第七章 药物制剂的稳定性第七章 药物制剂的稳定性

内 容 提 要内 容 提 要药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。

本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。

药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化学教材。

第一节 概 述第一节 概 述

一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定

系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。

现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。

随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。

注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。

我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。

二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三

个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反

应，使药物含量 ( 或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶

生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。

关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章节已作了介绍，故本章不再赘述。

第二节 药物稳定性的化学动力学基础第二节 药物稳定性的化学动力学基础 20 世纪 50 年代初期 Higuchi 等用化学动力

学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。

一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反

应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的

关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。

在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。

（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应

，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为

（ 11-1 ）

积分式为 C0-C=k0t或 C=C0-k0t

式中， Co——t=0 时反应物浓度； C——t 时反应物的浓度； ko——零级速率常数，其量纲为 [ 浓度 ] .[ 时间 ]-1 ，单位为 mol.L-1s。 C与 t 呈线性关系，直线的斜率为 - ko ，截距为 Co 。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。

0kdt

dC

（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为

一级反应，其微分速率方程为 （ 11-2 ）

积分式为 lgC= + lgCo 或 C=Coe-kt

式中， k—— 一级速率常数，其量纲为 [ 时间 ]-1 ，单位为 S-1（或min-1,h-1,d-1 等）。以 lgC与 t 作图呈直线，直线的斜率为 -k/2.303 ，截距为 lgCo。

kCdt

dC

通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（ half life） ,记作 t1/2 ，恒温时， t1/2 与反应物浓度无关。

(11-3)对于药物降解，常用降解 10%所需的时间，称十分

之一衰期，记作 t0.9 ，恒温时， t0.9也与反应物浓度无关。

(11-4)

k

.t

6930

21

k

.t .

1054090

如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应 ,称为二级反应。

若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。

二、温度对反应速率的影响与药物稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测预测

一）阿仑尼乌斯（ Arrhenius ）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的 Arrhenius 经验公式

(11-5)式中 , A——频率因子； E—— 为活化能； R——

为气体常数。上式取对数形式为

lg k= +lgA 或

lg (11-6)

RT/EAek

RT

E

303.2

)11

(303.2 121

2

TTR

E

k

k

（二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是

经典恒温法，根据 Arrhenius 方程以 lg k 对 1/T 作图得一直线，此图称 Arrhenius图，直线斜率 =-E/（ 2.303R） , 由此可计算出活化能 E。

若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（ k25）。由 k25 可 求 出 分 解 10% 所需的 时间（即t0.9 ）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。

以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以 lg C对 t 作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和 t0.9。

要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、 k 、 E、 t1/2 ）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。

下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在 40℃、50℃、 60℃、 70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表 11-1

表 11-1 动力学数据表

t/℃ 1/T×103 k×105/h-1 lgk

40 3.192 2.66 -4.575

50 3.094 7.94 -4.100

60 3.001 22.38 -3.650

70 2.913 56.50 -3.248

将上述数据（ lgk 对 1/T ）进行一元线性回归，得回归方程：

lg k=-4765.98/T+10.64E= - (4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求 25℃时的 k

lgk=-4765.98/298+10.64k25=4.434×10-6h-1

t0.9= 年71.210434.4

1054.01054.06

25

k

由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定，详见本章第六节。

第三节 制剂中药物化学降解途径第三节 制剂中药物化学降解途径

药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。

一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主

要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在 H+或 OH- 或广义酸碱的催

化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰 - 氧键断裂，生成醇和酸，酸与 OH- 反应，使反应进行完全。

盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。

COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl H2O+

COOH2 HCl++ HOCH2CH2N(C2H5)2

H2N

H2N

内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。

对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反应来处理。酯类水解，往往使溶液的 pH下降，有些酯类药物灭菌后 pH下降，即提示有水解可能。

（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药

物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。

氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。

+ CHCl2COOHC C

OH

H

H

NH2

CH2OHO2N C C

OH

H

H

NHCOCHCl2CH2OH O2N

在 pH2~7范围内， pH 对水解速度影响不大。在 pH 6 最稳定。在 pH 2 以下或 8 以上水解作用加速。而且在 pH>8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液 120C 加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在 pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。

青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 - 内酰胺环，在 H+或 OH- 影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。

