ΚεφαλοσπορίνεςΚ.Κανελλακοπούλου

Η χημική δομή της πενικιλλίνης G.

1. Δακτύλιος β-λακτάμης2. Δακτύλιος θειαζολιδίνης.

Η βασική χημική δομή των κεφαλοσπορινών.

Α=Δακτύλιος β-λακτάμηςΒ=Δακτύλιος διυδροθειαζίνης

Ποιές είναι οι β- λακτάμες;

Πενικιλλίνες

(Αμινοπενικιλλίνες

αναστολείς β-λακταμασών

Καρβαπενέμες)

Κεφαλοσπορίνες

Μονομπακτάμες (Αζτρεονάμη)

Οι Κεφαλοσπορίνες

διαιρούνται σε 4 Γενεές

με βάση το Αντιμικροβιακό Φάσμα

και την Φαρμακοκινητική τους.

Σύνοψη χαρακτηριστικών των κεφαλοσπορινώνΕξαιρετικά υψηλή ενδογενής

δραστικότητα έναντι των εντεροβακτηριακών

Δεν είναι εξ ορισμού δραστικές:◦στους εντεροκόκκους◦στους MRSA και MRSE◦στα αναερόβια (εξαίρεση η κεφοξιτίνη)

Σταφυλόκοκκος ανθεκτικός στις αντισταφυλο-

κοκκικές πενικιλλίνες* είναι ανθεκτικός εξ

ορισμού σε όλες τις β – λακτάμες (Κεφαλοσπο-

ρίνες, τους Αναστολείς και τις Καρμπαπενέμες)

ακόμη και όταν in vitro φαίνονται ευαίσθητες.

* MRSA: Methicillin Resistant Staphylococcus aureus

MRSE: Methicillin Resistant Staphylococcus epidermidis

Κεφαλοσπορίνες α’ γενεάς

• Κεφαδροξίλη (Moxacef)Από του στόματος

Κεφαλοσπορίνες α’ γενεάς

Αντιμικροβιακό Φάσμα

Gram-Θετικά Gram-Αρνητικά

Πνευμονιόκοκκος ευαίσθητος στην Πενικιλλίνη Escherichia coli

Σταφυλόκοκκος ευαίσθητος στα αντισταφυλοκοκκικά

(MSSA)*Klebsiella pneumoniae

Στρεπτόκοκκοι πυογόνος και πρασινίζοντες Proteus mirabilis

* 60% στην Ελλάδα

Κεφαλοσπορίνες β’ γενεάς

•Κεφαμανδόλη (Mantokef)•Κεφοξιτίνη (Mefoxil)•Κεφουροξίμη (Zinacef)•Κεφορανίδη (Radacef)

Παρεντερικές

•Κεφακλόρη (Ceclor)*•Κεφουροξίμη axetil (Zinadol)•Κεφπροζίλη (Procef)•Loracarbef (Lorbef)

Από του στόματος

* μεταξύ α’ και β’ γενεάς

Κεφαλοσπορίνες β΄ γενεά

Αντιμικροβιακό Φάσμα

Gram θετικά Gram αρνητικάΑναερόβια

Πνευμονιόκοκκοι

(Ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη) Αιμόφιλοι Μόνο Κεφοξιτίνη

Στρεπτόκοκκοι Escherichia coli(Όλα τα είδη αναερoβίων)

Σταφυλόκοκκοι ευαίσθητοι

στα αντισταφυλοκοκκικά (MSSA)

Klebsiella spp

Proteus mirabilis

Salmonella spp

Γενικές Ενδείξεις Εμπειρικής Χορηγήσεως Παλαιοτέρων Κεφαλοσπορινών (β’ γενεάς)

1. Ουρολοιμώξεις από την κοινότητα όταν:

Δεν έχουν χορηγηθεί κεφαλοσπορίνες ή αναστολείς (π.χ. Augmentin) το τελευταίο 3μηνο

2. Συνέχιση θεραπείας κατ’ οίκον μετά την έξοδο από το νοσοκομείο

3. Λοιμώξεις μαλακών μορίων (ήπιες!)

