Анемии у детей - руководство для врачей - А. В. Папаян, Л....

7/14/2019 Анемии у детей - руководство для врачей - А. В. Папаян, Л. Ю. Жукова

http://slidepdf.com/reader/full/-55cf9cff550346d033abd43f 1/365



V'7-Г'

А. В. Папаян, Л. Ю. Жукова

АНЕМИИ У ДЕТЕЙРуководство для врачей

Серия «Современная медицина»

Главный редактор В. В. Усманов

Заведующий редакцией П. В. Алесов

Редактор Т. П. Ульянова

Художественный редактор В. Б. Шимкевич

Корректор Т. В. Дудова

Дизайн и верстка Е. Ю. Паллей

Рецензент:Главный педиатр Санкт-Петербурга, заведующий кафедрой детских болезней №

г СПбГПМА, профессор Л. В. Эрман.

ББК57.33я7+54.11я7 УДК 616.155.194(075)Папаян А. В., Жукова Л. Ю.

П17 Анемии у детей: руководство для врачей. — СПб: Питер, 2001. — 384 с. —

(Серия «Современная медицина»),ISBN 5-272-00364-0

• В руководстве подробно описаны анемии различного генеза. Приведенысовременные данные об этиологии, патогенезе, клинических проявлениях, диаг-ностике, лечении и профилактике анемий у детей. Дана общая характеристикагемо- и эритропоэза. Описаны особенности периферической крови в возрастномаспекте, лабораторного обследования и чтения эритроцитарных параметров авто-матического анализа крови.

Для педиатров, гематологов, врачей общей практики и студентов старших курсов медицинских вузов.

© Папаян А. В., Жукова Л. Ю., 2001© Серия, оформление, Издательский дом «Питер», 2001Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни былоформе без письменного разрешения владельцев авторских прав

ISBN 5-272-00364-0

Лицензия ИД № 01940 от 05.06.2000.

Налоговая льгота - общероссийский классификатор продукцииОК. 005-93, том 2; 95 3000 - книги и брошюры.

Подписано к печати 18.12.2000 г. Формат 84x108 '/з2- ^ а[ -

п л- 20,16. Тираж 4000 экз. Заказ №941.

ЗАО «Питер Бук». 196105, Санкт-Петербург, ул. Благодатная, 67.

Отпсчатанос готовых диапозитивов в ГИПК «Лениздат» (типография им. Володарского)Министерства РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

191023, Санкт-Петербург, наб. р. Фонтанки, 59.



Выдающемуся ученому,основоположнику отечественной детской гематологии,

академику Академии Медицинских Наук Александру Федоровичу Туру

от благодарных учеников.



Оглавление

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ 10

ПРЕДИСЛОВИЕ 12

Глава 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОПОЭЗА.

ЭРИТРОПОЭЗ. МОРФОЛОГИЯ, КИНЕТИКА,ФУНКЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ 13

Эритропоэз 19

Структура, функции, особенности биосинтеза

и типы гемоглобина 27

Изменения гемоглобинов при патологии 32

Глава 2

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ 33

Глава 3

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АНЕМИЯХ. КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЙ 45



Лабораторное обследование 49

Морфологические особенности эритроцитов 56

Глава 4

ЭРИТРОЦИТАРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ АВТОМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА КРОВИ 67

Глава 5

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С КРОВОПОТЕРЕЙ(ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ) 73

Острая постгеморрагическая анемия 73

Диагноз 77

Хроническая постгеморрагическая анемия 83

Глава 6

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ 89

Глава 7

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ИЛИ УТИЛИЗАЦИИ ПОРФИРИНОВ(СИДЕРОАХРЕСТИЧЕСКИЕ, СИДЕРОБЛАСТНЫЕ

АНЕМИИ) 127

Глава 8

ВИТАМИН В.-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ 139

Глава 9 АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ДНК И РНК (МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ) 141