氨苄青霉素水溶液最稳定的 pH 为 5.8 。 pH 6.6时， t1/2 为 39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用 0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但 10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过 1h 。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合 [1] 。

（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性

溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。

另外，如维生素 B 、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。

OOH

O

NH2

N

N

CH2OH

OHO

O

O

N

HN

CH2OH

H+

本品在 pH 6.9 时最稳定，水溶液经稳定性预测 t0.9约为 11 个月左右，常制成注射粉针剂使用。

二、氧化

RHÈÈ£¬¹â

¼¤¹âR£®+H£®

氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以 RH 代表药物，一般链反应分以下三步：

第一步 链开始形成：

第二步 链传播： RO + O2 ROO

第一步 链开始形成

过氧化根 ROO 从有机物中夺取 H形成氢过氧化物：ROO + RH ROOH + R金属离子能催化此传播过程。第三步 为链反应终止期，游离基抑制剂 X ，或二个游离

基结合形成一个非游离基，链反应终止：

ROO XR

非活性产物+

ROO +

ROO + ROO

+ RR

非活性产物

氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。

药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。

（一）酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。

（二）烯醇类药物

维生素 C 是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为 2 、 3 二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与 L-丁糖酸。

HO C C OH

CH CHC

OH

OO

CH2OH

O C C O

CH CHC

OH

OO

CH2OH

-2H

+2H

H2O

COOH

C

C

C

C

CH2OH

H

O

O

OH

HO H

COOH

COOH

COOH

C

C

CH2OH

H OH

HO H+

抗坏血酸 去氢抗坏血酸

2,3二酮古罗糖酸 草酸 L-丁糖酸

在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于 H+ 的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。

（三）其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳 -碳双键的药物如维生素 A或 D 的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。

三、其它反应 （一）异构化 异构化一般分光学异构化 (optical isomerization) 和几何异构 (geometric isomerization) 二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。

光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization) 和差向异构 (epimerization) 。左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有 50% 的活性。本品水溶液在 pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的 pH 。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。

差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在 4位上碳原子出现差向异构形成 4差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性 pH 时， -碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向 异 构 化 ， 生 成 活 性 较 低 的 麦 角 袂 春 宁(ergometrinine)。

1.       几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素 A 的活性形式是全反式 (all-trans) 。在多种维生素制剂中，维生素 A除了氧化外，还可异构化，在 2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。

（二）聚合 聚合 (polymerization) 是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。

已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的 - 内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。

噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇 400 为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。

（三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。

普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。

碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。

第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法方法

影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界因素两个方面来讨论。

一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。 pH 、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。

（一） pH 的影响 许多酯类、酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解、这种催化 作 用也叫专属酸碱催化 (specific acid-base catalysis) 或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由 pH决定。 pH 对速度常数 K 的影响可用下式表示：

k = k0 + kH+ [H+] + kOH

- [OH-]

(11-7)式中， k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH

+， kOH-——H+和 OH-离子的催化速度常数。在 pH

很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH

+ pH (11-8)

以 lgk对 pH 作图得一直线，斜率为 -1 。设 Kw 为水的离子积即 Kw=[H+][OH-] ，故在 pH较高时得：

lgk = lgkOH- + lgKw + pH (11-9)

以 lgk对 pH 作图得一直线，斜率为 +1 ，在此范围内主要由 OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与 pH 关系的图形，如图 11-1 。这样图形叫 pH- 速度图。在 pH- 速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定 pH ，以 pHm表示。

lgk

图 11-1 pH 速度图

pH- 速度图有各种形状，一种是 V 型图，如图 11-1 。药物水解，典型的 V 型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素 G 在一定 pH范围内的 pH- 速度图与 V 型相似。硫酸阿托品水溶液最稳定 pH 为 3.7 ，因其 kOH

-比 kH+

大，故 pHm 出现在酸性一侧，本品 0.05%、 pH6.54

的水溶液 120C 30 分钟分解 3.4% ，而在 pH7.3磷酸缓冲液 120C 同样时间则分解达 51.8% 。硫酸阿托品注射液的 pH 《中国药典》 1995 年版规定 3.5~5.5 ，实际生产控制在 4.0~4.5 。青霉素 G pHm 为 6.5 ，因kH

