Метформин брошюра

Москва, 2014

Смирнова Ольга Михайловна

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИЗВЕСТНОГО ПРЕПАРАТА: В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ МЕТФОРМИН

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИЗВЕСТНОГО ПРЕПАРАТА:

В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ МЕТФОРМИН

Москва 2014


В пособии для врачей отражены современные взгляды на терапию сахарного диа-бета 2 типа, изучение новых свойств уже известных препаратов, в частности мет-формина, поскольку начало терапии сахарного диабета 2 типа предусматривает на-значение чаще всего именно данного препарата. Свойства бигуанидов и механизм их действия достаточно хорошо изучены и возможно поэтому большинство практику-ющих врачей отдает пред- почтение в дебюте заболевания назначению именно этих препаратов. Однако за последние годы возник ряд новых вопросов и появилась возмож-ность изучения новых свойств и направлений действия фармакологических средств разных групп не только при сахарном диабете. Опубликованный по этим направлениям материал огромен. В данном пособии предпринята попытка систематизировать име-ющиеся данные по нескольким направлениям действия и использования метформина – кардиопротективному действию, антионкогенным свойствам и влиянию на неалко-гольную жировую болезнь печени. Представлены данные многолетних исследований, касающихся изучения этих проблем. Эти данные базируются на изучении зарубежной и отечественной литературы.

Надеемся, что данное пособие будет полезно в практической деятельности диа-бетологов, эндокринологов, терапевтов, врачей других специальностей, преподава-телей кафедр медицинских институтов России.

Под редакцией Чл.-корр. РАМН, профессора М.В. ШестаковойПособие для врачей

3


3

ПРЕдИСлОВИЕ

Увеличивающаяся средняя продолжительность жизни, демографиче-ские изменения в разных возрастных группах населения, усиливающий-ся процесс урбанизации и дальнейшее ускорение научно-технического прогресса могут привести в самое ближейшее время к безудержному нарастанию количества больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2) во всем мире. Поэтому уже сегодня следует уделять особое внимание ана-лизу социально-экономических и поведенческих факторов, вносящих свой вклад в темпы роста распространенности данного заболевания, вопросам правильного питания, устранению ожирения и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты подобных исследований помогут разработать эффективную систему профилактики сахарного диабета и, следовательно, уменьшить последствия грядущего резкого роста распространенности этого заболевания.

Высокая распространенность случаев недиагностированного СД 2 является еще одной серьезной проблемой во многих странах, о чем мож-но судить по большому количеству случаев вновь диагностированного заболевания при проведении стандартизированных исследований.

Результаты эпидемиологических исследований способствовали про-ведению ряда больших исследований по профилактике СД 2. Если уже сейчас не принять эффективные меры, то продолжающееся постарение населения, все менее активный образ жизни и быстро растущее количе-ство лиц с выраженным ожирением, в том числе у детей и подростков, будут приводить к дальнейщему росту распространенности сахарного диабета и его осложнений. Следует принять соответствующие меры по повышению заинтересованности всего общества в борьбе с разворачи-вающейся эпидемией сахарного диабета.

Одними из первых препаратов, примененных для лечения СД 2 стали бигуаниды, которые не утратили своего ведущего значения в терапии данного заболевания до сегодняшнего времени. Можно без преувели-чения сказать, что метформин и сегодня остается главным препаратом, поскольку его свойства и возможности изучены наилучшим образом в сравнении с другими, в том числе и новыми, гипогликемизирующими препаратами.

В представляемом Вашему вниманию пособии будут отражены ре-зультаты исследований последних лет, которые вызывают наибольший интерес для клинической практики эндокринологов.


4

Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Профессор П. Лефевр пишет, что сегодня мы можем лечить, но не из-лечивать сахарный диабет. СД 2 составляет основную форму заболева-ния. По прогнозам ВОЗ к 2030 году количество пациентов, страдающих СД превысит 552 млн человек. Ведущие медицинские организации ре-комендуют сегодня начинать лечение СД 2 с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представля-ют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метформина.

МЕТФОРМИН

Механизм действияМетформин был введен в клиническую практику для лечения СД

2 в 1957 г в Европе и в 1995 г в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах (RA DeFronzo, 2007). Ме-ханизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:• Снижение всасывания углеводов в кишечнике• Повышение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ• Усиление связывания инсулина с рецепторами• Экспрессию гена транспортера ГЛЮТ 1 (секреция)• Усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах• Перемещение (транслокацию) ГЛЮТ 1 и ГЛЮТ 4 из плазменной

мембраны к поверхностной мембране в мышцах• Снижение глюконеогенеза• Снижение гликогенолиза• Снижение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности• Повышение содержание липопротеинов высокой плотности

Основной механизм действия Метформина направлен на преодо-ление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани (табл. 1).


5

Рисунок 1. Антигликемическое действие метформина

Метформин

Гипергликемии

Кишечник

Печень Мышцы

Жировая ткань

усиление анаэробного метаболизма глюкозы

Лактат

обмена глюкозы

глюконеогенезараспада гликогенаокисления жирных кислот

поглощения и утилизации[синтезa гликогена??]

поглощения и утилизацииглюкозы

Механизм действия Уровень доказательности Комментарии

Снижение печеночной продукции глюкозы

Подтверждено в клиниче-ских исследованиях

Вероятно, основной клинический механизм действия метформина

Усиление периферическо-го действия инсулина

Наблюдается часто (но дан-ные клиники вариабельны)

Вероятно способствует дей-ствию метформина в клини-чески значимой степени

Снижение липолиза в адипоцитах

Наблюдается при сахар-ном диабете 2 типа

Доказательная база слабее, чем у первых двух эффектов

Повышение утилизации глюкозы в кишечнике

Экспериментальные данные

Экспериментальные дан-ные доказывают статисти-чески значимое участие этого механизма

Улучшение работы β-клеток Долгосрочные эффекты (по данным UKPDS)

Клиническая значимость отсутствует

Таблица 1. Потенциальные клинические механизмы действия метформина в отношении его антигипергликемического действия (IW Campbell, P Ritz, 2007)3


6

Вместе с тем, до последнего времени не было установлено, ка-ким оборазом метформин взаимодействует с структурами клетки. Во-первых, не обнаружены рецепторы на поверхностных мембра-нах, которые связывали бы метформин. Иными словами, метформин не имеет своего рецептора на поверхности клетки, по сравнению с производными сульфонилмочевины. Установлено, что органиче-ский катионовый транспортер 1(organic cation transporter 1) играет выжную роль в захвате метформина гепатоцитом, но его роль в те-рапевтическом действии препарата, которая вызывает активацию аденозинмонофосфат-активируемую протеин киназу (АМPK), не из-вестна. Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться свободно в пределах фосфолипидного бислоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений. метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Отмечены малые изменения свойств эритроцитов у лиц, предварительно получавших метформин. Схематическое действие метформина на мембраны и их компоненты представлены на ри- сунке 2.

Рисунок 2. Влияние метформина на плазматическую мембрану и ее компоненты

МетформинИнсулин

ГлюкозаПоверхностный заряд плазматической мембраны

Инсулин-стимулированное фосфорилирование рецепторов и киназной активности

Текучесть плазматической мембраны, пластичностьрецепторов и транспортеров

Воздейстие энзимов на метаболизм в патологическом пути, например LKB1 активация АМФ-киназыМитохондриальные эффектыв комплексе 1Геномные эффекты?

Перемещение и активацияпереносчиков глюкозы

Oct1

Метаболизм глюкозы

Oct1 – органический катионный транспортер 1


7

Клинические данныеОпубликован ряд клинических исследований с разным дизайном,

подтвердивших действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы. Результаты двойного слепого рандомизированного пере-крестного исследования представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Влияние метформина и плацебо на гликемию и отдель-ные поепзптели метаболизма глюкозы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа (двойное слепое рандо-мизированное перекресиное исследование)

Плацебо метормин

2

1,5

1

0,5

0

Неокислительный метаболизм

глюкозы4,54

3,53

2,52

1,51

0,50

Инсулин-опосредованноепотребление глюкозы

(мг/кг/мин)3

2

1

0

Продукция глюкозыв печени (мг/кг/мин)

12

10

8

6

4

2

0

Глюкозанатощак, %

12

10

8

6

4

2

0

HbA1c, %

p<0,01 p<0,01 p<0,02 p<0,05p<0,05

Исходные значения

В данном исследовании получена достоверная разница между груп- пами, доказывающая подавление продукции глюкозы печенью при до-бавлении метформина.

В другом двойном – слепом рандомизированном исследовании при сравнении продукции глюкозы печенью при использовании метфор-мина и розиглитазона в условиях контролируемой гиперинсулинемии, было доказано, что метформин достоверно подавляет продукцию глю-козы печенью по сравнению с розиглитазоном (рис. 4).

Клинические эффекты метформина, помимо его антигипепргли-кемических свойств, достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г. Основными выво-дами были следующие:


8

Рисунок 4. Подавление печеночной продукции глюкозы метформи-ном при контролируемой гиперинсулинемии (двойное слепое рандо-мизированное исследование)

до начала лечения через 16 дней

Средняя продукция глюкозы в печени0,8

0,6

0,4

0,2

0Росиглитазон

(n=11)Метфоpмин

(n=9)

p=0,04p>0,05

0,8

0,6

0,4

0,2

0

p=0,04p>0,05

0

20

40

60

80

100Росиглитазон

(n=11)Метфоpмин

(n=9)

Подавление продукция глюкозы в печени инсулином

Терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений:• Сосудистых осложнений 32%• Cмертность от диабета 42%• Общую смертность 36%• Инфаркта миокарда 39%

Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахаропонижающий препарат.

В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротектив-ные свойства метформина (табл. 1):

Полагают, что именно наличием этих свойств, объясняется дополни-тельный позитивный и профилактический эффект метформина при СД 2.

Основные выводы исследований последнего десятилетия: Глюкофаж (метформин) обладает прямыми ангиопротекторными

эффектами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта препа-рата. Эти эффекты уникальны.

Двойное действие Глюкофажа объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS.

Позитивное влияние метформина было вновь подтверждено в ряде исследований в последующие годы. Так, лечение метформином в срав-нении с любой другой терапией, было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, инфарктом миокарда, симптомами стено-


9

Действие метформина Предполагаемое следствие

Улучшает чувствительность тканей к инсулину

Сердечно-сосудистых рисков, связан-ных с МССнижение гиперинсулинемии и глюко-зотоксичности

Улучшает липидный контроль АтерогенезСнижает массу тела и центральное ожирение Висцеральной жировой тканиУлучшает фибриолитические процессы Риск внутрисосудистых тромбозов

Антиоксидантные свойства Апоптоз эндотелиальных клетокПовреждение компонентов клетки

Нейтрализация конечных продуктов гликирования

Степени повреждения ключевых фер-ментов и тканейОксидантного стресса и апоптоза

Снижение экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах

Адгезии лейкоцитов к эндотелиюАтеросклероз

Снижение процессов дифференцировки клеток воспаления в макрофаги Атеросклероз

Снижение поглощения липидов макрофагами Атеросклероз

Улучшение микроциркуляции Кровотока и снабжение питательными субстратами тканей

Таблица 1.

Рисунок 5. Исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение 3-х лет наблюдения

% па

циен

тов

12

10

8

6

4

2

0

Δ-24%Δ-82%

Δ-54%

Δ-42%

p=0,450

p=0,003p=0,051

p=0,267

Об щаяс мерт нос т ь

П ов т орны йин ф аркт миокарда

В с ес ердеч н о-

с ос уди с т ы еС т енокардия

ос л ожнениябез метормина (n= 123) на метормине (n= 187)

кардии или любого случая кардиоваскулярного проявления, по сравне-нию с лицами, получавшими другое лечение (рис. 5).


