Мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса

Антон БукатинАлексей Диевский

Санкт-Петербург 2010

Симптомы болезни

2

• Первые симптомы появляются в возрасте 4 – 5 лет

• Ранние сгибательные кон-трактуры локтевых, голено-стопных суставов, шейного отдела позвоночника

• Медленно прогрессирующие атрофия и слабость мышц плечевого пояса

• Возможность ходьбы сохраняется

Поражения сердца(кардиомиопатия)

• нарушение сердечной проводимости

• аритмия• часто необходим

искусственный водитель ритма

• иногда требуется трансплантация сердца

3

Поражение сердца определяет прогноз больного в большинстве случаев!!!

Тип наследования

4

Х – сцепленныйрецессивный

Аутосомный доминантный

EMD, Xq28

LMNA, 1q21.2-q21.3

X – сцепленное наследование

5

Мать - носитель Отец- здоровый

Y - хромосомаХ - хромосома

Дефектный ген

Дочь Сын

здоровыйздоровая носитель

Мать - здоровая Отец- больной

Y - хромосомаХ - хромосома

Дефектный ген

Дочь Сын

здоровыйбольной носитель

Носитель заболевания - мать

Носитель заболевания - отец

Ген EMD

6

• 2 287 пар оснований• 6 экзонов• кодирует белок эмеринОбнаружены следующие мутации:•внутригенные делеции 2 и 29 пар оснований •инсерция 2 нуклеотидов•нарушение сплайсинга мРНК – вставка интронной области в 214 пар оснований•замена А на G в инициирующем AUG-кодоне

Эмерин

7

• Гидрофильный, серин-богатый белок

• Имеет на С – конце гидрофобный домен для заякоривания в мембране

• Участвует в связывании ядерной мембраны с ядерной ламиной

• Участвует в образовании межклеточных контактов у кардиомиоцитов (клеток сердечной мышцы)

Ядерная ламина

8

Образована промежуточными филаментами – последова-тельностями одинаково ориентированных белков, ламинов A, B и С

• поддерживает ядерную мембрану, контактирует с хроматином и ядерными РНК

• участвует в дезинтеграции ядерной оболочки в при митозе

Ядерная ламина

9

Связь эмерин-ламин А служит для поддержания целостности цитоскелета, то есть важна в клетках, подвергающихся повышенной механической нагрузке.

Аутосомная доминантная форма мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса

10

Ген LMNA

В результате альтернативного сплайсинга первичного РНК-транскрипта гена LMNA образуются ламины А и С

Ламины А/С

Клетки остеогенной саркомы человека U-2 OS (раковые клетки, происходящие из костной ткани)

• На протяжении 566 аминокислот ламины А и С идентичны.

• У ламина А на С – конце уникальный отрезок в 98 аминокислот.

• У ламина C на С – конце отрезок в 6 аминокислот.

11

Нарушение нейромышечного перехода

12

Здоровые клетки

Клетки с мутантным геном LMNA

В пораженных клетках животных наблюдается нарушение в организации нейромышечного синапса (зеленый), синим показаны синаптические комплексы.

Преимущества EDMD

исследователи предполагают, что дефектный эмерин затрудняет ВИЧ-инфицирование

ДНК - диагностика EDMD

14

• амплификация генетического материала, полученного из клеток крови, методом ПЦР

• SSCP-анализ продуктов ПЦР для определения мутантных участков гена, имеющих аномальную электрофоретическую подвижность

• Определение нуклеотидной последовательности образцов с измененной электрофоретической подвижностью методом прямого секвенирования продукта ПЦР

Методы лечения EDMD

• Эффективного лечения причин заболевания не существует

• Существует только симптоматическое лечение, направленное на поддержание имеющейся мышечной силы и на снижение развития атрофии мышц

• Лечебный комплекс включает в себя лечебную гимнастику и массаж, возможна медикаментозная терапия

15

Генная терапия

16

ДНК, ген EMD

Вирус, содер-жащий EMD

Ядро

Белок эмерин

Заключение

17

• Мышечная дистрофия Эмери – Дрейфуса является медленно текущим заболеванием, основная опасность которого связана с поражением сердца

• Современная ДНК-диагностика позволяет вовремя идентифицировать болезнь и начать лечебные процедуры

• Благодаря успехам генной терапии в ближайшем будущем возможно появление лекарственного препарата, полностью излечивающего от данной болезни

Список литературы1. В.Н. Горбунова, Е.А. Савельева-Васильева, В.В. Красильников

Молекулярная неврология. Часть 1. Заболевания нервно-мышечной системы. СПб, "Интермедика", 2000 - 320 стр.

2. С.М. Тверская, Г.Е. Руденская, А.Л. Чухрова, А.В. Поляков ДНК-диагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса // Журнал неврологии и психиатрии, 6, 2003, стр. 25 – 28

3. V. Andres, J. M. Gonzalez Role of A-type lamins in signaling, transcription, and chromatin organization // J. Cell Biol. Vol. 187 No. 7 945–957

4. M. Wahl Matters of the Heart: Cardiac Problems in Emery-Dreifuss MD // MDA’s Research and health magazine, 2005

5. База данных Entrez Gen6. База данных RCSB Protein Data Bank

18