+与 kOH-相差不多。

某些药物的 pH- 速度图呈 S 型，如乙酰水杨酸水解 pH- 速度图，盐酸普鲁卡因 pH 速度图有一部分呈 S 型（如图 11-2 ）。这是因为pH 不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。

图 11-2 37C 普鲁卡因 pH- 速度图

图 11-2 37C 普鲁卡因 pH- 速度图

令 RCOOR 代表普鲁卡因游离碱， RCOOR H+ 代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：

故动力学速度方程为： 速度 = kH

+[RCOORH+][H+]+k’ [RCOORH+]

+ kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

(11-10) 式中， kH

+， kOH-—— 质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数； k—— 质子型普鲁卡因一级速度常数； kOH-——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。

根据上述速度方程，在 pH2.5 以下主要为质子型普鲁卡因的专属酸催化，而在 pH5.5~8.5 时，是质子型的碱催化。曲线 S 型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱的结果。在 pH12 以上是游离碱的专属碱催化。如果在 pH4 ，则上述动力方程可简化为

速度 =k[RCOORH+] (11-11)

可按一级反应处理。在其它 pH范围，若用缓冲液控制其 pH ，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。

盐酸普鲁卡因最稳定的 pH 为 3.5左右，据研究本品水溶液 t0.9与 pH 的关系如下表 11-2 。由此可见， pH 对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》（ 1995 年版）规定 pH 为 3.5~5.0 ，实际生产一般控制在 4.0~4.5 。若 pH=8 ，则 37C 时的 t1/2 仅为 66.

5小时。 表 11-2 盐酸普鲁卡因 pH与 t0.9 的关系（ 20C）

pH 值 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

t0.9/d 2800 900 280 90 28

确定最稳定的 pH 是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。 pHm 可以通过下式计算

pHm = pKw lg (11-12)1

2

1

2 +

-

H

OH

k

k

一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同 pH 的溶液，在较高温度（恒温，例如 60C ）下进行加速实验。求出各种 pH 溶液的速度常数 (k) ，然后以 lgk对 pH 作图，就可求出最稳定的 pH 。在较高恒温下所得到的 pHm 一般可适用于室温，不致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的 pH 为 9 ，就是用这种方法确定的。

一般药物的氧化作用，也受 H+或 OH- 的催化，这是因为一些反应的氧化 -还原电位依赖于 pH值，对此可用醌与氢醌的例子说明 .

根据 Nernst 方程 E=E0 + (11-13)

[HQ]

[Q]][Hlg

n

0.0592 2+

式中， Q——醌，为氧化型； HQ——氢醌，为还原型； E—— 实际氧化 -还原电位； E0——标准氧化 -

还原电位； n—— 氧化型变为还原型获得的电子数目。由（ 11-13 ）式可以看出，氢离子浓度增加，则还原不易变为氧化型，故还原型药物在 pH 低时（如pH3~4 ）比较稳定。吗啡在 pH4 以下较为稳定，在pH5.5~7.0之间反应速度迅速增加。

前面我们讨论了 pH 对水解影响的规律。 为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出

其最稳定的 pH范围，并调节 pH。 pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其

它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节 pH值。

此外，为了保持药液的 pH 不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。

pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的 pH见表 11-3 。

表 11-3 一些药物的最稳定 pH

药物 最稳定 pH 药物 最稳定 pH

盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素

3.83.5~4.0

3.383.39.04.0

4.0~5.04.0~5.0

2.53.0~8.06.5~7.0

苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素 B1

吗啡维生素 C对乙酰氨基酚（扑热息痛）

65.12

2.0~3.54.05.02.52.04.0

6.0~6.55.0~7.0

（二）广义酸碱催化的影响 按照 Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化 (General acid-base catalysis) 或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。

为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使 pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。

（三）溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方程 (11-14) 可以说明非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性的影响。

lgk = lgk (11-14)BAZKZ

式中， k—— 速度常数；——介电常数； k—— 溶剂 = 时的速度常数。对于一个给定系统在固定温度下K 是常数。

因此，以 lgk 对 1/ 作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则 lgk 对 1/ 作图所得直线的斜率将是负的。

