Υπονατριαιμία κίρρωσης ήπατος

Καλογιαννίδου Ειρήνη

Ειδικευόμενη νεφρολογίας

Ορισμός κίρρωσης

Είναι ένα διάχυτο νόσημα που χαρακτηρίζεται ιστολογικά από:

1) ίνωση

2) ηπατοκυτταρική νέκρωση

3) διαταραχή της αρχιτεκτονικής υφής με την

ανάπτυξη όζων

Στάδια κίρρωσης

Παρότι η κίρρωση είναι ιστολογική διάγνωση, κλινικά διακρίνεται σε:

– Αντιρροπούμενη (ασυμπτωματική)

– Μη αντιρροπούμενη (ασκίτης, κιρσορραγία, εγκεφαλοπάθεια, ίκτερος)

Εκδηλώσεις κίρρωσης

Κίρρωση

Πυλαία υπέρταση

Κιρσοραραγία

Ασκίτης

Εγκεφαλοπάθεια

Περιτονίτιδα

Ηπατονεφρικό συνδ.

Ηπατική ανεπάρκεια Ίκτερος

Na+ και Η2Ο σε κίρρωση

Μειωμένη απέκκριση Na+ και Η2Ο

(σχετίζεται με εξωνεφρικούς παράγοντες, αφού η

μεταμόσχευση νεφρών κιρρωτικών ασθενών σε

υγιείς, έχει ως αποτέλεσμα φυσιολογική νεφρική

λειτουργία)

Οι ασθενείς με κίρρωση και πυλαία υπέρταση χαρακτηρίζονται από:

– Χαμηλή αρτηριακή πίεση

– Χαμηλές συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις

– Υπερδυναμική κυκλοφορία

– Αυξημένο κλάσμα εξώθησης

– Σπλαχνικές και συστηματικές αιμοδυναμικές

διαταραχές

Παθογένεια αιμοδυναμκών διαταραχών

• Ενδοθηλιακοί αγγειοδραστικοί παράγοντες:

-Υπερπαραγωγή ΝΟ

• Αντίσταση αγγείων στη δράση αγγειοσυσπαστικών ουσιών:

-Αγγειοτενσίνη ΙΙ

-Νορεπινεφρίνη

ΝΟ και κίρρωση

Niederberger, Gastroenterology 1995; 109: 1624-1630

Φυσιολογοποίηση της παραγωγής του ΝΟ διορθώνει την αρτηριακή αγγειοδιαστολή και την υπερδυναμική κυκλοφορία στα κιρρωτικά ποντίκια

NO και κίρρωση

Martin, J Clin Invest 1998; 101: 235-242

Κιρρωτικά ποντίκια Κιρρωτικά ποντίκια που έλαβαν που έλαβαν αναστολέα της αναστολέα της συνθετάσης του ΝΟ, συνθετάσης του ΝΟ, μείωσαν την μείωσαν την ALD ALD του πλάσματος και του πλάσματος και την την ADHADH ενώ ενώ αύξησαν την αύξησαν την απέσκριση απέσκριση NaNa++ και και ΗΗ22ΟΟ

NO και κίρρωση

Matsumoto, Ann Intern Med 1995; 123: 110-113

Θετική συσχέτιση μεταξύ ΝΟ

αποβολής και καρδιακής

παροχής σε ανθρώπους με

κίρρωση ποικίλης

βαρύτητας

Παθοφυσιολογία υπονατριαιμίας-Ι

Υποάρδευση αρτηριακού διαμερίσματος

και μείωση του ΔΟΚ

Διέγερση των ογκοϋποδοχέων

Ενεργοποίηση ΣΝΣ, συστήματος ΡΑΑ

και έκκριση ADH

Το ΣΝΣ αυξάνει την επαναρρόφηση Νa+: -Στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια

-Στην αγκύλη Henle

-Στα άπω και αθροιστικά σωληνάρια

Το σύστημα ΡΑA αυξάνει την επαναρρόφηση

Νa+: -Στα άπω σωληνάρια

Δηλαδή αρχικά υπάρχει διαταραχή στην απέκκριση

Νa+

Νa+ ούρων=0

Παθοφυσιολογία υπονατριαιμίας-ΙΙ

Παθοφυσιολογία υπονατριαιμίας-ΙΙΙ

Με την εξέλιξη της νόσου παρατηρείται διαταραχή στην ομοιοστασία του

σωματικού Η2Ο με αποτέλεσμα την:

Αυξημένη κατακράτηση Η2Ο σε σχέση με το Νa+,

λόγω μείωσης της κάθαρσης ελευθέρου Η2Ο

• Μη ωσμωτική έκκριση ADH

• Μειωμένη σύνθεση PGs

• Αυξημένη σύνθεση αγγειοδραστικών

παραγόντων

• Μειωμένη προσφορά διηθήματος

• Αντίσταση σωληναρίων στη δράση του ANP

• Μειωμένη δραστηριότητα συστήματος

καλλικρείνης-κινίνης

ΣΝΣ και ADH σε ασθενείς με κίρρωση

Νορεπινεφρίνη πλάσματοςΝορεπινεφρίνη πλάσματος (pg/ml) (pg/ml)

r=.82r=.82PP<.001<.001N=26N=26

1600160014001400120012001000100080080060060040040020020000

00

11

22

33

44

55

66

Bichet et alBichet et al,, N Engl J Med 1982; N Engl J Med 1982; 307:307: 15531553

