Министерство образования и науки РОССИЙСКОЙ...

Министерство образования и науки РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования«ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Научно-образовательные материалы для студентов по теме:

Генетика и предиктивная медицина

Выполнили: студентки 4 курса очной формы обучения Бурьянова ДарьяШерчкова Татьяна

Ростов-на-Дону

2013

Научно-образовательные материалы для студентов по теме

Роль генетики в медицине

• Будущее медицины принадлежит генетике. Предполагается, что она станет основой профилактики и лечения заболеваний

• Преимущество генетической диагностики заключается в том, что она дает возможность выявить склонность к тому или иному заболеванию задолго до его клинических проявлений, вовремя принять профилактические меры, предотвратив его развитие или облегчив его течение, и с учетом индивидуальных особенностей применять терапию.

Предиктивная медицина

Предиктивная (персонализированная) медицина (ППМ) – это профилактическое направление молекулярной медицины, характеризующееся индивидуальным характером (геном каждого человека индивидуален) (Баранов и др., 1999).

В предиктивной медицине проблемы классической медицины (диагностика, профилактика и лечение) решаются на уровне нуклеиновых кислот и продуктов их экспрессии — РНК и белков. Основа предиктивной медицины – анализ полиморфизмов генов (Баранов и др., 2000; Бочков, 2001; Баранов и др., 2005).

Предпосылки развития предиктивной медицины:

– расшифровка генома человека; – завершение программы HapMap (гаплоидный геном); – развитие биоинформатики и нанотехнологии; – успехи в создании высокоэффективных методов анализа генома.

Полиморфизм генов как основа ППМ• Геномы всех людей, за исключением

однояйцевых близнецов, различны. Индивидуальные особенности геномов обусловлены мутациями, приводящими к генетическому полиморфизму (ГП). ГП может быть количественным либо качественным.

• Стабильные сочетания нескольких SNP на одной молекуле ДНК позволили их использовать как специфические молекулярные маркеры в программе HapMap (Гаплоидная карта). Т.о., полиморфизм генов можно считать основой ППМ. Предполагается, что около половины всех SNP (5 млн.) приходится на смысловую часть генома. Именно эти замены нередко представляют собой аллельные варианты генов, ассоциированных с различными мультифакторными заболеваниями (МФЗ) (Пузырев, 2003; Пузырев и др., 2007; Баранов, 2009).

Генетическийполиморфизм

Количественный генетическийполиморфизм

Качественный генетическийполиморфизм

CNV – Copy

Number Variation

STR — Short Tandem Repeats

РетротранспозоныVNTR - Variable

Number Tandem Repeats

SNP - Single nucleotide

polymorphism

Программа «Гаплоидный геном»

(HapMap) Решающая роль в изучении полиморфизма генов

принадлежит международному проекту по картированию гаплоидного генома человека — HapMap.

Цель проекта — составить карту распределения однонуклеотидных замен (SNP) в гаплоидном наборе хромосом человека (Минайчева и др., 2004).

Благодаря НарМар, которая включает SNP не только уже известных генов, но и SNP еще не идентифицированных генов, ученые получили универсальный навигатор, необходимый для анализа генома каждого индивидуума, для быстрого и эффективного картирования генов.

Гены и болезни человека• Около 1,5 % болезней человека обусловлены мутациями отдельных генов. Все

остальные болезни, в том числе и такие частые как сердечно-сосудистые, онкологические, психические и даже инфекционные, являются результатом сочетания эффекта неблагоприятных внешних факторов и индивидуальных особенностей генома — мультифакторные заболевания (МФЗ).

• Мутантные аллели, которые совместимы с рождением и жизнью, но при неблагоприятных условиях способствуют развитию МФЗ, получили название «генов предрасположенности» (Баранов, 2000).

• Для каждого МФЗ характерен свой специфический набор генов — генная сеть или т. н. функциональный генетический модуль (ФГМ), в котором различают центральные и периферические гены. ФГМ разных болезней связаны между собой многими разными генами (Пузырев, 2008). Около трети выявленных локусов ассоциированы с двумя, тремя и более заболеваниями (Пузырев, 2008; Zhernakova et al., 2009).

• Выяснение ФГМ каждого МФЗ, идентификация центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их аллелей с заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий, является главной задачей предиктивной медицины (Баранов и др., 2000).

Стратегия поиска генов«предрасположенности»

• Поиск генов-кандидатов мультифакторных заболеваний осуществляется двумя способами - анализ ассоциаций и анализ сцепления.

• Основой метода ассоциаций является поиск молекулярных маркеров, тесно сцепленных с МФЗ (Аульченко, 2006). Для этого, исходя из патофизиологии МФЗ, сравнивают частоту аллелей предполагаемого гена-кандидата у больных и в группе контроля. Такой путь, весьма длительный и дорогостоящий, не гарантирует, что выявленные аллельные различия являются главными в патогенезе заболевания. Он также не исключает, что какие-то важные гены пропущены, и что клинически разные формы болезни могут иметь разный паттерн генов-кандидатов.

• Метод сцепления основывается исключительно на картировании локуса. Метод эффективен при анализе семей с несколькими больными сибсами и при наличии обширных родословных. Он направлен на обнаружение у пациентов блока молекулярных маркеров, которые передаются от родителей больным потомкам, но не передаются здоровым. Метод позволяет выявить сцепление МФЗ с достаточно протяженным (1–10 Мб) участком хромосомы, идентификация гена в котором является нелегкой и нередко неразрешимой задачей.

• Более продвинутым и широко используемым в настоящее время является метод полногеномного анализа ассоциаций (Genоme Wide Association Studies — GWAS). Он основан на использовании программы HapMap в сочетании с техникой биочипов высокого разрешения. Зная точное положение каждого SNP на карте гаплоидного генома, можно не только идентифицировать ген-кандидат, но и определить все SNP, ассоциированные с МФЗ (Gabriel et al., 2002). Принципом метода GWAS является сканирование сотен тысяч маркеров, расположенных на всех хромосомах человека. Благодаря картам гаплотипов, полученных в рамках проекта HapMap, дизайн современных чипов включает максимальное количество ключевых SNP (tag SNPs).

Генетический паспортГенетический паспорт представляет собой индивидуальную базу ДНК данных, отражающую уникальные генетические особенности каждого человека, его предрасположенность к тем или иным наследственным, мультифакторным и другим заболеваниям.

Приступать к формированию генетического паспорта можно только при соблюдении строгих требований:•Наличие хорошо изученной генной сети каждого мультифакторного заболевания;•Достоверные данные, подтверждающие вклад соответствующих генов-маркеров в патогенез мультифакторного заболевания;•Репрезентативные данные для популяций, доказывающие ассоциацию тестируемых генов-маркеров с мультифакторным заболеванием;•Взвешенная интерпретация результатов генетического тестирования наследственной предрасположенности;•Рекомендации по результатам тестирования (по данным генетического паспорта);•Мониторинг отдаленных результатов состояния здоровья пациента после генетического тестирования и назначения рекомендаций врача-генетика;•Конфиденциальность, доступность, юридическая и правовая защищенность для пациента, прошедшего генетическое тестирование.

Генетический паспортГод Идентификационный номер

Кариотип 2n = 46,ХХ;Транслокация/инверсияПрочее

Семейный риск муковисцидозаF508/+

Тест на гетерозиготность MB CFTR F508/+ МДД Dystrophin +/+ ГА FVIII +/+ФКУ РАН +/+АГС CYP21B +/+ СМА SMN+/+

Досимптоматическая диагностика1. Нейродегенеративные заболевания HD +/+; SCA1 +/+; DRPLA +/+AR +/+; SCA2 +/+; МР1 +/+2. Рак грудиBRCA1 185delAG/+; BRSA2 +/+3. Семейный аденоматозныйполипоз (FAP):APC+/+4. Болезнь Альцгеймера: PS-1 +/+;

PS-2 +/+.5. Прочее

Скрининг генов "предрасположенности" А/ гены "внешней среды“ CYP2D6; CYP1A1-Ile/Ile; mEPHX S/S; NAT-2 S/R; GSTM1 0/0 В/ онкогены р53 RAS другие С/ гены -"триггеры" Дефекты нервной трубки MTHFR 833 Т-С/+ Остеопороз VDR 3 Т/Т Атеросклероз MTHFR 677 С-Т/+ Аро Е Е2/Е4 Инфаркт миокарда АСЕ 287bp Ins/Del Рак простаты AR Диабет IDDM1 - HLA DR3/DR4 IDDM2; IDDM3, IDDM4 Риск СПИДа 32delCCR5/+

Геномная дактилоскопия vWF 4/5; АроВ 12/7; AR 13/19 HPRT 3/7; STRX1 4/8 HLA

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СЕМЕЙНОМУДОКТОРУ, РОДИТЕЛЯМ, ПАЦИЕНТУ

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ

Медико-генетическое консультирование супружеской пары (1)

Кариотип (2)

Диагностика гетерозиготного носительства:• Муковисцидоз• Миодистрофия Дюшенна• Гемофилия А• Фенилкетонурия• Адреногенитальнный синдром• Спинальная мышечная атрофия (3)

СВЕДЕНИЯ О СУПРУГЕ: (4)1. Кариотип (2)2. Тесты на гетерозиготное носительство мутацийнаиболее частых моногенных болезней (3)

