Η χρήση των διουρητικών στην Καρδιακή Ανεπάρκεια

Η χρήση των διουρητικών στην Καρδιακή Ανεπάρκεια

Χαλικιάς Γεώργιος, MDΠανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική

Δ.Π.Θ. - Αλεξανδρούπολη www.cardioalex.gr

Σκελετός της Ομιλίας

Γιατί χρειαζόμαστε τα διουρητικά; Ποια από τα διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε; Πως θα τα χρησιμοποιήσουμε στην καρδιακή ανεπάρκεια; Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά; Ποια προβλήματα συναντούμε στη χρήση των διουρητικών; Ποιες οι νέες προοπτικές;

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ The Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)

107,362 ασθενείς

66%75%

46%

15%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Systemic Congestion

Pulmonary Congestion

Normal or mild impairment of LV function

Low output state

Λογική για τη χρήση των διουρητικών στην ΚΑ

Νευρο-ορμονική ενεργοποιήση

Αρτηριακή υποάρδευση

Αγγειοσύσπαση και αυξημένη αγγειακή

διαπερατότητα

Νεφρική δυσλειτουργία

και κατακράτηση Νa+ και H20

Αυξημένες τελοδιαστολικές

καρδιακές πιέσεις

Φλεβική συμφόρηση


Φλεβική συμφόρηση

Συστηματική ή πνευμονική

Αποτελεί κυρίαρχο συμπτωματικό

και παθοφυσιολογικό

θεραπευτικό στόχο στην

αντιμετώπιση της καρδιακής

ανεπάρκειας


Gheorghiade, M. et al. JAMA 2007;297:1332-1343

Κλινική πρακτική στην ΚΑ

Τρόπος δράσης:

Τροποποίηση της φυσιολογικής διαδικασίας σχηματισμού των ούρων με στόχο την αύξηση της κατά λεπτό ούρησης και της αποβολής Na+

Τόπος δράσης:

Νεφρώνας

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ


Osmotic diuretics Vasopressin

receptor antagosists


Διουρητικά της αγκύλης

Θειαζιδικά διουρητικά

Καλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ.

αλδοστερόνης

Αναστολείς της ααρβονικής ανυδράσης ±



Φουροσεμίδη (Lasix)

Βουμετανίδη (Burinex)

Τορσεμίδη

Εθακρινικό οξύ

Εκκρίνονται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο

Δρουν στο συμμεταφορέα Na+-K+-2Cl- στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle



Φαρμακοκινητική

Έναρξη δράσης σε 30 min, peak 1,5 ώρες


Δοσολογία

Έναρξη με αρχική δόση και έπειτα x2 μέχρι να φθάσουμε στην επιθυμητή διούρηση


Συχνότητα

1 φορά την ημέρα

(αυξημένη περίοδος rebound απορρόφησης Na+)


ΦαρμακοδυναμικήΔιαιτητική πρόσληψη Να+

Πρόσληψη υγρών

Χορήγηση φαρμάκων (ΜΣΑΦ)

Υπολευκωματιναιμία (+αλβουμίνη?)

Οξέωση (+διττανθρακικά?)

Συν-νοσηρότητες




Φαρμακοδυναμική

Καρδιακή ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια



Φαρμακοδυναμική: Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία


Ιδιαίτερα Χαρακτηριστικά

Φλεβοδιαστολή/Μειώνει το προφορτίο: Μειώνει τις τελοδιαστολικές πιέσεις ΑΚ –Καρδιακή ανεπάρκεια

Φλεβοδιαστολή: Αυξάνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (?) – Νεφρική ανεπάρκεια

Λειτουργικά σε μικρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια

Όσο αυξάνεται η δόση, αυξάνεται και η διούρηση (high ceiling diuretics)

Μεγαλύτερος ρυθμός ούρησης (ml/min) για την ίδια νατριούρηση – Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια




Εκκρίνονται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο

Δρουν στο συμμεταφορέα Na+-Cl- στο άπω εσπειραμένο

Χλωροθαλιδόνη

Υδροχλωροθειαζίδη

Χλωροθειαζίδη

Μετολαζόνη (Metenix)

Ινδαπαμίδη




Έναρξη δράσης σε 2 ώρες

Μεγαλύτερη νατριούρηση για την ίδιο ρυθμό απέκκρισης ούρων (ml/min) – Αρτ. υπέρταση