Προσοχή!

Δεν πρέπει να Χορηγούνται οι Κεφαλοσπορίνες α’ και β’

γενεάς από του στόματος (όπως π.χ. Zinadol, Procef, Moxacef,

Lorbef και το Ceftoral) για την Εμπειρική Θεραπεία της

Πνευμονίας της Κοινότητας, γιατί δεν καλύπτουν τους

πνευμονιοκόκκους τους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη.

Αντοχή: 40% στη χώρα μας

Μηχανισμός δράσεως και PK, PD

•Αναστέλλουν την σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος μέσω της συνδέσεως με τις PBPs

•Είναι χρονοεξαρτώμενα (time dependent) με την μεγίστη δραστικότητα 4-5 φορές την MIC

T>MIC

Συγ

κέν

τρω

ση μ

g/m

l

Χρόνος

AUC

MIC

Cmax

β-λακταμικά αντιβιοτικά

Β λακτάμες: Φαρμακοδυναμική

f Τ > ΜΙC 40% of dosing interval

Crandon et al. AAC 2009Bulik et al. AAC 2010

Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάςΑπό του στόματος

Cefixime - CEFTORAL

Cefditoren pivoxil – SPECTRACEF

Παρεντερικές

Ceftriaxone - ROCEPHIN (IV, IM)

Cefotaxime - CLAFORAN (IV)

Ceftazidime - SOLVETAN (IV)

Κεφιπίμη (δ γενεά)-MAXIPIME (IV)

Αντιμικροβιακό Φάσμα Κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς

Gram θετικά: Πνευμονιόκοκκοι, ευαίσθητοι και ανθεκτικοί στην Πενικιλλίνη

Στρεπτόκοκκοι: όλα τα είδη

Gram αρνητικά• Αιμόφιλοι • Enterobacter spp

• Neisseria spp • Serratia spp

• Klebsiella spp • Pseudomonas aeruginosa

• Proteus – Providencia spp (μόνον η κεφταζιδιμη)

• Salmonella spp

όχι το Ceftoral και η Κεφταζιδίμη

Κεφαλοσπορίνες (συνοπτικά)Κοινά αντιμικροβιακά χαρακτηριστικά και διαφορές :

1. Δεν είναι δραστικές:

- στους Εντεροκόκκους

- στους Σταφυλοκόκκους τους ανθεκτικούς στη Μεθικιλλίνη (MRSA)

- στα αναερόβια (εξαίρεση η κεφοξιτίνη)

2. Κεφτριαξόνη- κεφοταξίμη: Δραστική στους πνευμονιοκόκκους και τους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη (αυτό δεν ισχύει για την 1η και 2η γενεά).

3. Στελέχη ανθεκτικά στη γ΄ γενεά είναι υποχρεωτικώς ανθεκτικά στην α΄ και β΄ γενεά και στους αναστολείς.

ΚεφαλοσπορίνεςΚοινά αντιμικροβιακά χαρακτηριστικά και διαφορές :

4. Επιλέγουν και προκαλούν επιλοιμώξεις από Εντερόκοκκο.

5. Προσοχή η γ΄ γενεά επάγει κατά τη θεραπεία και στη συνέχεια

επιλέγει ανθεκτικά στελέχη που παράγουν χρωμοσωματικά ένζυμα

(π.χ Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa) που προκαλούν

υποτροπή του πυρετού ή επιλοιμώξεις.

6. Κεφτριαξόνη: Εφ’ άπαξ δόση (250-500mg) για τη θεραπεία της

γονοκοκκικής ουρηθρίτιδος.

1. Σε πνευμονία ύποπτη για άτυπα παθογόνα (Μυκοπλάσματα-Χλαμύδια-λεγιονέλλα → ένδειξη οι μακρολίδες)

2. Σε δήγματα ζώων (αναερόβια!)

