Ингибитор протеазы «второй...

Ингибитор протеазы «второй волны» Нарлапревир

у пациентов с 1 генотипом

хронического гепатита С в России

Профессор Игорь Геннадьевич Бакулин

Московский клинический научно-практический центр

5 июня 2015

Программа

11.06.2015 2

Актуальность проблемы

Нарлапревир в клинических исследованиях

Промежуточные результаты российского исследования III фазы PIONEER

Выводы

3 11.06.2015

ПВТ – противовирусная терапия; ХГС – хронический гепатит С 1 Данные единого федерального регистра за 2010 г. Saraswat V, Norris S, et al. J Viral Hepat. 2015 ;22 Suppl. 1:6-25;

2 Ющук Н.Д., Знойко О.О.Ю и соавт. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2013; 3 Данные региональных регистров за 2011 г. Saraswat V, Norris S, et al. J Viral Hepat. 2015 ;22 Suppl. 1:6-25

*8 000/год для всех генотипов по данным IMS Health из расчета, основанного на продажах ПегИФН в 2014 г.

Эпидемиология вируса гепатита С

в России

Общая численность населения1

143 000 000

С выявленными HCV-АТ1

5 861 000

Диагноз ХГС (HCV РНК +)1

1 789 500

Новые случаи2

55 900/год

ПВТ3

5 500*/год

Доступ к противовирусным препаратам

прямого действия в 2015 году

11.06.2015 4

СМВ СОФ

СМВ ПР

СОФ

СОФ ЛДВ

ДКВ

3D/р

В России и некоторых других странах Европы доступ к

противовирусным препаратам прямого действия ограничен

Нет доступа к федеральному

финансированию

Монотематическая конференция EASL “Liver Disease in Resource Limited Settings”, 2015

Рекомендации EASL 2015

11.06.2015 5

Софосбувир + РБВ

Софосбувир/Ледипасвир (+/- РБВ)

Омбитасвир/Парипапревир/Ритонавир+ Дазабувир (+/-РБВ)

Софосбувир + Симепревир (+/- РБВ)

Софосбувир + Даклатасвир (+/- РБВ)

Омбитасвир/Парипапревир/Ритонавир (+/- РБВ)

ПегИФН-α + РБВ + Софосбувир

ПегИФН-α + РБВ + Симепревир

2, 3

1, 4, 5, 6

1

1, 4

Все

4

Все

1, 4

Без-ИФН режимы Генотип

Для стран с ограниченными ресурсами остаются актуальными ИФН-содержащие режимы

11.06.2015 6

Значение ингибиторов протеазы HCV

в России

1b 53%

1а 2%

2 8%

3 36%

Другие

1%

Saraswat V, Norris S, de Knegt RJ, et al. J Viral Hepat. 2015;22 Suppl 1:6-25. Рекомендации МЗ РФ по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 2014 г.

Генотипы вируса

Ингибиторы протеазы - это востребованный класс противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С 1b генотипа,

наиболее распространенного в России

Ингибиторы протеазы

Асунапревир

Боцепревир

Нарлапревир/р

Паритапревир/р

Симепревир

Программа

11.06.2015 7




Выводы

Нарлапревир – новый ингибитор протеазы

«второй волны»

Tong X et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2010;54:2365-2370 8 8 11.06.2015

• Пероральный ингибитор NS3-сериновой протеазы HCV

• Обратимое ковалентное связывание с активным участком NS3-протеазы с

помощью кетоамидной функциональной группы

• Ki = 7 ± 1 нМ, EC50 = 20 нМ, EC90 = 40 нМ

• Слабая перекрестная реактивность лишь с человеческим катепсином и

эластазой нейтрофилов

• Нет перекрестной реактивности с протеазами ВИЧ

Завершенные клинические исследования

(Мерк/Шеринг-Плау)

11.06.2015 9

Почти 500 здоровых добровольцев и HCV-инфицированных больных получили, по меньшей мере, одну дозу Нарлапревира в завершенных к

настоящему моменту клинических исследованиях

9 Исследований I фазы

• 360 здоровых добровольцев и 32 пациента с гепатитом С получили как минимум одну дозу Нарлапревира