КОНСУЛЬТАЦИИ ГЕНЕТИКА И АКУШЕРАИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И БЕРЕМЕННОЙВЫРАБОТКА ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Тестирование наследственной (5)«предрасположенности»Тромбофилия: FV, MTHFR, PAI-1, PLAT,GPIIIa, Pr, Fb (7)Гестозы: GSTPi, PAI-1, TNF-a, eNOS,ACE, PON, GP-IIIa, HLA-G GSTV-1, mEPHX (10)Привычное невынашивание:GSTM1, GSTT1, GSTPi, DRB1, DQA1, DQB1, MTHFR (7)Диабет 1-го типа: HLA DR и DQ (DR3 И DR1), Mic-A, VDR3 CTLA4 (6)Диабет 2-го типа: DQB1, ACE, TNFα, PRARA, PRARD, TCF7L2Эндометриоз: GSTT1, GSTM1, CYP19, miEPOX, NAT-2, TNFα, IL4R, CYP1A1 (8)Остеопороз: VDR3, COL1A1, CALCR, ER-1 (4)Бронхиальная астма: GSTT1, GSTM1,TNFA, IL4, IL4R, Nos1 (6)Нерасхождение хромосом в мейозеи дефекты заращения нервной трубки:MTHFR, MTTR (2)

Основные проблемы генетическоготестирования МФЗ

1. полнота выявления всех генов-кандидатов генной сети МФЗ;

2. доказательство достоверности их ассоциации с МФЗ;

3. адекватная медицинская оценка результатов генетического тестирования.

Оценка результатов предиктивного генетического тестирования

• Оценка результатов генетического тестирования должна проводиться с учетом уже накопленных знаний по генным сетям конкретных мультифакторных заболеваний, популяционных, гендерных и возрастных особенностей частот полиморфных вариантов изучаемых генов (Баранов, 2009).

• Помощь в оценке риска наследственной предрасположенности уже сегодня может дать метод балльных оценок, который уже используется в некоторых отечественных центрах, проводящих генетическое тестирование (Минайчева и др., 2004).

• Существенную помощь в правильной интерпретации результатов генетического тестирования могут оказать специальные компьютерные программы. Таковые уже разработаны и широко используются для сравнения геномных профилей больных с мультифакторным заболеванием, контрольной группы и пациента (Berry et al., 2007).

Рекомендации по результатамгенетического тестирования

Генетическое тестирование может иметь практическую значимость при соблюдении следующих условий:

• результаты генетического тестирования основаны на анализе генов, ассоциация которых с соответствующим заболеванием показана в популяции данного региона;

• обследуемый является членом семьи высокого риска, где уже есть больной с данной патологией;

• данные генетического тестирования прошли адекватный статистический анализ.

Онкология. Рак лёгкогозлокачественное новообразование лёгкого,

происходящее из эпителиальной ткани бронхов различного калибра. В

зависимости от места появления подразделяется на центральный, периферический и массивный

(смешанный).

Полиморфизмы, ассоциированные с раком лёгкого№ OMIM 10833Ген CYP1A1 Название продукта цитохром P450 1A1Локализация гена 15q22-q24Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм полициклических ароматических углеводородов: бензопирен, нитрозаминыОсновные полиморфизмы *2B,*2A: С4887А, А4889G, Т6235С

Основные болезни, для которых проводится генетическое тестирование

Онкологические заболевания№ OMIM 124030Ген CYPIID6Название продукта цитохром P450 IID6Локализация гена 22q13.1Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм β-адреноблокаторов, антидепрессантов, антипсихотропных веществ, антиаритмических, нейролептиков, противогипертонических препаратов, ингибиторов монооксидредуктазы, производных морфина, нейротрансмиттеров (дофаминов), анальгетиков, опиатовОсновные полиморфизмы *3, *4: Del 2637A, 1934 G>A

№ OMIM 601130Ген CYPIIC9Название продукта цитохром P450 IIC9Локализация гена 10q24Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирберсартана), антикоагулянтов (варфарина), сахароснижающих препаратов (глипизида), нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофена, пироксикама), толбутаминаОсновные полиморфизмы *2: 430 С>T, 1075 A>C

Онкологические заболевания№ OMIM 612182 Ген NAT2Название продукта ариламин-N-ацетилтрансфераза 2Локализация гена 8p23. 1- p21. 3Функции вторая фаза детоксикации ксенобиотиков, N-ацетилирование, метаболизм противотуберкулезных препаратов (изониазид, ранизид), амонафида, 2-аминофлуорена, токсических нитрозаминов в сигаретном дыме, оксидантов, пестицидовОсновные полиморфизмы *5В/*6

Реакции, катализируемые NAT (Sim et al., 2007)

Варианты экспрессии гена NAT (Sim et al., 2008)

Онкологические заболевания№ OMIM 138350 Ген GSTМ1Название продукта глутатион-S-трансфераза М1Локализация гена 1p13.3Функции вторая фаза детоксикации ксенобиотиков, глутатион опосредованное связывание электрофильных соединений, играет важную роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению жиров, свободным радикалам, алкилированию белков, в предотвращении повреждений ДНКОсновные полиморфизмы 0/0

№ OMIM 134660 Ген GSTР1Название продукта глутатион-S-трансфераза РЛокализация гена 11q13Функции играет важную роль в детоксикации пестицидов и в процессах канцерогенезаОсновные полиморфизмы *B, *С: Ile 105 Val (313A>G); Ala 114 Val (341C>T)

№ OMIM 600436Ген GSTT1 Название продукта глутатион-S-трансфераза Т1Локализация гена 22q11.2Функции играет важную роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению жиров, свободным радикалам, алкилированию белковОсновные полиморфизмы 0/0

Рак молочной железы

№ OMIM 10833Ген CYP1A1 Название продукта цитохром P450 1A1Локализация гена 15q22-q24Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм полициклических ароматических углеводородов: бензопирен, нитрозаминыОсновные полиморфизмы *2B,*2A: С4887А, А4889G, Т6235С

№ OMIM 107910Ген CYP19A1Название продукта ароматаза (цитохром Р450 19)Локализация гена 15q21.2Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм ароматических групп экстрогенов и андрогеновОсновные полиморфизмы А2/A2: (ТТТА)7-13

злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. В мире это наиболее частая форма рака среди женщин, поражающая в течение жизни от 1:13 до 1:9 женщин в

возрасте от 13 до 90 лет. Это также второе по частоте после рака лёгких онкологическое заболевание в популяции в целом (считая и мужское население). Количество случаев рака

молочной железы в развитых странах резко увеличилось после 1970-х годов. За этот феномен считают частично ответственным изменившийся стиль жизни населения развитых

стран (в частности то, что в семьях стало меньше детей и сроки грудного вскармливания сократились).

Рак молочной железы№ OMIM 604373Ген CHEK2Название продукта чекпоинткиназа 2-го типаЛокализация гена 22q12.1Функции киназа, в ответ на повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла, инактивирует белки семейства Cdc25, активирует р53 и BRCA1 белки и активизирует системы репарации ДНКОсновные полиморфизмы 1100 delC

Строение СНЕК2 с указанием сайтов фосфорилирования

CНЕК1 и CНЕК2 как медиаторы чекпоинт сигнальной сети (Bartek, 2003)

Онкосупрессоры BRCA1 и BRCA2

Трехмерная структура белка BRCA1 Структурные последствия миссенс мутации BRCA1

У лиц с герминальными мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития в течение жизни рака молочной железы составляет около 85%. У носителей врожденных мутаций гена BRCA1 выше также вероятность развития опухолей толстого кишечника и простаты. При герминальных мутациях гена BRCA2 риск развития опухолей молочной железы несколько ниже, чем при мутациях BRCA1. Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и меньший риск развития опухолей яичника.

Гены BRCA1 и BRCA2 ведут себя как классические опухолевые супрессоры: для инициации опухолевого роста помимо врожденной мутации в одном из аллелей необходима и инактивация второго аллеля, которая происходит уже в соматической клетке.

Рак молочной железы№ OMIM 600185Ген BRCA2 (опухолевый супрессор)Название продукта BRCA2 протеинЛокализация гена 13q12.3Функции ядерный белок, участвует в регуляции репарации ДНК, транскрипции и в регуляции клеточного циклаОсновные полиморфизмы 695insT, 6174delT

№ OMIM 113705Ген BRCA1 (опухолевый супрессор)Название продукта BRCA1 протеинЛокализация гена 17q21Функции ядерный белок, участвует в таких клеточных процессах, как репарации ДНК, регуляция транскрипции и, клеточный цикл, апоптозОсновные полиморфизмы 185delAG,300T>G,4153delA,5382insC

Рак простатызлокачественное новообразование из эпителия альвеолярно-клеточных желез

Полиморфизмы, ассоциированные с раком простаты

№ OMIM 124030 Ген CYP2D6Название продукта цитохром P450 2D6Локализация гена 22q13.1Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм лекарственных веществОсновные полиморфизмы *3, *4: Del 2637A, 1934 G>A

№ OMIM 107910 Ген CYP19A1Название продукта ароматаза (цитохром Р450 19)Локализация гена 15q21.2Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм ароматических групп экстрогенов и андрогеновОсновные полиморфизмы А2/A2: (ТТТА)7-13

№ OMIM 124010 Ген CYP3A4Название продукта цитохром Р450 19 3А4Локализация гена 7q22.1Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм лекарственных препаратов, тестостерона, эстрогеновОсновные полиморфизмы *1В 5’ untranslated region – 392A>G

Рак простаты№ OMIM 313700 Ген ARНазвание продукта рецептор андрогенаЛокализация гена Xq11.2-q12Функции метаболизм стероидных гормонов. Андрогеновый рецептор является внутриклеточным фактором транскрипции, который активируется путем связывания с тестостероном. При связывании с гормоном, рецептор перемещается в ядро и связывается со специфичной последовательностью молекулы ДНК. Связанный комплекс тестостерон–AR активирует либо подавляет экспрессию тестостерон-регулирующих белков. Основные полиморфизмы CAG-повторы в первом экзоне

Роль андрогенового рецептора в гиперплазии простаты (Izumi et al., 2013 )

Ожирение и сахарный диабетзаболевание, характеризующееся избыточным отложением жира в подкожной клетчатке и других тканях организма и увеличением массы тела более чем на 20% от средних норм. По данным Всемирной организации здравоохранения 30% населения развитых стран имеют массу тела, превышающую норму. Таким образом, ожирение является медико-социальной проблемой. Причинами ожирения могут являться различные факторы: переедание, малоподвижный образ жизни, эндокринные нарушения. Важную роль в развитии заболевания играет генетическая предрасположенность.

