �� ����� ���������� ����� �������� ��� ���� ���� �� �� �� ��� ��� �� � ��� � ���� (������� ������������ �� � � 3 ������� �� �������� ����� �� ��� �� �� � � �� ���
�� "��� ������� � "
�� � �������
� �� �� �� ��� ����� �� �� ����� �� �� �+�� � �'������� �� ��� � �� � �� < ? �����-����� ���� �� �� ������ �
��� ��� ����� ��� �� 4'43< ��� 4'=>< +��� ��� �� � ����3� ��� ���� ���'6 �� ��� ����� � ���� � ��� ���� ����� ��� � ���-����� �� ���� �� ������� ���% �� ��� ����� �� ���� � �� �� ���� �� ��� �� �� �� �� ��� ���
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
�� � ���� ������� �' 6 ��� �� ����� �� �� =<? ���-����� �� �������� ����� ��
� � �� �����4=><������� � � �� �����4=><�������
����� �����4=><� �� �� =>'< � ����� �� �� � , ���� �� ��� ���� ��� �� �� 3 ������� �� �������'
��� ���-����� �� ����� ��� ����� ������� ��� ������ �� � ���� ����� ��� ��� �������� �� ��� ����� �� �' (�� ������ �� �� ��� � �� �� ��� ����� �� � " �� ���� �� ���� �� � ��� ��� �� =<? ���-������� ���� ��� ���� �' 6� � ����� �� ��� ����� ��� �� ���� ��& �� �� ����� ����� ����� �� ��*�� ��� �� �� ���-����� �� ���� ������� �������� �� � " �'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
��� ����� ��� �� ���� ��� � ��� ������� � ��� �� ������ ���������� ��� ��� �� ����� �� �������� ������� �� �� ����� �� �������������� �� ��+�����& �� �� ����� ��� � ����� ��� � ��� ����� �� ��
���
@A B� 0 ��$ ���� �
�)
$��� � 5��
�
���
78, CD 0 ��$ ���� �
�
) $)
$��� � 5��
�
���
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(�5 �" � -�&2$
��� ������� �� � ��� ������� � ���� � ����� ���������� ����&
� 4<E 34F F)< F=G G3< H)>� ))F> ))3) ))G) H3G )E4H )G3<
� ))4H )3EE )E4E )EFE )H>) )==4� ))44 )E=E )G=) )<>H 3)3G 343<
;� ��� � ����� � �� ��� �� �� � ��� � ���� ���� �� �' (��� � ������� � �� ������� � � �� ���&
�� "��
���
�� " ))HGF �� "��
���
�� " )>3=3
��� "��
���
��� " )<=HG ��� "��
���
���� " )=F4=
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
�� � " )3 ����� ���� � ����� �� �� ��� ��
�� "��� � ������� � �����
")3� )=F4=� ))HGF� )>3=3
)3� )<=HG� �))HGF�� " 4<34)
�� " 5� � ��5� " )EE)4� 4<34)� =HHE3 " =3G=
��� ������� ������ ��������� ��� �� ����� ��
�� ")
� 3
��
���
������������� ")
� 3
��
���
���� 9���� " FEFH "� � " 3FF3
��� ������ ��� ��� �� �� ����� ��� ��� ����� ��
������ " �
����
��� � �����" )F4E
������ " ��
��� � �����" 4))F
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
��� ������������ ��� �� �� ����� ��� ��� ����� ��
�� "��
������ "=3G=
)F4E" >)4=
� "��
������"4<34
4))F" EG4E
��� 4'=>< ����� �� �� � , ���� �� ��� ���� ��� �� � � 3 " )4 ��������� ������� �� ����� ���� ���� � �� 3'33H' 8� � �� � �� ��� ��� ������ ���� ��� ��� ��� ��� ����� ��� ����� � ��� �� �������� �� �� ������ ��� ��� �����-��� � ��1���� ���� 2���'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
�� ����� � �� �� ���� ����� � ��� �� �� ����� ���' �� ���� � ��� �� 4'=>< ����� �� �� � ���)4� ��� ���� ���' �(��� ������ �� ���� �� ���)4��4=><� " 333H� ��� �� �� ���-����� �� ����� ��� ����� ��
� � �� �����4=><������� " =3G= 333H� )F4E " �GFGE � )3)>E�
� � �� �����4=><������� " 4<34) 333H� 4))F " �43GH � 4>>3�
�� �� � ��������� �� ��� =<? ��� ��� �� �� ��� ���� �� � ��� �� ���� ���� �G>3E � )3)>E�� ��� �� �� ��� ���� �� � ��� �� �� �� �����43GH � 4>>3�' ���� ����� � � �������� �� � ��� ������ � " 4 ��� �����-����� �� ���� ��� � ���� �� ��� ��� 4�� ��� �������� �� � " ) ��� �� ���-����� �� ���� ��� � ���� �� ��� ��� )�'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
���� - ���� � �� ������� - �� ����� ��� ��������&
� 4<E 34F F)< F=G G3< H)>� ))F> ))3) ))G) H3G )E4H )G3<9� =<< )4FF ))=< )3F> )3<3 )F<3� )H3 4HH �4FE �E)) )<G 3>F
� ))4H )3EE )E4E )EFE )H>) )==4� ))44 )E=E )G=) )<>H 3)3G 343<9� )<4F )<>F )G<> )G>F )=44 )=G3� �E4F �4H4 4FE �4=< 33G 4GF
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�* �"$���"�
��� ���� ��� ���� ���,����� �� �������� �� ������ �� ������� ����� ���� � ��� � �������� ��� �� ����� ��
� "��� � �����
���� � �������� � ����"
����������
��� �������� �� +�� � ����� ��� �� � ��'
;� ��� ����� �� � ��� ����� �� � ����� �� ��� ��� ���� �� �����-���� ������ ��� �� ���� �� ��������' ;� ���� � �� � �� ��� ������ ���& ��� � �� �� ��� �����
�� � � " 4�� � � " 4
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�*�( �� 6+��� /" �"$���"�
�� � ���� ��� �� �� �� ��� ����� �� ����� �� �� !��-� � ���������
� "
�� F3
��
�) $ �
)� �
�
����� ��� � �� ��� ���� ��� �� �� ��4� )�' :����� ��
��� � I���4=><� " )=G
� ��� �� ��� ������� �� �� ��� ������ ��� � �� �����-��� � ��1���� ���� 2���'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�*�* �� �+��� /" �"$���"�
�� � ���� ��� �� �� �� ��� ����� �� ����� �� �� �� � � �� ��
� " �
�� 3)� ��
����� �� ������ �� � �� �� ��� ���� ��� ����� �� , ���� �� �� � � 3������� �� �������' 6�
��� � �����4=><� ��� �� ��� ������� �� �� ��� ������ ��� � �� �����-��� � ��1���� ���� 2���'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
n
r
0 10 20 30 40 50
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
95% critical regions for Fisher Z/T-test
Fisher ZT
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
������� ABDJ8��� D������ � � " 4H>=
� (6,: C K � ,� � " >FH4G< �� " >H><=<3�� 4)E�
� ��� ,� � " )44H>HE� �� " )HG<FFG�� 4))�
� ,�C7.L D60 .B �7 C M B� � " 44
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
#�������
x
y
0 20 40 60 80 100
-2-1
01
2
Pattern indicates REGRESSION model
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
$������� %���
x
y
40 45 50 55
-2-1
01
2
Pattern indicates BIVARIATE model
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
$������� )����
x
y
-3 -2 -1 0 1 2 3
-3-2
-10
12
3
24
68
10
Bivariate Model
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�! &�$��2$ $��� ����"�
6� ����� ���� �� �� ��������� ������ �� ���� ���� � ���� �� ����� ������� �� � ������� � ���� � ����� ������� � �' ���� ���� ���� ����� �� ����� � �� ���� ����� � �� ������ �� � ���� ��� �� � ������� ����� ���� �� ��� �� ���� �� ����� ���� ���� � ��� �� � ����� ��
!� ��� " ��� ��� " ��# " �$ ���� $ $ ������� �� �� ������� ��� ���� �� ����� ��
����� " ���� ��� " ��� � ���$ ����� $ $ ������ ��������� �� ��� ��� ������� �%������ �� ��� ��� � �� ��� �� ��� �� �� �� ����� ��� �� �� ����� �� ��� ����� �� ��� �� ��� ��� � ��� �
����� �� �� ��� ��� ���� � ���� ������ �� �� ���� � ���� �$) �+�� �������� �������'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�. ���"&�$ $�������"�
&"�$
;� ������ �� �� �������� � �� ������ ��� �� �����& �� �� ������������ �� �� �� � ������� �� � �� ����� � ����� �� �������� � ���� ����� �� ���� �� " ����� � ����
� ��� ��� ��� �� � ����� �� ����� ��� ������ � ���' ;� ������� ��� �� ������� �� ����� ���� ��� ���� ��� ��������� ������� �� ����� �� �������� ���� �� ����� �� ������� �� " ��',���-���� �� ��� ��� �
�� " �� $ ���� $ $ ����� $ �� " �� $��
���
����� $ �� �)�
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
����� �� � ��4� ��
���� � " )� ��� ��������� ��� ���� ���� ����
���� �� ������ ����� ����' .� � �� ��� �����
����� " �� � �
���� $
��
���
������ ��
�� �3�
�� ��
�� �� !����� " ��# " �� $��
���
�����
6� ��� �� �� � ���� �)� ��� �� ������ �� �� " � � � $ ��� ����� �� "
�)� ���� ���� � ���� � ��� ���� ��� ��� �� � " ���� � ���
�� ����
� " �� $ �
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
����� � �� � � �! $ )� �� ��� ���� �� ����� �� ���
� "
�������
) ��� � � � ���) ��� � � � ���) ��� � � � ���'''
''''''
''') ��� � � � ���
�������
��� � ����� �3�� � ��
���� ��"�
��F�
����� "� �� �� � ���� � � �� ���� ������ � *��� �� ��� � ����� � �� �� ����
�� ������& �� ��� "
)
�3���������
�� )
3���� ���� �� ����
��E�
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�1 �� -���� $��� &"�$
��� ������ ��� �� �� ����� ���� ����� ��� �� �� ����� � ��� ������� ������ ��������� �� �� ����� ���' ,���� �� #�� #�� � #� ���$ �� �� ��� ���������� ���� ���� �� �� ! ������� ����� ���� �� ��
#����� " #� ����� � ����
�� ���� ����� ���� ���� ��� ������ �� ���� ����
� #������ � ���� " #������ " ��� � �� ���� � � ���� ����
� #������ � ���� " #������ " %�����
� #������ � ���� " #������ " %� �� ���� #������ � ���� " #������ ���� " %���� $ &����
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
��� �� ��' ���� �������� ��� ���� �� �1�� ��� �������� �� ��-�� ����� �� ���� �� �F�& �� ��� ���� ����-�� ������ �� ��� � ��
� "
�������
) #� ���� � � � #� ����) #� ���� � � � #� ����) #� ���� � � � #� ����'''
''''''
''') #� ���� � � � #� ����
�������
��� �� � �$ $ )� �� ���' 6� �� ���������� ����� �� �� ������ �� ���.���� �������� �#����� #����� � #����� �� �� ����� ��� ������ �� ��������� �� �� ��������� ��� ���� ����' :���� �� ����
� � �� � � ) ����� ��� ��
� � �� � � �$ $ )� �� ��� �� � � � ��� �)� #������ � #������
� � �� � �$ $ )�� ) ����� ��� ��
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�' /���" 2����"�7 �"�����
2��&��6���"��
��� ����� ���� ������ ��� ��� �� ���� ��� ��������� ����� ���� ��.�����& ����� �� ����� �� � �%�� $ ��� ��� ��� � �'�� '�� � '������ �� ���� �� � ��1���� ���� ������� ��� ���� ���
!� # "
������� ������!
