化学生物信息学- 从进化到药物发现

张红雨（华中农业大学生物信息中心）

Background

How to mine information from the sea of data?

化学生物信息学：基于小分子的信息挖掘

研究策略：从小分子出发，从基本科学问题出发。

研究方法：化学信息学与生物信息学紧密结合。

基本问题（ 1 ）： 小分子在蛋白质空间中如何分布？

Power-law distribution of small-molecule ligands in protein space.

Ji, H.-F. et al. Genome Biol. 2007, 8: R176.

主要发现：小分子在蛋白质空间中呈 power-law分布；

蛋白质起源的小分子诱导 / 选择机制。

Ji, H.-F. et al. Genome Biol. 2007, 8: R176.

Tokuriki, N. & Tawfik, D. Science 2009, 324: 203-207.

实验证据：基于 mRNA展示的体外选择

A randomly generated ATP-binding protein (1UW1)

Keefe, A.D. & Szostak, J.W. Nature 2001, 410: 715-718. Lo Surdo, P. et al. Nat. Struct. Mol. Biol. 2004, 11: 382-383. Simmons, C.R. et al. ACS Chem. Biol. 2009, 4: 649-658.

mRNA display-based in vitro selection

Changes in element abundances through time

Ji, H.-F. et al. BioEssays 2009, 31: 975-980.

Mn proteins: Nucleotide-diphospho-sugar transferases fold (No. 14)

Iron proteins (heme): Globin-like fold (No. 74)

Copper proteins: Cupredoxin-like fold (No. 164)

基本问题（ 2 ）：金属离子能否促进蛋白质结构进化？主要发现：金属离子诱导了蛋白质新结构的产生；蛋白质进化历程记录了地球化学事件。

Prevailing view of atmospheric oxygen evolution over time

Kump, L.R. Nature 2008, 451: 277-278.

Sizes of the largest fossils through Earth history.

Payne, J.L. et al. Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106: 24-27.

hv 6CO2 + 6H2O (CH2O)6 + 6O2

基本问题（ 3 ）：能否由蛋白质结构进化追溯氧气起源？主要发现：根据小分子标记的蛋白质结构分子钟，推断有氧代谢起源于 29亿年前。

用蛋白质结构分子钟追溯氧气起源

Protein fold clock Metabolic network expansion

Wang, M.L. et al. Mol. Biol. Evol. 2011, 28: 567-582.Raymond, J. & Segrè, D. Science, 2006, 311: 1764-1767.

Through calibrating the protein fold chronology with geological ages, we inferred that aerobic metabolism emerged 2.9 billion years ago,when the oxygen level reached 0.1% of PAL.

Hierarchy of protein structures

Accumulation of oxygen-consumingfamilies (in red), ATP-binding families (in blue) and phosphotransferase families(in green)

基本问题（ 4 ）：最早的氧气从何而来？生物学作用何在？主要发现：根据蛋白质家族的分子钟，推断氧气最早来源于 H2O2 的分解，最早参与的反应是合成磷酸吡哆醛。

Kim, K.M. et al. Structure 2012, 20: 67-76.

Mn catalase-assisting the birth of oxygen

Science News 报道

Evolution in structural spaceEvolution in structural space Evolution in chemical spaceEvolution in chemical space

基本问题（ 5 ）：氧气如何促进了生命的进化？主要发现：有氧代谢提高了反应效率，显著扩展了产物的结构和化学空间，有利于生命实现复杂的跨膜转运和信号传递。代谢网络的组织与进化有化学基础。

Zhu, Q. et al. PLoS Comput. Biol. 2011, 7: e1002214.Jiang, Y.-Y. et al. PLoS Comput. Biol. 2012, 8: e1002426.

Evolutionary features ofhuman drug targets

基本问题（ 6 ）：进化生物学能否促进药物发现？主要发现：进化生物学有助于理解微生物抗药机制，有助于药物靶标和先导发现。

Zhang, H.-Y. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2010, 31: 443-448.Wang, Z.-Y. et al. Trends Mol. Med. 2012, 18: 69-71.

Acknowledgments Prof. Gustavo Caetano-Anollés (University of Illinois) Prof. Hong-Fang Ji (SDUT) Prof. De-Xin Kong (HZAU) Prof. Bin-Guang Ma (HZAU) Ying-Ying Jiang (SDUT) Qiang Zhu (HZAU) Tao Qin (SDUT) Ge Qu (SDUT) Zhong-Yi Wang (HZAU) Cong Ji (SDUT)

National Basic Research Program of China (2010CB126100; 2012CB721000) National Natural Science Foundation of China (30870520; 21173092)

谢 谢！