在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙二醇（ 60% ），可使注射液稳定性提高。 25C 时的t0.9 可达 1 年左右。

相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。

溶剂对稳定性的影响比较复杂。近年来兽用氯霉素注射液采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，但色泽稍深。

（四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接 pH 。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：

lgk = lgko + 1.02ZAZB (11-15)μ

lg k

- lg

k0

图 11-3. 离子强度对反速度的影响

式中， k—— 降解速度常数； ko—— 溶液无限稀 (=0) 时的速度常数；——离子强度； ZAZB—— 溶液中药物所带的电荷。以 lgk 对 作图可得一直线，其斜率为 1.02ZAZB ，外推到 =0 可求得 ko。

根据 (11-15)式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受 OH-

催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图 11-3 中①线），如青霉素在磷酸缓冲液中（ pH=6.8 ）的水解速度

随离子强度的增加而增加。如果药物离子带负电，而受 H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低（即

图 11-3 中③线） 。 如果药 物 是 中 性 分子， 因ZAZB=0 ，故离子强度增加对分解速度没有影响（图 1

1-3 中②线）。

（五）表面活性剂的影响 一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性

的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在 5% 的十二烷基硫酸钠溶液中， 30C 时的 t1/2增加到 1150 分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为 64 分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止 OH— 进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温 80（聚山梨酯 80 ）可使维生素D 稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。

（六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制

剂处方的基质有关。 有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性

的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有 6 个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。

维生素 U 片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。

一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。如表 11-4所示，硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的 pH ，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。

润滑剂 pH 每小时产生的水杨酸mg数

硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁

2.622.713.754.14

0.1330.1330.9861.314

表 11-4 30C 时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响

二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。

（一）温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据 Van’t

Hoff 规则，温度每升高 10C ，反应速度约增加 2~4倍。

然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。

温度对于反应速度常数的影响， Arrhenius 提出的方程（见本章，式 11-5 ），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。

药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。

（二）光线的影响 光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子

的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。

有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解 (photodegradation) ，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。

硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2%的水溶液用 100C 或 115C灭菌 20 分钟，都很稳定，但对光极为敏感，临床上用 5% 的葡萄糖配制成 0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射 10 分钟就分解13.5% ，颜色也开始变化，同时 pH下降 [2] 。室内光线条件下，本品半衰期为 4小时。硝普钠的光降解过程，有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。

水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、 NO2

—、 NO3— 等。光敏感的药物还

有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素 A、 B 、辅酶 Q10 、硝苯啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。

（三）空气（氧）的影响 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气

中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时， 0C 为 10.19ml/L， 25C 为5.75ml/L， 50C 为 3.85ml/L。 100C 水中几乎就没有氧存在。

另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。因此，对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。

前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂 (antioxidants)。

一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。

另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。

抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表 11-5 ，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。

此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂 (synergists) ，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性药液中可析出硫的细粒：

S2O32- + 2H+ H2SO3 + S

故只能用于碱性药液中，如磺胺类注射液。

油溶性抗氧剂如 BHA、 BHT 等，用于油溶性维生素类（如维生素 A、 D ）制剂，有较好效果。另外维生素 E 、卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂精制时若将其除去，就不易保存。抗氧剂的研究进展，可参看有关综述 [3] 。

抗氧剂 分子式（结构式） 常用浓度 /%

水溶性抗氧剂    

亚硫酸钠 Na2SO3 0.1~0.2

亚硫酸氢钠 NaHSO3 0.1~0.2

焦亚硫酸钠 Na2S2O5 0.1~0.2

甲醛合亚硫酸氢钠 HCHONaHSO3 0.1

硫代硫酸钠 Na2S2O3 0.1

硫脲 0.05~0.1

维生素 C 0.2

半胱氨酸 HSCH2-CH(NH2)COOH 0.00015~0.05

蛋氨酸 CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH 0.05~0.1

硫代乙酸 HS-CH2-COOH 0.005

硫代甘油 HS-CH-CHOH-CH2OH 0.005

油溶性抗氧剂    

叔丁基对羟基茴香 醚 (BHA)

0.005~0.02

HO

C4H9

C4H9

CH3

HO

HO

HO

COOC3H7

二丁甲苯酚 (BHT) 0.005~0.02

培酸丙酯 (PG) 0.05~0.1

生育酚   0.05-0.5

使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。早有报道亚硫酸氢盐可以与邻对 -羟基苯甲醇衍生物发生反应。