�� � " ��
�� � " ��
�� � " ��
��� ����� ��� ���� ��� � ��� ��� �� �� ��� �� �� �� ���� ���'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
7 ��� ����� ���2� ���� �� �� ���� ���������� ���� ����-� ��1�������� �� �� ���� � �� �������� ������
� %�������� ��1������� ���� ����� ���� ���
(� ")
$��� $ �� $ $ ���
(� "
�)� )
$
��� �
)
$
�
� ���
�� ) " )� 3� �$ � )
� (��� �� ��1������� �� ���� ��� � ���� ���� ��
(� ")
$��� $ �� $ $ ���
(� " �� � �� ) " )� 3� �$ � )��� � ���� ���� ������ �� �� �����
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� /� ���� ��1������� �� ���� ��� ���� ���� �� ��������� �� ��������
(� ")
$��� $ �� $ $ ���
(� " �� �)
$ � )
��
�����
�� ) " )� 3� �$ � )
� %�0����� ��1������� �� ���� ��� ���� ���� �� ������� �� ��������
(� ")
$��� $ �� $ $ ���
(� " ���� �)
)
��
���
�� ) " )� 3� � $ � )
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� �� ����� � ��� ������ �� ������� ��������
B7.�C�,� ) � �'���# (( B� �BC7,, / D /,
B7.�C�,� 3 � 12�%#�*') (( B� �BC7,, / D /,
'''
� #�������� ��1������� ��� ��3���� ����
(� ")
$��� $ �� $ $ ���
(� " �� � ���� ) " )� 3� �$ � )
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
N�� �� ���� ��� ��� ����-�� ���� ��� �� ��� �� �� ����� ���������� ���� �� �� ������� ����� ���� �� ��
( " *�
��� � $ �$ �� ��� *'
7� ��� ��-���� ��� ��� � ��� ���� ��� ���� �� �� ���� � ���& ��� ��� ������ ����� ��� ��� �
* * " "
����� " �� �� $ �$ ������� �� ��� ����� �� �� �������� 2���� ����������'
B�� ��� � ��� �� ��-��� � ������� ����-� �1�� �'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�3 ��"0� �� ����"�
�� ���� �. ������ �� ��"&� �� ���� � ����� �� ������� �� ��������� � �� � ���� ��� �� �� � �����' ��� �.7D� (� �� ������� ��������� � ���4�� ����� �� � �� �������� � 4��-� �����' 6� ������� �������� �� ���� ��
� ��� " �"9�#$"9� � �
# �� �
� "9� � �
#�� +�� " ,��$-��
.��� ����� �� ��� ���� ���� ���� � ������ �� ��� ���� ��� �� ���������"&� *�� � � �� �� ��� �����
�� � �� " " �� " 4
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
������ �� ������ � ���� ��� �� �� �� �� ���'
,����� 0'(' ,�� �� �+' N��� �+���� -
(6�� 0 $ -�� .��� "-��
$
.���
.���
C ,60O�/ �$ � ) ,�� .��� ",��
��$ � )��7��/ � ) +��
���� �� ���� � ��������� �� �� - � �� �� �� ���� ��� ���������� �� �� �� ��� � ���� ��� ��� �����' O���� �� �� ����� ���� �� ���� ��� �� ���� ��� �� � �
���� �
��
���� � " )� 3� � ��� ����
�� ��� ��� � �� �� ��� ��' O���� �� � ���� ��� ��� ������ ���� ��� �
� � �� $ $ ) � ����� ��� � �� �� ��� �� ����� �+�� ��� �55�' ��������� �. .����� ����� ������ �0'('� �� ��� ��� ���� ����� ������ ���� � �������� �� ����� �� ����� ��� �� �� ������������ ��� �� �� ���& ��� ������ ��� �� (6� ���� 0'(' �+��� $ �� ���� ��� $
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
����� ��� ���� � �� ��� �� �� ���� � �� � ���� ��� ����'
.�� �������� �� ������� ������& ����� �� ���� ��� $ ������������ ��� ��� � ��� ��� ���� � �� ��� ��� ��1������ �� ���� ���'��� ����� �� ��� �� �� � " !��� ��� � �� #
���� ��� �� �� ��� ������� �� � ��� ���� ��
�� � �� " �� " " �� " �
,���� �� ���� ��� �� � � ������� ���� �� �� $ ��� ��� ���������� ����' ���� �� ������ �� ��� �� �� ������������ ���� �����
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