AD

H π

λά

σμ

ατο

ς (p

g/m

l)

ADΗ

Η αδυναμία απέκκρισης ελευθέρου Η2Ο

σχετίζεται κυρίως με την αυξημένη μη

ωσμωτική απελευθέρωση της ADH,

λόγω μείωσης του ΔΟΚ

Βαζοπρεσσίνη (ADH)

Υδατοπορίνες

Κίρρωση ήπατος

Αρτηριακή υποπλήρωση ? Ρόλος ΝΟ

Ενεργοποίηση αρτηριακών τασεοϋποδοχέων

Μη ωσμωτική απελευθέρωση ADH

Διέγερση V2 υποδοχέων αθροιστικών σωληναρίων

Ανταγωνιστές V2

Υδατοπορινών-2 (καναλιών Η2Ο)

ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ Η2Ο ΚΑΙ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ

ADH-υπονατριαιμία

Με την επίδραση της ADH επιτυγχάνεται η

επαναρρόφηση του 15-20% του διηθούμενου

Η2Ο στα αθροιστικά σωληνάρια

Έτσι παρά την υποωσμωτικότητα έχουμε

μείωση της κάθαρσης ελευθέρου Η2Ο σε 1

ml/min (φ.τ.=8-14 ml/min) και άρα

υπερογκαιμική υπονατριαιμία

PGs-υπονατριαιμία-Ι

Η διαταραχή της απέκκρισης Η2Ο στην

κίρρωση σχετίζεται και με την μειωμένη

σύνθεση νεφρικών PGs

Η δράση των PGs σχετίζεται, τόσο με

την αιμοδυναμική του νεφρού, όσο και

με τη νατριούρηση

PGs-υπονατριαιμία-ΙΙ

Οι PGE2 και PGI2 είναι διασταλτικές και ανταγωνίζονται τη συσπαστική δράση ουσιών (αγγειοτενσίνη ΙΙ, νοραδρεναλίνη, ADH), ώστε να διατηρείται η RBF και ο GFR

Έχουν όμως και νατριουρητική επίδραση:

-Mειώνουν την επαναρρόφηση NaCl στο παχύ

ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle

-Aναστέλλουν τη δράση της ADH στα αθροιστικά

σωληνάρια

ΠΡΟΣΟΧΗ

στη χρήση ΜΣΑΦ στη κίρρωση, αφού

αναστέλλουν τη σύνθεση των PGs

διαταράσσοντας την αιμοδυναμική του

νεφρού

Αύξηση αγγειοδραστικών παραγόντων

Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

παρατηρείται αυξημένη σύνθεση παραγόντων

(ενδοθηλίνη, θρομβοξάνη Α2, λευκοτριένια), οι

οποίοι προκαλούν μείωση του GFR, λόγω

σύσπασης των μεσεγχυματικών κυττάρων και

μείωσης του kf στα σπειραματικά τριχοειδή

Μειωμένο διήθημα - υπονατριαιμία

Η διαταραχή έκκρισης Η2Ο πιθανά σχετίζεται

και με τη μειωμένη προσφορά διηθήματος

στα σημεία αραίωσης των ούρων (ανιόν

σκέλος αγκύλης του Henle, άπω και αθροιστικά

σωληνάρια)

Η μειωμένη προσφορά διηθήματος οφείλεται:

– Στη μείωση του GFR που οδηγεί σε

ελαττωμένη διήθηση Na+

– Στην αυξημένη επαναρρόφηση Na+ στο

εγγύς σωληνάριο

ANP-υπονατριαιμία-Ι

Παράγεται από τους κόλπους της

καρδιάς σε καταστάσεις υπερογκαιμίας

και συνοδεύεται από νατριούρηση

Στην κίρρωση τα επίπεδά του είναι

αυξημένα, χωρίς όμως την

αναμενόμενη νατριούρηση

• Φαίνεται να υπάρχει αντίσταση των σωληναρίων

στη δράση του ANP, που μπορεί να οφείλεται στη

μειωμένη προσφορά Νa+ στα αθροιστικά

σωληνάρια

• Πράγματι αυξημένη χορήγηση ANP σε

πειραματόζωα με κίρρωση είχε νατριουρητική

δράση στο 50% αυτών

ANP-υπονατριαιμία-ΙΙ

Σύστημα καλλικρεϊνης-κινίνης-Ι

Φαίνεται να σχετίζεται με τη ρύθμιση της ενδονεφρικής ροής αίματος και τη νατριούρηση

Βραδυκινίνη: αγγειοδιαστολή προσαγωγού και απαγωγού αύξηση RBF

Κινίνες: μειώνουν την επαναρρόφηση Νa+ και Η2Ο

Σε κιρρωτικούς υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του παραπάνω συστήματος