如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物 [4] 。

有人建议肾上腺素注射液处方中用焦亚硫酸钠用量由0.2% 降低到 0.02% ，并将 pH 由 3.4调到 3.0 ，则产品稳定性可以提高。

此外亚硫酸钠在 pH5左右可使维生素 B1（盐酸硫胺）分解失效，亚硫酸氢盐也能使氯霉素失去活性。还应注意甘露醇、酚类，醛类、酮类物质可降低亚硫酸盐类的活性。

（四）金属离子的影响 制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以

及操作过程中使用的工具等。为方便起见，我们也在外界因素的影响这部分讨论。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如 0.0002mol/L 的铜能使维生素 C 氧化速度增大 10 000倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。

要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为 0.005%~0.05% 。

（五）湿度和水分的影响 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重

要。 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，

在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。

药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（ CRH% ）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为 47%[5] ，如果在相对湿度（ RH%） 75% 的条件下，放置 24小时，可吸收水分约 20% ，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在 1%左右，水分含量越高分解越快 [6] 。

研究水分对药物稳定性影响的实验设计，关键是加入水的方法，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的水分含量。然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。

（六）包装材料的影响 包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品。药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。

玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要，在注射剂一章中，将进一步讨论。棕色玻璃能阻挡波长小于 470nm 的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题，有透气性、透湿性、吸着性。包装材料的选择十分重要 , 高密度聚乙烯 , 刚性、表面硬度、拉伸强度增大，熔点、软化点上升 , 水蒸汽与气体透过速度下降 , 一般片剂 , 胶囊剂的包装 , 可采用高密度聚乙烯定型容器。但装液体制剂要慎重 , 曾有药厂用高密度聚乙烯塑料瓶盛装清热二号口服液发生药品变质情况 , 应引起注意 [7] 。

橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。各种包装材料的性质见表 11-6 。

材料 平均密度 水蒸气穿透性 气体穿透性 (O2) 与产品潜在的反应性

聚乙烯（低密度） 0.92 高 低 低

聚乙烯（高密度） 0.96 低 低 低

聚丙烯 0.90 中等 低 低

聚氯乙烯（软的） 1.20 高 低 中等

聚氯乙烯（硬的） 1.40 高 低 低

聚碳酸酯 1.2 高 低 低

聚酰胺（尼龙） 1.1 高 低 高

聚苯乙烯 1.05 高 高 中等

聚四氟乙烯 2.25 低 低 无

钠钙玻璃 2.48 不 不 高

硼硅酸盐玻璃 2.23 不 不 低

丁基橡胶 1.30 低 中等 中等

天然橡胶 1.50 中等 中等 高

氯丁橡胶 1.40 中等 中等 高

聚异戊二烯橡胶 1.30 中等 中等 中等

硅酮橡胶 1.40 很高 很高 低

鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择。

三、药物制剂稳定化的其它方法 前面结合影响因素对药物制剂稳定化也作了相应的

讨论，但有些方法还不能概括，故在此作进一步的讨论。

（一）改进药物剂型或生产工艺 1. 制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药

物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成膜剂。例如将硝酸甘油做成片剂，易产生内迁移现象，降低药物含量的均匀性，国内一些单位将其试制成膜剂，增加了稳定性。

2. 制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素 A 制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素 C 、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。

3. 采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，一些药厂采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。

（二）制成难溶性盐 一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不

是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素 G（水中溶解度为 1:250 ），稳定性显着提高。青霉素还可与 N, N-双苄乙二胺生成青霉素 G（长效西林），其溶解度进一步减小（ 1:6000 ），故稳定性更佳，可以口服。

第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学动力学

一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。

固体剂型的主要特点有：①系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现；②这些剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些特点，说明了研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复杂的工作。

（二）药物晶型与稳定性的关系 物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态 (crystal habit) 或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称晶型 (crystal form)。

