第二章 单基因病与复杂疾病– 系谱与系谱分析法– 单基因遗传病以及影响单基因遗传病分析的几个因素– 人类线粒体基因组与线粒体疾病– 复杂疾病

Proband

Proband: III-5

第二章 单基因病与复杂疾病– 系谱与系谱分析法– 单基因遗传病以及影响单基因遗传病分析的几个因素– 人类线粒体基因组与线粒体疾病– 复杂疾病

Major Patterns of Monogenic Inheritance

– Patterns of autosomal dominant inheritance (AD) 常染色体显性

– Patterns of autosomal recessive inheritance (AR) 常染色体隐性

– Patterns of X-linked recessive inheritance (XR) X- 连锁隐性

– Patterns of X-linked dominant inheritance (XD) X- 连锁显性

– Patterns of Y-linked inheritance Y- 连锁

常染色体显性遗传病（ AD ）

常染色体显性遗传病（ AD ）（ 1 ）由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等；（ 2 ）患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有 1/2 的可能性为患者；（ 3 ）系谱中，可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；（ 4 ）双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。

常染色体显性遗传病（ AD ）

常染色体显性（ AD ）遗传病 Huntington 舞蹈症 Marfan 综合征 家族性高胆固醇血症 短指（趾）症 A1 型 成年多囊肾 强直性肌营养不良 神经纤维瘤 多发性家族性结肠息肉症（肠息肉 I 型） ……

MS----Hyman(1954-1986) , 朱刚 (1971-2001), 武强 (1986-2009), 张佳迪 (1988-2012)

常染色体隐性遗传病 (AR)

常染色体隐性遗传病（ AR ）（ 1 ）由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；（ 2 ）系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；（ 3 ）患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时患儿出生的可能性约占 1/4 ，患儿的正常同胞中有 2/3 的可能性为携带者。（ 4 ）近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。

常染色体隐性遗传病（ AR ）

常染色体隐性遗传病（ AR ） 镰状红细胞贫血 苯丙酮尿症（ PKU ） 肝豆状核变性（ Wilson 病） 囊性纤维化 白化症 I 型 脊髓性肌萎缩 ……

脊髓性肌萎缩症 (SMA)

X- 连锁隐性遗传病（ XR ）

X- 连锁隐性遗传病（ XR ）（ 1 ）人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；（ 2 ）双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有 1/2 的可能性为携带者；（ 3 ）男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；（ 4 ）如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

X- 连锁隐性遗传病（ XR ）

X- 连锁隐性遗传病（ XR ） Duchenne 肌营养不良（ DMD ） 红绿色盲 G-6-PD 缺乏症 血友病 A Hunter 综合征（粘多糖累积症 II型） ……

DMD : Gower 动作

X- 连锁显性遗传病（ XD ）

X- 连锁显性遗传病（ XD ）（ 1 ）人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；（ 2 ）患者的双亲中必有一名是本病患者；（ 3 ）男性患者的女儿全部为患者，儿子全部正常；（ 4 ）女性患者 ( 杂合子 ) 的子女中各有 50％的可能性是本病的患者；（ 5 ）系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。

X- 连锁显性遗传病（ XD ）

X- 连锁显性遗传病（ XD ） 抗维生素 D 佝偻病 ……

抗维生素 D 佝偻病

Y- 连锁遗传：全男性遗传。如外耳道多毛症。

外耳道多毛症

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 1 ）表现度（ expressivity ）：基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 2 ）外显率（ penetrance ）：某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 3 ）基因的多效性（ pleiotropy ）：指一个基因可以决定或影响多个性状。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 4 ）遗传异质性：与基因多效性相反， genetic heterogeneity 是一种性状可以由多个不同的基因控制。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 5 ）遗传早现（ anticipation ）：指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。早现的原因无非是疾病基因中存在的三核苷酸重复动态突变。重复次数越多，患者发病年龄越早、病情越严重。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 6 ）从性遗传（ sex-influenced

inheritance ）：指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 7 ）限性遗传（ sex-limited

inheritance ）：指常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 8 ）遗传印记：当一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，这种现象称为遗传印记（ genetic imprinting ）或基因组印记（ genomic imprinting ）。

影响单基因遗传病分析的几个因素 （ 9 ） X 染色体失活： Lyon假说认为女性的两条 X 染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，即 X 染色体失活（ X inactivation, Lyonization ），因此女性的两条 X 染色体存在镶嵌现象（ mosaicism ）。

第二章 单基因病与复杂疾病– 系谱与系谱分析法– 单基因遗传病以及影响单基因遗传病分析的几个因素– 人类线粒体基因组与线粒体疾病– 复杂疾病

What is Life?• LIFE = Structure + Energy + Information

A small but important subset of genes encoded in the human genome residues in the cytoplasm in the mitochondria.