Πράγματι βρέθηκαν μειωμένα επίπεδα κινίνης και καλλικρεϊνης στα ούρα ασθενών σταδίου 3 κατά Child, σε σχέση με ασθενείς σταδίου 1 και 2

Σύστημα καλλικρεϊνης-κινίνης-Ι

Na+ ορού και H2O

Ολικό Na+ του οργανισμού είναι αυξημένο

Υπονατριαιμία οφείλεται σε αραίωση, λόγω αυξημένου εξωκυττάριου όγκου υγρών

Η υπερογκαιμία επιβεβαιώνεται από την παρουσία ασκίτη, περιφερικού οιδήματος και πλευριτικής συλλογής

Na+ και ΩΠ ούρων

Το Na+ των ούρων είναι χαμηλό λόγω:

Μειωμένης διήθησης

Αυξημένης επαναρρόφησης στα εγγύς σωληνάρια

Ωσμωτικότητα ούρων είναι αυξημένη

Επιδημιολογία

Σε μία μελέτη από 28 κέντρα με 997 κιρρωτικούς ασθενείς βρέθηκαν:

-Na+<135 mEq/L 49,4%

-Na+<130 mEq/L 21,6%

Ενώ Na+ κάτω από το φυσιολογικό είχαν το:

-57,4% των νοσηλευομένων

-40,2% των εξωνοσοκομειακών

Angeli et al, Hepatology 2006

Η υπονατριαιμία σχετίζεται με:

Αυξημένη συχνότητα επίμονου ασκίτη

Συχνότερες παρακεντήσεις και αφαίρεση μεγάλων ποσοτήτων υγρών

Συχνότερα επεισόδια ηπατονεφρικού συνδρόμου, ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και αυτόματης μικροβιακής περιτονίτιδας

Πρόγνωση

Ασθενείς με κίρρωση και υπονατριαιμία, που παρακολουθήθηκαν για 140 μέρες, είχαν υψηλότερη συχνότητα θανάτου, σε σχέση μ’ αυτούς που δεν είχαν υπονατριαιμία (93% έναντι 25%)

Μεταξύ υποψηφίων για μεταμόσχευση, φάνηκε ότι υπάρχει 5% αύξηση του κινδύνου θανάτου, για κάθε 1 mEq/L μείωσης του Na+ για τιμές 125-140 mEq/L

Θεραπεία

Θεραπεία-Ι

• Περιορισμός λήψης υγρών σε 1 L/24h

• Διουρητικά (φουροσεμίδη, σπειρονολακτόνη)

• Δίαιτα χαμηλή σε Na+

Θεραπεία-ΙΙ

Τα τελευταία χρόνια η

αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας

εστιάζεται στη αναστολή δράσης

της ADH

Θεραπεία-ΙΙΙ

Δεμεκλοκυκλίνη

(εμποδίζει τη σωληναριακή επίδραση ADH)

Βαπτάνες

(ανταγωνίζονται τις επιδράσεις τις ADH στους V2-υποδοχείς των νεφρικών σωληναρίων)

Βαπτάνες-Ι

Αυξάνουν:Την κάθαρση ελευθέρου ύδατος

Τον όγκο των ούρων

Το Na+ του ορού

Μειώνουν:Την ωσμωτικότητα των ούρων

Βαπτάνες-ΙΙ

Αυξάνουν στο πλάσμα τη συγκέντρωση της

ADH, με αποτέλεσμα την αγγειοσύσπαση

διαμέσου διέγερσης των V1-υποδοχέων

(μείωση πυλαίας υπέρτασης)

Leiva et al, Ann Hepatol 2007

Βαπτάνες-ΙΙΙ

Σε 60 κιρρωτικούς με υπονατριαιμία

δείχθηκε ότι χορήγηση λιξιβαπτάνης

(100 mg και 200 mg 2 φορές

ημερησίως), ομαλοποίησε το Na+ του

27% και 50% των ασθενών αντίστοιχα

Gerbes, Gastroenterology 2003; 124: 933-939.

Block V2-υποδοχέων στην κίρρωση

120

125

130

135

Placebo VPA 100 mg VPA 200 mg

Pre-Rx

Post-Rx

Na+

ορ

ού

(m

Eq

/L

Gerbes, Gastroenterology 2003; 124: 933-939.

Συμπεράσματα

1. Στην κίρρωση υπάρχουν διαταραχές στο ισοζύγιο του Na+ και του Η2Ο

2. Παίζουν ρόλο το ΝΟ, οι υπογκαιμικές ορμόνες (AG-II, νορεπινεφρίνη, ADH) και άλλα μόρια (PGs, ενδοθηλίνη, σύστημα καλλικρεϊνης κ.ά)

3. Η υπονατριαιμία έχει σημαντικές επιπτώσεις στην επιβίωση των ασθενών

4. Η καλύτερη αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας και υπερογκαιμίας σήμερα είναι η χορήγηση βαπτανών

Σας ευχαριστώ