Ожирение может быть причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний суставов, тромбоэмболических и онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и пр. Кроме того, ожирение приводит к пониженной работоспособности, быстрой утомляемости, отдышке, проблемам с пищеварением и половой функции.

Ожирение и сахарный диабетПолиморфизмы, ассоциированные с ожирением

№ OMIM 604517 Ген PPARGC1AНазвание продукта α-коактиватор-1 γ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисомЛокализация гена 4р15.1Функции коактиватор многих ядерных рецепторов (транскрипционных факторов), таких как PPARα, PPARγ, α- и β-рецепторов эстрогена и минералокортикоидовОсновные полиморфизмы Gly482Ser

Структура PGC-1 семейства коактиваторов

№ OMIM 608886 Ген PPARGC1BНазвание продукта β-коактиватор-1 γ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисомЛокализация гена 5q33.1Основные полиморфизмы Ala203Pro

Ожирение и сахарный диабет№ OMIM 601487 Ген PPARG2Название продукта PPAR фактор транскрипции γ2Локализация гена 3p25Функции этого транскрипционного фактора заключаются в регуляции генов, связанных с аккумуляцией жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью остеобластов и остеокластов (регуляция роста)Основные полиморфизмы Pro12Ala

№ OMIM 170998Ген PPARAНазвание продукта ген рецептора A, активируемый пролифераторами пероксисомЛокализация гена 22q13.31Функции регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела и воспалительного процесса посредством контроля экспрессии генов, вовлечённых в пероксисомальное и митохондриальное окисление, транспорт ЖК, синтез липопротеинов и обмен факторов воспаленияОсновные полиморфизмы G2528C

Ожирение и сахарный диабет

№ OMIM 604479Ген SIRT1Название продукта сиртуин 1Локализация гена 10q21.3Функции деацетилирование белков, регуляция генов семейства FOXOОсновные полиморфизмы rs7069102 rs3758391

№ OMIM 182135Ген HTR2AНазвание продукта рецептор серотонина 2АЛокализация гена 13q14-q21Функции передача сигнала серотонинаОсновные полиморфизмы 102T>C – 1438G>A rs7997012

№ OMIM 600409Ген PPARDНазвание продукта ген рецептора D, активируемый пролифераторами пероксисомЛокализация гена 6p21.1-p21.2Функции выполняет функции по регуляции генов, вовлечённых в окисление жирных кислот и обмен холестеринаОсновные полиморфизмы T294C

Ожирение и сахарный диабет

№ OMIM 601693 Ген UCP2Название продукта разобщающий белок 2Локализация гена 11q13Функции играет одну из ключевых ролей в терморегуляции, связан с процессами аккумуляции жиров и рассеиванием энергии в виде теплаОсновные полиморфизмы Ala55Val-866G>A

№ OMIM 602044 Ген UCP3Название продукта разобщающий белок 3 Локализация гена 11q13Функции терморегуляция, участвует в процессах митохондриального биогенезаОсновные полиморфизмы -55C>T 304G>A 427C>T

№ OMIM 113730 Ген UCP1Название продукта разобщающий белок 1 Локализация гена 4q28-q31Функции переносчик анионов и протонов через митохондриальную мембрануОсновные полиморфизмы -3826A>G

Сахарный диабет 2-го типаметаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развивающейся в результате нарушения секреции инсулина или механизмов его

взаимодействия с клетками тканей (ВОЗ, 1999 г.)

№ OMIM 191160 Ген TNFαНазвание продукта фактор некроза опухоли альфаЛокализация гена 6p21.3Функции разрушение опухолей, иммунный ответ, регуляция дифференцировки, роста и метаболизма различных клетокОсновные полиморфизмы -308G>A -238G>A

Полиморфизмы, ассоциированные с сахарным диабетом 2-го типа

Участие цитокинов в метаболизме инсулина (McArdle et al., 2013)

Сахарный диабет 2-го типа

№ OMIM 147370Ген IGF1RНазвание продукта рецептор инсулиноподобного фактора роста 1Локализация гена 15q26.3Функции передача «сигнала инсулина»Основные полиморфизмы Arg108Gln 3174G>A 2293G>A 1013G>A

№ OMIM 147440Ген IGF1Название продукта инсулиноподобный фактор 1 (соматомедин С)Локализация гена 12q22-q23Функции передача «сигнала инсулина», влияет на рост, размножение и гибель β-клеток

Инфаркт миокардаомертвение участка сердечной мышцы в связи с недостаточностью кровоснабжения. Инфаркт миокарда является острой формой ишемической болезни сердца.

№ OMIM 163729Ген NOS3Название продукта эндотелиальная синтаза оксида азотаЛокализация гена 7q36Функции катализирует реакцию образования окиси азота из L-аргинина, участвует в торможении работы сократительного аппарата сосудистых гладкомышечных элементов и в синтезе NO в эндотелии и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давленияОсновные полиморфизмы 4a/4b (4/5); Glu298Asp

Полиморфизмы, ассоциированные с инфарктом миокарда

Полиморфизмы гена эндотелиальной NO-синтазы

Инфаркт миокардаПолиморфизмы, ассоциированные с инфарктом миокарда

№ OMIM 168820Ген PON1Название продукта параоксоназаЛокализация гена 7q21.3Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, инактивация фосфорорганических соединений, органофосфотов, карбаматов, эфиров уксусной кислоты, включая детоксикацию отравляющих веществОсновные полиморфизмы: -107C>T, Leu54Met и Gln192Arg

№ OMIM 123260 Ген CRP Название продукта C-реактивный белок Локализация гена 1q23.2Функции кодирует С-реактивный белок. C-реактивный белок – основной белок острой фазы воспаления, присутствующий в плазме. CRP является маркером начинающегося воспаления и, возможно, имеет роль в патогенeзе атеросклеротических повреждений. Основные полиморфизмы 3872 С>Т

Сердечно-сосудистые заболевания и тромбозы

№ OMIM 134830 Ген FGB Название продукта Фибриноген бета Локализация гена 4q31.3 Функции При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин - основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Основные полиморфизмы –455 G>A

№ OMIM 605494 Ген ITGB3 Название продукта тромбоцитарный рецептор фибриногена Локализация гена 1p31.3 Функции кодирует бета-3 цепь гетеродимерного комплекса интегрина IIb/IIIa, участвующего в клеточной адгезии и межклеточной сигнализации. Основные полиморфизмы L33P

Болезнь Паркинсонахроническое прогрессирующее дегенеративное

заболевание центральной нервной системы, клинически проявляющееся нарушением

произвольных движений

«Поза манекена» характерна для болезни Паркинсона

Полиморфизмы, ассоциированные с болезнью Паркинсона№ OMIM 124030Ген CYP2D6 Название продукта цитохром P450 2D6Локализация гена 22q13.1Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм β-адрено-блокаторов, антидепрессантов, антипсихотропных веществ, антиаритмических, нейролептиков, противогипертонических препаратов, ингибиторов монооксидредуктазы, производных морфина, нейротрансмиттеров (дофаминов), анальгетиков, опиатовОсновные полиморфизмы *3, *4: Del 2637A, 1934 G>A

№ OMIM 168820Ген PON1 Название продукта параоксоназаЛокализация гена 7q21.3Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, инактивация фосфорорганических соединений, органофосфотовОсновные полиморфизмы: -107C>T, Leu54Met и Gln192Arg

Остеопорозхронически прогрессирующее системное,

обменное заболевание скелета или клинический синдром, проявляющийся при других

заболеваниях, который характеризуется снижением плотности костей, нарушением их

микроархитектоники и усилением хрупкости из-за нарушения метаболизма костной ткани с

преобладанием катаболизма над процессами костеобразования, снижением прочности кости

и повышением риска переломов

№ OMIM 138040Ген GCCR (GR)Название продукта глюкокортикоидный рецепторЛокализация гена 5q31Функции глюкокортикоидный рецепторОсновные полиморфизмы N363S A/G

Полиморфизмы, ассоциированные с остеопорозом

Остеопороз№ OMIM 601769Ген VDRНазвание продукта рецептор витамина DЛокализация гена 12q12-14Функции рецептор к витамину D, участвует в метаболизме кальция в организме человекаОсновные полиморфизмы Fokl (2 экзон 2Т>C), TaqI (9 экзон 352T>C), ApaI (A>C), 3731A/G