���� �%�� �� ����
� "
����
��
��
��
���� �� "
�������
4 4 � � � ) � � � 44 4 � � � ) � � � 4'''
''' � � � ) � � � 44 4 � � � ) � � � 44 4 � � � ) � � � 4
�������
$ %& '� �� ��
(����������)����������*
� ����
�� ��� �� �� � � �$ ���% �� ��� �� � ��� �� ) � ����� ����2������� �+�� � �� � � ) ��� �� �� )�' O���� �� ����� ��� �� ���������� �������� ��� ������ ��� ���� �� 4��- ����� ������ ��
�� ��� �� �� ����� ���� ��������%� ��� � �� �� ����� �%������ ���� � �� ��� ����� ����'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�4 &�-� $��� &"�$�
��� �+�� ��� ��� ������� � �� ���� �� ������� �� �
� " �� $ �
�� �� �� " �
� � $ ��
������ �� �� �� ����� ��� �� �� �� �� ���� �� � ��� ��� �� ������� � � � �� ���� ������ ����� ��� � ��� ����� ��� � ��� ����� ����0���� ����� ���' �� �� ������ �� ��� ���� ���� � ��� ���� ��������������� �������
�� " � � � $ /� $ ��
����� /� � ��4� ���� �� � ���� ��������� ����-�������� �������' 6��� �� ������� ���� ��� ��������
��� " � ��� $ /� $ ���
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� ���� �� ������� �� � -��� ��� ������ �1�� � ���� �� ���� ������ �0���� ����
��� �/�� ���� ��� ���� ���� ��� ���� ��� �� � ��� /� ����-� � �������������P� ������� ����'
6 �� ������ � ����� ��� ��� ���� �� �� ���� ��� �� ���� �� ������������ /
, ������ �%������ ����� ���� �� �� ��� � ��� ����
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�5 �"� $��� ����"�
��� ����� ������ " �
� � $ ��
�� ����� ����� ������� �� ���� �� �� ��� �� � ���� �� � ����� �������� ���' 6 ��� �� �� ������ � �� �� ��� ����� ��� �����
�� " #�� � �
�$ ��
��� ���� ��������� ���� ��� # �� �� ����� ���'
/�%������ Q /��� ,+����� �� ��� ��� � � �������'
�������� �-�����6������
�� " #�� � �
�$ �� " ��� �� ��������$ ��� �� ��������$ ��
����� ��� 0 ��� ��� ���� �-��� �'
�� ������ ���
����� ��������� �� ����� � ������ ����
x
y
2 4 6 8 10
02
46
810
Pharmacokinetic data
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(8 ���$�6� $��� &"�$�
��� ��� �� ���� �� 7��� ���� ���� ���� � �L/N�� �� � �� ��� �� ����� ���� �� ����� ����� ���� � ��� �� ������� � �� ���������������� �� �' 6� �� L/N� �� �� ����
�� �� !����� " ��# " #���� � �
�
�����
� � � " �� $��
���
�����
��� ���� ���� ����J����� ��� ���� ��� #& �� �� ����� ����� ����� # �� �� ������� ���� ���'
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(8�( �$& �&��"$"�)
����� ��� �� %�� ���� �� �� ���� ������ ����
� ���� �������� ��� �������� ����� �� �� " ����� � ���� �������� ��� � " ���� ��� ���� �� ��� ������� ��
1� " � � � " �� $
��
���
�����
��6 .������ � �6 .����� # �� � ���� ��� �� ������ � �� ���������� �� � �� ���� �� ���� �� �� �������
#� �� �� !����� " ��#
�" � � �
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
�������(
� �"'(("� �"%��
�� ������& �� 2� " �� ������&3� 2� "����3�
�R
� $'�"�'�� �"%��
�� ������& �� 2� " �� ������& �� 2� "
�
�
��� �)� �����
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(8�* $�� /�����"��
(�� �� ������ ����&
� ��� ������ �6 �� �� �� ��%� � �� �� ��% ���� ��� �� ������ � �� ����� ����� �� � �� ����� ����� ��
3 " �� 3� " � �
:����
�� �� !� # " 3� " �� �3� � #� �� �� !� #
�" � � ����� #��� " �� �
� ��4� �6
#��� " ��
��� ���� ��� ����� �� �
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� $���)�� �6
#��� "�� � )�
��� ���� ��� ����� �� �
(�� �� $����� ����&
� ��� ������ �6 �� �� ���� ��%�
� " ��
���
)� ��
�" � �
:����
����!. # " �� "
�� ����) $ �� ���� � #
� ����
!. #�" � �
����� #��� " �� ��4 �)� ���
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
� ����� �6
#��� " I���
�� ���) $ �� ���
�" � � � I�� ���� " �
�
����� I �� �� � ������ ����� ���'
� )��� ������ ��� �� �6
#��� " �� ��� �) $ �� ����� " � � � �� �� �� �)� ���� " � �
� ���� �� �6
#��� " � �� ���$ �� �) $ �� ����� " � � � � �� �� �� ��� " � �
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(8�! ��� ��� �� /�� "/ � �$&
6� �� ����� ����� ��������%� �� - �� � ���� �� �������� �� ����� ����� �� ����� ��� �� �� ������� ��� �� �+����� �C,,� ��� �� - �� ����� �+����� �(,,� �� �� �.7D� (� �� ' (�� ������ � �� � ���� �� �$ ����� ��� �� �� �� ���� �$ $) ����� ���� ������ �� ���� �� �*�� �� �� ���� �) ����� ���� �� ��� �� ��� � B����+����� ������������- � � �� �� �� �� (��� �� � � �� ��� �� �� ����� ��� �� ����� �� - �� ���������� �� ������ � ��
� " �� � 9�� " �� � � � 9�
����� 9�� ���9� ��� ��� ���� �� ����� �� ) ���$$) ����� �� �����
����� ����' 6� �� L/N ����� �� �� ��� ������� /�%������ C� �� �/C�� � �� ��� � ������ �� �'
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(8�. �0����
6� �� ������� �� ��� �� ������� �� � ��� ��� �� � � ������ ��� ���������� �� 1 " � � ������ �������� ����� �� � ��� ��� �� ���� ������ ( " �� ���� !� # �� � ��% ���� ���� #' �� �� �� ���� �� - ��� ������ N/ �� ��� �� �� �� ����� ����� ��� �� ��� �� ������� ����� ���
91 " � 9� 9� " #��"� 9�
#9( " 5
"9�#
;� ��� ��� ��� � 9� " 9(%������ �� � ��� �� ��������� �� �������� �� - �� � L/N' (��� �
������� ��-�� ���� �� ��������� !� ��� � ���� . �� �� �%������ �� ��� � �� �� �� �� /C �� �� �� ���� ������ �� �������� ����� ��
! " 3 ��'�
"9��
#
'�"9��
# " �3 ��'�
"9��
#
'�"9��
#
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
�����
� 9�� �� �� �� ����� ���� .
� 9�� �� �� �� ������� ���� �� �� ��� �� ����� ����� ���������� � �� ���� ������ � �� ��� ����� ������ ����
9(� " 9�� " ��
� '� ��� '� ��� �� �%������ ���� ���� ����� �� ���� ��� �� ��� ������ ����� ����'
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
;� ���� � ���� � ����� �� ���� - � � ������ � �� - �� ��� ��������������
,��OC�� 0 N70 / N70 / .O// N70 /
N7,� B7NA/ @ / �,� B7NA/ @
/7; ,� 0 D6�.B :6L: ,� 0 D6�.B
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
'�(8�1 ����������$ 2"2��� "/ �0����
/�%������ C� �� ����� ����� � ����� �� ������ ��� �� ����� ��� �� ����������& �� ���� ������� ��
!�"�& 9�� 2
#"!"�& 9�#
2� 6������
�� 1 ��� $$) ����� ���' (��� ��� ���� �� ���� �� ������ �� ��� ���� ��������� ����� �� 2& �� %������������ �� ��� �
92� "!"�& 9�#
�$ � )�� �� ���������� �� ��� �
92� ")
�$ � )
��
���
��� � 9(���
� �9(�� 47�
�� ������ ����
����� ��������� �� ����� � ������ ����
(�� �������� �� ���� �� �����
.� � $� ����� ���� ����� �� ��
.� � $� ����� ���� ����� �� ��
������ �� ��� ��� �� ������� � $� � $�� �� ����
!��
"�& 9��
#�!��
"�& 9��
#
2� 6������
���� �� 2 �� �� %����
!��
"�& 9��
#�!��
"�& 9��
#
92 �$� �$��� -��5�� �$� �$�� �$� � )�
����� 92 �� �� ��� �� 92� �� 92� '
�� ������ ����