10

Приказ к действию, если НbА1с ≥7%Уровень 1: Убедительно

обоснованные вмешательства Изменение образа жизни

+Метформин+Базальный инсулин

Изменение образа жизни+Метформин

+Базальный инсулин

Изменениеобраза жизни+Метформин+Интенсивная

инсулинотерапияИзменение образа жизни+Метформин

+ПСМ

Изменение образа жизни+Метформин+Пиоглитазон

+ПСМ

При установлениидиагноза:

Изменениеобраза жизни+Метформин

Уровень 2:Менее убедительно

обоснованныевмешательства


+ Агонист ГПП-1Не вызывает гипогликемии,

отеки/ХСН,снижение костной массы


+ Агонист ГПП-1Не вызывает гипогликемии,

отеки/ХСН,снижение массы тела,

тошнота/рвота

ШАГ 1 ШАГ 2 ШАГ 3

Алгоритмы лечения сахарного диабета 2 типа. Место метформина.Одним из актуальных разделов дискуссий об эффективности современ-

ных направлений в лечении СД 2 являются вопросы безопасности как отдель-ных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Рассматривались разные схемы терапии, одной из которых являлся Согласованный алгоритм Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), представленный на рисунке 6.

На представленном рисунке мы видим, что метформин присутствует при всех вариантах терапии. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о показаниях и противопоказаниях к использованию метформи-на, исходя из имеющихся современных данных.

Во-первых, необходимо ответить на вопрос, почему лечение мет-формином следует начинать прямо с момента установления диагноза, одновременно с мерами по изменению образа жизни?

Потому, что у большинства лиц с СД 2 мероприятия по изменению жизни не приводят к достижению или поддержанию целевых уровней гликемии, что может быть связано со следующими факторами: • неэффективностью мер по снижению массы тела• повторным набором массы тела• прогрессированием заболевания• сочетанием указанных факторов

Рисунок 6. Согласованный алгоритм ADA/EASD


11

Помимо того, что у части больных отмечается непереносимость препарата (по данным разных авторов от 10 до 20%), имеются и четкие противопоказания к назначению метформина.

Противопоказания к приему метформина• Острые или хронические заболевания, которые могут вызывать

тканевую гипоксию (например, сердечная или легочная недоста-точность, инфаркт миокарда, шок)

• Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

• Почечная недостаточность или нарушение функции почек (кли-ренс креатинина < 60 мл/мин) (<45 мл/мин – РФ - 2013 г.)

• Острые состояния, которые могут нарушить функцию почек (обе-звоживание, острая инфекция, шок, внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных средств)

• Лактация, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, по-вышенная чувствительность к метформину или его компонентам

Факторы риска Профилактические рекомендации

Лактат-ацидоз

Риск можно снизить путем тщательного выявления факто-ров, которые могут повысить предрасположенность к лак-ткт-ацидозу (плохо контролируемый СД, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночна недоста-точность, любое срстояние, связанное с гипоксией)

Функция почек

Изменение креатина до начала и во времялечения метфор-мином (ежегодно у пациентов с нормальной функцикй по-чек, 2-4 раза в год у пожилых пациентов и у людей с уровнем креатина на верхней границе нормы)

Рентгеноконтрастные вещества

Отмена метформина до процедуры и в течение 48 часов после нее при нормальной работе почек

Хирургические вме-шательства

Отмена метформина за 48 часов до операции под общей анастезией, возобновить прием не ранее 48часов после нее

Дети и подросткиПодтвердить диагноз СД 2-го типа до начала операции, тщательное наблюдение за ростом и половым созреванием, особая осторожность в возрасте 10-12 лет

Другие

Пациенты должны придерживаться диеты с ежедневным упо-треблениеи углеводов и питательных веществ, регулярный кон-троль СД. Контроль за гипогликемией при комбинации метфор-мина с инсулином и ЛС, стимулирующий выработку инсулина

Таблица 2.

CJ Baily and HCS Howlett, 20078


12

СердечнаянедостаточностьНарушениефункции печениОстрый инфаркт миокардаНарушениефункции печени

4%4% 5%

87%

Частота противопоказаний к назначению метформина по данным раз-ных авторов существенно отличается. Так, по данным, представленным на рисунке 7, хроническая сердечная недостаточность составляет 87%.

Одной из главных причин опасений при назначении метформина явля-ется риск развития лактатацидоза при наличии любых состояний, сопрово-ждающихся гипоксией. Лактатацидоз является очень редким, но потенци-ально смертельным осложнением. Частота его составляет по данным разных авторов 1 - 3 случая на 100 000 пациентов-лет, леченных метформином.

Лактатацидоз клинически очень опасен. Исследование, проведенное Stacpool PW c соавторами было выполнено путем обследования и лечения 126 пациентов, помещенных в отделения интенсивной терапии, имевших уровень лактата ≥5 ммоль/л, в артериальной крови РН ≥7,35 или дефицит оснований >6 ммоль/л. При госпитализации у 80% этих больных диагно-стирован циркуляторный шок. Сепсис, печеночная недостаточность и за-болевания органов дыхания были главными факторами, приведшими к развитию лактатацидоза. Выживаемость через 24 часа составила 59%, че-рез 3 дня – 41% и 17% через 30 дней.

Случаи лактатацидоза, ассоциированного с приемом бигуанидов, детально изучены. Достоверно установлено, что риск развития лактата-цидоза при назначении Фенформина в 20 раз превышает таковой при использовании метформина. По этой причине использование Фенфор-

Рисунок 7. Частота противопоказаний к назначению метфор-мина у пациентов с СД2 в Тайсайде, Шотландия (1993 - 1995 гг).


13

мина запрещено в большинстве стран мира, в том числе и в России. С целью предотвращения этого грозного осложнения необходимо тща-тельно обследовать больных до назначения препарата (см. выше).

Метформин и хроническая сердечная недостаточностьПо-прежнему важным и активно обсуждаемым остается вопрос о воз-

можности применения метформина при хронической сердечной недо-статочности (ХСН). К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о пользе испльзования метформина при лече-нии пациентов с СД 2 и ХСН.

Одним из подобных исследований является работа Eurich D.T. Majumdar SR, Mc Alister FA, et al. 2005г., целью которой стала оценка взаимосвязи между приемом меформина и клиническими исходами у пациентов с ХСН. При помощи баз данных по здравоохранению про-винции Саскачеван (Канада) обследовано 12 272 больных СД 2, полу-чавших сахароснижающие препараты с 1991 по 1996 г. Среди них было выявлено 1833 пациента с ХСН. Монотерапию метформином получали 208 , производные сульфонилмочевины (СА) – 773 и комбинированную терапию – 852 человека. Средний возраст больных составил 72 года. Было 57% мужчин, средняя продолжительность наблюдения – 2,5 года. ХСН была впервые диагностирована при госпитализации, то есть в на-чале исследования. Длительность наблюдения составила 9 лет (1991 – 1999). Летальные исходы: СА – 404 (52%), Мет – 69 (33%). Комбинирован-ная терапия – 263 случая и (31%). Смертность от всех причин спустя 1 год составила у лиц, получавших СА – 200 чел. (26%), у лиц, получавших метформин – 29 чел. (14%), на комбинированной терапии - 97(11%). Был сделан вывод о том, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии связан с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и сахарного диабета 2 типа по сравнению с препаратами сульфонилмочевины.

В отечественном исследовании “Рациональная Эффективная Много-компонентная терапия в Борьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН” (Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Шестакова М.В. и др. 2008 г) из-учали безопасность использования метформина у лиц с СД 2 и ХСН. Об-следован 81 пациент с ХСН I,II и III ФК по классификации NYHA и фракцией выброса левого желудочка <45%. Случаев лактатацидоза не было выявле-но ни в одном случае. Установлено, что практическое отсутствие положи-тельного влияния метформина на гликемию при исходно ее невысоком


14

уровне, сопровождалось улучшением ФК ХСН, показателей центральной гемодинамики, увеличением функциональных возможностей пациента, улучшения качества жизни, уменьшением числа случаев декомпенсации ХСН и снижением степени активации симпато-адреналовой системы.

В Британское исследование 2010 г. были включены 8 404 пациента с впервые выявленным СД 2 и с впервые выявленной СН (период с 1988 по 2007 г). Проводился сравнительный анализ причин смерти в двух группах (по 1633 случая смерти в каждой). Согласно полученным ре-зультатам сделан вывод, что при сравнении лиц, не получавших про-тиводиабетических препаратов, использование метформина ассоци-ировало с более низким риском смертности по сравнению с другими антидиабетическими препаратами, включая даже такие потенциально неблагоприятные факторы, как гликемический контроль, функция по-чек, избыточный вес и артериальная гипертензия. Эти данные согласуют-ся с предшествующими работами, в которых было показано, что у лиц с ХСН при использовании метформина отмечался более низкий риск смер-ти, чем у лиц использовавших другие антидиабетические препараты.

В случае развития острого коронарного синдрома и при нахождении больного в палате интенсивнлой терапии в связи с инфарктом миокарда, разумеется, метформин, как и другие таблетированные препараты, дол-жен быть безусловно отменен. (См. противопоказания). Однако остается открытым вопрос о необходимости и возможности возврата к его прие-му, а также о сроках его назначения после перенесенного ОКС. Многие авторы склоняются к мнению, что возможно вернуться к назначению метформина при наличии к этому показаний через 28 и более дней по-сле перенесенного инфаркта миокарда, но, разумеется, при отсутствии противопоказаний в виде ХПН и ХСН (фракция выброса менее 45%).

Возможные механизмы развития неопластических механизмов при сахарном диабетеПроблема безопасности терапии сахарного СД любыми сахаросни-

жаюшими препаратами, в особенности в отношении риска развития и прогрессирования новообразований, в диабетологии является наи-более актуальной. Вокруг нее в течение последних лет ведутся самые жаркие дискуссии. Возникновение данной проблемы может быть свя-зано с тем, что увеличивается продолжительность жизни пациентов СД, в том числе и пожилого возраста, поскольку развитие онкологиче-ских заболеваний напрямую связано с возрастным фактором, а успехи


15

по борьбе с сосудистыми осложнениями СД – также приводят к увели-чению продолжительности жизни.

СД 2 ассоциируется с тремя из пяти лидирующих причин смертно-сти от рака в США– карциномой толстой кишки, поджелудочной желе-зы и молочной железы (у женщин в постменопаузе). Избыточный риск развития каждого из этих типов рака составляет приблизительно 30%, 50% и 20% соответственно. СД 1 также ассоциируется с повышенным риском развития рака (~20%) , но с другой локализацией этого заболе-вания (рак желудка, эндометрия, шейки матки).

Основные типы рака, связанные с СД 2, помимо этого ассоцииру-ются с ожирением и инсулинорезистентностью, что свидетельствует о том, что в их патогенезе важную роль играет не только гиперглике-мия, но и другие факторы. Подобные наблюдения, хотя они убедитель-но подтверждены, ранее вызывали относительно небольшой интерес среди ученых, так как основной причиной смертности у больных СД остается патология сердечно-сосудистой системы, и рост опухолевых клеток считался закономерным и неизбежным процессом, особенно учитывая увеличение возраста больных СД 2. Последнее утверждение более не является верным, поскольку в ряде исследований показано, что не все факторы риска и не все сахароснижающие препараты рав-нозначны в отношении онкопатологии. Так терапия метформином ас-социируется с меньшим риском рака, чем терапия инсулином и произ-водными сульфонилмочевины.

Основная причина роста раковых клеток при СД связана с нали-чием гиперинсулинемии, гипергликемии, висцерального ожирения, резистентности к инсулину, с нарушением толерантности к глюкозе за счет активации системы инсулиноподобных факторов роста (ИФР).

Для большинства клеток инсулин является одним из факторов роста, при возникновении (наличии) ожирения и инсулинорезистен-тости при СД в условиях компенсаторной гиперинсулинемии проис-ходит вторичное увеличение выработки ИФР-1, снижение апоптоза раковых клеток, ускорение ангиогенеза и снижение барьерной функ-ции тканей.

Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) и инсулин отличают-ся высокой гомологичностью друг к другу, поскольку имеют общего предшественника. В ходе эмбриогенеза они постепенно приобрета-ют разные аминокислотные остатки. Подобно рецептору инсулина, рецептор ИФР-1 обладает тирозинкиназной активностью и состоит


16

Гипофиз

Печень

Стоматотропин(гормон роста)

Ретро-ингибирование

АпоптозРаспространениеПерезаписьКлеточная миграция

Клетки

Рецептор

Растущаяткань-мишень

1

25

3

4

из двух внеклеточных (экстрацеллюлярных) α-доменов и двух внутри-клеточных (интрацеллюлярных) β-доменов. При стимуляции рецептора далее инициируется целый каскад реакций фосфорилирования других белков, участвующих в различных внутриклеточных процессах, в том числе и активации транскрипции генов. К подобных белкам относятся протеинкиназы В, которые включают в себя три внутриклеточных белка, кодируемые генами Akt1,2,3. Протеинкиназа Akt1 ингибирует процессы апоптоза, принимает участие в регуляции клеточного цикла, индуциру-ет синтез белка и развитие мышечной гипертрофии с ангиогенезом.

Именно поэтому повышенный уровень экспрессии Akt1 ассоции-рован с ростом опухолей, и первоначально был охарактеризован как онкоген. Продукт гена Akt2 является весьма важным участником (сиг-нальной молекулой) в метаболизме глюкозы, ген Akt3 отвечает за рост клеток мозга. Регуляция активности Akt осуществляется путем свя-зывания фосфолипидов в мембране клетки. Akt содержит PH-домен, который высокоаффинно связывает фосфатидилинозитол-трифос-фат (ФИФ3) или фосфатидилинозитол-дифосфат (ФИФ2). PH-домены выполняют функцию якоря в мембране ФИФ2 и можут быть фосфо-рилированы только ФИФ3-киназами в присутствии сигнала к росту. Ростовые эффекты чаще осуществляются с помощью митоген-акти-вируемых киназ МАПК (Ras–mitogen-activated protein kinase), которые также регулируют многие клеточные процессы (экспрессию генов, индукцию апоптоза, стимуляцию деления и дифференцировки) (рис. 8).

Рисунок 8. Роль ИФР-1 в механизмах регуляции роста.


17

Инсулин

Трансмембранныйсигнал

S SSS

Транспорт глюкозы

Активацияи ингибирование

ферментов

Синтез белка

Рост и репликация клетки

Синтез ДНК Синтез РНК

Фосфорилирование-дефосфорилирование

белка

В большинстве случаев ИФР-1, как и инсулин, инициирует клеточ-ное развитие, но при значительно меньших концентрациях, что указы-вает на более высокую активность инсулиноподобных факторов роста относительно их действия на рост и развитие клеток. Рис. 9

Таким образом, при определенных условиях инсулиновые рецепто-ры могут передавать сигналы к усилению митоза (деления) клеток, что в свою очередь стимулирует ИФР-1 рецепторы к передаче метаболических сигналов. Полученный эффект может быть различным в зависимости от органа-мишени, количества самих рецепторов в данной ткани, скорости связывания с лигандом и распознавания его рецепторов. Рис. 9

Однако, при злокачественном перерождении клетка приобретает новые свойства и типы рецепторов, характерные для ранних стадий эм-бриогенеза. К подобным рецепторам относится инсулиновый рецептор А (ИР-А), совместимый как с молекулой инсулина, так и с ИФР-2. Вслед-ствие такого разнообразия рецепторов к инсулину и ИФР, раковая клет-ка становится резистентна к апоптозу. Таким образом, можно сделать вывод о влиянии инсулина в определенных условиях на рост как здоро-вых, так и злокачественных клеток.

ГипергликемияИзучение вирусных онкогенов показало, что более 50% из них ко-

дируют тирозиновые протеинкиназы, которые фосфорилируют неко-

Рисунок 9. Механизм регуляции роста клетки инсулином.


18

торые ферменты гликолиза и ускоряют использование глюкозы в транс-формированных клетках. При увеличении показателей гликемии процесс пролиферации клеток усиливается, вовлекая соседние клетки. Таким об-разом, бесконтрольное потребление легкоусвояемых углеводов, высо-кие цифры гликемии и нарушение толерантности к глюкозе увеличивают риск развития раковых образований, в том числе и у пациентов без СД.

ОжирениеБолее 80% пациентов с СД 2 имеют избыточную массу тела. Существу-

ют данные, что при увеличении индекса массы тела, растет и риск малиг-низации, который также зависит от типа распределения жировых отло-жений. Так, при абдоминальном (верхнем или центральном) ожирении вероятность развития рака намного выше, чем при гендерном (нижнем) типе. Особое внимание следует уделить группе женщин с ожирением, в период менопаузы, у которых наблюдается увеличение фракций эстро-на и эстрадиола за счет ускорения процесса их ароматизации в перифе-рических тканях и снижения концентрации ССГ (стероид-связывающего глобулина) в условиях гиперинсулинемии. В последующем может наблю-даться рост злокачественных клеток молочной железы за счет усиле-ния клеточной пролиферации на фоне нерегулярного менструального цикла. Существенное влияние также оказывает параллельное усиление стероидогенеза, из-за увеличения свободной фракции эстрадиола и тестостерона в условиях гиперинсулинемии, что в комбинации с систе-мой ИФР формирует дополнительный толчок для ускорения клеточной пролиферации. С другой стороны, само состояние ИР может поддержи-ваться или модифицироваться пептидами, преимущественно секретиру-емыми жировой тканью и обозначаемыми как адипоцитокины (лептин, резистин, адипонектин и др.), а также рядом других факторов, в том чис-ле, ассоциированных с внешними воздействиями и с состоянием генома.

Свободные жирные кислотыВ условиях гипергликемии усиливается утилизация свободных жир-

ных кислот, что на фоне снижения митохондриальной функции и дис-функции рецепторов активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) и ряда цитокинов (в частности, фактором некроза опухоли-α (TNF-α)), способствует прогрессированию гиперинсулинемии и их пробластомо-генных следствий. Повышение фракции свободных жирных кислот отме-чается у пациентов с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией,


19

что еще больше усиливает инсулинорезистентность за счет ингибирую-щего влияния на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и приводит к разви-тию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у 80% пациентов, которая ассоциируется с повышенным риском гепатокарциномы.

Оксидативный стрессПри наличии гиперинсулинемии, гипергликемии и избытка свобод-

ных жирных кислот при СД усиливается свободно-радикальное окис-ление за счет увеличения процессов гликирования белков и усиления сорбитолового пути с последующим ростом интенсивности образова-ния свободных радикалов. В здоровой клетке процесс свободно-ради-кального окисления регулируется антиоксидантной системой. С воз-растом, при физической нагрузке образование свободных радикалов происходит намного быстрее и сопровождается нарушением синтеза белков, подавлением гликолиза и снижением активности ферментов, индуцирующих сигналы к апоптозу клеток. Нарушения функций клеток на фоне оксидативного стресса обусловлены связыванием конечных продуктов гликирования с соответствующими рецепторами клеточной мембраны и последующей активацией фактора транскрипции, что в свою очередь существенно влияет на процессы репарации ДНК клеток.

ПРИМЕНЕНИЕ САхАРОСНИЖАющИх ПРЕПАРАТОВ И чАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАКА

БигуанидыПрепараты этой группы не стимулируют секрецию инсулина, но уве-

личивая периферическую утилизацию глюкозы тканями через активи-рование пострецепторных механизмов действия инсулина и активности транспортеров глюкозы, уменьшают инсулинорезистентность. Второй важный механизм действия бигуанидов – замедление глюконеогенеза и снижение продукции глюкозы печенью путем ингибирования окисле-ния липидов. В настоящее время используется только диметилбигуанид - метформин.

Механизм действия и свойства метформинаОчевидный противоопухолевый эффект метформина скорее всего

связан с активацией циклической аденозин-монофосфат-зависимой про-


20

теинкиназы (АМПК(AMP-activated protein kinase), которая контролирует обмен глюкозы и липидов [ ]. АМПК активирует путь АМФ\АТФ, играющий ключевую роль в энергетическом клеточном балансе за счет увеличения уровня АТФ. Активацию АМПК в здоровой клетке вызывают различные метаболические процессы, такие как: гипоксия, гипогликемия, оксидатив-ный и гиперосмолярный стресс, что позволяет считать активацию АМПК адаптивным процессом, сохраняющим энергетические запасы в клетке. АМПК- это гетеротримерный белок, состоящий в отсутствии цАМФ из ка-талитической α- и регуляторных β- и γ –единиц (рис. 10.)

инсулин/IGFрецептор фактора роста

рапамицин

обмен белка,метаболизм

S6K

raptor rictor

Akt/PKB

Akt/PKB

PKCRho, Rac

Rheb?

Erk,RSK

PTEN

PDK1PI3KIRS

TSC2TSC1

LKB1

AMPK

mTORC1 mTORC2mLST8 mLST8mTOR mTOR

4E-BP

Ribosomebiogenesis Transcription Autophagy Actin organization

нагрузка,гипоксия

снижение энергии

аминокислоты

Рисунок 10. Механизмы регулирования роста клетки. Условные обозначения: Insulin growth factor – инсулиноподобный фактор роста; IRS (Insulin receptor substrate)- инсулиновый рецептор; PI3K (Phosphoinositide 3-kinase) – фосфатидилинозитол-3-киназа; PTEN (Phosphatase/Tensinhomolog deleted on chromosome 10) – отсутствие гомологичной фосфатазы на 10 хромосоме; PDK1 (Pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 1) – изофермент пируватдегидрогеназы-1; Akt – ген, кодирующий внутриклеточный белок протеинкиназа В; PKB (Protein кinase B) - протеинкиназа В; LKB1 (Serine/threonine kinase 11 или LKB1) – серин-треонин киназа; AMPK (AMP-sensitive kinase)- АМФ-зависимая киназа; TSC1, TSC2 (Tuberous sclerosis protein 2, или tuberin) – человеческий белок и ген туберин; Rheb (Ras homolog enriched in brain) –гомолог РААС в головном мозге; mLST8 (Multilocus sequence typing 8) – мульти-локусное последовательное определение; mTOR raptor – принимающий (захватываю-щий) рецептор мишени рапамицина в клетках млекопитающих; mTOR rictor; mTORC1, mTORC2 (mammalian target of rapamycin) - мишень рапамицина в клетках млекопитаю-щих; S6K - фермент; 4E-BP (еukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1) – эукариотический трансляционный фактор инициации 4E-связывающего белка.


21

Известно, что многие метаболические эффекты метформина осу-ществляется в присутствии АМПК, в том числе ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) с последующим восстановлением чув-ствительности клеток к инсулину и снижением гиперинсулинемии как фактора развития опухолей.

mTOR-киназы относятся к семейству фосфатидилинозитолкиназ (PIKK), их С-конец похож на каталитическую область фосфатидилинози-тол-3-киназ (PI3K), а N-конец связывает комплекс FKBP12 (рапамицин). Многочисленные работы показали, что mTOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клетки. mTOR-сигна-линг состоит из двух ветвей, каждая из которых содержит специфиче-ский комплекс (mTORC1 или mTORC2). Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих размер клетки. рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функции актиново-го скелета, определяя форму. Оба комплекса интегрируют различные сигналы для регуляции клеточного роста, главные из которых: росто-вые факторы (инсулин/ИФР), энергетический статус, аминокислоты и стресс.

Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метабо-лизма, в том числе биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен, играя существенную роль в адипогенезе и накопле-нии липидов. Таким образом, mTOR-киназа объединяет клеточные сиг-налы от факторов роста, питания и скорости метаболизма для регуля-ции синтеза белка и роста клеток.

Использование рапамицина, ингибитора mTOR, и его производных при лечении некоторых онкологических заболеваний показало поло-жительный эффект. В ходе проведения исследования среди больных раком предстательной железы были получены данные о наличии силь-ного антипролиферативного эффекта метформина. В данном случае воздействие препарата было связано в большей степени с заморажи-ванием клеточного цикла на фазе G0\G1 и подавлением уровня цикли-на D1, то есть с угнетением клеточной пролиферации.