Исследование IIa фазы (NEXT-1)

• 93 больных хроническим гепатитом С получали Нарлапревир

Увеличение экспозиции Нарлапревира

после стандартного приема пищи

Назначение после приема пищи приводит к увеличению средних значений AUC(I) в 1,8 раз и Cmax в 2,8 раз относительно показателей, полученных при

приеме Нарлапревира натощак

11.06.2015 10

Tablet Formulation

0

50

100

150

200

250

300

350

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (hr)

SC

H 9

00

51

8 P

lasm

a C

on

ce

ntr

atio

n

(ng

/mL

)

Fasted

Fed

Натощак После еды

В форме таблеток

Ко

нц

ен

трац

ия

Нар

лап

ре

вир

а в

пл

азм

е

(нг/

мл

)

Время (часы)

Reesink H.W., Bergmann J.F., et al., 2009, 50 (Suppl. 1), S35-S36.

Ритонавир значительно увеличивает экспозицию

Нарлапревира после однократного дозирования

Время (часы) Ко

нц

ентр

аци

я Н

арл

апр

еви

рав

пл

азм

е (н

г/м

л)

Нарлапревир 400 мг изолированно Нарлапревир 400 мг с Ритонавиром

11 11 11.06.2015

После однократного дозирования AUC(I) и Cmax Нарлапревира в присутствии Ритонавира увеличились в 10 и 4 раза, соответственно, по сравнению с

однократной дозой только Нарлапревира

Reesink H.W., Bergmann J.F., et al., 2009, 50 (Suppl. 1), S35-S36.

Исследование 2а фазы NEXT-1

Дизайн

11.06.2015 12

ПегИФН α2b (ПегИФН)+ Рибавирин (РБВ) Контроль

200 мг Нарлапревир + 100 мг Ритонавир х 1 р/день + ПегИФН/РБВ





Группа 1

Группа 2

Группа 3

4 нед. ПегИФН/РБВ


Группа 4

Группа 5

Группа 6

12 недель

При HCV РНК <НПО на 12нед: 36 нед. ПегИФН/РБВ

При ≥НПО на 12нед: 400 мг нарлапревир +

ритонавир х 1 р/д + ПегИФН/РБВ до 48 нед

При HCV РНК <НПО через 4нед НВР/р/ПегИФН/РБВ:


При ≥НПО через 4нед НВР/р/ПегИФН/РБВ: 36 нед ПегИФН/РБВ

НВР/р – нарлапревир + ритонавир НПО – нижний порог определения

Vierling J., Poordad F., et al. AASLD 2009. Boston. Oct 30-Nov 1, 2009. Abstract LB4. Vierling J., Poordad F., et al. Hepatology, 2011, 54, 1439A.


Исходные характеристики больных

11.06.2015 13

Группа 1 Контроль

N=18

Группа 2 НВР 200мг

х1р/д N=20


х1р/д N=19

Группа 4 ВФ + НВР

200мг х1р/д N=17

Группа 5 ВФ + НВР

400мг х1р/д N=20


х 2 р/д N=17

Мужчины, % (n) 56 (10) 55 (11) 74 (14) 59 (10) 50 (10) 53 (9)

Белой расы, % (n) 72 (13) 100 (20) 79 (15) 88 (15) 80 (16) 88 (15)

Возраст (СО), лет 46 (7) 43 (9) 45 (11) 45 (10) 46 (9) 46 (9)

Вес (СО), кг 81 (20) 80 (11) 85 (10) 76 (17) 82 (18) 80 (18)

ИМТ (СО), кг/м2 28 (6) 29 (4) 28 (2) 26 (5) 28 (4) 27 (5)

Генотип 1а, % (n) 72 (13) 80 (16) 74 (14) 76 (13) 80 (16) 82 (14)

Вирусная нагрузка >600 000 МЕ/мл, % (n)

83 (15) 65 (13) 84 (16) 82 (14) 85 (17) 94 (16)