在药物生产中发现一些药物如利福平、氨苄青霉素钠、维生素 B1 等的稳定性与晶型有很大关系。利福平有无定型 [熔点 172~180C（分解） ] 、晶型 A[熔点183~190C（分解） ] 和晶型 B[熔点 240C（分解） ] 。无定型在 70C 加速实验 15天，含量下降 10% 以上；而晶型 A 和晶型 B 在同样条件下，含量下降 1.5%~4% ，室温贮藏 3 年，含量仍在 90% 以上。氨苄青霉素钠有 A、 B和 C 三种晶型， C 型稳定性较好， A 型与 B 型次之 [9] 。

另外，在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何种有效。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、 X线单晶结构分析、 X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等

（三）固体药物之间的相互作用 固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解，

由于非那西丁的某些毒副作用，故逐渐用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（ APC）。现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解。含有对乙酰氨基酯的片剂在 37C 加速实验，游离水杨酸增加的情况见图 11-4 。

图 11-4. 复方乙酰水杨酸片 37C 加速实验. 乙酰水杨酸 + 非那西丁 + 可待因 ; . 乙酰水杨酸 + 对乙酰氨基酚 + 可待因 +硬脂酸镁

×. 乙酰水杨酸 +乙酰氨基酚 + 可待因 ; . 乙酰水杨酸 + 对乙酰氨基酚 + 可待因 +滑石粉 ;

由图 11-4 可以看出含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加有 1%滑石粉与加有 0.5%硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。

( )水杨酸

( )二乙酰对氨基苯酚( )对氧基苯酚

(ÒÒõ£Ë®ÑîËá)

COOH

O C

O

CH3

[ ]水解( )乙酰转移反应

( )对乙酰氨基酚

NH C CH3

O

OH

COOH

OH

++

C

NH

C CH3

O

C CH3

O

OH

NH2

CH3COOH

（四）固体药物分解中的平衡现象 虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速

度的影响，一般仍可用 Arrhenius 方程来描述。但在固体分解中 若 出 现平衡现象， 则 不宜使 用 Arrhenius 公式， 而 要 用Van’t Hoff 方程来处理。

有人在研究杆菌肽 (bacitracin ）的热分解实验中，曾发现：在 40C贮存 18 个月残存效价为 64% ，以后不再继续下降，即达到平衡。对维生素 A 胶丸和维生素 E 片剂的研究为此种平衡现象提供进一步的例证。采用 45C、 55C、 70C、 85C四个温度进行实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数K 。按Van’t Hoff 方程：

lnK = + (11-16)

RT

HΔ

式中， H—— 反应热；——常数。以平衡常数的对数对 1/T 作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度，在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。

二、固体剂型化学降解动力学 近年来由于纯固体分解动力学的发展，使我们有可能

应用其原理来研究固体药物及其制剂的分解动力学，但这方面的问题比较复杂，这里只介绍几个主要的动力学原理。

（一）成核作用理论

有些药物如对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解呈 S 型曲线 [10] ，曲线分三部分，开始一段为诱导期，中间一段为加速期，后一段为衰变期。

这类曲线可用成核作用理论 (nucleation theory) 解释，分解过程受结晶表面和内部活性核的形成和生长情况所控制，固体药物分解初期，首先要在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定的时间，这段时间就是诱导期，诱导期长短与结晶粉末的大小及温度有关，大的结晶诱导期短。

结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，从而提供了许多新的降解部位，形成足够多的活性核，使反应速度大大加速，这样就出现了加速期。此后，颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再产生进一步的变化，这是就进入衰变期，此种 S 型分解曲线，一般在较高温度下出现。典型的 S 型曲线见图 11-5 。

图 11-5. 典型 S 型分解曲线

（二）液层理论 液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体表

面液膜相进行。这层液膜很薄，肉眼所见不到。 Guillory等用维生素 A 衍生物来验证这个假设。根据 Clausius-Clapeyron 方程与 Raoult 定律，得到下列方程