3. Σε λοιμώξεις από Εντερόκοκκο

4. Σε προηγηθείσα νοσηλεία το τελευταίο 3μηνο

Πότε δεν Πρέπει να Χορηγούνται Εμπειρικά οι Κεφαλοσπορίνες (α’ &

β΄γ΄γενεάς) από το Στόμα?

Χρειάζονται οι κεφαλοσπορίνες 3ης γενεάς από του στόματος;

Κεφιχίμη(ceftoral)Κεφτιτορένη(spectracef)

In vitro efficacy of cefditoren against recent isolates of Streptococcus pneumoniae in GreeceG. Poulakou, et al. 17th ECCMID 2007. (P. 2029)

• Cefditoren MIC90: 1mg/L (εύρος: 0.008 - 4mg/L).

• Σε 137 PEN-ευαίσθητα στελέχη η MIC90 του cefditoren ήταν 0.034mg/L (εύρος: 0.008 - 0.5mg/L).

• Για τα PEN-ανθεκτικά στελέχη (n=47) η MIC90 του cefditoren ήταν 1mg/L (εύρος: 0.008 - 4mg/L)

• Σκεύασμα :specracef

Οι Κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς από το Στόμα

Οι κύριες ενδείξεις χορηγήσεώς τους είναι:

1. Νοσοκομειακές λοιμώξεις για τις οποίες χορηγήθηκαν

παρεντερικώς κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς και απαιτείται κατ’

οίκον συνέχιση της θεραπευτικής αγωγής (μείωση διαρκείας

νοσοκομειακής νοσηλείας).

2. Ουρολοιμώξεις από πολυανθεκτικούς Gram αρνητικούς

μικροοργανισμούς όπως επιβεβαιώνεται από το αντιβιόγραμμα

3. Πνευμονία της κοινότητας (Spectracef);

Οι Κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς από το Στόμα δεν δρουν έναντι της pseudomonas aeruginosa

Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάςΧορηγούμενες παρεντερικά

Κεφοταξίμη ΚεφτριαξόνηΚεφταζιδίμηΚεφιπίμη : Δ γενεά

Φαρμακοκινητικά Χαρακτηριστικά

Peak serum concentr. (μg/mL)

Half-life (hr)Serum protein

binding

(%)

Cefotaxime 102 (1 g) 1-1.2 35-40

Ceftriaxone 145 (1 g) 6.4 85-95

Ceftazidime 107 (1 g) 1.5-2 17

Φαρμακοκινητικά Χαρακτηριστικά

Απέκκριση Πυκνότητες στο ΕΝΥ(μg/mL)

Διαβατότης στο ΕΝΥ(%)

CefotaximeR

(50-80%)1-83 4-55

Ceftriaxone R (50%)H (40%) 2-20 1.5-7

CeftazidimeR

(80-90%)1.4-30 14-45

Δοσολογία επί νεφρικής ανεπαρκείας

CephalosporinUsual adult

dosing regimen

Dosing regimen with renal insufficiency (GFR: mL/min)

Dosing regimen with dialysis

<10 10-50 50-90Hemo-

dialysisCAPD

Cefotaxime 2 g q8h 2 g q24h 2g q12h NC 1 g after 1 g q24h

Ceftriaxone 1 g q24h NC NC NC None NC

Ceftazidime 2 g q8h 0.5 g q24h 2g q24h 2 g q12h 1 g after 0.5 q24h

TEM-1

Η πρώτη, β-λακταμάση που υδρόλυε τις κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς (ΤΕΜ-1), απομονώθηκε πριν 50 χρόνια από την Ξένη Κοντομιχάλου σε στέλεχος E. coli από μία Ελληνίδα ασθενή με βακτηριαιμία, ονόματι Temoniera.

Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς

…και το πρόβλημα των ESBL τι είναι όμως ESBL;

Ευρέoς φάσματος β-λακταμάσες (> 400 ένζυμα)

Υδρολύουν:1ης 2ης 3ης και 4ης γενιάς

κεφαλοσπορίνεςΑζτρεονάμηΌλες τις κλασσικές πενικιλλίνες

Αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ, τη σουλμπακτάμη, ή την ταζομπακτάμη

Παράγονται κυρίως από

Κολοβακτηρίδια

Κλεμπσιέλλες

Πρωτείς

Προσοχή…

Στο ίδιο πλασμίδιο των γόνων της ESBL

ευρίσκονται και γόνοι αντοχής για:

– Τριμεθοπρίμη- σουλφαμεθοξαζόλη

– Τετρακυκλίνες

– Γενταμικίνη

– Σιπροφλοξασίνη

Pitout JD, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:52-59.

resistance to ceftazidime All clinical specimens

(July - December 2013)Medical Wards

Isolates tested %NS %R %I

Acinetobacter baumanii 430 89,3 87,0 2,3

Pseudomonas aeruginosa 1432 26,5 21,1 5,4

Klebsiella pneumoniae 1434 44,8 41,7 3,1

Περίπτωση 1ηΑσθενής 77 ετών με πρόσφατη νοσηλεία στο

νοσοκομείο λόγω γαστρορραγίας, όπου είχε τεθεί ουροκαθετήρας για 10 ημέρες εισάγεται με κλινική διάγνωση πυελονεφρίτιδος

Την επομένη, στις κ/ες αίματος και ούρων απομονώνεται E. coli

Την μεθεπομένη ημέρα το αντιβιόγραμμα δείχνει τις παρακάτω ευαισθησίες

Ε. coli

Αmpicillin: A Cephalothin: A Augmentin: E Cefoxitin: E

Ceftazidime: Ε Cefotaxime:

A Imipenem: E Gentamicin: E Amikacin: E Nalidixic Acid: E Norfloxacin: E

Ερώτηση 1: Υπάρχει εξήγηση για αυτό το pattern ευαισθησίας;

1. Υπερπαραγωγή παλαιότερης β-λακταμάσης TEM-1

2. Παραγωγή MBL (μέταλο-β-λακταμάσης δηλ.καρβαπενεμάσης)

3. Παραγωγή ESBL (ευρέος φάσματος β-λακταμάσης CTX-M)

4. Εργαστηριακό λάθος5. Δεν γνωρίζω

ESBLs και κεφαλοσπορίνες

Υπάρχουν στελέχη που παράγουν ESBL άλλοτε κεφταζεντιμάσες και άλλοτε κεφοταξιμάσες

Εν τούτοις, οι κεφαλοσπορίνες β΄και γ΄ γενεάς δεν είναι κλινικά αποτελεσματικές έναντι αυτών των στελεχών.

Στην ερώτηση

Ποία είναι η πιο κατάλληλη θεραπεία για τον ασθενή;

1. Αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό2. Κεφαλοσπορίνη β΄γενεάς3. Κεφταζιδίμη4. Σιπροφλοξασίνη5. Ιμιπενέμη

Παράγοντες κινδύνου για ESBLs

• Σοβαρά πάσχοντες με παρατεταμένη νοσηλεία.

• Διατήρηση για μεγάλο χρονικό διάστημα, καθετήρα κύστεως, ενδοτραχειακού σωλήνα,

κεντρικής φλεβικής γραμμής, ρινογαστρικού σωλήνα,

γαστροστομίας και νηστιδοστομίας.

• Διαμονή σε οίκους ευγηρίας.

• Παροδικός αποικισμός των χεριών του προσωπικού.

