脑梗死治疗的研究 -------- 实践与思考
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脑梗死治疗的研究 -------- 实践与思考. 黄如训. 主要研究工作. 实验 模型 : 动物 ( RHRSP ) 、细胞( OGD ) 血管基础病变 : 自动调节功能、 BBB 、血管壁 ( 内皮 . 基膜 … ) 损害 , 血管腔变化 …… 多种梗死模型 : 脑梗死、出血、 SAH 、 A 瘤 … . 药物 : 作用机制 、 靶点,如 促血管新生 … 临床 类型总结 : 分型 . 血压调控 … . 脑卒中前状态 : 诱发因素 . 启动因子 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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脑梗死治疗的研究
-------- 实践与思考
黄如训
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主要研究工作 实验 模型 : 动物 ( RHRSP) 、细胞( OGD)
血管基础病变 : 自动调节功能、 BBB 、血管壁 ( 内皮 . 基膜… ) 损害 , 血管腔变化……
多种梗死模型 : 脑梗死、出血、 SAH 、 A 瘤… . 药物 : 作用机制、靶点,如促血管新生…
临床 类型总结 : 分型 . 血压调控… . 脑卒中前状态 : 诱发因素. 启动因子 多中心试验 : 溶栓、降纤、抗凝、脑保护… .
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系列研究的启迪 实践→真知
结合文献分析 为何关注脑血循环?
研究 脑保护>血循环:数量、深度(分子) 神经元>血管内皮细胞
应用理念 靶点: 神经元;血循环(血管) 机制:抗自由基、钙超载、兴奋毒性、凋亡等(微观
) 血液、血流、血栓、血管(宏观) 微循环的意义认识较肤浅 脑保护仅限于神经元
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研究结果:治疗的思考治疗核心 :
改善血循环 目标:病灶微循环 靶点:血管内皮细胞
脑保护与血循环关系 损伤始因:缺血 保护基础:管道及运输
现状 : 已有一定效果的疗法:缺乏深入研究探讨
微循环的·地位认识不深 脑保护限于缺血性神经元损伤
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研究结果:治疗的思考
经验教训:实例分析
巴曲酶:改善血循环,降纤脑保护:自由基 , 钙超载 , 兴奋毒性 , 神经递质 ,细胞凋亡
活跃、鼎盛——→ 低沉、衰弱
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研究结果:治疗的思考 丁苯酞( NBP) 研发历程( 20多年)芹菜籽 治癫痫:失败 抗缺血损伤:动物实验改善血流、缩小梗死灶 抗自由基 , 钙超载、兴奋毒性 , 、细胞凋
亡… 保护线粒体 临床:一、二、三期试验,安全、有效
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要 点脑血循环的重要性、特点、微循环(重心)脑梗死的基本点
1 实验研究:模拟临床疾病模型 2 脑梗死是一大组疾病的总称 3 缺血是始因、病理为缺血性损害 4 核心在微循环 5 良好血循环是治疗的根本
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脑血循环: 重要性生理 :血循环最丰富 , 脑结构和功能的根本保证
病理:脑血管病变及血循环障碍是始因、核心、全程,复杂性 ( 病理 . 病生‥)
治疗:管道及运输,一切治疗的基础
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脑血循环:重要性结构严密: 颅骨、脑膜(三层)、脑脊液代谢最活跃:脑重占 2-3%, 耗氧占 20%(全身)无能量
储备功能最复杂、高级
血循环最丰富: 750ml∕分,心输出量 15-17%
良好的循环是结构 和功能的根本保证
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脑血管:结构特点动脉:外膜—较少胶原纤维、结缔组织
中层—平滑肌较少、类括约肌结构 内膜—内弹力层缺少弹性、适合内部施压 , 腔大壁薄
走行迂曲,大动脉相对固定漂浮于脑脊液中,无组织支撑;深穿支多是终末动脉,侧支循环不完善
BBB :内膜无孔,紧密连接(内皮细胞)
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血脑屏障BBB :
内膜无孔 紧密连接(内皮细胞)
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动脉
大脑中动脉弹力纤维的维多利亚兰染色显示外弹力膜消失
腔大 壁薄 Vitoria 20x
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动脉
大脑中动脉较肾内血管“腔大壁薄”
肾MCA
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脑血管:结构特点 脑微血管结构主要有 :
内皮细胞:无窗孔厚约 0.1~ 0.2μm,含有 2 ~ 3 个 吞饮小泡, 1 ~ 3 个内皮细胞围成腔
基底膜:Ⅳ型胶原、 内功素( entactin) 、 层连 蛋白纤维结合蛋白、血小板凝血酶敏感 蛋白及各种蛋白多糖和硫酸肝素素组 成。其中 Ⅳ 型胶原是其最主要成分。
胶质膜 : 主要由星形胶质细胞的终足围绕在基底 的外周而成,面积约占 50~ 80%。