式中， X—— 液相药物的摩尔分数； Tm—— 药物熔点；T—— 加热温度； H——熔化热； R——气体常数。式11-22说明 Tm值大，则 X值相应较小，即晶体表面的滤膜要“薄些”。若 k 为速度常数，并与液相摩尔分数成正比，即 lnk = AlnX， A 为比例常数，故上式可写成：

lnX = - （ ）

(11-17)R

HΔT

1mT

1

lgk = （ ）

(11-18) 故熔点高（ Tm 大），反应速度小。实际证明维生素 A

苯腙（熔点 181~182C ）在 80C 降解比维生素 A醋酸酯（ 57~58C ）要慢得多。同时说明制备高熔点衍生物也是解决药物稳定性的途径之一。

2.303R

HAmT

1

2.303RT

HA

（三）局部化学反应原理 有些药物，如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱性环境中的分解曲线，开始很快，以后逐渐变慢，这类曲线可用局部化学反应 (topochemical reactions) 来解释。处 理局部化 学 分 解 的模型 为圆柱体模型 (cylinder model) ，圆柱体模型假设化学物质的半径随时间而线性下降。其变化过程也可用一级反应来处理，读者如有兴趣可参阅有关文献 [11] 。

第六节 药物稳定性试验方法第六节 药物稳定性试验方法

本方法是根据中国药典 2000 年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的 [12-13] 。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 .

稳定性试验的基本要求是： ①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影

响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；

②原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在 10 000 片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的 1/10 至少也应达 25 000-50 000 片 , 有条件的研究单位也可考虑。

③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。

一、影响因素试验 影响因素试验（强化试验 stress testing ）在比加速

试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的 开口容器中（如称量瓶或培养皿） ，摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成 10mm厚薄层，进行以下实验。

（一）高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中， 60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降 5% ）则在 40C条件下同法进行试验。若 60C无明显变化，不再进行 40C 试验。

（二）高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25C 分别于相对湿

度（ 905 ） %条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重 5% 以上，则在相对湿度 75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重 5% 以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择 NaCl饱和溶液（相对湿度 751% ，15.5~60C ）， KNO3 饱和 溶 液（相对湿度 92.5%, 25C）。

（三）强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，

于照度为 5000500 Lx 的条件下放置十天（总照度量为 120万 Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（ 200whr/m2）。

应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。

二、加速试验 加速试验 (Accelerated testing) 是在超常的条件下

进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。

原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度 402 C ，相对湿度 755% 的条件下放置六个月。

所用设备应能控制温度 2 C ，相对湿度 5% ，并能对真实温度与湿度进行监测。

在试验期间第 1 个月、第 2 个月、第 3 个月、第 6 个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度 302 C ，相对湿度 605% 的情况下（可用 NaNO2饱和溶液， 25~40C相对湿度 64%~61.5% ）进行加速试验，时间仍为六个月。

加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（ 20~60C），此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制 1C ，而且适合长期使用。

对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（ 4~8C ）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度 252C ，相对湿度 605% 的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。

乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度 302C 、相对湿度605% 的条件进行试验，其它要求与上述相同。

对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度 202% 的条件（可用 CH3COOK. 1.5H2O饱和溶液， 25

C ，相对湿度 22.5% ）进行试验。

三、长期试验 长期试验 (Long-term testing) 是在接近药品的实际贮存条件 25℃2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。

原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度 252C ，相对湿度 6010% 的条件下放置 12个月。每 3 个月取样一次，分别于 0 、 3 、 6 、 9 、 12 个月，按稳定性重点考察项目进行检测。

12 个月以后，仍需继续考察，分别于 18 、 24 、 36 个月取样进行检测。将结果与 0月比较以确定药品的有效期。

长期试验选用 25±2℃是根据国际气候带制订的，详见本章第七节，有效期是温度的函数，只有在确定的温度下有效期才有意义。由于实测数据的分散性，一般应按 95% 的可信限进行统计分析得出合理的有效期，若未取得足够数据（如只有 18 个月），以可进行统计分析，以确定药品的有效期。

统计分析方法见本节第五项。如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统计分析。

对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度 62C的条件下放置 12 个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。

此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，即 15～ 30℃之间。有效期是药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存在一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。