Функциональная активность кальцитриола

ПТГ – паратиреоидный гормон

Полиморфизм гена VDR (Gennari, 2002)

Остеопороз№ OMIM 133430Ген ESR1 (ER-α)Название продукта рецептор эстрогена 1Локализация гена 6q25.1Функции рецептор эстрогена 1Основные полиморфизмы A/G, C/T

Структура и функциональные домены эстрогеновых рецепторов (Osborne, 2000)

Полиморфизм гена ERα (Gennari, 2002)

Остеопороз№ OMIM 112260Ген BGPНазвание продукта остеокальцинЛокализация гена 1q25-31Функции основной неколлагеновый белок костной ткани, витамин К-зависимый, ответственный за минерализацию кости, связывает кальций и гидроксиаппатит, определяет связывание остеокластов с костью и тем самым является негативным регулятором костного формированияОсновные полиморфизмы -198C/T

№ OMIM 114131Ген CALCRНазвание продукта рецептор кальцитонинаЛокализация гена 7q21.3Функции рецептор к кальцитонину, пептидному гормону, участвующему в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, а также баланса активности остеокластов и остеобластовОсновные полиморфизмы 463 C>T

Глаукома

большая группа глазных заболеваний, характеризующаяся постоянным или

периодическим повышением внутриглазного давления с последующим развитием типичных

дефектов поля зрения, снижением зрения и атрофией зрительного нерва

Полиморфизмы, ассоциированные с глаукомой№ OMIM 601771Ген CYP1B1Название продукта цитохром Р450 1В1Локализация гена 2р22-р21Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм холестерола, стероидов и липидовОсновные полиморфизмы V432L

Дегенерация сетчатки Возрастная дегенерация сетчатки –

основная причина ухудшения зрения у людей старше 60 лет. Заболевание возникает при

патологических изменениях в центральной части сетчатки – макулы (желтое пятно).

Ретинопатия – не воспалительное поражение сетчатки, которое развивается из-за нарушения

кровоснабжения. Полиморфизмы, ассоциированные с

дегенерацией сетчатки№ OMIM 192240 Ген VEGF Название продукта Эндотелиальный фактор роста сосудов Локализация гена 6p21.1 Функции один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства рецепторов VEGF. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка)Основные полиморфизмы -634G/C

Дегенерация сетчатки№ OMIM 134370 Ген CFH Название продукта Фактор комплемента НЛокализация гена 1q31.3 Функции гетеродимерный гликопротеин; его недостаточность приводит к неконтролируемой активации центрального компонента системы комплемента, белка C3 острой фазы воспаления Основные полиморфизмы Tyr402His № OMIM 602194 Ген HTRA1 Название продукта Сериновая протеаза Локализация гена 10q26.13 Функции кодирует сериновую протеазу, которая, взаимодействуя с факторами роста системы TGF-β, определяет степень васкуляризации тканей. Основные полиморфизмы -634G/C

Воспалительные заболевания кишечника

Болезнь Крона – хроническое заболевание, характеризующееся воспалительными процессами в разных отделах пищеварительного тракта.

№ OMIM 605956 Ген CARD15 Название продукта каспазо-активирующий белок Локализация гена 16q12.1Функции CARD15 кодирует белок, содержащий домен активации каспазы (caspase recruitment domain-containing protein 15). Каспазы (семейство Cys-Asp-протеаз) выполняют центральную роль в запуске апоптоза. Основные полиморфизмы Pro268Ser C>T, Arg702Trp C>T, Gly908Arg G>C, ins3020C

Полиморфизмы, ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника

Невынашивание беременности и патология плода

• Этиология невынашивания беременности зависит от различных факторов. Особое место в понимании проблемы невынашивания беременности должна занимать генетическая предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии.

• Тромбофилия – это повышенная склонность к образованию тромбов. В случае беременности высокая склонность к тромбообразованию несет угрозу, в первую очередь, для плода. Образование сгустков крови приводит к нарушению кровообращения, следовательно, плод не получает достаточного количества питательных веществ.

Гипергомоцистеинемия – повышенное содержание гомоцистеина в клетках и межклеточном пространстве организма. Гомоцистеин синтезируется из метионина с участием ферментов цистатионсинтазы и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Высокое содержание гомоцистеина приводит к гиперкоагуляции, окислительному стрессу, нарушению процессов метилирования, кроме того, гипергомоцистеинемия может приводить к дефектам развития центральной нервной системы у эмбриона, отслойке плаценты и задержке внутриутробного развития.

Невынашивание беременности и тромбозы

№ OMIM 176930 Ген F2 Название продукта Коагуляционный фактор 2, протромбин Локализация гена 11p11.2 Функции Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Основные полиморфизмы G20210A

Основные полиморфизмы


№ OMIM 612309 Ген F5 Название продукта Коагуляционный фактор 5Локализация гена 1q24.2 Функции кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок, регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10. Основные полиморфизмы G1691A

№ OMIM 227500 Ген F7 Название продукта Коагуляционный фактор 7 Локализация гена 13q34 Функции В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Основные полиморфизмы 10976A

Невынашивание беременности и патология плода

№ OMIM 607093 Ген MTHFR Название продукта Метилентетрагидрофолатредуктаза Локализация гена 1p36.22 Функции катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. Основные полиморфизмы -677С>Т

№ OMIM 156570 Ген MTR Название продукта метионин-синтаза Локализация гена 1q43 Функции Метионин-синтаза (MTR) - один из ключевых ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, метаболизирующий реметилирование гомоцистеина в метионин. Основные полиморфизмы 2756A>G

Laanpere et al. 2011


№ OMIM 602568 Ген MTRR Название продукта метионин-синтаза редуктаза Локализация гена 5p15.31 Функции кодирует фермент метионин-синтазу редуктазу (МСР), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. Основные полиморфизмы I22M A->G

№ OMIM 173360 Ген SERPINE1 Название продукта Ингибитор активатора плазминогена Локализация гена 7q22.1Функции Этот белок (известный также как SERPINE1 и PAI-1) один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы. PAI-1 ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Основные полиморфизмы –675 4G/5G

Риск развития внутриутробных инфекций

Внутриутробные инфекции играют немаловажную роль в патогенезе преждевременных родов, являясь превалирующей причиной выкидышей на ранних сроках беременности. Наличие инфекции опосредует развитие воспалительной реакции как в организме матери, так и у плода. Воспалительная реакция приводит к выработке простагландинов, которые усиливают сократительную способность миометрия, что может привести к разрыву фетальных мембран и, в конечном счете, к спонтанным родам. Интенсивность воспалительного процесса в организме матери и плода связана со способностью иммунной системы элиминировать инфекцию на самых ранних этапах ее попадания в организм за счет выработки молекул межклеточных коммуникаций при иммунном ответе - цитокинов. Выработка цитокинов в ответ на различные внешние агенты является генетически детерминированной.

Риск развития внутриутробных инфекцийГен Полиморфизм Генетический эффект

(изменение экспрессии) Инфекц. АгентВирусы Бактериии

Эффект

IL -10 С(-592)А Снижение уровня экспрессии + + EBV резистентностьHSV2 – тяжестьСMV – предрасположенностьПреждевременные роды

IL-10 G(-1082)A Снижение уровня экспрессии + + Течение и исход сепсиса

IL-10 Гаплотип АТА Снижение уровня экспрессии + + HSV2 предрасположенностьПреждевременные родыТечение и исход сепсиса

IL-10 Гаплотип GCC Повышение уровня экспрессии + EBV резистентностьСMV – предрасположенность

IL-6 С(-174)G Повышение уровня экспрессии + Преждевременные родыТечение и исход сепсиса

TNFb G(+252)A Повышение уровня экспрессии + ХориоамниотитПреждевременные роды

TNFa A(-308)G Повышение уровня экспрессии + Течение и исход сепсиса Преждевременные роды

TNFa -238 (A>G) Повышение уровня экспрессии + Преждевременные роды

Tbx21 G/A в 3`UTR Нестабильная мРНК + HSV2 предрасположенность

MBL2 A/G в 54 кодоне Нестабильная мРНК + Непроходимость маточных труб

MBL2 -221С/G ? + Бронхо-легочная дисплазия плода

SFTPD 11208A/G Снижение уровня экспрессии + Тяжесть респираторного дистресс синдрома у недоношенных детей

TLR1 -7202А/G Повышение уровня экспрессии + Преждевременные роды Течение и исход сепсиса

Мужское бесплодие

• Одной из главных причин мужского бесплодия является нарушение процессов сперматогенеза - азооспермия. Существуют различные причины, приводящие к азооспермии: воспалительные заболевания половых органов, переохлаждение, алкоголизм, радиационное облучение, кроме этого важное значение имеют генетические нарушения.

• Одним из таких генетических факторов являются микроделеции в Y-хромосоме в области фактора азооспермии (AZF-области).

• Также на развитие азооспермии влияют мутации в гене CFTR, приводящие к развитию муковисцидоза. Данное заболевание приводит к нарушениям секреции экзокринных желез, в том числе половых.

• Помимо выше перечисленных факторов, на нарушение сперматогенеза может влиять недостаток мужских половых гормонов - андрогенов, а также снижение чувствительности андрогенового рецептора (AR) к гормону.