ВФ – вводная фаза, ИМТ – индекс массы тела, НВР – нарлапревир, СО – стандартное отклонение


Большую часть больных во всех группах составили пациенты с генотипом вируса 1а и с высокой вирусной нагрузкой


Высокая противовирусная активность

ПегИФН/РБВ контроль НВР 200 мг х 1р/д (без ВФ) НВР 400 мг х 1р/д (без ВФ) ВФ ПегИФН/РБВ + НВР 200 мг х 1 р/д ВФ ПегИФН/РБВ + НВР 400 мг х 1 р/д ПегИФН/РБВ + НВР 100 мг х 2 р/д (без ВФ)

НПКО

Вводная фаза ПегИФН + РБВ

4 нед

Ср

едн

ий

ур

ове

нь

HC

V Р

НК

МЕ/

мл

- 4 нед

Недели после начала приема Нарлапревира Добавление

Нарлапревира

2 нед 4 нед 8 нед 12 нед

Во всех дозовых группах Нарлапревир принимался с Ритонавиром 100 мг * Включая выявляемую или невыявляемую HCV РНК < 25 МЕ/мл ВФ – вводная фаза; НВР – нарлапревир; НПКО – нижний порок количественного определения; ПегИФН – пегилированный интерферон альфа, РБВ - рибавирин

11.06.2015 14


Через 2 недели среднее снижение HCV РНК превысило 5 log10 МЕ/мл

11.06.2015 15

Нарлапревир* 200 мг х 1 р/д Нарлапревир 400 мг х 1 р/д Нарлапревир 100 мг х 2 р/д

Ко

нц

ен

трац

ия

Нар

лап

ре

вир

а

в п

лаз

ме

, нг/

мл

Время, часы * Во всех дозовых группах Нарлапревир принимался с Ритонавиром 100 мг



Фармакокинетика

Двукратное в день дозирование и

увеличение дозы до 400 мг не

предоставили преимуществ в

достижении терапевтической

концентрации по сравнению с дозой

200 мг 1 раз в сутки

27,8

85

68,4

80 75

64,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ПегИФН/РБВ контроль

НВР 200 мг* х 1 р/д

НВР 400 мг х 1 р/д

Вводная фаза + НВР 200 мг

х 1 р/д

Вводная фаза + НВР 400 мг

х 1 р/д


5/18 17/20 13/19 14/17 15/20 11/17

11.06.2015 16


Стойкий вирусологический ответ

*Во всех дозовых группах Нарлапревир был бустирован Ритонавиром 100 мг ВФ – 4-недельная вводная фаза; НВР – нарлапревир; ПегИФН – пегилированный интерферон альфа, РБВ – рибавирин; СВО – стойкий вирусологический ответ


Пац

ие

нты

, %

В дозовой группе 200 мг 1 раз в день без вводной

фазы достигнута оптимальная частота СВО



11.06.2015 17

Группа 1 Контроль

N=18


х 1 р/д N=20


х 1 р/д N=19

Группа 4 ВФ +


N=17

Группа 5 ВФ +

НВР 400 мг х 1 р/д N=20


х 2 р/д N=17

Мужчины, % (n) 56 (10) 55 (11) 74 (14) 59 (10) 50 (10) 53 (9)

Белой расы, % (n) 72 (13) 100 (20) 79 (15) 88 (15) 80 (16) 88 (15)

Возраст (СО), лет 46 (7) 43 (9) 45 (11) 45 (10) 46 (9) 46 (9)

Вес (СО), кг 81 (20) 80 (11) 85 (10) 76 (17) 82 (18) 80 (18)

ИМТ (СО), кг/м2 28 (6) 29 (4) 28 (2) 26 (5) 28 (4) 27 (5)

Генотип 1а, % (n) 72 (13) 80 (16) 74 (14) 76 (13) 80 (16) 82 (14)

Вирусная нагрузка >600 000 МЕ/мл, % (n)

83 (15) 65 (13) 84 (16) 82 (14) 85 (17) 94 (16)

ВФ – вводная фаза, ИМТ – индекс массы тела, НВР – нарлапревир, СО – стандартное отклонение