Αγγειοδιασταλτικές ικανότητες

Μεγαλύτερης διάρκειας (δεν επιτρέπουν το φαινόμενο της επαναρρόφησης Na+)

Σε μικρές δόσεις (μέγιστη ανταπόκριση σε μικρές δόσεις – low ceiling)

Δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην νεφρική ανεπάρκεια

Χρήσιμα σε συνδυασμό (sequential nephron blockade)



Ιδιαίτερα Χαρακτηριστικά

Κάλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ. αλδοστερόνης



Δρουν στα αθροιστικά σωληνάρια (αλδοστερινο-ευαίσθητο επιθηλιακό κανάλι Na+ /υποδοχείς αλδοστερόνης)

Δοσολογία:

Αμιλορίδη 2,5-20 mg /ημέρα

Τριαμτερένη 25-200 mg / ημέρα

Σπειρονολακτόνη 25-50 mg

Επλερενόνη 50-100 mg




Ανεπιθύμητες ενέργειες : Υπερκαλιαιμία, γυναικομαστία, ανικανότητα

Προσοχή στη συγχορήγηση με α-ΜΕΑ και ΑΤ-αποκλειστές

Ποια διουρητικά θα χρησιμοποιήσουμε στην ΚΑ Κάλιο-συντηρητικά διουρητικά / Ανταγ. αλδοστερόνης


A. Βελτιώνουν την πρόγνωση

B. Χρήσιμα σε συνδυασμό (sequential nephrone blockade)

Γ. Χρήσιμα σε συνδυασμό (λιγότερη υποκαλιαιμία)





Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης

Ακεταζολαμίδη

Μόνο στην περίπτωση της μεταβολικής αλκάλωσης (volume contraction) από έντονη διούρηση / υπερ-προσφορά Νa+

Δρουν στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο

Ωσμωτικά διουρητικά

ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ η χρήση τους στην ΚΑ:

Προ της διούρησης διαχέονται στον εξωκυττάριο χώρο και προκαλούν παροδική κατακράτηση H20 στον εξωκυττάριο χώρο επιδεινώνοντας τα συμπτώματα της φλεβικής συμφόρησης


Μαννιτόλη


Σε οξεία απορύθμιση:

IV φουροσεμίδη > IV βουμετανίδη

Per os = x2 IV

Φουροσεμίδη > Βουμετανίδη

Σε χρόνια αγωγή:

Διουρητικά αγκύλης

+ Καλιοσυντηριτικά (αμιλορίδη; Υπο-Κ)

+ Θειαζιδικά διουρητικά (μετολαζόνη; sequential block)

+ Ανταγ. αλδοστερόνης (σπειρ. / επλρ.; Χαμηλό ΚΕ –Υπο Κ)


Φουρουσεμίδη

bolus IV : 40 mg -80mg

Maintainance IV infusion:

0.5 – 1 mg/kgΣΒ/ημέρα (min)

τιτλοποίηση με συγκεκριμένο στόχο

4 – 6 mg/kgΣΒ/ημέρα (max)

Per os: 1 mg/kgΣΒ/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις

Εξαίρεση γνωστή αντίσταση στα διουρητικά, νεφρική ανεπάρκεια

(εφαρμογή 2:1 στην δοσολογία με ημ. διούρηση 1,5- 2 L/ημέρα)

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑ

2 Μεγάλα ερωτηματικά:

IV infusion ή IV bolus intermittent;

Μεγάλες ή μικρές δοσολογίες; 88% ADHERE

83% EUROHeart Survey

Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑStudy N Design Intervention Duration End-point FindingsAaser 8 Randomized, cross-over unblinded Cont. vs bid bolus 24 hrs Urine Output Bolus better

Dormans 20 Randomized, cross-over unblinded Cont. vs single bolus 24 hrs Urine Output Infusion better

Kramer 8 Randomized, cross-over unblinded Cont. vs single bolus 24 hrs Urine Output No difference

Lahav 9 Randomized, cross-over unblinded Cont vs tid bolus 48 hrs Urine Output No difference

Licata 107 Randomized, single blind Cont vs bid bolus 6-12 days Urine OutputSymptomsMortality

Infusion better

Pivac 20 Randomized, single blind cross-over

4-hrs vs bid bolus 24 hrs Urine Output Infusion better

Schuller 33 Randomized unblinded Cont. vs single bolus 72 hrs Mortality No difference