• Χορήγηση κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς ή αζτρεονάμης

2010: Η CLSI αλλάζει τα breakpoints

σημαντικά προς τα κάτω

Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς

Κλεμπσιέλλα, Κολοβακτηρίδια που παράγουν

ESBL (+)

Υπερκατανάλωση, Ιμιπενέμης,

Μεροπενέμης

Ψευδομονάδες, Ασινετομπάκτερ,

Κλεμπσιέλλες (Ευαίσθητα μόνο στην κολιστίνη)

5-35% αντοχή gram-αρνητικών στην Κολιστίνη(!)

Υπερκατανάλωση Κολιστίνης

Πού οδηγεί η Υπερκατανάλωση των Κεφαλοσπορινών γ-γενιάς?

A)

B) Πού οδηγεί η Υπερκατανάλωση των Κεφαλοσπορινών γ-γενιάς?

Επιλογή Εντεροκόκκων

Υπερκατανάλωση Βανκομυκίνης

Εντερόκοκκοι ανθεκτικοί στη Βανκομυκίνη (VRE)

Θεραπευτικές ενδείξεις Κεφαλοσπορινών γ γενεάς

Αποτελούν φάρμακα εκλογής;;

Θεραπευτικές ενδείξεις Κεφτριαξόνης-κεφοταξίμης

• Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα(θεραπεία εκλογής)

• Νόσος Lyme: ΚΝΣ, καρδιάς,αρθρώσεων• Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα

(σύφιλις,γονοκοκικκή ουρηθρίτις Single-dose ΙΜ κεφτριαξόνης)

• Πνευμονία από την κοινότητα που εισάγεται στο νοσοκομείο

• Ενδοκαρδίτις από HACEK

Θεραπευτικές ενδείξεις Ceftazidime

• Σοβαρές λοιμώξεις από P. aeruginosa (πιθανές ή τεκμηριωμένες).

• Στην εμπύρετη ουδεροπενία± αμινογλυκοσίδες• Στις εξάρσεις κυστικής ινώσεως του πνεύμονος• ESBLs και οι AmpC β-lactamases μείωσαν την

χρησιμότητα της κεφταζιδίμης ως μονοθε-ραπεία

Αντοχή του S. pneumoniae σε Ceftriaxone ή Cefotaxime

Kanavaki S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:693-6.

0,36% Paraskakis I, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:490-3.

1,2%

Poulakou G, et all. Int J Antimicrob Agents. 2007;30:87-92

1%

Υπάρχει όφελος στον συν-δυασμό Κεφαλοσπορινών γ΄γενεάς με άλλες ομάδες αντιβιοτικών;

ο συνδυασμός κεφαλοσπορινών με άλλες ομάδες αντιβιοτικών απεδείχθη ωφέλιμος μόνον στην σοβαρή σήψη σηπτικό shock

Anand Kumar, et al. Crit Care Med. 2010;38:1773-1785.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Μέσω ανοσολογικού μηχανισμού αιματολογικές:

Ηωξινοφιλία είναι η πιό συχνή Coombs (+) δεν συνοδεύεται συχνά από αιμολυτική

αναιμία Νεφροί: Διάμεσος νεφρίτις Δέρμα: Εκδηλώνονται κυρίως υπό μορφή εξανθημάτων,

δρματίτιδα εξ επαφής ορονοσία:πυρετός,αρθραλγίες,λεμφαδενοπάθεια(1-7%

θεραπείας με πενικιλλίνη και εμφανίζεται 7-10 ημέρες από της ενάρξεως της θεραπείας)

Αφυλακτικές αντιδράσεις σπανιώτερες

από την πενικιλλίνη G.

Διασταυρούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας

με τις πενικιλλίνες στο 5% των περιπτώσεων.

Εκδηλώνονται κυρίως υπό μορφή εξανθημάτων

ΑΝΕΠΙΘΎΜΗΤΕΣ ΕΝΈΡΓΕΙΕΣ

Κεφαλοσπορίνες

Διάρροια συνδεόμενη με αντιβιοτικά

Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα

(το συχνότερο αίτιο μετά την αμπικιλλίνη)

ευχαριστώ