Мужское бесплодие№ OMIM 313700 Ген AR Название продукта андрогеновый рецептор Локализация гена Xq12 Функции Андрогеновый рецептор является внутриклеточным фактором транскрипции, который активируется путем связывания с тестостероном. При связывании с гормоном, рецептор перемещается в ядро и связывается со специфичной последовательностью молекулы ДНК. Связанный комплекс тестостерон–AR активирует либо подавляет экспрессию тестостерон-регулирующих белков. Основные полиморфизмы CAG-повторы в первом экзоне

Полиморфизмы, ассоциированные с мужским бесплодием

Мужское бесплодиеAZF (область фактора азооспермии). AZF-область содержит гены, ответственные за выработку и развитие сперматозоидов, включает 3 локуса – AZFa, AZFb и AZFc. Наиболее важными генами AZFa локуса являются USP9Y и DBY. DBY, кодирующий РНК-хеликазу, играет ключевую роль на ранних стадиях формирования сперматозоидов. USP9Y кодирует убиквитин-С-концевую гидролазу. Наиболее важным геном AZFb локуса является RBMY. RBMY кодирует РНК-связывающий белок, являющийся фактором сплайсинга. Гены семейства PRY AZFb локуса участвуют в регуляции апоптоза, устранения аномальных сперматозоидов.Семейство DAZ генов является наиболее важным семейством генов AZFc локуса. Предполагается, что гены этого семейства выполняют целый ряд функций в процессе сперматогенеза, так как экспрессируются на всех этапах формирования сперматозоидов.

Карта Y-хромосомы человека с указанием ее локусов и некоторых генов. Справа: детальное изображение AZF локуса и его регионов, генов, делеционных интервалов Y–хромосомы (5B–6F), STS–маркеров, а также наиболее частых типов полных AZF делеций и частичных делеций AZFc региона

Мужское бесплодиеГен CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)Одной из причин бесплодия является отсутствие сперматозоидов в эякуляте из-за непроходимости семявыносящих путей (обструктивная азооспермия). У 10% мужчин с обструктивной азооспермией выявляется врожденное отсутствие семявыносящих протоков. Причиной этого могут быть мутации в гене CFTR. Белок, кодируемый данным геном, участвует в транспорте ионов хлора через плазматическую мембрану. Ген CFTR локализуется на длинном плече хромосомы 7. Наиболее частой мутаций является мутация ΔF508 (более 50 % из всех выявляемых мутаций гена), при которой происходит делеция остатка фенилаланина-508 из полипептидной цепочки, что приводит к нарушению укладки белка в плазматической мембране и нарушению транспорта ионов хлора.

Детоксикация, метаболизм лекарственных препаратов

Фармакогенетика – раздел медицинской генетики, изучающий влияние наследственности на эффекты лекарственных средств. Метаболизм лекарств опосредован рецепторами и ферментами, активность или количество которых может зависеть от мутаций в гене, кодирующем данный белок. Анализ генетических полиморфизмов поможет определить индивидуальную чувствительность к различным препаратам, а также подобрать наиболее эффективную дозу лекарства.


№ OMIM 103720 Ген ADH1B Название продукта алкогольдегидрогеназа Локализация гена 4q23 Функции Алкогольдегидрогеназа 1B (ADH1B) окисляет спирты до альдегидов. Основные полиморфизмы 47H

Основные полиморфизмы

№ OMIM 100650 Ген ALDH2 Название продукта альдегиддегидрогеназа Локализация гена 12q24.12 Функции Альдегиддегидрогеназа (ALDH2) принимает участие в распаде спиртов - переводит образующиеся после окисления спиртов альдегиды в кислоты. Основные полиморфизмы E487K , 487K


№ OMIM 108330 Ген CYP1A1 Название продукта Цитохром P450 1A1Локализация гена 15q24.1 Функции Цитохром 1A1 (CYP1A1) является одним из ферментов системы детоксикации организма от ксенобиотиков. Переводит полициклические ароматические углеводороды в канцерогенные полупродукты. Основные полиморфизмы A1506G № OMIM 124060 Ген CYP1A2 Название продукта цитохром P450 1A2Локализация гена 15q24.1 Функции играет важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенного (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенного (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.) происхождения. Основные полиморфизмы A734C, -163A>C, Cyp1A2*1F


№ OMIM 601130 Ген CYP2C9 Название продукта Цитохром P450 2C9 Локализация гена 10q23.33 Функции Цитохром 2C9 является одним из ферментов системы детоксикации организма от ксенобиотиков, влияет на эффективность воздействия ряда лекарственных препаратов. Основные полиморфизмы Arg144Cys (C>T) и Ile359Leu (A>C)

№ OMIM 124030 Ген CYP2D6 Название продукта Цитохром P450 2D6 Локализация гена 22q13.2 Функции Цитохром CYP2D6 участвует в метаболизме миансерина. Действие миансерина зависит от перехода из неактивной формы в активную – десметилмиансерин. Основные полиморфизмы CYP2D6*10


№ OMIM 124040 Ген CYP2E1 Название продукта цитохром P450 2E1 Локализация гена 10q26.3Функции Цитохром 2E1 (CYP2E1) участвует в метаболизме ацетона, бензола, а также тетрахлористого углерода и других канцерогенов, присутствующих в табачном дыме. Фермент также участвует в метаболизме этанола. Основные полиморфизмы -1019 C>T , -1293 G>C

Заключение

Главная задача современной геномики — оценить значение результатов генетического тестирования для клиники, определить условия их внедрения в практическую медицину. Возможные пути решения данной проблемы в РФ включают: сопоставление имеющихся результатов генетического тестирования мультифакторных заболеваний отечественных популяций с мировыми данными; создание репрезентативных ДНК-банков — на каждое мультифакторное заболевание; тестирование новых генов-кандидатов; внедрение технологии общегеномного скрининга.

«Генетическая» переориентация здравоохранения уже происходит в развитых странах Западной Европы и Америки. Значительное повышение уровня генетических знаний, особенно в области предиктивной медицины, у врачей всех специальностей — важнейшее условие эффективного внедрения достижений медицинской генетики и геномики в систему здравоохранения РФ.

1) Предиктивная медицина НЕ характеризуется: А) Индивидуальным подходом к лечению и

профилактике заболеваний Б) В основном, профилактической направленностью В) Универсальностью и точностью диагностики Г) Широким внедрением в область практического

здравоохранения

2) Качественный генетический полиморфизм – это… А) Полиморфизм больших фрагментов ДНК Б) Однонуклеотидные замены В) Минисателлитная ДНК Г) Микросателлитная ДНК

3) Предпосылкой развития предиктивной медицины НЕ является:А) Расшифровка генома человека; Б) Завершение программы HapMap В) Развитие генной инженерии растенийГ) Развитие биоинформатики

4)Где сосредоточена основная масса всех SNP?А) Равномерно распределены по геномуБ) В смысловой (экспрессирующейся) части геномаВ) В «мусорной» ДНКГ) В повторах большой протяженности

5) Маркерные SNP – это:А) Хорошо охарактеризованные SNP с частотой редких аллелей не менее 5 % Б) Хорошо охарактеризованные SNP с частотой редких аллелей не менее 1 %В) Все известные SNP Г) Все известные SNP с частотой редких аллелей менее 1 %

6) Какова цель проекта HapMap?А) Составить карту распределения SNP в гаплоидном наборе хромосом человекаБ) Составить карту распределения SNP в гаплоидном наборе хромосом мышиВ) Составить карту распределения SNP в диплоидном наборе хромосом человекаГ) Составить карту распределения SNP в диплоидном наборе хромосом мыши

7) Чем обусловлены мультифакторные заболевания?А) Однонуклеотидными заменами

Б) Различными мутациями в отдельных генах В) Влиянием внешней среды

Г) Сочетанием особенностей генома и влияния внешней среды

Список тестовых вопросов по теме: «Генетика и предиктивная медицина» (возможно несколько вариантов ответа)

8) Какой из методов поиска генов «предрасположенности» основывается исключительно на картировании локуса?А) Метод сцепления

Б) Метод ассоциаций В) Метод полногеномного анализа ассоциаций Г) Все перечисленные

9) Какие из методов поиска генов «предрасположенности» основываются на поиске молекулярных маркеров, тесно сцепленных с МФЗ?

А) Метод сцепления Б) Метод ассоциаций

В) Метод полногеномного анализа ассоциаций Г) Все перечисленные

10) Какой из методов поиска генов «предрасположенности» характеризуется применением биочипов?А) Метод сцепления

Б) Метод ассоциацийВ) Метод полногеномного анализа ассоциацийГ) Все перечисленные

11) Полиморфизмы каких генов НЕ могут быть ассоциированы с процессом дегенерации сетчатки?

А) Генов, которые влияют на рост кровеносных сосудов Б) Генов, которые влияют на рост нейронных сетей

В) Генов, которые влияют на развитие воспалительных процессовГ) Генов фолатного цикла

12) Что представляет собой генетический паспорт?А) База данных, отражающая генетические особенности отдельного человека

Б) База данных, обобщающая генетические особенности жителей определенного региона

В) База данных, отражающая особенности анализа хромосомного набора отдельного человека

Г) База данных, отражающая особенности анализа хромосомного набора жителей определенного региона

13) Какие составляющие генетического паспорта находят в наше время наибольшее практическое применение?

