薬理学研究科のための

遺伝的多様性11/02/2013

医学研究科　統計遺伝学分野山田

http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/wiki_tokyoryamada@genome.med.kyoto-u.ac.jp

今日の内容1. 遺伝的個体差の構成要素2. 薬理学的フェノタイプ3. 個別化医療的な薬剤開発のための基礎知識

Pharmacogenetics

• Pharmacogenetics is the study of inherited variation in drug response. The goal of pharmacogenetics is to develop novel ways of maximizing drug efficacy and minimizing toxicity for individual patients. Personalized medicine has the potential to allow for a patient’s genetic information to predict optimal dosage for a drug with a narrow therapeutic index, to select the most appropriate pharmacological agent for a given patient and to develop cost-effective treatments.

多型とは。。。

PhylogetyOut of Africa

多型の分布の偏り• 放っておくと遺伝子多型は集団内で均一に分布するようになる–純系マウス–孤島などの小集団は遺伝的に均質性が高い–熱力学第２法則・エントロピーのようなもの

ランダムメイティング• シャッフルする• 何を？

• シャッフルさせない要因は？–集団の分離 (物理的・文化的 )–分離集団同士はどんどん差が出る (種の分化のようなもの )

• シャッフルの程度を定量したい– Hardy-Weinberg 平衡

ランダムメイティングでシャッフルされないもの

• 染色体上の並び• 連鎖・連鎖不平衡

• シャッフルするのはどうやって？

• シャッフルをさせない要因は？–時間–集団の偏り

遺伝因子のシャッフル• 集団構造化・階層化• 連鎖不平衡

• シャッフルをさせない要因を整理

遺伝的多様性の３要素• 突然変異• 遺伝的浮動• 交差・組み換え

遺伝的な個性• 全体の中での個性• 亜集団の中での個性

• 絶対的個性・相対的個性

• すべての個人は遺伝的に「世界に一つだけ」• 薬物治療に対する遺伝的個別化に関して確たる何かを知るためには、ある程度の亜集団プーリングはいたしかたない…というのが現在の統計解析のレベル– 民族ごとに解析するなど

１．個体差• 集団の時間断面と空間断面• 個人の時間断面と空間断面

–個人のすべての細胞の DNAは同一・・・とは限らない

遺伝的「個性」と言ってもいろいろ

• 薬理学的に「遺伝的個性」がどう影響するかを考えるには

• 「薬理学的な何」～フェノタイプ• に影響するかが問題

２．薬理学的フェノタイプ• 最終フェノタイプ・中間フェノタイプ• ＡＤＭＥ等の薬物動態パラメタとフェノタイプ

• 薬効フェノタイプ・副作用フェノタイプ

Genotype

Phenotype

Intermediate phenotype

Terminal phenotype

個体の一部と

して現れるフ

ェノタ

イプバイオ

マーカー

臨床検査を含

む

ジェノタイ

プ

個体に現れる

フェノタイ

プ

ADMEで分けると個人はどうなる？

薬物動態を表現するパラメタを列挙する

• パラメタ–検査・バイオマーカーのように、『最終フェノタイプ』の構成要素

動態パラメタのすべて• 影響する因子がある• 影響する因子には遺伝因子もある

動態パラメタのすべて• 影響する遺伝因子のジェノタイプ• 影響を受けるパラメタはフェノタイプ

• 中間フェノタイプ

• 最終フェノタイプは–「効く」「効かない」、「効いた」「効かなかった」

薬物動態への遺伝子影響がわかったとして

それで説明がつかない部分は何か？

「環境要因」？「環境要因」と呼ばれるブラックボッ

クス？

薬剤標的その有無

標的自体の変化(癌・ウイルス・耐性菌 )

循環は臓器レベルのそれ組織局所 (癌血流、膿瘍化など )

身体の外側・マイクロビオーム

実際にどうする？• 要因がわかってもきれいに２分されるわけではない

• どうやって情報を活用する？

３．個別化医療的な薬剤開発のための基礎知識

• 多型、薬剤代謝多型遺伝子• CYPデータベースを読むための基礎知識• 薬物開発プロトコルを読むための基礎知識

Can not be explained

In vitroから Phase 1まで：ガイドラインの気持ちを読む、そのための用語を追う

Can not be explained

Phases 2 and 3

Clin Pharmacol Ther. 2012 July; 92(1): 112–117

終わり• 遺伝因子評価・各種ハイスループット系のデータ解析の質問がありましたら、お気軽にご連絡ください。

• すぐにお答えできることはごく限られていますが、統計解析の立場からのコメントだけならできると思います。

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