Витамин В)2-дефицитные анемии 144

Фолиеводефицитные анемии 159

Глава 10

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ

АНЕМИИ 177

Глава 11

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 185

Глава 12

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 233

Структура гемолитических анемий 233

Наследственные гемолитические анемии 242

Приобретённые гемолитические анемии 295

Иммунные гемолитические анемии (ИГА) 297

Глава 13

АНЕМИИ НЕДОНОШЕННЫХ 343

Глава U

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 351

Глава 15

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЙ 359

СПИСОК ОСНОВНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 371

ОБ АВТОРАХ , 388

9



Список принятых сокращений

АА — апластическая анемия

АБД анемия Блекфена — Дайемонда

АГА — аутоиммунная гемолитическая анемия АД — артериальное давление

АТФ аденозинтрифосфорная кислота

БОЕ-Э — бурстообразующая единица эритроидных

клеток

ВДА — врождённая дизэритропоэтическая анемия

ВФ — внутренний фактор

ГБН — гемолитическая болезнь новорожденных Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий

фактор

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колоние-

стимулирующий фактор

ГФИ глюкозофосфатизомераза

Г-6-ФД глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГУС — гемолитико-уремический синдром ДВС диссеминированное внутрисосудистое

свёртывание

ДГБ — диглюкуронид билирубина

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖДА — железодефицитная анемия

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИГА — иммунная гемолитическая анемияИЛ — интерлейкин

ИПР — индекс продукции ретикулоцитов

10



КОЕТЭ — колониеобразующая единица гранулоцитов,эритроцитов

КОЕ-Э — колониеобразующая единица эритроцитовМГБ — моноглюкуронид билирубинаМДС — миелодиспластический синдром

НАД-Н — восстановленный никотинамидадениндинук- леотид

НАДФН — восстановленный никотинамидадениндинук- леотидфосфат

ОПН — острая почечная недостаточностьОТС — острый торакальный синдромО ЦК — объём циркулирующей крови

ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурияПСК — полипотентная стволовая клетка^РИ — ретикулоцитарный индексРНК — рибонуклеиновая кислотаСКА серповидно-клеточная анемияСОД — супероксиддисмутазаТК — транскобаламинТКМ — трансплантация костного мозга6-ФГД — 6-фосфоглюконатдегидрогеназаФСК — фактор стволовых клеток Ф-б-Ф — фруктозо-6-фосфатХПН — хроническая почечная недостаточностьЦВД — центральное венозное давление

ЦНС — центральная нервная системаЦП — цветовой показательЧСС — частота сердечных сокращенийЭК — эндотелиальная клеткаЭМОЛТ — эритроцитная масса, обедненная лейкоцита-

ми и тромбоцитами

11



«Кровь, надо знать,совсем особый сок»(И. Гете, «Фауст»)

Предисловие

Некоторые формы анемий представляют непосредственную угрозу жизни или неизбежно связаны с отставанием детейв физическом, а иногда и в умственном развитии. За пос-

ледние годы накоплен богатый клинический опыт, разра-ботаны наиболее приемлемые и доступные методы диагно-стики анемий, для подавляющего большинства заболеваний

найден молекулярный дефект, уточнен патогенез. Это по-зволило авторам руководства предложить врачам четкосформулированные диагностические критерии, алгоритм

диагностики, схему терапии. В настоящее время происхо- дит активное внедрение в широкую врачебную практику гематологических анализаторов. Отдельная глава моногра-фии, посвященная эритроцитарным параметрам автомати-

ческого анализа крови, представляет большой практичес-кий интерес. Наличие в руководстве нормативов и схемтерапии с указанием доз препаратов позволяет использо-вать издание как справочное.

Зав. кафедрой детских болезней №1 СПбГПМА

профессор Л. В. Эрман

12



ГЛАВА 1

Общая характеристика

гемопоэза. Эритропоэз.