The physiology of mitochondria 16569 bp;heavy (H) and a light (L) single strand; 37 genes.http://www.mitomap.org/ (16568 bp in fact! 3107del is maintained in the sequence as a gap, “X”.

mtDNA 的遗传特征1. 母系遗传

Paternal inheritance of mtDNA disease has been documented in only 1 instance. Schwartz M, Vissing J. NEJM, 2002;347:576–580

Y chromosomal haplogroup distribution

2. 如果同一组织或细胞中只有一种 mtDNA 分子，称为纯质性 (homoplasmy) 。一个细胞内同时存在野生型 mtDNA和突变型 mtDNA ，称为杂质性 (heteroplasmy) 。突变型mtDNA 的表达受细胞中线粒体的杂质水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度，称为阈值效应。

Leber hereditary optical neuropathy, LHON （ Leber视神经萎缩）

患者多在 18 ～ 20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变 mtDNA超过96 ％时发病，少于 80 ％时男性患者症状不明显。 临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。

Wallace D C. Annu Rev Genet, 2005;39:259-407 Wallace D C. Annu Rev Biochem, 2007;76:781-821

Wallace D C. Annu Rev Pathol, 2010;5:297-348

第二章 单基因病与复杂疾病– 系谱与系谱分析法– 单基因遗传病以及影响单基因遗传病分析的几个因素– 人类线粒体基因组与线粒体疾病– 复杂疾病

常见的多基因疾病• 近视• 高血压• 糖尿病• 精神分裂症• 哮喘

数量性状的多基因遗传•质量性状（ qualitative character）

数量性状（ quantitative character）

易感性（ susceptibility ） 特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。

遗传率（ heritability ， h2 ） 遗传因素在多基因遗传病发生因素中所占的比例。遗传率愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。

疾病 遗传率精神分裂症 80%

哮喘 80%

唇裂±腭裂 76%

影响多基因遗传病再发风险估计的因素• 患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 • 患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关

第三章 染色体、染色体畸变、染色体病– 人类染色体 – 染色体分组、核型与显带技术– 染色体畸变与染色体病

Cytogenetics • 1882, Flemming: chromosome• 1923, Painter: XY sex determination• 1949, Barr: X body• 1952, 徐道觉 : Hypotonic solution• 1956, 蒋有兴 and Levan: 46,XX/46,XY

人类染色体的 3 种类型图解

第三章 染色体、染色体畸变、染色体病– 人类染色体 – 染色体分组、核型与显带技术– 染色体畸变与染色体病

染色体分组、核型与显带技术• 染色体分组 A 、 B 、 C 、 D 、 E 、 F 、 G 七组•核型（ karyotype） 一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像

细胞遗传学分析方法传统的核型分析 图谱核型分析（ SKY ）

第三章 染色体、染色体畸变、染色体病– 人类染色体 – 染色体分组、核型与显带技术– 染色体畸变与染色体病

• 三倍体（ triploid ） 患者的体细胞具有 3 个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为 69 （ 3n）• 四倍体（ tetraploid ） 患者的体细胞具有 4 个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为 92 （ 4n）

整倍体的改变

•亚二倍体（ hypodiploid） 体细胞中染色体数目少了一条或数条 单体（ monosomy ） 某对染色体少了一条（ 2n-1），即细胞内染色体数目为45

非整倍体

单体型： 45, X

•超二倍体（ hyperdiploid） 体细胞中染色体数目多了一条或数条 三体（ trisomy ） 某对染色体多了一条

（ 2n+1），即细胞内染色体数目为 47

染色体结构畸变类型•缺失（ deletion ） •重复（ duplication ） •倒位（ inversion ） 臂内倒位、臂间倒位•易位（ translocation ） 相互易位、罗伯逊易位 、插入易位•环状染色体 （ ring chromosome ） •双着丝粒染色体（ dicentric chromosome ）•等臂染色体（ isochromosome ） •插入 （ insertion ）

Down syndrome