原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。

凡是使用说明书中明确该药品使用时需与其他药物配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验。

四、稳定性重点考察项目 稳定性重点考察项目见表 11-7：

剂型 稳定性重点考察项目

原料药 性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。

片 剂 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。

胶 囊 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。

注射液 外观色泽、含量、 pH值、澄明度、有关物质。

栓 剂 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。

软 膏 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。

眼 膏 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。

滴眼剂 如为澄清液，应考察：

  性状、澄明度、含量、 pH值、有关物质、

  如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。

丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。

糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、 PH值

口服溶液剂 性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。

乳 剂 性状、含量、分层速度、有关物质。

混悬剂 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。

酊 剂 性状、含量、有关物质、含醇量。

散 剂 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。

计量吸入气雾剂

容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。

膜 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。

颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。

透皮贴片 性状、含量、有关物质、释放度。

搽 剂 性状、含量、有关物质。

六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法殊方法

（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求 前节所述加速实验方法，一般适用于固体制剂，但根据固体药物稳定性的特点，还要有一些特殊要求，须引起实验者的注意。①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。

③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。④固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用 BET 方法测定。⑥实验温度不宜过高，以 60C 以下为宜。

此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。研究这种影响，通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按 1:5配料，药物与润滑剂按 20:1配料。

常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入 5% 水，也用小瓶密封。然后在 5C、 25C、 50C、 60C温度和 4000LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。在药厂生产中，也要按实际处方中的主药与赋形剂用量进行配合实验，或制成成品后再在热、光、湿汽等情况下进行加速实验。有人用这种方法发现糖粉或喷雾干燥的乳糖、氢氧化铝可使乙胺丁醇片剂变色，后改用磷酸氢钙为赋形剂，可提高该产品的稳定性。

药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。将药物与赋形剂作用作成水混悬液，在恒温（通常 30C ）搅拌下放置一定时间，定时取样测含量，根据其变化情况以评价药物与赋形剂之间是否有相互作用发生。

硬脂酸镁与阿司匹林的作用，就是采用这种方法研究的。此法较快速，但受到一定的限制。关于热分析法，下面将专门讨论。

（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用

热分析法以差示热分析法 (Differential Thermal Analysis, DTA) 和差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 为常用。

国产 CDR-1 型和 PCR-1 型热分析仪，均可用于这方面的研究。

差热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。 .

试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在 DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的 DTA曲线与单个组分的 DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物的 DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的 DTA曲线不同，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。

头孢环己烯胺 (C)(cephradine)欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用 N-甲基葡胺 (N) 三羟甲基氨基甲烷 (T) 、磷酸钠 (Na3PO412H2O) (P) 、无水碳酸钠 (S) 等碱性物质。

先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行 DTA 试验，得图 11-6的 DTA曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行 DTA 试验，得图 11-7 。

结果表明，头孢环己烯胺只可与无水碳酸钠配合，因二者混合的 DTA曲线仍有头孢环己胺的特征放热峰。与其 它碱性 物 质配伍， 其特征放热峰消失 ， 故 不宜配合。 DTA还可用于测定药物热降解的动力学参数，如苯唑青霉素钠用此法测得活化能为 249.5KJ /mol ，并求出反应级数（一级）及频率因子（ A=7.41025/S）。 DTA法快速简便，在 DTA图形模棱两可时，为了进一步确证，应用经典恒温加速实验进行核对。

温差

温度 /℃温度 /℃

   

   

图 11-6 各物质DTA曲线

   

图 11-7 各混合物DTA曲线

A. (C+N); B. (C+T)D. (C+P); E. (C+S)

DSC与 DTA 的原理基本相似。 DSC 是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它比 DTA 反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。苯唑青霉素钠口服有效，可制成胶囊剂。用 DSC 研究了苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化，实验表明本品不能与硬脂酸和硬脂酸镁配伍，玉米淀粉、滑石粉等可以与其配合使用。用热重分析法 (Thermogravimetry, TG) 、导数热重分析法 (Derivative thermogravimetry, DTG) 、 DSC、 DTA ，还可求出固体药物的热降解动力学参数 [14] 。

此外还可用漫反射光谱法测定药物的颜色变化及药物与辅料的相互作用 [15] 。固体药物制剂稳定性，目前积累资料还不多，有待进一步研究发展。前面只是介绍一些基本内容，读者如欲进一步了解，可以参阅有关文献。

第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究究

新药特别是一类新药的开发，稳定性研究是很重要的内容，开发一个新的药物与制剂，一般按以下步骤进行：①原料药的稳定性试验；②药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；③包装材料的稳定性与选择；④药物制剂的加速试验与长期试验；⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察；⑥药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。详细内容详见有关规定与文献。