Морфология, кинетика,

функции эритроцитов

Кроветворная ткань формируется уже на ранних этапах эмбриогенеза человека. Начинается кроветворение в жел-точном мешке на 3-й неделе развития человеческого эмб-риона. На этом этапе кроветворение сводится в основномк эритропоэзу. Образование первичных эритробластов про-исходит внутри сосудов желточного мешка. Примитивныеэритробласты — это ядросодержащие округлые клетки

больших размеров. К концу 6-й недели внутриутробногоразвития в кровеносном русле имеются первичные эритро-циты, утратившие ядро. В желточном мешке эмбрионасодержатся полипотентные стволовые клетки, дающие на-чало всем росткам кроветворения, однако на этом этапеотмечается односторонняя направленность дифференциров-ки стволовых клеток в сторону эритропоэза. На 4-5-й не-

деле желточный мешок подвергается атрофии и кроветво-рение в нем прекращается.

На 3-4-й неделе эмбриогенеза происходит закладка пе-чени, которая к 5—6-й неделе становится центром кроветво-рения. Первыми элементами, продуцируемыми печенью, яв-

13



ляются первичные эритробласты (мегалобласты), которыепревращаются в первичные эритроциты (мегалоциты). На2-3-м месяце внутриутробного развития уже начинают об-разовываться вторичные эритробласты, постепенно замещаяпримитивные элементы. В период печеночного кроветворе-

ния основную массу составляют эритроидные клетки, но ужена 8-10-й неделе внутриутробного развития определяютсяпредшественники гранулоцитов. Кроветворение в печени до-стигает максимума к 18-20-й неделе внутриутробного раз-вития и в дальнейшем, как правило, совсем прекращается к концу внутриутробного периода.

В конце 3-го месяца жизни эмбриона закладываются се-

лезенка и костный мозг. В селезенке кроветворение начи-нается с 12-й недели: образуются эритроциты, гранулоци-ты, мегакариоциты. С 20-й недели начинается интенсивный

лимфопоэз, который продолжается в течение всей жизничеловека. Селезенка утрачивает функции универсальногооргана кроветворения и начинает продуцировать В-лим-фоциты, синтезирующие глобулины. В лимфопоэзе также

важна роль тимуса, в строме которого на 9—10-й неделе уже обнаруживаются первые лимфоциты. Тимус предоп-ределяет дифференцировку Т-лимфоцитов. Развитие лим-фатической периферической ткани начинается в начале 4-гомесяца внутриутробной жизни. На ранней стадии в первых

лимфатических узлах происходит миелопоэз, который быс-тро сменяется лимфопоэзом.

В костном мозге гемопоэтические очаги появляются с13-14-й недели внутриутробного развития в диафизах бед-ренных и плечевых костей. К 15-й неделе в этих локусах отмечается обилие юных форм грануло-, эритро- и мегака-риоцитов. С самых ранних этапов функционирования кос-тный мозг содержит полипотентные стволовые клетки, спо-собные продуцировать лимфоидные и миелоидные

элементы. По мере развития костного скелета очаги крове-творения перемещаются в плоские губчатые кости.К моменту рождения доношенного ребенка кроветворе-

ние осуществляется в костном мозге, где образуются конеч-ные зрелые форменные элементы (эритроциты, тромбоци-

14



ты, гранулоциты), и в лимфоидной ткани, представленнойтимусом, селезенкой, лимфатическими узлами, в том числепейеровыми бляшками, солитарными фолликулами, где об-разуются лимфоциты. Костный мозг новорожденного ре-бенка составляет 1,4 % его массы [Мазурин А. В., Ворон-

цов И. М., 1985] и заполняет полости практически всех трубчатых костей. В процессе дальнейшего роста ребенкамасса костного мозга увеличивается и у взрослого челове-ка составляет около 1,4 кг, однако происходит постепенноезамещение костного мозга в трубчатых костях жировойтканью так, что в 12—14 лет он исчезает из диафизов, а ввозрасте 20-25 лет — из эпифизов трубчатых костей.

В плоских костях костный мозг сохраняется в течение всей жизни. Установлено, что костный мозг ежесуточно произ-водит около 2x10" эритроцитов, 45 х 109 нейтрофилов, 109

моноцитов, 175 х 109 тромбоцитов. Время дифференциров-ки и созревания клеток в эритроидном ряду, включающем10-12 делений, составляет около 12 сут; в гранулоцитар-ном, включающем 15—20 делений, — 13-14 сут. Время цир-

куляции клеток различно: эритроциты находятся в кровя-ном русле 120 сут, тромбоциты — 10 сут, а нейтрофилы —около 10 ч. Отличаются и резервные объемы клеток в кос-тном мозге: зрелых нейтрофилов содержится в 10 раз боль-ше, чем в кровяном русле, ретикулоцитов имеется трехднев-ный запас.