Далее будут рассматриваться дозовые группы Нарлапревира 200 мг

11.06.2015 18


Профиль безопасности

Нежелательные явления, % (n) Контроль

ПегИФН/РБВ N=18

Группы 2 + 4 НВР 200 мг х 1 р/д

N=37

Утомляемость 56 (10) 32 (12)

Тошнота 50 (9) 43 (16)

Гриппоподобный синдром 44 (8) 16 (6)

Головная боль 39 (7) 22 (8)

Бессонница 39 (7) 30 (11)

Анемия 6 (1) 27 (10)

Артралгия 28 (5) 16 (6)

Диарея 17 (3) 14 (5)

Лихорадка 17 (3) 14 (5)

Раздражительность 28 (5) 19 (7)

Зуд 33 (6) 11 (4)

Сыпь 11 (2) 3 (1)

НВР – нарлапревир; ПегИФН – пегилированный интерферон альфа; РБВ – рибавирин


Частота развития всех нежелательных явлений была сравнима

с контрольной группой ПегИФН/РБВ

Важные уроки NEXT-1

19 11.06.2015


Нарлапревир 200 мг с Ритонавиром 100 мг однократно в сутки оказался оптимальным режимом терапии в комбинации с

ПегИФН/РБВ

СВО был достигнут у 85% больных

Вводная фаза не требуется Профиль безопасности был сравним с двойной терапией

ПегИФН/РБВ 24 недели (12н тройной + 12н двойной)

Программа

11.06.2015 20




Выводы

ПегИФН/РБВ

ПегИФН/РБВ

Исследование III фазы PIONEER

Дизайн

• Международное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое

исследование с двойным слепым контролем

• 420 первичных и ранее леченных пациентов с хроническим гепатитом С 1

генотипа без цирроза

• Выбор ПегИФН: ПегИнтрон / Пегасис 50 / 50

• Рандомизация 2:1 на получение Нарлапревира/Ритонавира и плацебо

(в общей сложности 280 больных на Нарлапревире)

11.06.2015 21

0 Недели

270 Первичных больных

12 24 36 48 60 72 4

Нарлапревир/р + ПегИФН/РБВ

Период наблюдения

ПегИФН/РБВ + Плацебо

ПегИФН/РБВ Период наблюдения

150 После неудачи лечения

ПегИФН/РБВ

Период наблюдения

ПегИФН/РБВ Период наблюдения


ПегИФН/РБВ + Плацебо

СВО 24 В группе активного лечения

СВО 24 В группе плацебо

Расслепление Промежуточный анализ



11.06.2015 22

Нарлапревир/р

+ ПегИФН/РБВ

N=282

Плацебо +

ПегИФН/РБВ

N=138

Всего

N=420

Генотип HCV 1b, % (n) 91,5% (258) 94,2% (130) 92,4% (388)

Статус по

предшествующему

лечению, % (n)

Первичные 64,5% (182) 63,8% (88) 64,3% (270)

Ранее леченные 35,5% (100) 36,2% (50) 35,7% (150)

С «нулевым» ответом 14,5% (41) 13,8% (19) 14,3% (60)

С частичным ответом

или рецидивом 19,9% (56) 21,7% (30) 20,5% (86)

Исходная вирусная

нагрузка

МЕ/мл 2,1 x 106 2,6 x 106 2,3 x 106

log10 МЕ/мл 6,3 6,4 6,4


Динамика вирусной нагрузки

11.06.2015 23

0

1

2

3

4

5

6

7

Исходный уровень

Неделя 2 Неделя 4 Неделя 6 Неделя 8 Неделя 10 Неделя 12 Неделя 16 Неделя 20 Неделя 24

Ур

ове

нь

HC

V Р

НК

(Lo

g10

МЕ/

мл

)

Нарлапревир Плацебо

Уровень HCV РНК через 2 недели лечения на Нарлапревире снизился

в среднем на 5,2 log10, а через 4 недели терапии – на 5,8 log10

>5 Log10 МЕ/мл


Ответ после 12 недель (ITT анализ)