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图示微循环结构
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BBB 结构示意图
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脑梗死的基本点 实验模型:模拟临床疾病易卒中肾血管性高血压大鼠模型( RHRsp)
脑血管础病变、脑梗死灶稳定(梗死灶体积显著大于正常血压
对照者, 7 天后无明显缩小 ; 对照组未经治疗,梗死灶则自行缩小)
大脑中动脉闭塞( MCAO):起始段、血栓形成
细胞缺血氧模型
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实验模型:缺血基础
RHRSP脑血管损害功能损害:高血压 1 周则有脑血管通透性增加
结构损害:高血压持续 3 个月~ 5 个月后,脑细小动脉
不同程度的透明变性、纤维素样坏死,动
脉壁增生性致管壁增厚、管腔狭窄,有的
尚可见微动脉瘤形成;脑底大动脉及颈动脉中层肥厚。
脑梗死前脑血管基础病变
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微小血管
正常 高血压
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脑 梗 死
多种病因高血压、动脉硬化心脏病动脉炎血管畸形 血液成分改变血流动力学异常等
病理、临床及预后等异基因多态性(药理)
不同发病机制血栓形成栓塞低血压其他
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大梗死 中梗死 小梗死 腔隙性梗死
多发性梗死
结构影像 (CT)分型
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脑梗死的基本点 脑梗死的基本点
一大组疾病的总称:
多种的病因、发病机制、临床病理类型等,基因多态性,
研究上:不能用单一模式
治疗上:须个体化治疗原则 ( 针对性强的个体化治疗 )— —分期分型为核心
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脑梗死的病因:缺血
脑局灶损害(梗死)的病因
血管 结构损害 :最重要血液 成份异常血流 动力改变
始因:缺血
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脑梗死 : 缺血广泛局灶缺血 坏死区 、半暗带、低灌流
镜区缺血 病灶对侧半球相应区
远隔区缺血 大脑—小脑、脑干
坏死与缺血量、速度、耐受等相关
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脑梗死的缺血性损害病理: 脑血管损害 , 脑组织(细胞)病变
病理 缺血瀑布—下游(微)循环障碍 生理: 缺血级联反应—神经细胞损伤
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脑梗死的病理
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梗死区的缺血级联反应 缺血 能量衰竭 去极化 谷氨酸释放 作用于突触后膜
Na+/Ca2+ 内流
细胞肿胀 线粒体受损 自由基生成 裂解酶活化
细胞坏死 细胞凋亡
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梗死不同时间的梗死不同时间的 CTCT 改变改变
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脑梗死的基本点脑梗死的基本点
始因:缺血 缺血广泛:病灶、镜区、远隔区 病理:血管和脑细胞的缺血性损伤 治疗核心:改善血供,维持血压是基础
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脑梗死: 脑血循环障碍◆自动调节功能损害◆微血管数目减少◆侧支循环减少◆受损区微循环障碍
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脑血流自动调节( autoregulation of cerebral blood flow, CBF )
动脉血压在一定范围内变动时,通过自动调节,保持脑血流量恒定
下限
上限
60-160mmHg60-160mmHg MABP
CBF
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0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
正常对照
脑卒中患者
平均动脉压( mmHg)
脑血流(%)
自动调节下限
自动调节上限
脑梗死患者脑血流自动调节上、下限上移
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脑梗死: 脑血流自动调节
脑血流自动调节受损须保证稳定的灌注压
防止过度灌注、低灌注,进一步脑组织受损
血压和血容量的管理至关重要血压和血容量的管理至关重要
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脑梗死: 血管损害
微血管减少 缺血半暗带最明显,有效微血管数目呈 阶梯式进行性减少,缺血 4h时(中心区 0.5h基本)已达高峰。
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脑梗死: 血管损害
侧支循环的减少
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图 7 皮质表面单一小动脉局部栓塞后,双光子激光扫描血管成像( TPLSM )观察到的的侧支募集示意图注:箭头所指为血流方向,红色表示逆行,红叉为栓塞处;数值为流速