Allen 41 Randomized, parallel, unblinded Cont. vs bid bolus 48 hrs Urine Output Δ Creat

No difference

Thomson 56 Randomized, parallel, unblinded Cont vs single bolus 96 hrs Urine Output No difference

DOSE 308 Randomized, cross-over, double blind

Cont vs bid bolus 72 hrs Urine Output Δ CreatSymptoms

No difference


10 μελέτες : 659 άτομα

1 bolus : 3 cont. inf: 6 no difference

Μετά –ανάλυση (7 μελέτες): υπέρ cont. inf (I2 υψηλή, Licata)

DOSE (μεγαλύτερη, αρτιότερη): no difference



Intermittent bolus doses

Μετά από 6 ώρες διούρηση επιστρέφει στο φυσιολογικό

Οξεία ανοχή

Οξείες μεταβολές του ενδαγγειακού όγκου

Αυξημένη τοξικότητα λόγω συχνών υψηλών peak επιπέδων


Πως θα χρησιμοποιήσουμε τα διουρητικά στην ΚΑStudy N Setting Dose Follow up End-point FindingsEshagian 1354 Outpatients >160 mg 2 years Mortality HD : worse

Abdel 4406 Outpatients > 120mg 5 years Mortality HD : worse

ESCAPE 395 Hosp ./ Outpat. > 300mg Hosp / 6 months

MortalityΔ Weight

HD : worseNo diff Δ weight

ADHERE 82540 Hospital >160mg Hosp MortalityRenal Funct

HD : worse

ASCEND HF 7141 Hospital >160 mg 30 days MortalityRenal FunctUrine

HD : worse RFNo differenceHD: better urine

PROTECT 2033 Hospital >160 mg 30 days MortalityRenal Funct

HD : worse RFNo difference

Metra 318 Outpatients >160mg 1 year MortalityRenal Funct

HD : worse

ALARM 4953 Hospital >1 mg/kg Hosp Mortality No difference

Mielniczuk 183 Outpatients 80mg 1 year Mortality No difference

DOSE 308 Hospital >360mg Hosp / 30 days

Urine Output Δ Creat Symptoms Mortality

No differenceHD : worse RFHD : better urine

high or low doses ;


Υψηλές δόσεις

διουρητικών

Αυξημένη προσφορά Να στο άπω εσπειραμένο

Αγγειοσύσπαση στο προσαγωγό

Μείωση νεφρικής διήθησης

- Υπο-ογκαιμία (προ-νεφρική αζωθαιμία)

- Φαύλος Κύκλος

+ Διουρητικά βελτιώνουν την σπειραματική διήθηση

Φλεβοδιαστολή (απαγωγό αρτηριόλιο, προσταγλανδίνες)

Μειώνουν την νεφρική φλεβική συμφόρηση (υδροστατική πίεση)

Μειώνουν την ενδοκοιλιακή πίεση


high or low doses ;

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ;


high or low doses ;

Υψηλές δόσεις

Αυξημένη διούρηση

Ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας (παροδική)

Χωρίς διαφορές στην θνητότητα (σε βραχεία χρήση)


Αναγκαστικά θα χρησιμοποιηθούν υψηλές δόσεις (>160-320

mg/ημέρα με βάση κατευθυντήριες οδηγίες), για μικρό χρονικό

διάστημα και με συγκεκριμένο θεραπευτικό πλάνο (στόχος

ημερήσιας διούρησης) και με συγκεκριμένο θεραπευτικό στόχο

(ξηρό βάρος του ασθενούς)

«Suggestions that diuretics may be detrimental derive from

the many studies that consistently demonstrate that

patients receiving higher doses have worse outcomes»


Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ ;

SOLVD (enalapril vs placebo)

PRAISE (amlodipine vs placebo)

DIG (digoxin vs placebo)

Διουρητικά συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα θανάτου και καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Επανεξέταση παλαιών μελετών

Είναι τελικά επιβλαβή τα διουρητικά στην ΚΑ ;

Διουρητικά προκάλεσαν

αρνητικό remodeling

στην αριστερά κοιλία

καθώς και μείωση της

συσταλτότητα της


Οι ασθενείς που ελάμβαναν υψηλές δόσεις διουρητικών

ήταν πιο «άρρωστοι»

Οι ασθενείς που ελάμβαναν υψηλές δόσεις διουρητικών

χαρακτηριζόταν από μεγαλύτερη φλεβική συμφόρηση (per se

σοβαρότερη νεφρική βλάβη)