11.06.2015 24

94,0

265/282

95,1

173/182

92,0

92/100

92,7

38/41

91,1

51/56

55,8

77/138

69,3

61/88

32

16/50 21,1

4/19

36,7

11/30

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

Все Первичные Ранее леченные С "нулевым" ответом

С частичным ответом

или рецидивом

До

ля

пац

ие

нто

в, %

Невыявляемая HCV РНК* после 12 недель терапии

Нарлапревир/р + ПегИФН/РБВ ПегИФН/РБВ

* Нижний порог выявления = нижний порог количественного определения <15 МЕ/мл

Нарлапревир и Симепревир у первичных больных (ITT анализ для всех данных)

11.06.2015 25

95,1

173/182

69,3

61/88

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

12 недель

До

ля

пац

ие

нто

в, %

Невыявляемая HCV РНК1


94

72/77 81

62/77

84

69/82

56

43/77

65

50/77

64

31/48

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

12 недель СВО24 у всех больных

СВО24 при генотипе 1b

До

ля

пац

ие

нто

в, %

Невыявляемая HCV РНК2

Данные исследования 2b фазы PILLAR*

Симепревир + ПегИФН/РБВ ПегИФН/РБВ

1 HCV РНК <15 МЕ/мл 2 HCV РНК < 25 МЕ/мл

* TMC435 in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Treatment-naïve HCV Genotype 1 Patients: Final Analysis of the PILLAR Phase IIb Study (TMC435-C205). AASLD 2011, San Francisco. Представлены результаты только по группам больных,

получавших симепревир 150 мг

Ответ на 12 неделе лечения сопоставим с

Симепревиром


Наиболее частые НЯ

11.06.2015 26

Нежелательные явления, % (n)

Нарлапревир/р +

ПегИФН/РБВ

N=282

Плацебо +

ПегИФН/РБВ

N=138

Нейтропения 44,7 (126) 51,5 (71)

Лейкопения 31,6 (89) 34,1 (47)

Гриппоподобный синдром 29,1 (82) 31,9 (44)

Астения 26,2 (74) 24,6 (34)

Пирексия 23,4 (66) 21,0 (29)

Снижение уровня гемоглобина 22,0 (62) 21,0 (29)

Анемия 20,2 (57) 14,5 (20)

Тромбоцитопения 17,4 (49) 18,8 (26)

Головная боль 12,1 (34) 10,9 (15)

Снижение веса 9,9 (28) 11,6 (16)

Кашель 8,2 (23) 11,5 (16)

Алопеция 10,6 (30) 5,1 (7)

Зуд 7,1 (20) 5,8 (8)

Снижение аппетита 6,0 (17) 6,5 (9)

Тошнота 5,3 (15) 8,1 (11)

Утомляемость 5,3 (15) 7,2 (10)

Частота развития всех нежелательных явлений была сопоставима с

контрольной группой ПегИФН/РБВ


Результаты после 12 недель

11.06.2015 27

Динамика виремии продемонстрировала

высокую противовирусную

активность Нарлапревира

Профиль безопасности после 12 недель лечения тройной

терапией был сравним с ПегИФН/РБВ

Тройная терапия значительно эффективнее двойного лечения, как у первичных, так и у ранее

леченных больных

Перспективы развития препарата Нарлапревир

11.06.2015 28

НАРЛАПРЕВИР

Без-ИФН режимы

ВИЧ/HCV - коинфекция

Цирроз печени

Сокращение курса лечения

Заключение

В России интерферон-содержащие схемы остаются актуальными и сохранят свою роль в ближайшем будущем

Ингибиторы протеазы – перспективный класс противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С 1b генотипа, наиболее распространенного в России

Промежуточные данные исследования 3 фазы PIONEER демонстрируют высокую противовирусную активность и хороший профиль безопасности Нарлапревира

Тройная терапия с Нарлапревиром займет достойное место среди режимов лечения хронического гепатита С, основанных на противовирусных препаратах прямого действия

11.06.2015 29

Спасибо за Ваше внимание!

30 11.06.2015

Ингибитор протеазы «второй...

Documents