А) Тестирование на гетерозиготность по наиболее частым наследственным заболеваниямБ) Кариотипирование

В) Геномная дактилоскопия Г) Все вышеперечисленные


14) Каковы основные проблемы генетического тестирования МФЗ?

А) Полнота выявления всех генов-кандидатов генной сети МФЗБ) Доказательство достоверности ассоциации генов-кандидатов с МФЗ

В) Адекватная медицинская оценка результатов генетического тестирования

Г) Все вышеперечисленные

15) Какова роль эндотелиального фактора роста сосудов в развитии опухоли?

А) Играет важную роль в поддержании сосудистой сети опухоли

Б) Играет роль в образовании новых лимфатических сосудов

В) Препятствует нормальному иммунному ответу на опухоль.

Г) Все вышеперечисленные

16) К какому заболеванию может привести однонуклеотидная замена в гене эндотелиального фактора роста сосудов?А) Раку молочной железыБ) Дегенерации сетчаткиВ) Сахарному диабету первого типаГ) Сахарному диабету второго типа

17) Мутации в каких генах ассоциируют с риском развития дегенерации сетчатки?А) Фактора эндотелиального роста сосудов (VEGF)Б) Фактора комплемента Н (CFH)В) Сериновой протеазы (HTRA1)Г) Все вышеперечисленные

18) Мутации в каких генах ассоциируются с риском развития воспалительных заболеваний кишечника?А) Фактора эндотелиального роста сосудов (VEGF)Б) Фактора комплемента Н (CFH)В) Каспазно-активирующего белка (CARD15)Г) Все вышеперечисленные

19) Мутации в каких генах ассоциируют с риском невынашивания беременности?А) Фактора эндотелиального роста сосудов (VEGF)Б) Фактора комплемента Н (CFH)В) C-реактивный белок (CRP)Г) Все вышеперечисленные

20)Мутации в каких генах ассоциируют с риском развития внутриутробных инфекций?А) Генах, влияющих на развитие сосудовБ) Генах, влияющих на эффективность детоксикации ксенобиотиковВ) Генах, которые влияют на уровень цитокинов в плазме кровиГ) Все вышеперечисленные


21) Какие факторы лежат в основе генетической предрасположенности к невынашиванию беременности?А) Предрасположенность к гипергомоцистеинемииБ) Предрасположенность к тромбофилииВ) Непереносимость лактозыГ) Предрасположнность к эозинофилии

22) С какими патологиями ассоциируются мутации гена С-реактивного белка (CRP)?А) Ишемическая болезнь сердцаБ) Невынашивание беременностиВ) Сахарный диабетГ) Все вышеперечисленные

23) С какими патологиями ассоциируются мутации гена коагуляционного фактора 2 - протромбина (F2)?А) Инфаркт миокардаБ) Невынашивание беременностиВ) ТромбозГ) Все вышеперечисленные

24) Каковы генетические причины повышенного риска развития мужского бесплодия?А) Микроделеции в области фактора азооспермииБ) Мутации, приводящие к развитию муковисцидозаВ) Мутации в гене андрогенового рецептораГ) Все вышеперечисленные

25) Какие ферменты активно задействованы в метаболизме лекарственных препаратов?А) АлкогольдегидрогеназаБ) АльдегиддегидрогеназаВ) ОксидоредуктазаГ) Супероксиддисмутаза

26) Продукты каких генов задействованы в метаболизме этанола?А) Гена цитохрома P450 2E1 (CYP2E1)Б) Гена альдегиддегидрогеназы (ALDH2)В) Гена алкогольдегидрогеназы (ADH1B)Г) Все вышеперечисленные

27) Каковы функции цитохрома P450 1A1?А) Участвует в метаболизме полициклических ароматических углеводородовБ) Является внутриклеточным фактором транскрипцииВ) Играет ключевую роль в процессе метилирования ДНКГ) Играет важную роль в поддержании сосудистой сети опухоли

28) Назовите гены, нарушения функционирования которых

приводят к ожирениюА) PPARGC1A, UCP3, PPARDБ) NOS3, UCP3, PPARDВ) CYP2D6, PPARGC1A, PPARDГ) GCCR (GR), HTR2A, PPARA


29) Бывает ли рак молочной железы у мужчин?А) Да, частоБ) НетВ) Да, редкоГ) Да, после 50 лет

30) Более продвинутой на пути клинического внедрения является генетическая карта…А) СпортсменаБ) Здоровья ребёнкаВ) Музыкальных способностейГ) Репродуктивного здоровья

31) Локализация генов остеопороза:А) 1q31.3, 10q26.13Б) 1q25-31, 7q21.3В) Xq11.2-q12, 4q26-q27Г) 13q12.3, 17q21

32)Нарушение в гене CYP2D6 приводят к:А) Раку простаты, раку лёгкогоБ) Раку лёгкого, ожирениюВ) Сахарному диабету, раку молочной железыГ) Раку простаты, сахарному диабету

33)Какой ген выполняет функцию терморегуляции и участвует в процессах митохондриального биогенеза?А) PPARGБ) UCP3В) UCP2Г) IGF1R

34) Какой ген отвечает за детоксикацию боевых отравляющих веществ (зарин, заман, табун)А) GCCR (GR)Б) VEGFВ) F7Г) PON1

35) Продуктом какого гена является цитохром P450 1A1?А) CYP1A1Б) CYP2D6В) CYP2C9Г) CYP19A1

36) на какой хромосоме локализован ген CYP2D6?А) 10Б) 22В) 1Г) 11


37) Сколько локусов кодируют ферменты N-ацетил трансферазы?А) 1Б) 2В) 3Г) 4

38) Насколько распространены мутации Arg702Trp, Gly908Arg, ins3020C и IVS8+158 гена CARD15 у представителей европейской (кавказской) расы?А) 15-20 % случаевБ) 10-15 % случаевВ) 5-10 % случаевГ) Не более 5 % случаев

39) Какой белок присутствующий в плазме, является основным в острой фазе воспаления?А) C-реактивный белокБ) G белокВ) Катнин-бета-1Г) Бета-амилоидный белок

40) Насколько распространена мутация 677Т гена MTHFR у представителей европейской (кавказской) расы?А) 10-35 % случаевБ) 20-50 % случаевВ) 35-55 % случаевГ) 40-65 % случаев

41) К чему приводит полиморфизм 462V гена CYP1A1А) К ожирениюБ) К развитию раковых заболеванияВ) К мужскому бесплодиюГ) К дегенерации сетчатки

42) Мутации в каких генах ассоциируются с повышенным риском возникновения сахарного диабета 2-го типа?А) PPARGC1B, CYP1B1Б) UCP3, PPARAВ) IGF1, NOS3Г) NAT2, GSTT1

43) на каких хромосомах локализованы гены: BRCA1 и BRCA2?А) 20, 19Б) 16, 11В) 13, 18Г) 17, 13

44) Продукт какого гена влияет на развитие новых кровеносных сосудов и выживание незрелых кровеносных сосудов?А) VEGFБ) CFHВ) HTRA1Г) CRP


45) На какой хромосоме локализован ген коактиватора 1 альфа рецептора активатора пероксисом PPARGC1?А) 4Б)5В)6Г) Х

46) Какие факторы активируются продуктом гена коактиватора 1 альфа рецептора активатора пероксисом PPARGC1?А) Пролиферации железистого эпителияБ) ТранскрипционныеВ) Некроза опухолиГ) Все вышеперечисленные

47) Что не является функцией коактиватора 1 альфа рецептора активатора пероксисом PPARGC1?А) Стимуляция митохондриального биогенезаБ) Адаптирование термогенезаВ) Регуляция глюконеогенеза в печениГ) Метаболизм клеток миокарда

48) Каковы функции разобщающего белка 2 (UCP2)?А) Препятствует выработке инсулина клетками поджелудочной железыБ) Способствует выработке инсулина клетками поджелудочной железыВ) Способсвует развитию сосудистой сети опухолиГ) Препятствует развитию сосудистой сети опухоли

49) Как изменяется экспрессия разобщающего белка 2 (UCP2) в белых адипоцитах при потреблении жирной пищи?А) Не изменяетсяБ) ПовышаетсяВ) ПонижаетсяГ) Понижается незначительно

50) Какие патологии могут вызываться мутациями в гене разобщающего белка 2 (UCP2)?А) ОжирениеБ) Рак простатыВ) Сахарный диабет 2-го типаГ) Рак молочной железы

51) Каковы функции разобщающего белка 3 (UCP3)?А) Участвует в разобщении дыханияБ) Участвует в процессе окислительного фосфорилированияВ) Участвует в транспортировке жирных кислотГ) Все вышеперечисленные

52) На какой из хромосом человека локализован ген разобщающего белка 3 (UCP3)?А) 9Б) 10В) 11Г)Х


53) Что происходит с уровнем экспрессии разобщающего белка 3 (UCP3) при голодании?А) Не изменяетсяБ) ПовышаетсяВ) ПонижаетсяГ) Понижается незначительно

54) Какие патологии могут вызываться мутациями в гене глутатион-S-трансфераза М1 (GSTT1)?А) Раковые опухолиБ) Инфаркт миокардаВ) Коронарная болезнь артерийГ) Непереносимость лактозы

55) Мутации в каких генах ассоциируются с повышенным риском возникновения остеопороза?А) Гене глюкокортикоидного рецептора (GCCR)Б) Гене интерлейкина 6 (IL6)В) Гене сериновой протеазы (HTRA1)Г) Гене фактора комплемента Н (CFH)


Вопрос Ответ1 Г

2 Б

3 В

4 Б

5 А

6 А

7 Г

8 А

9 Б, В

10 В

11 Г

12 А

13 Г

14 Г

Список правильных ответов на тестовые вопросы


16 Б

17 Г

18 В

19 В

20 В

21 А, Б

22 Г

23 Г

24 Г

25 А, Б

26 Г

27 А

28 А

Вопрос Ответ29 В

30 Г

31 Б

32 А

33 Б

34 Г

35 А

36 Б

37 Б

38 Г

39 А

40 В

41 Б

42 Б

Список правильных ответов на тестовые вопросы


44 А

45 А

46 Б

47 Г

48 А

49 Б

50 А, В

51 Г

52 В

53 Б

54 А, В

55 А, Б

Список использованных источников1) Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P–450 1B1 / T. Shimada [et al.] // Cancer Res.