Активность фермента АМПК регулирует важный с биохимической точки зрения белок LKB1 (Liver Kinasae B 1), известный как супрессор опухолевого роста. Утрата функции способствует формированию до-брокачественных опухолей гамартом и некоторых типов рака легких и толстого кишечника. Для большинства таких опухолей характерны высокие уровни нерегулируемой активности белка mTOR. Механизм


22

LKB1/АМПК обеспечивает молекулярную взаимосвязь между СД и раком. метформин активизирует АМПК и воздействует на LKB1-зави-симый туморогенез. Другой анти-онкогенный эффект метформина предположительно базируется на найденных в исследовании CD8+ T лимфоцитов, которые были лишены фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6) и не способны генери-ровать Т клетки памяти. Эта недостаточность была связана с дефектом окисления жирных кислот. метформин восстанавливал как метаболи-ческий дефект, так и генерацию Т клеток памяти.

Метформин влияет на многие гемореологические показатели кро-ви: нарушение деформации и агрегации эритроцитов, вязкость крови, снижение активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, что в свою очередь улучшает микроциркуляцию в различных органах и тканях, предотвращая развитие тромбоза и ДВС-синдрома, увеличи-вая таким образом противоопухолевую резистентность. Полученные данные дают возможность продолжить исследования для поиска но-вой фармакологической группы препаратов, основанных на противо-опухолевых свойствах метформина, применяя их не только у больных СД, но и в общей популяции.

Сравнительные клинические исследования гипогликемизирующих препаратовЗаслуживает внимания ряд исследований, в которых было показано

снижение роста как сердечно-сосудистых, так и онкологических забо-леваний среди пациентов, применяющих метформин. Наибольший ин-терес представляет работа, опубликованная Bowker S.L. с соавторами в 2006 г, где было обследовано 10 309 пациентов с СД 2 с назначенны-ми впервые метформином, производными сульфонилмочевины (СА) и инсулином. Средний возраст пациентов составил 63,4±13,3 года и 55% из них было мужчины. Всего смертность от рака составила 4,9% (162 из 3 340) у лиц, получавших СА, 3,5% (245 из 6 969) – метформин и 5,8% (84 из 1 443) – инсулин. Представленные данныедемонстрируют двукрат-ное увеличение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов на инсулинотерапии относительно группы метфор-мина 1,9 (95% ДИ 1.5-2.4, p <0.0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СА риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1.3 (95% ДИ 1.1-1.6, p=0.012).


23

Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды, наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой, назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 3-7 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной вы-живаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично- множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы.

В клинической практике наиболее широко используются производные сульфонилмочевины (СА), действие которых основано на способности сти-мулировать секрецию инсулина β–клетками островков Лангерганса для преодоления имеющейся инсулинорезистентности и восполнения дефи-цита инсулина. В упомянутом выше исследовании регистров больных СД в Великобритании Currie C.J c соаворами получили данные о высокой веро-ятности развития онкопатологии в группе пациентов, находящихся на мо-нотерапии СА, равной 1.36 (95% ДИ 1.19-1.54). Данное исследование было ретроспективным и включало пациентов из когорты лиц, наблюдавшихся у врачей общей практики. В исследование включали лиц, заболевших СД в возрасте старше 40 лет, начавших получать медикаментозную терапию после 2000 г. Общее количество больных составило 62 809 человек. Они были разделены на 4 группе в зависимости от назначенной терапии: моно-терапия метформином или СА, комбинированная терапия метформином плюс СА и инсулин. Регистрировали любую форму солидной опухоли или рак молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной железы или простаты. Отмечен наименьший риск рака при применении метформина. В сравнении - риск 1,08(95% ДИ 0,96- 1,21) был при применении метфор-мина плюс СА, 1, 36(95% ДИ 1,19-1,54) - при монотерапии СА и 1,42(95% ДИ 1,27-1,60) – при режимах основанных на инсулинотерапии. Добавление метформина к инсулинотерапии снижало прогрессирование рака (риск 0,54, 95% ДИ 0,43-0.66). По сравнению с метформином инсулинотерапия повышала риск колоректального рака – 1,69(95% ДИ 1,23-2,33) или рака поджелудочной железы – 4,63(95% ДИ 2,64-8,10), но не влияло на риск рака молочной железы или простаты. Риски при лечении СА и инсулином были примерно одинаковыми. Из исследования были сделаны выводы, что се-кретогоги и инсулин чаще ассоциированы с развитием солидного рака, по сравнению с метформином. Комбинация с последним значительно снижает этот риск. Использование аналогов инсулина не было ассоциировано с повышенным риском развития рака в сравнении с человеческим инсулином.


24

Вместе с тем, исследование имеет ряд недостатков, в том числе оцен-ка влияния терапии за относительно короткий период (9 лет), тогда как развитие канцерогенеза проходит несколько этапов, которые могут занимать не один десяток лет. Средний возраст пациентов составил 62 года, но широко известно, что вероятность развития рака находится в прямой зависимости от возраста пациента. Так данные проведенных аутопсий ткани показывают, что признаки рака предстательной железы выявляются у 50% мужчин старше 70 лет, однако в 90 лет этот показатель достигает уже 90%. Таким образом, более точную оценку риска развития рака, возможно, следует проводить в разных возрастных группах.

Убедительные данные представлены M.Monami c соавторами (2009 г), которые оценили заболеваемость злокачественными новообразова-ниями у пациентов СД 2, получавших различные препараты из группы производных сульфонилмочевины. «Случаями» служили 195 пациен-тов с СД 2 (средний возраст 69,0±9,2 лет), у которых за период наблю-дения возникли злокачественные новообразования. «Контролями» являлись 195 пациентов с СД 2, у которых рак не развивался. Пары под-бирали по возрасту, полу, давности диабета, индексу массы тела, уров-ню гликированного гемоглобина (HbA1c), наличию сопутствующих за-болеваний, статуту курения и злоупотребления алкоголя. Оценивали воздействие сахароснижающих препаратов на протяжении 10 лет до наступления события, либо до соответствующей индексной даты. По-сле поправки на прием сопутствующих препаратов было обнаружено, что терапия метформином или гликлазидом в течение более чем 36 месяцев ассоциировалась с достоверным снижением риска развития рака (скорректированный относительный риск [ОР] и 95%-ный дове-рительный интервал [ДИ]: 0,28 (0,13-0,57), p<0,001, и 0,40 (0,21-0,57), p=0,004, соответственно). Применение глибенкламида в течение не менее 36 месяцев, наоборот, ассоциировалось с возрастанием риска развития злокачественных новообразований (скорректированный ОР 2,62 (1,26-5,42); p=0,009). Лечение инсулином, глитазонами и или акар-бозой не было связано с какими-либо значимыми различиями в забо-леваемости раком. Таким образом, был сделан вывод, что СА при дли-тельном лечении по-разному влияют на риск развития рака. Особенно важным представляется дальнейшее изучение возможного защитного действия гликлазида, а также риска, связанного с применением гли-бенкламида. По данным многофакторного анализа, терапия длитель-ностью не менее 36 месяцев с применением стимуляторов секреции


25

инсулина, препаратов, повышающих чувствительность инсулина (сен-ситайзеров), инсулина или акарбозы достоверно не влияла на риск развития злокачественных новообразований (скорректированный ОР 0,72 (0,43-1,19), 0,85 (0,52-1,39), 1,01 (0,64-1,59) и 0,65 (0,11-3,95), соот-ветственно). Результаты оценки по другой модели многофакторного анализа, в которой метформин и глитазоны учитывались по-отдельно-сти, а также глибенкламид и гликлазид были включены как отдельные препараты, суммарно представлены на рисунке. 11.

Любая длительностьНиже Выше ОР

Не менее 12 месяцевНиже Выше ОР

Не менее 36 месяцевНиже Выше ОР

Глибенкламид 1,35 2,24 2,62Гликлазид 0,48 0,39 0,40Другие ПСМ 0,71 0,65 1,05Репаглинид 1,48 1,24 0,87Метформин 0,60 0,33 0,28Глитазоны 2,00 1,61 1,05Акарбоза 0,93 1,53 0,77Инсулин 1,27 0,89 0,91

Таблица 3.

Рисунок 11.


26

После поправки на прием других сахароснижающих препаратов, те-рапия метформином в течение более 12 или более 36 месяцев ассоци-ировалась с достоверным снижением риска (оба сравнения: p<0,001), тогда как терапия глитазонами, инсулином или акарбозой не влияла на этот риск. Что касается стимуляторов секреции инсулина, терапия гли-бенкламидом в течение 12 и 36 недель ассоциировалась с повышением риска рака (p=0,01 и p=0,009, соответственно), тогда как терапия гли-клазидом ассоциировалась со снижением риска (p=0,004 и p=0,001, со-ответственно). Аналогичные результаты были получены, когда в модель была добавлена терапия в течение более 12 и более 36 месяцев с при-менением комбинации стимуляторов секреции инсулина и бигуанидов.

Одним из последних опубликованных исследований является ис-следование ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах и опубликованное в 2010 г. Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфи-ческим лечением СД 2 и смертностью от рака. В данном случае изуча-ли ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводился с 1998 по 1999 г. Было включено 1 353 пациента с СД 2. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов:• На метформине – 289• Без метформина – 1 064• Средний возраст 67,8 ±11,7 лет• Длительность СД - 6,0 лет• ИМТ – 28,9 ±4,8 кг/м²• HbA1c – 7,5 ±1,2%• CКФ - 73,9 ± 28,1мл/мин• Инсулинотерапия – 16,5%• СА – 55,0%• Диета (только) – 13,0%• Исключены лица с активными формами рака, когнитивными рас-

стройствами и очень маленькой предполагаемой продолжитель-ностью жизни

При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42%). Из них 122 (21%) умерли от рака, среди них 26 (21%) от рака легких, 21 (17%) от рака абдоминальной локализации. 238 больных (41%) умерли от сер-дечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94%) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с паци-


27

Landman GWD, Kleefstra N, van hatteren e.a. Diabetes Care 33, 2 Feb 2010

Cumu

lative

Surv

ival (c

ance

r mor

tality

)

Metformin and cancer mortality in type 2 diabetes

no metformin usemetformin use

Follow-up (years)

Figure 1 - Cumulative survival curve for cancer mortality.

1.00

0.98

0.96

0.94

0.92

0.90

0.880 2 4 6 8 10

ентами, не получавшими метформина, ОР смертности от рака составил 0,43 (95%CL 0,23-0,80). Выявлена достоверная разница в выживаемости между двумя группами больных (рис. 12).

Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поли-кистозных яичников, характеризующемся ИР и выступающем в каче-стве фактора риска развития рака тела матки, также способствует ни-велированию возможной атипической гиперплазии эндометрия.

Тиазолидиндионы (глитазоны)Препараты тиазолидиндионового ряда, подобно бигуанидам, не

стимулируют секрецию инсулина, но повышают чувствительность к нему периферических тканей. В настоящее время применяются два препарата из этой группы: пиоглитазон и росиглитазон. Тиазолидин-дионы (ТЗД) принадлежат к группе селективных агонистов ядерных рецепторов PPAR-γ. Последние относятся к числу ядерных рецепто-ров, активно вовлеченных в жировой и углеводной обмен, регуляцию чувствительности к инсулину, а также, что немаловажно, в инициацию дифференцировки клеток. Действие ТЗД обусловлено связыванием и активацией PPAR-γ, что приводит к транскрипции генов белков, уча-ствующих в синтезе липопротеидов и адипоцитов. Также к транскрип-ции генов, отвечающих за передачу эффектов инсулина на клетку и

Рисунок 12.


28

участвующих в контроле гликемии и обмене липидов. Таким образом, ТЗД устраняют ИР, усиливают действие собственного инсулина, снижая его концентрацию в крови.

В отличие от эффектов, выявившихся у грызунов, использование ТЗД на клеточных линиях опухолей человека и ряде преклинических моделей позволило обнаружить антинеопластические свойства этих препаратов. К ним относятся угнетение пролиферации раковых клеток за счет ингибирования ангиогенеза и роста микротубулярных соеди-нений и полимеризации тубулина. Помимо этого доказана стимуляция апоптоза злокачественных клеток. Кроме этого ТЗД, как и метформин, активируют потенциальный супрессор опухолевой ткани АМПК. По крайней мере, один из ТЗД обладает способностью угнетать актив-ность ароматазы в жировой ткани и ограничивать тем самым продук-цию эстрогенов.