Οι ασθενείς που ελάμβαναν υψηλές δόσεις διουρητικών και

τελικά ανέπτυξαν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας δεν

συσχετίσθηκαν με μεγαλύτερη θνητότητα

Συνχορήγηση φαρμακευτικών σκευασμάτων που

επηρεάζουν την λειτουργία του σπειράματος


Ιδιαίτερα οι υψηλές δόσεις διουρητικών

Προβλήματα με την χρήση των διουρητικών

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Υποκαλιαιμία

Υπομαγνησιαιμία

Υπονατριαιμία

Υπο-ασβεστιαμία

Μη καλή ανταπόκριση

Αρρυθμίες

2ο Υπερπαραθυρεοδισμό

Υπερουριχαιμία


Υπο-ογκαιμία

Χαμηλή αρτηριακή πίεση

Αρτηριακή υπο-άρδευση

Προνεφρικής αιτιολογίας ΟΝΑ


Νευρο-ορμονική ενεργοποιήση

Σύστημα Ρενίνης – Αγγειοτενσίνης - Αλδοστερόνης

Συμπαθητικό σύστημα

Βαζοπρεσσίνη

Αγγειοσύσπαση : Αύξηση του μεταφορτίου

Αυξημένη επαναρρόφηση Na+

Αγγειοσύσπαση του προσαγωγού : Μειωμένη σπειραματική διήθηση


Ίνωση της αριστεράς κοιλίας


Αντίσταση στην δράση των διουρητικών

50%


Αντίσταση στην δράση των διουρητικών

1) Αυξημένη επαναρρόφηση Na+ στο μεσοδιάστημα

της δοσολογίας των διουρητικών (short term braking)

2) Ελαττωμένη νεφρική ροή (↓ ενδαγγειακού όγκου) /

αυξημένη προσφορά Να : υπερτροφία του άπω

εσπειραμένου: ↑επαναρρόφηση Νa+ (long term

resistance)

3) Χαμηλό κλάσμα εξωθήσεως

4) Κατεχολαμίνες (ΚΑ)

5) Υψηλή διατροφική λήψη άλατος

Αίτια


6) Μη σωστή χρήση διουρητικών

Φτωχή συμμόρφωση στην θεραπεία

↓GFR (δεν δρουν τα θειαζιδικά, μη-ικανές δόσεις διουρητικών αγκύλης)

2 θειαζιδικά ή διουρητικά της αγκύλης μαζί

7) Ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Υπονατριαιμία

Υποκαλιαιμία

8. Μη σωστή έκκριση των διουρητικών

Υπολευκωματιναιμία

Οξέωση

9. Συνχορήγηση φαρμάκων

Μη στερινοειδή αντί-φλεγμονώδη /ασπρίνη

Προβενεσίδη/ Λίθιο

10. Συμφόρηση εντερικού βλεννογόνου (ΚΑ)

Αντιμετώπιση

Διόρθωση της μη σωστής χρήσης διουρητικών, έλεγχος για την λήψη άλλων φαρμάκων (ΜΣΑΦ/ ασπιρίνη)

Ελάττωση της ημερήσιας πρόσληψης άλατος / περιορισμός λήψης Η20

Διόρθωση υπονατριαιμίας, οξέωσης, υπολευκωματιναιμίας

Αύξηση της δοσολογίας ή της συχνότητας χρήσης των διουρητικών

Συνχορήγηση διουρητικών με διαφορετικό τρόπο δράσης ( διουρητικό της αγκύλης + θειαζιδικό διουρητικό/ ανταγωνιστές της αλδοστερόνης)

Χορήγηση ακεταζολαμίδης (υπερ-προσφορά Να)

Χορήγηση σε ενδοφλέβιο σχήμα ( συνεχής ΙV > bolus IV)

Διατήρηση ικανοποιητικής καρδιακής παροχής (απόσυρση αγγειοδιασταλτικών / χορήγηση ινοτρόπων)

Συνχορήγηση υπέρτονου διαλύματος Να

αΜΕΑ / ΑΤ-αποκλειστές ?


Νεότερα διουρητικά στην ΚΑ

Προοπτικές

Volume overload

Arterial Hypoperfusion

Heart Failure

Venous

Renal Congestion

Renal dysfunction

Renal perfusion

Η χρήση των διουρητικών στην Καρδιακή Ανεπάρκεια

Documents