1996. Vol. 56. P. 2979–2984.2) Balta G, Altay C, Gurgey A. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. Am J

Hematol. 2002 Oct;71(2):89-93.3) Begg EJ, Sharman JR, Kidd JE, Sainsbury R, and Clark DW (1989) Variability in the elimination of mianserin in elderly

patients. Br J Clin Pharmacol 27:445–451.4) Begg EJ, Sharman JR, Kidd JE, Sainsbury R, and Clark DW (1989) Variability in the elimination of mianserin in elderly

patients. Br J Clin Pharmacol 27:445–451.5) Berry T. A., Wiliams J. K., 2007. Risk reduction and health promotion behaviors following genetic testing for adult-onset

disorders // Genetic Testing. Vol. 11. N 2. P. 111–117.6) Borràs E, Coutelle C, Rosell A, Fernández-Muixi F, Broch M, Crosas B, Hjelmqvist L, Lorenzo A, Gutiérrez C, Santos M,

Szczepanek M, Heilig M, Quattrocchi P, Farrés J, Vidal F, Richart C, Mach T, Bogdal J, Jörnvall H, Seitz HK, Couzigou P, Parés X. Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in europeans: the ADH2*2 allele decreases the risk for alcoholism and is associated with ADH3*1. Hepatology. 2000 Apr;31(4):984-9.

7) Bots ML, Elwood PC, Salonen JT, Freire de Concalves A, Sivenius J, Di Carlo A, Nikitin Y, Benetou V, Tuomilehto J, Koudstaal PJ, Grobbee DE. Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health. 2002 Feb;56 Suppl 1:i14-8

8) Butt C, Zheng H, Randell E, Robb D, Parfrey P, Xie YG. Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction: evidence of a gene-gene interaction. Blood. 2003 Apr 15;101(8):3037-41.

9) Challa P. Glaucoma genetics / P. Challa // Int. Ophthalmol. Clin. 2008. Vol. 48. P. 73–94.10) Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA.

2006 Mar 8;295(10):1135-41. 11) Dahl ML, Tybring G, Elwin C-E, Alm C, Andreasson K, Gyllenpalm M, and Bertilsson L (1994) Stereoselective disposition of

mianserin is related to debrisoquin hydroxylation polymorphism. Clin Pharmacol Ther 56:176–183.

12) Dahl ML, Tybring G, Elwin C-E, Alm C, Andreasson K, Gyllenpalm M, and Bertilsson L (1994) Stereoselective disposition of mianserin is related to debrisoquin hydroxylation polymorphism. Clin Pharmacol Ther 56:176–183.

13) Dewan A, Liu M, Hartman S, Zhang SS, Liu DT, Zhao C, Tam PO, Chan WM, Lam DS, Snyder M, Barnstable C, Pang CP, Hoh J. HTRA1 promoter polymorphism in wet age-related macular degeneration. Science. 2006 Nov 10;314(5801):989-92.

14) Diabetes Care. 2008 May;31(5):910-5. Epub 2008 Feb . Association of common C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms with baseline plasma CRP levels and fenofibrate response: the GOLDN study. Shen J, Arnett DK, Parnell LD, Peacock JM, Lai CQ, Hixson JE, Tsai MY, Province MA, Straka RJ, Ordovas JM.Nutrition and Genomics Laboratory, Jean Mayer-U.S. Department of Agriculture Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston, Massachusetts 02111-1524, USA.

15) Eap CB, de Mendonca Lima CA, Macciardi F, Woggon B, Powell K, and Baumann P (1998) Steady state concentrations of the enantiomers of mianserin and desmethylmianserin in poor and in homozygous and heterozygous extensive metabolisers of debrisoquine. Ther Drug Monit 20:7–13.

16) Eap CB, de Mendonca Lima CA, Macciardi F, Woggon B, Powell K, and Baumann P (1998) Steady state concentrations of the enantiomers of mianserin and desmethylmianserin in poor and in homozygous and heterozygous extensive metabolisers of debrisoquine. Ther Drug Monit 20:7–13.

17) Eap CB, Yasui N, Kaneko S, Baumann P, Powell K, and Otani K (1999) Effects of carbamazepine coadministration on plasma concentrations of the enantiomers of mianserin and of its metabolites. Ther Drug Monit 21:166–170.

18) Expression of CYP1B1 in human adult and fetal tissues and differential inducibility of CYP1B1 and CYP1A1 by Ah receptor ligands in human placenta and cultured cells / J. Hakkola [et al.] // Carcinogenesis. 1997. Vol. 18. P. 391–397.

19)Folsom AR, Cushman M, Tsai MY, Aleksic N, Heckbert SR, Boland LL, Tsai AW, Yanez ND, Rosamond WD. A prospective study of venous thromboembolism in relation to factor V Leiden and related factors. Blood. 2002 Apr 15;99(8):2720-5.

20) Frenzer A, Butler WJ, Norton ID, Wilson JS, Apte MV, Pirola RC, Ryan P, Roberts-Thomson IC. Polymorphism in alcohol-metabolizing enzymes, glutathione S-transferases and apolipoprotein E and susceptibility to alcohol-induced cirrhosis and chronic pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2002 Feb;17(2):177-82.

21) Gabriel S. B., Schaffner S. F., Nguyen H. et al., 2002. The structure of haplotype blocks in the human genome // Science. Vol. 296. N 5576. P. 2225–2229. 25. Goh K. I., Cusick M. E., Valle D. et al., 2007. The human disease network // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. Vol. 104. N 21. P. 8685–8690.

22) Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikievicz P.M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing en-zymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2003.- Vol.59.- P.303-312.

23) Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikievicz P.M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing en-zymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2003.- Vol.59.- P.303-312.

24) Giovannucci E, Chen J, Smith-Warner SA, Rimm EB, Fuchs CS, Palomeque C, Willett WC, Hunter DJ. Methylenetetrahydrofolate reductase, alcohol dehydrogenase, diet, and risk of colorectal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Oct;12(10):970-9.

25) Girelli D, Russo C, Ferraresi P, Olivieri O, Pinotti M, Friso S, Manzato F, Mazzucco A, Bernardi F, Corrocher R. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 2000 Sep 14;343(11):774-80.

26) Guéant-Rodriguez RM, Rendeli C, Namour B, Venuti L, Romano A, Anello G, Bosco P, Debard R, Gérard P, Viola M, Salvaggio E, Guéant JL. Transcobalamin and methionine synthase reductase mutated polymorphisms aggravate the risk of neural tube defects in humans. Neurosci Lett. 2003 Jul 3;344(3):189-92.

27) Guttormsen AB, Ueland PM, Nesthus I, Nygård O, Schneede J, Vollset SE, Refsum H. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia (> or = 40 micromol/liter). The Hordaland Homocysteine Study. J Clin Invest. 1996 Nov 1;98(9):2174-83.

28) Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI, Hageman JL, Stockman HA, Borchardt JD, Gehrs KM, Smith RJ, Silvestri G, Russell SR, Klaver CC, Barbazetto I, Chang S, Yannuzzi LA, Barile GR, Merriam JC, Smith RT, Olsh AK, Bergeron J, Zernant J, Merriam JE, Gold B, Dean M, Allikmets R. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32.

29) Hung RJ, Boffetta P, Brockmöller J, Butkiewicz D, Cascorbi I, Clapper ML, Garte S, Haugen A, Hirvonen A, Anttila S, Kalina I, Le Marchand L, London SJ, Rannug A, Romkes M, Salagovic J, Schoket B, Gaspari L, Taioli E. CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian non-smokers: a pooled analysis. Carcinogenesis. 2003 May;24(5):875-82.

30) Identification of three different truncating mutations in cytochrome P4501B1 (CYP1B1) as the principal cause of primary congenital glaucoma (Buphthalmos) in families linked to the GLC3A locus on chromosome 2p21 / I. Stoilov [et al.] // Hum. Mol. Genet. 1997. Vol. 6. P. 641–647.

31) Kim RJ, Becker RC. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J. 2003 Dec;146(6):948-57.

32) Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG; MTHFR Studies Collaboration Group. MTHFR 677C-->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA. 2002 Oct 23-30;288(16):2023-31.

33) Koyama E, Chiba K, Tani M, and Ishizaki T (1996) Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the stereoselective metabolism of mianserin enantiomers. J Pharmacol Exp Ther 278:21–30.

34) Koyama E, Chiba K, Tani M, and Ishizaki T (1996a) Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the stereoselective metabolism of mianserin enantiomers. J Pharmacol Exp Ther 278:21–30.