В исследовании NCCS (Nested case control studies) под руководством Lewis, которое длилось с 1994 г по 2005 г., были получены данные о стойкой тенденции снижения риска малигнизации (рак предстатель-ной железы, ЖКТ и легкого) в группе пациентов (4958 человек), получа-ющих ТЗД. Аналогичные результаты получены Home P.D. и соавторами в исследовании RECORD (Rosiglitasone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) при сравнении группы плаце-бо (2227 человек) и пациентов с СД 2, получавших розиглитазон, (2220 человек), получавших ТЗД (росиглитазон). Злокачественные образова-ния в первой группе выявлялись у 6,6%, во второй группе - только у 5,7% пациентов.

RECORD: малигнизацияРосиглитазон(n=2220)

Контроль(n=2227)

P

Злокачественные новообразования 5,7% 6,6% 0,20

Рак простаты* 1,3% 1,8% 0,41

Рак молочной железы* 1,0% 1,6% 0,34

Рак толстой кишки 0,5% 0,6% 0,54

Рак поджелудочной железы <0,1% 0,6% 0,0074

Рак мочевого пузыря 0,3% 0,% 0,99*Рак простаты – данные только для мужчин и рак груди – данные только для женщин

Таблица 3. Результаты исследования RECORD.


29

Препараты, влияющие на систему инкретинов (глюкагоно - подобный пептид-1 ГПП-1)В начале 1990-х годов исследователи обнаружили, что действие эксе-

натида-4-пептида, выделенного из секрета слюнных желез ящерицы Gila monster, идентично эффекту ГПП-1, вырабатываемого эндокринными L-клетками тонкого кишечника человека. Это послужило основой для соз-дания синтетического аналога эксендина-4 для лечения СД 2. По совре-менным представлениям, терапия агонистами рецепторов ГПП-1 является наиболее патогенетически обоснованной, поскольку направлена на вос-становление физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы.

Инсулинотропное действие ГПП-1 осуществляется при взаимодействии со специфическим рецептором на мембране β-клетки поджелудочной же-лезы. Результатом последовательных пострецепторных реакций становится повышение содержания ионов кальция в цитоплазме β -клеток и экзоцитоз инсулинсодержащих гранул. Именно за счет данного рецептор - опосре-дованного механизма реализуется до 70% суммарного инсулинотропного действия ГПП-1. Однако ГПП-1 воздействует и на другие звенья биосинтеза инсулина. Так, ГПП-1 регулирует ген проинсулина и внутриклеточных транс-портеров глюкозы - глюкокиназы и GLUT2, а также активирует PDX-1 - клю-чевой фактор роста панкреатических островков и транскрипции гена инсу-лина. Наконец, в исследованиях на животных и клеточных культурах in vitro было показано, что введение ГПП-1 стимулирует пролиферацию β-клеток, повышает их дифференциацию и неогенез из эпителиальных клеток-пред-шественников в протоках поджелудочной железы, а также ингибирует про-цессы апоптоза β -клеток. Результатом этих эффектов в эксперименте было увеличение массы β -клеток и повышение толерантности к глюкозе. Посколь-ку дефект секреции инсулина при СД 2 в значительной мере обусловлен про-грессирующим снижением массы функционально активных β-клеток, трофи-ческие эффекты ГПП-1 приобретают важнейшее патогенетическое значение. Помимо действия на β – клетки, ГПП-1 развивает ряд дополнительных эф-фектов в поджелудочной железе, обладающих потенциальной клинической значимостью. Так, ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона, что особенно важ-но для коррекции постпрандиальной гипергликемии вследствие парадок-сального повышения продукции глюкагона в ответ на прием пищи при СД 2.

Однако, Nachnani и соавт. сообщают, что при изучении влияния ГПП-1 на состояние клеток поджелудочной железы при наблюдении крыс в течение 75 суток отмечалось появление признаков хронического пан-креатита. В исследование были включены 10 самцов в возрасте 8 не-


30

дель, которым ежедневно вводили 10 г эксенатида на кг массы тела. При проведении гистологического анализа был выявлены признаки хронического панкреатита, такие как: изменение обычной гроздьевид-ной структуры клеток, изменение толщины мембраны и фиброзирова-ние клеточной мембраны, отечность и гиперемия, сопровождающие-ся повышением амилазы в крови. Клинических признаков, снижения аппетита, изменения поведения и болевого синдрома не наблюдали. Рост и набор веса у животных не превышал допустимые значения. По-добное сообщение можно рассматривать в рамках возможного влия-ния на развитие в дальнейшем аденокарциномы поджелудочной же-лезы. Для утверждения факта возможного влияния препаратов группы ГПП-1 на развитие новообразований необходимы дальнейшие иссле-дования и длительные клинические наблюдения.

Взаимосвязь между раком поджелудочной железы и СД остается не совсем ясной, хотя было отмечено, что проявление СД может быть как ранним симптомом развития, так и фактором риска. В литературе упоминается, что риск развития аденокарциномы у пациентов с СД со-храняется в течение более 10 лет. В исследовании, сравнивавшем 720 пациентов с раком поджелудочной железы в анамнезе и 720 больных контрольной группы, было установлено, что в контрольной группе СД встречался у 8% обследованных, в то время как в основной группе – у 20%. Исследователи признают, что теория «причина – следствие» мо-жет трактоваться двояко, а наличие СД также может быть причиной роста опухолевых клеток в поджелудочной железе. В мета–анализе, опубликованном в 1995 году указывается, что аденокарцинома чаще встречается при большой продолжительности заболевания СД.

Чрезвычайно актуальным является вопрос безопасности исполь-зования человеческого инсулина и его аналогов, поскольку согласно полученным данным in vitro, так и в ходе проведения ряда многоцен-тровых исследований среди пациентов СД, было установлено, что ис-пользование препаратов инсулина возможно увеличивает риск воз-никновения злокачественных новообразований.

Инсулинотерапия и рак. Аналоги инсулина.Спектр используемых препаратов инсулина становится все раз-

нообразнее и включает в себя не только традиционные препараты, но с 2000 года и аналоги инсулина. Доступность препаратов с разной скоростью и длительностью эффекта дает возможность более точно


31

имитировать физиологический ритм секреции инсулина и добиваться лучшего контроля уровня гликемии с меньшим риском гипогликемии. Стремление достичь максимально приближенного к физиологическо-му действию постпрандиального инсулина побудило к созданию но-вых форм (аналогов) инсулина.

Для определения безопасности применения первый препарат был исследован на крысах. При замене B10Asp были получены данные о росте малигнизации клеток молочных желез крыс, при ежедневной дозе 12,5, 50 и 200 Ед на кг массы тела, злокачественные опухоли раз-вивались в 0,11% и 23% соответственно. Однако, дальнейшие иссле-дования были приостановлены вследствие высокой смертности при увеличении дозы, что приводило к развитию необратимых гипоглике-мий. Таким образом, риск развития рака молочных желез у крыс при использовании инсулина гларгин равен 10-20%, что соответствует дан-ным, полученным как в терапевтической группе инсулина NPH, так и в группе контроля.

Несмотря на полное отсутствие какой-либо связи между применени-ем препарата и частотой малигнизации данное исследование послужило началом для многочисленных дискуссий о возможной связи между тера-пией инсулином гларгин и ростом злокачественных новообразований.

Однако, данные о возможном риске увеличения злокачественных опухолей среди пациентов с СД не сопоставимы на сегодняшний день с возможностью поддержания длительного контроля гликемии и тера-певтического эффекта в предотвращении развития микрососудистых осложнений. Необходимо учитывать, что инсулин воздействует только на уже возникшие раковые клетки, не вызывая рост новых.

Для решения данного вопроса консультативная группа Европей-ской Диабетической Ассоциации (EASD) решила провести ряд неза-висимых исследований для определения возможной связи между инсулинотерапией и увеличением частоты возникновения злокаче-ственных новообразований. Особенно актуально было доказать и под-твердить безопасность использования аналогов инсулина, что вызы-вает наибольшую тревогу.

В мае 2009 г. Hemkens L.G. с соавторами при сравнении использо-вания разных типов инсулина у больных СД 2 получили результаты, свидетельствующие об увеличении риска малигнизации в случае при-менения инсулина гларгин. В исследовании проанализированы данные 127031 пациента, большая часть которых имела СД 2 (средний возраст


32

составил 67 лет). 39% больных получали инсулинотерапию и были разде-лены на четыре терапевтические группы: 1) 95 804 (75.4 %) пациента по-лучали только человеческий инулин, 2) 4 103 (3.2 %) - инсулин аспарт, 3) 3 269 (2.6 %) - инсулин лизпро, 4) 23 855 (18.8 %) - инсулин гларгин. В каждой группе проводилось дополнительное титрование дозы, что по-зволило сделать вывод о существовании дозозависимой связи между риском малигнизации и введением инсулина любого типа. Это значи-тельно усложнило объективную оценку полученных данных, так как частота возникновения рака превышала подобную в группах с исполь-зованием аналогов инсулина. Необходимо подчеркнуть, что и дозы че-ловеческого инсулина была также значительно больше доз аналогов (средняя доза инсулина гларгин составила 22 Ед\сут, человеческого инсулина 37 Ед\сут). Однако исследователи получили данные, что при условии введения стандартной дозы 50 Ед\сут как человеческого, так и инсулина гларгин, риск для последнего составлял 1.78 (95% ДИ 1.68-1.89), незначительно превышающий риск при использовании челове-ческого инсулина – 1.57 (95% ДИ 1.54-1.60). Таким образом, исходя из полученных ими данных, можно вывести некую пропорцию: каждые 10 Ед инсулина гларгин увеличивают количество раковых больных на 0,4%, каждые 50 Ед уже на 1,3%. Следует отметить, что риск развития злокачественных опухолей в данной когорте пациентов, был относитель-но небольшим и сочетался с такими показателями, как возраст и пол.

Одним из неоспоримых достоинств исследования является достаточ-но большой объем исследуемой базы данных и весьма продолжитель-ный период наблюдения (с января 2001 по июнь 2005 г.г.), однако, период применения инсулина гларгин составил только 1,31 года, что, несомнен-но, не может в полной мере отражать риск развития рака в течение жиз-ни. Тем не менее, если считать стимуляцию роста одним из пусковых факторов малигнизации клеток, то при использовании препарата, обла-дающего подобным свойством, результат этого воздействия, вероятно, может проявляться в более ранние сроки. Необходимо обратить внима-ние на средний возраст обследуемых пациентов и отсутствие в работе данных по разным возрастным группам и органоспецифичности.

Аналогичные данные были получены в ходе исследования, прове-денном в Швеции. Было установлено отсутствие любых рисков малиг-низации при использовании как препаратов человеческого инсулина, так и инсулина гларгин. Исследователи сосредоточили свое внимание на распространенности злокачественных новообразований в различных


33

органах, при условии использования инсулина гларгин как в виде моно, так и комбинированной терапии. В исследовании принимали участие 114841 пациент, которые находились на терапии инсулином гларгин с 2005 года. Пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа включала 5970 человек, получавших монотерапию инсулином гларгин, во 2 груп-пе было 20316 пациентов, которые получали инсулин гларгин в сочета-нии с препаратом сравнения и 3 группа состояла из 88555 больных на терапии другими инсулинами. В исследование были включены пациен-ты с 30 лет, большая часть которых имела СД 2. Полученные результаты показали, что имелся меньший риск малигнизации в группе пациентов, получающих инсулин гларгин по сравнении с другими группами.

Шотландское исследование проводилось по тем же критериям и включало пациентов, получавших инсулин гларгин с 2002 до 2004 года. Первую группу составили пациенты, получавшие только инсулин гларгин (447 человек, 1,2%), вторую – инсулин гларгин в комбинации с любым другим инсулином сравнения (3512 пациентов, 9,7%), третью – пациенты на терапии любым инсулином, исключая инсулин гларгин (32395 пациентов, 89,1%). Следует отметить, что изучалась вероят-ность озлокачествления клеток в наиболее уязвимых для СД тканях молочной и предстательной желез, желудочно-кишечного тракта.