皮层表面小交通动脉栓塞
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脑梗死: 微循环障碍
1 、血脑屏障机能受损2 、微小血管结构损害3 、管腔内微血栓形成4 、周围水肿组织压迫
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血脑屏障机能受损
图示 脑梗死后 BBB的破坏
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微血管损害2h 微血管扩张充血,或内皮细胞核肿大6h 管腔狭窄12h 管腔变形1d 微血栓阻塞管腔2d 微血管完全闭塞或狭窄3d 微血管扩张并伴有基膜断裂5d 内皮粗糙、高度肿大,线粒体肿大, 扩张的微血管基底膜断裂7d 管腔狭窄,内皮细胞肿大变形,管周水肿减轻
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图示微循环受到破坏
内皮细胞及基底膜破裂融解
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微动脉内白细胞黏附
大脑中动脉的末端血管内 缺血 40分钟即有白细胞的少量黏附并随
时间的延长而增多,在 120分钟时达高峰
微动脉 缺血 40分钟时亦有白细胞的少量黏附
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图示白细胞黏附及游走过程
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图示白细胞在微血管内黏附并有部分着壁
白细胞
微血管
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微血管血小板聚集
大脑中动脉 缺血 1h血栓附近可见到血小板免疫组化的阳性表达, 4h后扫描电镜见栓子上有成串的血小板及少量白细胞
皮质下微血管 下游的皮质下微血管: 缺血 1h即有阳性表达随时间而增加, 4h达高峰,许多皮质及皮质下的微血管内充满了血小板。
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血栓栓子血栓栓子
血管壁损伤血管壁损伤
血小板附着血小板附着
血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集
血栓栓子的形成
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图示 血栓内纤维蛋白俘获的红细胞
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图示微血管有较多有形成分沉积
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图示微血管内微血栓形成
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脑水肿颅内压增高脑灌注压下降
严重脑水肿活体表现 周围水肿组织压迫
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脑梗死的基本点严重脑血循环障碍
缺血是始因广泛缺血(病灶、 镜区、远隔区)缺血性损伤(血管和脑细胞)
主要是血管损害核心微循环
治疗—改善血循环基础:修复血管、重构微循环
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核心 : 修复血管(含自动节),
重建良好循环及适当 的灌注压 靶标:半暗带及其他或相
关缺血区
脑梗死治疗: 改善脑血循环
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改善脑血循环的途径
★再通复流★ 侧枝循环★ 血管修复★ 重构微循环
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改善脑血循环的途径
再通复流
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改善脑血循环的途径
增加 侧枝循环
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图示卒中灶背侧侧支循环代偿
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改善脑血循环的途径血管修复血管修复
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梗死灶内、灶周的微小血管数对照组 实验组
改善脑血循环的途径血管再生血管再生
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图示卒中灶腹侧新生血管
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脑梗死治疗的基本观点
脑血循环生理: 脑结构和功能的根本保证, 为脑转输各种物质( 营养 , 代谢 , 药物…… ) 脑血循环病理:缺血是始因、核心治疗: 目标 --缺血性损害(血管、神经细胞即血管 - 神经单元) 基础—良好脑血循环,须贯穿全过程,改善脑血循环是 根本性治疗
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总结脑血循环的特点脑梗死
脑血管损害: 病理基础 缺血:始因、核心、广泛 治疗根本: 修复脑血循环
良好脑血循环是脑梗死治疗的根本 必须贯彻全程
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