35) Ladero JM, Agúndez JA, Rodríguez-Lescure A, Diaz-Rubio M, Benítez J. RsaI polymorphism at the cytochrome P4502E1 locus and risk of hepatocellular carcinoma. Gut. 1996 Aug;39(2):330-3.

36) Lange LA, Carlson CS, Hindorff LA, et al. Association of polymorphisms in the CRP gene with circulating C-reactive protein levels and cardiovascular events. JAMA 2006;296:2703–11.

37) Le Marchand L, Guo C, Benhamou S, Bouchardy C, Cascorbi I, Clapper ML, Garte S, Haugen A, Ingelman-Sundberg M, Kihara M, Rannug A, Ryberg D, Stücker I, Sugimura H, Taioli E. Pooled analysis of the CYP1A1 exon 7 polymorphism and lung cancer (United States). Cancer Causes Control. 2003 May;14(4):339-46.

38) Levels, and Risk of Incident Coronary Heart Disease in Two Nested Case-Control Studies Jennifer K. Pai1,2*, Kenneth J. Mukamal3, Kathryn M. Rexrode4, Eric B. Rimm EB (2008) PLoS ONE 3(1): e1395. doi:10.1371/journal.pone.0001395

39) M. Kolz, W. Koenig, M. Müller, M. Andreani, S. Greven, T. Illig, N. Khuseyinova, D. Panagiotakos, G. Pershagen, V. Salomaa, J. Sunyer, A. Peters; for the AIRGENE Study Group, «DNA variants, plasma levels and variability of C-reactive protein in myocardial infarction survivors: results from the AIRGENE study», European Heart Journal Advance Access (2007 Oct 22).

40) Margaglione M, Cappucci G, Colaizzo D, Giuliani N, Vecchione G, Grandone E, Pennelli O, Di Minno G. The PAI-1 gene locus 4G/5G polymorphism is associated with a family history of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998 Feb;18(2):152-6.

41) Martiskainen M, Pohjasvaara T, Mikkelsson J, Mäntylä R, Kunnas T, Laippala P, Ilveskoski E, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke. 2003 Apr;34(4):886-91.

42) Mikkelsson J, Karhunen PJ. Genetic variation in coagulation factors II, V, VII and fatal MI. Thromb Haemost. 2002 Feb;87(2):349-50.

43) Nagata N, Hiyoshi M, Shiozawa H, Shiraishi K, Watanabe N, Tsuda M, Matsuzaki S. Assessment of a difference in ALDH2 heterozygotes and alcoholic liver injury. Alcohol Clin Exp Res. 2002 Aug;26(8 Suppl):11S-14S.

44) Neumark YD, Friedlander Y, Durst R, Leitersdorf E, Jaffe D, Ramchandani VA, O'Connor S, Carr LG, Li TK. Alcohol dehydrogenase polymorphisms influence alcohol-elimination rates in a male Jewish population. Alcohol Clin Exp Res. 2004 Jan;28(1):10-4.

45) Nishiuma S, Kario K, Yakushijin K, Maeda M, Murai R, Matsuo T, Ikeda U, Shimada K, Matsuo M. Genetic variation in the

promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a Japanese population. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 Jun;9(4):373-9.46)Novel CYP1B1 mutations in consanguineous Pakistani families with primary congenital glaucoma / S. Firasat [et al.] / Mol. Vis. 2008. Vol. 14. P. 2002–2009.47) Pastinen T, Perola M, Niini P, Terwilliger J, Salomaa V, Vartiainen E, Peltonen L, Syvänen A. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population. Hum Mol Genet. 1998 Sep;7(9):1453-62.48) Pinder RM and van Delft AML (1983). The potential therapeutic role of the enantiomers and metabolites of mianserin. Br

J Clin Pharmacol 15:269S–76S.49) Pinder RM and van Delft AML (1983). The potential therapeutic role of the enantiomers and metabolites of mianserin. Br

J Clin Pharmacol 15:269S–76S.50) Pirmohamed M, Kitteringham NR, Quest LJ, Allott RL, Green VJ, Gilmore IT, Park BK. Genetic polymorphism of

cytochrome P4502E1 and risk of alcoholic liver disease in Caucasians. Pharmacogenetics. 1995 Dec;5(6):351-7.51) Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the

prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996 Nov 15;88(10):3698-703.

52) Ridker PM, Miletich JP, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Lindpaintner K, Hennekens CH. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation. 1995 Nov 15;92(10):2800-2.

53) Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Psaty BM, Raghunathan TE, Vos HL. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood. 1997 Sep 1;90(5):1747-50.

54) Sartori MT, Vettor R, De Pergola G, De Mitrio V, Saggiorato G, Della Mea P, Patrassi GM, Lombardi AM, Fabris R, Girolami A. Role of the 4G/5G polymorphism of PaI-1 gene promoter on PaI-1 levels in obese patients: influence of fat distribution and insulin-resistance. Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1161-9.

55) Stormer E, von Moltke LL, Shader RI, and Greenblatt DJ (2000) Metabolism of the antidepressant mirtazapine in vitro: contribution of cytochromes P-450 1A2, 2D6, and 3A4. Drug Metab Dispos 28:1168–1175.

56) Stürmer T, Wang-Gohrke S, Arndt V, Boeing H, Kong X, Kreienberg R, Brenner H. Interaction between alcohol dehydrogenase II gene, alcohol consumption, and risk for breast cancer. Br J Cancer. 2002 Aug 27;87(5):519-23.

57) Suzuki Y, Fujisawa M, Ando F, Niino N, Ohsawa I, Shimokata H, Ohta S. Alcohol dehydrogenase 2 variant is associated with cerebral infarction and lacunae. Neurology. 2004 Nov 9;63(9):1711-3.

58) Taboulet J., Frenkian M., Frendo J. L. et al. Calcitonin receptor polymorphism is associated with a decreased fracture risk in post-menopausal women // Hum. Mol. Genet. – 1998. – Vol. 7, N 13. – P. 2129-2133.

59) Tacke U, Leinonen E, Lillsunde P, Seppala T, Arvela P, Pelkonen O, and Ylitalo P (1992) Debrisoquine hydroxylation phenotypes of patients with high versus low to normal serum antidepressant concentrations. J Clin Psychopharmacol 12:262–267.

60) Takakubo F, Yamamoto M, Ogawa N, Yamashita Y, Mizuno Y, Kondo I. Genetic association between cytochrome P450IA1 gene and susceptibility to Parkinson's disease. J Neural Transm. 1996;103(7):843-9.

61) Thrombosis and Haemostasis 2007 98 5: 1088-1095. Common haplotypes of the C-reactive protein gene and circulating leptin levels influence the interindividual variability in serum C-reactive protein levels - The Segovia study María José Martínez-Calatrava1, José Luis González-Sánchez1, María Teresa Martínez-Larrad1, Milagros Pérez-Barba1, Manuel Serrano-Ríos1 Department of Internal Medicine II, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, Spain

62) Van 't Hooft FM, von Bahr SJ, Silveira A, Iliadou A, Eriksson P, Hamsten A. Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Dec;19(12):3063-70.

63) Zhernakova A., van Diemen C. C., Wijmenga C., 2009. Detecting shared pathogenesis from the shared genetics of immune-related diseases // Nat Rev Genet. Vol. 10. P. 43–55.

64) Аульченко Ю. С., Аксенович Т. И., 2006. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГиС. № 10. С. 189–202.

65) Баранов В. С., 2000. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины // Вестник РАМН. № 10. С. 27–37.

66) Баранов В. С., 2009. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб: Изд-во Н-Л. 528 с.

67) Баранов В. С., Асеев, М. В., Баранова Е. В., 1999. Гены предрасположенности и генетический паспорт // Природа. № 3. С. 17–27.

68) Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э. и др., 2000. Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину. СПб.: «Интер-медика». 263 с.

69) Баранов В. С., Киселев Л. Л., 2005. Геном человека и молекулярная медицина // Геномика — медицине / Ред. В. И. Иванов, Л. Л. Киселев. М.: ИКЦ «Академкнига». С. 4–13.

70) Бочков Н. П., 2001. Вклад генетики в медицину // Рос. Мед. Вестн. № 4. С. 4–13.71) Минайчева Л. И., Степанов В. А., Пузырев В. П., и др., 2004. Проблемы внедрения достижений геномной

медицины в клиническую практику // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Новоcибирск: «Альфа Виста». С. 115–120.

72) Пузырев В. П., 2003. Генетика мультифакториальных заболеваний — между прошлым и будущим // Мед. Генетика. Т. 2. № 12. С. 498–508.

73) Пузырев В. П., 2008. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Мед. генетика. Т. 8. № 9. С. 3–9.

74) Пузырев В. П., Фрэйдин М. Б., Кучер А. Н., 2007. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Изд-во Печатная мануфактура. 320 с.

75) http://www.blek-medical.ru/press/article/?id=124592462276) http://www.medlabspb.ru/analysis/genes/549-22-ar-cag.html 77) http://www.medlabspb.ru/analysis/genodiagnostics/30-2011-04-12-12-04-17/889-138-cyp19a1-ttta.html78) http://www.pynny.ru/information/genetic-passport.html79) http://www.pynny.ru/information/genes-information.html

Работа выполнена в рамках Соглашения 14.А18.21.0199 ФЦП "Научные и научно-

педагогические кадры инновационной России»

Министерство образования и науки РОССИЙСКОЙ...

Documents