При анализе данных в обоих исследованиях фактов об увеличении риска малигнизации при использовании инсулина гларгин (1.55, 95% ДИ 1.01–2.37) по сравнению с инсулином NPX (1.02, 95% ДИ 0.77–1.36) получено не было. Риск возникновения новообразований в молочной железе не превышал средние показатели в популяции, и, скорее всего, был связан уклоном распределения, а не с биологическим эффектом инсулина гларгин. Следует учесть, что средний возраст пациентов, по-лучавших инсулин гларгин составил 68 лет, при этом средний возраст в группе пациентов на терапии другими типами инсулина составил 55 лет и 41 год в группе комбинированной схемы, что также могло по-влиять на полученный результат. Помимо этого средний индекс массы тела был выше в терапевтической группе на инсулине гларгин-30 кг/м2, тогда как он составил 26,8 кг/м2 и 28,9 кг/м2 в других группах соответ-ственно, что также могло существенно повлиять на оценку данных, учитывая ожирение и инсулинорезистентность как фактор риска ма-лигнизации. Одним из недостатков исследования следует считать не-большой объем пациентов, получавших инсулин гларгин – 447, и не-продолжительный период наблюдения – с 2002 по 2004 годы (2 года).


34

Следует отметить, что в исследовании не было проведено различий между дозами препаратов и их влиянием на рост раковых клеток. Кро-ме этого исследователями не проведен отдельный анализ опухолей желудочно-кишечного тракта, не вынесены отдельно распространен-ность рака толстого кишечника и поджелудочной железы, как наибо-лее часто встречающиеся формы рака при сахарном диабете.

Британское исследование Currie C.J с соавторами, использовавшее данные общетерапевтического регистра, включало в себя пациентов, получавших сахароснижающую терапию как в виде таблетированных препаратов, так и инсулин (2286 пациентов на монотерапии инсулином гларгин и 1262 пациента на терапии инсулином NPH). Изучалось влияние вида терапии на рост возможных новообразований, включая рак молоч-ной железы, толстой кишки, поджелудочной и предстательной желез. Итогом проведенного анализа было установление полного отсутствия какой-либо взаимосвязи между видом используемого инсулина и ри-ском малигнизации клеток, в том числе и молочной железы. Более того, при добавлении к схеме бигуанидов (метформина) отмечалось редуци-рование случаев возникновения раковых опухолей (см выше). Однако, несмотря на трехлетний период наблюдения за пациентами, сравнения групп в зависимости от величины дозы и влияния дополнительных фак-торов (возраст, длительность заболевания) не проводилось.

Таким образом, можно заключить, что выводы описанных выше ра-бот неоднозначны, во многом противоречивы, и, как следствие, они не могут служить причиной для отмены терапии инсулина гларгин.

После анализа всех представленных работ, группа экспертов при-шла к следующему заключению:

EASD (Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета), ADA (Американская диабетическая ассоциация), AACE (Американская ассоциация клинических эндокринологов) и FDA (Американская орга-низация по надзору за безопасностью и регистрации лекарственных средств и продуктов) не рекомендуют уменьшать дозу или полностью отказываться от терапии инсулином гларгин.

Для определения дальнейшей тактики и выявления фактов влияния инсулина гларгин на рост раковых клеток необходима организация и проведение дополнительных проспективных клинических исследова-ний в разных странах с детальным изучением дозозависимости, если такая существует, и определением часты возникновения онкологиче-ской пватологии среди лиц разных возрастных групп. Возможно, до


35

получения окончательных выводов пациентам, входящих в группу вы-сокого риска или уже имеющих онкопатологию, следует рекомендо-вать временный перевод на человеческий инсулин.

В заключении необходимо еще раз подчеркнуть, что исходя из опубли-кованных на сегодняшний день данных, нельзя однозначно утверждать, что СА, человеческий инсулин или его аналоги, производные ГПП-1 или ТЗД безусловно влияют на возрастание риска развития онкологических заболеваний. Для подобного вывода нет достаточного количества убеди-тельных данных. В то же время неоспоримым является факт, что метфор-мин является антионкогеном и это доказано и в эксперименте, и в клинике.

НЕАлКОГОльНАЯ ЖИРОВАЯ БОлЕЗНь ПЕчЕНИ

В течение последнего десятилетия жировая болезнь печени (НАЖБП) стала одной из наиболее обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Этот термин обозначает феномен при кото-ром в печени происходит накопление жира, преимущественно тригли-церидов и ЛПОНП, в меньшей степени холестерина и ЛПНП. Жировая болезнь печени не имеет шифра в МКБ-10 и, по сути является клини-ко-морфологическим понятием, объединяющим целый ряд социально значимых заболеваний, при которых жировая инфильтрация является ранним и чувствительным маркером глубоких нарушений метаболизма. Впервые Ludwig с соавторами в 1980 г. опубликовали данные исследова-ния биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкоголь-ного гепатита у больных, без указаний на прием алкоголя в гепатотоксич-ных дозах, и сформулировали понятие “неалкогольный стеатогепатит“.

Наиболее частыми причинами являются злоупотребление алкого-лем, сахарный диабет и морбидное ожирение с нарушением толерант-ности к глюкозе. Бессимптомное течение заболевания, трудности его диагностики, отсутствие единой концепции лечения НАЖБП - актуаль-ные проблемы, требующие более углублённого изучения и заслужива-ющие пристального внимания широкого круга специалистов.

ОпределениеНеалкогольная жировая болезнь печени - распространенное хрони-

ческое заболевание печени, характеризующееся патологическим нако-плением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя.


36

НАЖБП включает спектр состояний, начиная от простого стеатоза через воспалительный стеатогепатит (НАСГ) с повышенным фиброзом, затем к развитию цирроза и печеночной недостаточности в финале1.

Безопасным количеством алкоголя в сутки считается:• 30 г алкоголя для мужчин и 20 г для женщин• 350 мл пива• 120 мл вина• 45 мл крепких напитков

Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), неал-когольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и цирроз (как исход про-грессирующего НАСГ). Редко исходом НАСГ может являться гепатоцеллюляр-ная карцинома. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в печени свыше 5-10% сухой массы. Содержание ТГ при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%).

НАЖБП зачастую является компонентом других заболеваний, таких как ме-таболический синдром, сахарный диабет, ожирение, и вносит свой вклад в рас-пространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения.

ЭпидемиологияНАЖБП - самая частая причина нарушения печеночных проб; у взрос-

лых лиц в США данное заболевание является причиной 70% бессимптом-ного повышения уровня трансаминаз. В популяционном исследовании, в котором использовалась высокочувствительная методика - МР-спектро-скопия, с включением 2287 пациентов (США) было показано, что распро-страненность НАЖБП составляет 32%.

Менее чувствительные методы, такие как ультразвуковое обследова-ние, в популяционных исследованиях в Японии, Китае и Италии выяви-ли показатель распространенности на уровне от 13% до 25%. НАЖБП не ограничивается только взрослыми; 10% детей и подростков в США также страдают НАЖБП.

Распространенность ожирения среди пациентов с НАЖБП находится в диапазоне 61-100%, а дислипидемии - 27-67%. Среди тяжело больных па-циентов с ожирением, которым планируется проведение бариатрических вмешательств, НАЖБП выявляется в 90% случаев. Истинная распростра-ненность НАЖБП неизвестна, однако по оценкам последних исследований, распространенность НАЖБП и НАСГ среди общего числа населения может достигать 20-24 и 3% соответственно. Проведенные исследования пока-


37

зали, что при заболеваниях, сочетающихся с инсулинорезистентностью, характерные изменения со стороны печени выявляются в 74% случаев.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – заболевание, для которого ха-рактерны повышение активности ферментов печени в крови и морфоло-гические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алко-гольном гепатите, – жировая дистрофия (ЖД) с воспалительной реакцией и фиброзом; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количе-ствах, способных вызывать повреждение печени. Однако до сих пор не выяснены точные механизмы фиброгенеза печени. Фиброз выявляется у 20-37% пациентов с НАЖБП. У 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Популяци-онные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ. Установлено, что сочетание са-харного диабета 2 типа (СД 2) и неалкогольного стеатогепатита в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной кар-циномы. Кроме того, у больных с НАЖБП в сочетании с СД и без диабета, установлена более высокая распространенность ССЗ, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ.

Вторичное поражение печени возможно под воздействием многих причин (табл. 4)

Таблица 4. Причины, вызывающие вторичное поражение печени.

Лекарственные препараты

Амиодарон Глюкокортикоиды Синтетические эстрогены Блокато-ры кальциевых каналов (Дилтиазем, Цитотоксические/цитостати-ческие препараты (Метотрексат, озацитидин, азауридин, L-аспа-рагиназа) Тамоксифен Кокаин Аспирин Тетрациклин Гидралазин Вальпроевая кислота Пергексилина малеат Антивирусные препа-раты Антибиотики ( тетрациклин, пуромицин, блеомицин) Несте-роидные противовоспалительные препараты

Нутрициологиче-ские факторы

Полное парентеральное питание Голодание Быстрое снижение массы тела Низкобелковая диета

Хирургические вмешательства

Гастропластика Еюноилеальное шунтирование Обширная резек-ция тощей кишки Наложение билиарно-панкреатической стомы

Метаболические или генетиче-ские

Болезнь ВольманаБолезнь Вебера-Крисчена Липодистрофия ре-гиональная Тирозинемия Абетолипопротеинемия Отложение эфиров холестерина Острая «жирная печень» при беременности

Экзогенные гепа-тотоксины

Органические растворители Масляные растворители Фосфор Ядо-витые грибы Внешние гепатотоксины

ДругиеСиндром избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке Синдром нарушенного всасывания Воспалительные забо-левания кишечника Малый дивертикул кишки с инфекцией


38

Поступление с пищей Транспорт

Транспорт

Выве

дени

е

Разр

ушен

ие Синт

езБелки

Углеводы

Жиры

Метаболизмглюкозы

Метаболизмаминокислот

Жирныекислоты

Ацетил-СоА

Кетоны

ЛипидыЛи

поли

з

Липо

гене

з

Биосинтезхолестерола

Оки

слен

иеКе

тоге

нез

Эсте

рифи

каци

я ТриацилглицеридыФосфолипидыГликолипиды

Сфинголипиды

ПростагландиныПростациклины

Тромбоксаны

Холестерин

Желчныекислоты

Соли желчныхкислот

НейтральныестероидыКетоны,

ацетон, CO2

Стероидные гормоны

ПатогенезВ норме печень только перерабатывает поступающие с пищей ин-

гредиенты и осуществляет из разрушение, синтез новых соединений и выделение. (pис.13).

У здоровых в печени не должно задерживаться более 5% тригли-церидов. Однако при патологии происходит отложение избыточного количества липидов в печени.

Существует несколько моделей патогенеза НАЖБП. Наиболее рас-пространенная модель патогенеза – это теория «двух ударов»: первым ударом служит печеночная аккумуляция триглицеридов и вторым – ответ гепатоцита гибелью и формированием рубца

Альтернативной гипотезой является гипотеза “множественных параллельных ударов” с участием воспаления. Согласно ней, в развитии НАЖБП последовательно принимают участие многие факторы:• Инсулинорезистентность (дисбаланс движения липидов между

печенью и жировой тканью)• Липотоксичность (результат повреждения и гибели гепетоцита

под действием СЖК и их метаболитов)• Стресс эндоплазматического ретикулума (дефицит “упаковываю-

щих” белков в ЭПР приводит к гепатоцеллюлярному воспалению и активации продукции свободных радикалов кислорода )

• Взаимосвязи адипоцитов и гепатоцитов

Рисунок 13. Обмен липидов в норме.


39

• Адипоцитокины (TNF, IL-6, Leptin, Adiponectin – белки воспаления, генерируемые висцеральным жиром)

• Генетика (испанцы, жители азиатских стран, более предрасполо-жены к НАЖБП, чем кавказоиды и афроамериканцы).

Клиничесая картинаКлиническая картина обычно скудная. Жалобы на дискомфорт в

области эпигастрия. Выявляется бессимптомное повышение уровней аминотрансфераз. Необъяснимое существование постоянной гепато-мегалии. Обращает на себя внимание наличие ожирения, acanthosis nigracans (обязательный признак инсулинорезистентности).

У небольшого количества могут быть признаки цирроза печени в виде спленомегалии, варикозного расширения вен и т.п.

Для постановки диагноза НАЖБП необходимо исключение всех дру-гих причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недоста-ток белкового питания, ядовитые грибы, органич. растворители и др.)

Главными в постановке диагноза НАЖБП являются лабораторные дан-ные (показатели цитолиза) и инструментальные методы исследования.

лабораторные данныеПоказатели синдромов цитолиза:

• повышение активности АЛТ и АСТ аминотрансфераз не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ не более 1, чаще повышена активность АЛТ; более высокие уровни могут наблюдаться при некро - воспа-лительных формах

• Показатели холестаза• Повышение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранс-

пептидазы обычно не более чем до 2 норм• Повышение прямого билирубина• Показатели обмена железа• Повышение ферритина у 20-50% больных• Повышение трансферрина в 5-10% случаев

Другие изменения• Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия• Гипергликемия (НТГ или СД 2)• Гипоальбуминемия, тромбоцитопения, увеличение протромбино-

вого времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НАЖБП


40

Методы визуализации печени• Ультразвуковая диагностика• Компьютерная томография• Магниторезонансная томография• Магниторезонансная спектроскопия• Биопсия печени

«Золотым стандартом» диагностики и определения стадии развития НАЖБП по-прежнему является пункционная биопсия печени.

Показаниями для выполнения биопсии печени являются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии; со-четание хронического цитолиза неустановленной этиологии по край-ней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста.

Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сыво-роточных аминотрансфераз в норме.

Лица с НАЖБП имеют более высокий риск смерти по сравнению с общей популяцией (относительный риск выше на 34%). Прогноз у лиц с НАЖБП зависит от подтипа болезни Отмечают более низкую смертность при установленном при биопсии стеатозе без воспаления и фиброза. НАСГ, в противоположность этому, более часто прогрессирует с исходом в цир-роз или гепатоцеллюлярную карциному, печеночную недостаточность, требующую трансплантации печени. Лица с НАСГ имеют повышенный риск заболеваний сердца и сердечной смертности.

лечение НАЖБПМногочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состоя-

ние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и про-грессии фиброза. В то же время ее снижение на 11-20 кг/год положитель-но влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза пе-чени. Безопасной считается потеря веса до 1600 г в неделю для взрослых и до 500 г в неделю для детей, достигаемое при суточном калораже 25 кал/кг и активных физических упражнениях. Необходимыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП - инсулино-резистентности, - также являются действия, направленные на снижение веса: изменение образа жизни, гипокалорийное питание, расширение двигательной активности. Для лиц с избыточной массой тела и ожирени-ем реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 месяцев.


41

Физическая нагрузка играет определенную роль в лечении и метабо-лического синдрома (МетС), и НАЖБП. Тренировки на кардиореспира-торную выносливость модулируют взаимоотношения между МетС и фа-тальными состояниями, обеспечивая мощный защитный эффект против общей смертности и смертности вследствие сердечно-сосудистых ослож-нений, а также накопления жиров в печени и степенью его выраженности.

хирургическое лечениеБариатрическая хирургия как метод снижения веса у пациентов с НАЖБП

показала снижение смертности в долгосрочной перспективе, в частности, у пациентов с СД 2. Снижение веса после бариатрических операций также свя-зывается с улучшением проявлений гепатостеатоза и воспаления; однако не было показано, что при этом достигается улучшение показателей фиброза. Опубликован метаанализ 15 рандомизированных исследований, включавших 766 пар биопсий печени у больных с НАЖБП, опубликованных до 2008 г. Улуч-шение гистологической картины отмечено по стеатозу – у 92%, по стеатоге- патиту – у 81%, фиброзу – у 65,5%. Полное разрешение НАСГ было достигнуто у 69,5% пациентов. Однако при наблюдении через 1 год и 5 лет после бариа- трической операции было доказано на биопсии улучшение картины стеатоза, но не было достоверного улучшения показателей воспаления или фиброза.

ФармакотерапияВ качестве медикаментозной терапии применяли самые разные препараты.

Таблица 4. Фармакотеравпия НАЖБП Гиполипидемические препараты Аторвастатин, Клофибрат, Безафибрат, Гемфиброзил,

Липофарм, Липостабил, Пробукол ОрлистатЖелчегонные Хофитол

Гепатопротекторы Урсодезоксихолевая кислота, Метадоксин Селимарин, Силибинин

Инсулинсенситайзеры Бигуаниды Глитазоны

Ферменты Бетаин

Антиоксиданты α-токоферол (витамин Е) α–липоевая (тиоктовая) кис-лота β-каротин Лицитин Селен S-аденозинметионин

Вазодилататоры Пентоксифиллин

Антагонисты рецепторов АТII Лозартран

Антимикробные препараты Метронидазол Нифуроксазид Рифаксимин Полимик-син В

Пребиотики, пробиотики, эубиотики Лактулоза (Дюфалак) Эубикор

Гормоны Грелин


42

Печень

Бигуаниды

Бигуаниды

СЖК

ИР

Жир

TZD

TZD

IL-6, TNF-a,резистин

ГипергликемияГипергликемия ПродукцияГлюкозыпеченью

Захватглюкозы

Результаты, полученные в исследованиях этих препаратов противо-речивы и не всегда имели морфологическое подтверждение.

Особый интерес представляют данные о влиянии на развитии НАЖБП пероральных сахароснижающих препаратов-сенситайзеров, снижающих инсулинорезистентность. Установлено, что ткани-мише-ни для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину различны. Так, ТЗД действуют в основном на уровне мышечной и жировой ткани., а метформин в большей степени на уров-не печени (рис. 14).

Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно ис-пользовать метформин.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) – это агонисты γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, которые обеспечивают перераспределение жира из мышц и печени в пери-ферическую жировую ткань и, таким образом, снижают проявления инсулинорезистентности, однако стимулируют набор веса. В пяти от-носительно небольших рандомизированных контролируемых иссле-дованиях длительностью от 6 до 24 месяцев была показана эффектив-ность тиазолидиндионов у пациентов с НАСГ. Эта группа препаратов имеет сегодня ограниченное применение в силу ряда причин: высо-кий риск развития сердечной недостаточности, выраженные отеки и риск переломов.

Рисунок 14. Ткани-мишени для Метформина и Тиазолидиндионов


43

Эффекты бигуанидов (Глюкофаж) обусловлены уменьшением глю-конеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через актива-цию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к сниже-нию синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального β-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию ФНО-α в печени и ин-дуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах. Основным механизмом дей-ствия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня PAI-1, что имеет место у больных СД 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения PAI-1 метформин уменьшает также и пролифе-рацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Потенциальные эффекты метформина пред-ставлены в таблице 6.

Таблица 6. Потенциальные эффекты метформина

Механизм действия Уровень доказательности Комментарии

Снижение пече-ночной продукции глюкозы

Подтверждено в клинических исследованиях

Вероятно, основной клини-ческий механизм действия метформина

Усиление перифе-рического действия инсулина

Наблюдается часто (но дан-ные клиники вариабельны)

Вероятно способствует дей-ствию метформина в клини-чески значимой степени

Снижение липолиза в адипоцитах

Наблюдается при сахарном диабете 2 типа

Доказательная база слабее, чем у первых двух эффектов

Повышение утили-зации глюкозы в кишечнике

Экспериментальные данные Экспериментальные данные доказывают статистически зна-чимое участие этого механизма

Улучшение работы β-клеток

Долгосрочные эффекты (по данным UKPDS)

Клиническая значимостьотсутствует

Проведены исследования, сравнивающие эффективность применения метформина (Глюкофаж) и диетотерапии . В исследование было включено 20 пациентов (без СД и ожирения). Проводилась оценка функции печени и уровня инсулина и инсулинорезистентности (в эугликемии и гиперинсули-немии при проведении клэмп-теста). Биопсия печени была проведена 14 больным, которые получали метформин (500 мг х 2 р/д), и шести пациен-там, находившимся на диетотерапии в течение четырех месяцев. Оценка гистологического улучшения не проводилась. Единственное существен-ное различие между двумя группами было в уровне АЛТ. Группы пациен-тов не отличались значимо по показателям снижения веса. Хотя прово-димое активное лечение вызвало повышение уровня молочной кислоты


44

(до 30% активно леченых пациентов), но только у одного пациента пока-затель лактата выходил за рамки нормального диапазона более 2 ммоль/л (2,2ммоль/л). Uygun с соавт. проводили исследования, включавшие 36 па-циентов с НАСГ, разделенных на 2 группы: Одна группа получала метфор-мин ( Глюкофаж в дозе 850 мг) вместе с диетой, контрольная группа была ограничена в питании (1600-1800 калорий в день). По сравнению с груп-пой контроля, в первой группе были выявлены улучшения по следующим показателям: снижение уровня АЛТ (с 83,5 ± 24,6 до 46,4 ± 23,3 Ед/л, соот-ветственно, P = 0,0001) и АСТ (57,9 ± 17,3 против 35,8 ± 10,5 Ед/л , р = 0,0001). В контрольной же группе: АЛТ (с 72,8 ± 31,2 до 55,4 ± 16,3 Ед/л, р = 0,001) и АСТ (с 48,1 ± 26,3 до 41,3 ± 13,5 Ед/л, P = 0,06). Изменений в печени, при биопсии у пациентов после лечения не наблюдалось. В других исследова-ниях по оценке эффективности метформина было показано улучшение по-казателей индекса инсулинорезистентности (по оценке QUICKI, HOMA, или KITT методов). В трех исследованиях сообщалось о снижении показателей функции печени, и одно исследование показало незначительное увеличе-ние этих показателей. Изучение эффективности метформина (1500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (4-6 мес) больных НАСГ показало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация транса-миназ, уменьшаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и ге-патомегалия. Верифицирована аналогичная экспериментальным данным положительная гистологическая динамика (табл. 15).

Таблица 15.Исследования эффективности Метформина у больных с НАЖБП

Автор N Сравнение Пациенты Длитель-ность

Печеночн. фер менты Гистология

Marchesini e.a. 14 нет Взрослые

БезСД 4мес. улучшение Me оценивали

Nair e.a. 15 нет БезСД 12мес. улучшение Улучшение воспал.

Uygun e.a. 36 Неэффективность диеты БезСД 6 мес. улучшение Улучшение

воспал.

Bugianesi e.a. 55 Неэффективность диеты БезСД 12мес. улучшение

Улучшение стеатоза, воспал.и фиброза

Schwim-mer e.a. 10 нет БезСД 6 мес. улучшение Me оценивали

Loomba e.a. 14 нет БезСД 48 нед. улучшениеУлучшениестеатоза,воспал.

Nobili e.a. 57 антиоксидант ы БезСД 24 мес. Нет отличий


45

Агонисты ГПП-1 разрешены к применению как препараты 1 и 2 ряда при диабете 2 типа. Они работают не как препараты, непосредственно повышающие чувствительность к инсулину, но, нормализуя уровень глюкозы и индуцируя клинически значимое снижение веса, они в ито-ге позволяют повысить чувствительность к инсулину.

С учетом таких благоприятных эффектов, агонисты ГПП-1 могут быть отличными кандидатами на роль препарата, применяемого для лечения и НАЖБП. В исследованиях на животных было показано, что агонисты ГПП-1 обладают прямым действием на метаболизм липидов в гепатоцитах. В клинических условиях в рамках открытого клиническо-го исследования эксенатида у больных СД был показан благоприятный эффект в отношении чувствительности к инсулину и возврат повышен-ных показателей аминотрансфераз к нормальным значениям в 41% случаев.

Таким образом можно заключить, что НАЖБП развивается у значи-тельной части пациентов с СД 2; при этом данное состояние зачастую остается недиагностированным. У пациентов с СД 2 и НАЖБП забо-левание протекает более агрессивно по сравнению с пациентами с НАЖБП, но без СД 2, и у них выше риск развития цирроза печени, тер-минальной стадии печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. У пациентов с диабетом и НАЖБП выше риски смерти от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, что может гово-рить о присутствии системной воспалительной реакции.

Выявление и четкий контроль метаболических факторов риска остается основным направлением для терапевтических мероприятий. Хотя фармакотерапия и имеет некоторые перспективы, необходимо проведение дальнейших клинических исследований для оценки эф-фективности разных препаратов и их возможности повлиять на те-чение НАЖБП. В связи с отмечающимся неуклонным ростом распро-страненности среди населения ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета проблема диагностики и лечения НАЖБП будет приобретать еще большую актуальность. Слабое освящение в меди-цинской литературе приводит к малой информированности врачей о возможных исходах этого состояния и представляет огромную пробле-му. Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоин-формативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики делает необходимым проведение дальнейших многоцен-тровых исследований, которые планируются в настоящее время.


46

ЗАКлючЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ

В заключение необходимо подвести итог той огромной работе, кото-рая уже выполнена и представить перспективы, которые для метформина могут быть определены сегодня.

Во-первых, опубликованы впервые данные о замедлении процессов старения с помощью метформина на клеточном уровне у животных в эксперименте, выполненные в Институте цитологии РАН, НИИ онколо-гии им. Н.Н. Петрова и С-Петербургском государственном университете в Санкт-Петербурге. Было установлено, что в фибробластах животных, получавших метформин, уровень изученных маркеров старения был бли-зок к среднестатистическому, по сравнению с группой контроля, где была выявлена большая доля фибробластов с активностью, связанной со ста-рениея β-галактозидазы (SA- β-gal). Было высказано предположение, что появление в фибробластах контрольной группы превышающего средне-статистический уровень количества маркеров старения свидетельствует о необратимых клеточных изменения, а накопление порогового количе-ства “старых” клеток нарушает функционирование определекнной ткани, органа, а затем и целого организма. Вероятно, полагают авторы, метфор-мин препятствует накоплению таких клеток и, таким образом, старению организма.

Исследователи из Немецкого центра нейродегенеративных заболева-ний, Университета Данди и Института молекулярной генетики Макса План-ка установили, что метформин противодействует изменениям тау-белка в нервных клетках мышей. Эти изменения считаются главной причиной болезни Альцгеймера. Ученые раскрыли молекулярный механизм воздей-ствия метформина на этот процесс. Авторы полагают, что если удастся под-твердить эффективность метформина для людей, он станет безусловным кандидатом на роль препарата для лечения болезни Альцгеймера.

Метформин является единственным таблетированным гипоглике-мизирующим препаратом, разрешенным для использования у детей и подростков с СД 2 ( не берутся во внимание моногенные формы СД, имеющие особую генетическую предрасположенность).

В рекомендациях по использованию метформина (короткого дей-ствия) указано, что препарат может быть назначен подросткам в воз-расте более 12 лет при начичии диагностически подтвержденных признаков наличия СД 2. Препарат продленного действия – Глюкофаж Лонг, - разрешен для использования у лиц старше 18 лет.


47

Timmins P. Clin PharmacoKinet 2005; 44: 721-729

Внутренний полимерный матрикс

Наружный полимерный матрикс (не содержит метформин)

Молекулыметформина

Представлют определенный клинический интерес результаты ран-домизированного двойного-слепого плацебо-контролированного ис-следования о возможности и эффективности использования комби-нированной терапии инсулинотерапии и метформина у подростков с СД 1 и инсулинорезистентностью. Целью исследования было изучение эффективного влияния добавления метформина к инсулинотерапии у подростков в возрасте старше 12 лет при условиях потребности в ин-сулине более1 Ед/кг/сут, HbA1c>8%, но<11%, без явлений кетоацидоза. Было отмечено через 3 мес. наблюдения снижение на фоне комбини-рованной терапии с метформином уровня HbA1c, суточной потребно-сти в инсулине, но без снижения массы тела и показателей ИР.

Глюкофаж лонгВ ближайшее время в клинической практике в России появилась

новая лекарственная форма метформина – ГЛЮКОФАЖ ® XR. (рис.13).

Данная форма препарата продленного действия предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции же-лудочно-кишечного тракта, упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплаентности и сохранении эффективности проводимого лечения. Данный препарат уже с успехом применяется в Европейских странах и включен в качестве стартовой

Рисунок 13. Метформин медленного высвобождения, назначаемыйодин раз в сутки. Диффузионная система GelShield


48

терапии в клинические рекомендации ряда стран. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях и дока-зал свою эффективность и безопасность. Главным его преимуществом является возможность однократного приема всей необходимой дозы. Важно подчеркнуть, что в ряде исследований у больных, с непереноси-мостью обычного препарата Глюкофаж, препарат Глюкофаж Лонг ока-зался хорошо переносимым в высоком проценте случаев. Получение новой формы препарата сможет в значительной степени облегчить ле-чение данной группы пациентов и позволит расширить рамки назна-чения препарата.

В заключение необходимо подчеркнуть, что метформин (Глюкофаж) является одним из старейших препаратов и многие его свойства до-статочно хорошо изучены, поэтому данный препарат по праву занима-ет сегодня лидирующую позицию в лечении сахарного диабета 2 типа и пока не имеет достойных конкурентов. Клинические исследования продолжаются и возможно будут открыты многие новые полезные его свойства.


49

РЕКОМЕНдУЕМАЯ лИТЕРАТУРА

1. Lefebvre P. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JCN. Wiley. 2007. P1.

2. De Fronzo R.A. idem. P. 373. Campbell IW, Ritz P. idem P.77-884. Muller S, Denet S, Candiloros H, Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity

in vitro and in vivo. European Jornal of Pharmacology, 1997.337:103-1105. Jonson AB, Webster JM, SUM CF. The impact of metformin therapy on hepatic glucose

production and sceletal muscule glycogen synthase activity in overweight type 2 diabetes patients. Metabolism. 1993, 42:1217-1222

6. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T. Effect of Rosiglitazone and Metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance,insulin clearancew, and gen expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes/ Diabetes 2004, 53:2169-2176.

7. Scarpello JH. Improving survival with metformin: the evidence base to day. Diabetes and Metabolism. 2003, 29:6S36-6S43.

8. Bailey CJ, Howlett HCS. Defining patient populations not indicated for metformin. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JCN. Wiley. 2007. P193-198.

9. Emsley-Smith AM, Boyle DI, Evance JM, Sullivan F, Morris AD. Contraindication to metformin therapy in patients with type 2 diabetes – a population-based study of adherence to prescribing quidelines. Diabetic Medicine 2003. 18: 483-488,

10. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgarten TG. Natural history and course of acquired lactic acidosis in adult. DCA-Lactic Acidosis Study Groop. 1992. The Am.Jornal of Medicine, 97: 47-54.

11. Eurich D.T. Majumdar SR, Mc Alister FA, Tsuyuki RT, Johanson JA. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes care. 2005. 28:2345-2351.

12. Mc Donald A, Eurich DT, Mayumidar SR.Treatment of type 2 Diabetes and Outcomes in Patients With Heart Failure: A Nested Case-Control Study From UK General Practice Research Datebase. Diabetes Care. 2010. 33:1210-1219.

13. Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Шестакова М.В. Эффективность и безо-пасность применения метформина у больных с хронической сердечной недоств-точностью и сахарным диабетом 2-го типа. Результаты исследования “Рациональ-ная Эффективная Многокомпонентная терапия в Борьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН”. Кардиология, 2008 г, №3, с 24-27.

14. Bowker SL, Veugelers P. Majumdar SR, Jonson JA. Increased Cancer-Related Mortalitt for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfanilureas or Insulin. Diabetes Care. 2006. 29:254-258. Larsson SC, Mantzoros CS, Wolk A Diabetes Mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis. Int.J.Cancer. 2007. 121: 856-862

15. Smith U, Gale EAM . Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetology. D0I:10.1007/s00125-009-1441-5

16. Giovannucci E, Michand D. A role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate and pancreas. Gastroenterol. 2007. 132: 2208-2225

17. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Allessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetes patients. BMJ 2005. 330: 1304-1305/

18. .Currie CJ, Pool CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetology. DOI:10. 1007/s00125-009-1440-6.


50

19. Matteo Monami, Caterina Lamanna , Daniela Balzi, Niccolo` Marchionni, Edoardo Mannucci. Sulphonylureas and cancer: a case–control study. Acta Diabetol (2009) 46:279–284

20. Butler PC. Insulin glargine controversy:a tribute to the editorial team at Diabetologia Diabetes 2009;58:2427–2428

21. Landman GWG, Kleefstra N, Van Haleren KJJ. Metformin associated with Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2010. 33:322-326

22. Бернштейн Л.М. Гиполипидемические и антидиабетические препараты как сред-ство предупреждения и терапии злокачественных опухолей: клинические дан-ные. НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург. Сборник тези-сов VIII Российского онкологического конгресса. М., 22-24 ноября 2004 года.

23. JK. Dowman, MJ. Armstrong, JW. Tomlison, PN. Newsome. Current therapeutic strategies in non-alhocolic fatty liver disease. Diab. Obes. And Met.13:692-702,2011

24. Е.И. Вовк. Жировая болезнь печени в практике терапевта. РМЖ. Т.11. №2. 33-47, 2009

25. Jacqueminet, S. et al. Screening for liver fibrosis by using a noninvasive biomarker in patients with diabetes. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 6, 828–831 (2008).

26. Smith, B. W. & Adams, L. A. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 456–465 (2011); published online 10 May 2011; doi:10.1038/nrendo.2011.72

27. С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, А.В. Бращенкова. Неалкогольная жиро-вая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение. Лечащий врач. 2008. №2. С. 29 — 32.

28. Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB, Christofferse P, Jensen LB, Sorensen TI, Becker U, Bendtsen F. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death. Gut 2004;53:750–755.

29. Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA 2003;289:1799-804

30. Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW, et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology 2009;50:1105-12

31. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, кли-ника и подходы к лечению. Фарматека. – 2003. – № 10. – С. 31-39.

32. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Mel-chionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001; 358: 893-894.

33. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients withtype 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24:275-86

34. Hamilton J., Cummings E., Zdravkovic V, Finnewgood D, Daneman D. Metformin as an Adjunct Therapt in Adilescents With Type 1 Diabetes and Insulin Resistance. Diabetes Care, V.26,N1, January 2003. S 138-143.

35. Аркадьева А.В., Мамонов А.А., Попович И.Г., Анисимов В.Н., Михельсон В.М., Спи-вак И.М. Метформин замедляет процессы старения на клеточном уровне у мышей линии SHR. Цитология. 2011, Том 53, №2, С.166-173.

36. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диа-бетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 6-й выпуск. Москва 2013.


51

ОГлАВлЕНИЕ

Предисловие 3Метформин 4

Механизм действия 4Клинические исследования 7Алгоритмы лечения сахарного диабета 2 типа. Место метформина 10Противопоказания к приему метформина 11Метформин и хроническая сердечная недостаточность 13Возможные механизмы развития неопластических процессов при СД 14Гипергликемия 17Ожирение 18Свободные жирные кислоты 19Оксидативный стресс 13

Применение сахароснижающих препаратов и частота возникновения рака 19

Бигуаниды 19Механизм действия и свойства метформина 20Сравнительные клинические исследованиягипогликемизирующих препаратов 22Тиазолидиндионы (глитазоны) 27Препараты, влияющие на систему инкретинов (глюкагоно - подобный пептид-1 ГПП-1) 29

Неалкогольная жировая болезнь печени 35Определение 35Эпидемиология 36Патогенез 38Клиничесая картина 39Лабораторные данные 39Методы визуализации печени 40Лечение НАЖБП 40Хирургическое лечение 41Фармакотерапия 41

Заключение и перспективы 46Глюкофаж Лонг 47

Рекомендуемая литература 49


52

ОБ АВТОРЕ

Смирнова Ольга МихайловнаГлавный научный сотрудник ФГБУ ЭНЦ МЗ РФдоктор медицинских наукпрофессор 8-499-126-66-52e-mail [email protected]

Метформин брошюра

Documents