Процесс кроветворения, согласно умеренно унитарной

теории, представлен в схеме кроветворения И. Л. Чертко-ва и А. И. Воробьева (1973, 1981), где гемопоэз рассматри-вается как серия последовательных клеточных дифферен-цировок, происходящих первоначально из начальной единойстволовой клетки (схема 1). В зависимости от вида обра-зующихся конечных форменных элементов все клетки кро-ветворной ткани делятся «по вертикали» на кроветворныеростки. В костном мозге существуют эритроидный, миело-идный (гранулоцитарный) и мегакариоцитарный ростки,производящие соответствующие клетки. По степени диф-ференцированности «по горизонтали» клетки костного мозга

делят на шесть классов:

15



I — полипотентные клетки-предшественники (стволо-вые клетки);

II — частично детерминированные клетки-предшествен-ники, включает в себя клетки, несущие более ограни-ченный запас информации, а именно: клетки-предшест-

венники лимфопоэза и клетки-предшественникимиелопоэза;III — унипотентные клетки-предшественники, поэтин-

чувствительные, дающие начало одному из ростковкроветворения, в связи с чем различают клетки-пред-шественники эритропоэза, миелопоэза и тромбоцито-поэза;

IV — морфологически распознаваемые пролифериру-ющие клетки, имеющие определенные морфологичес-кие признаки;

V — созревающие клетки, представленные всеми пере-ходными формами;

VI — зрелые клетки: эритроциты, гранулоциты (нейт-рофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты), тромбо-циты.

Для оценки состояния кроветворной ткани существуютопределенные методы, например, пункция плоских костей,чаще всего стернальная пункция (по М. И. Аринкину) споследующим исследованием костного мозга — миелограм-мой. К методам оценки кроветворной ткани относятся так-

же трепанобиопсия, пункция и биопсия лимфатических уз- лов, селезенки. В полученном в результате стернальной

пункции костном мозге определяется, прежде всего, общеесодержание всех клеток — клеточность (ядерность или цел-

люлярность) костного мозга и затем — содержание клеток в каждом ростке кроветворения. Показатели миелограммыздоровых детей представлены в табл. 1. Необходимо отме-тить, что, начиная с первых месяцев жизни, показатели ми-елограммы здоровых детей не имеют существенных возра-

стных отличий. Одной из главных возрастных особенностеймиелограммы ребенка является более высокое, по сравне-нию со взрослыми, содержание лимфоцитов, что объясняет-ся повышенным их содержанием в крови детей до 5-6 лет-него возраста.

17



Таблица 1

Показатели миелограммы здоровых детей 1—14 лет

1ПаписоваД. Г., 1978]

Клетки

Бласты

Промиелоциты

Миелоциты

Метамиелоциты

Палочкоядерные

Сегментоядерные

Всего клеток нейтрофильного ряда

Миелоциты эозинофильные

Метамиелоциты эозинофильные

Эозинофилы палочкоядерные

Эозинофилы

Всего клеток эозинофильного ряда

Миелоциты базофильные

Базофилы

Всего клеток базофильного ряда

Лимфоциты

Моноциты

Плазматические клетки

Эритробласты

Нормоциты базофильные

Нормоциты полихроматофильные

Нормоциты оксифильные

Всего клеток эритроидного ряда

Всего ядерных миелокариоцитов

Мегакариоциты

Данные (%)

0-5

0,8

2,6-12,0

4,6-17,2

6,8-33

5,2-18,236,0-66,0

0,2-3,0

0,2-3,0

0,0-4,0

0,0-3,2

0.5-12,6

0,0-0,2

0,0-1,6

0,0-1,8

11,8-33,4

0,0-7,8

0,0-2,4

0,0-2,0

0,2-4,8

6,4-24,0

0,2-1,6

10,0-26,0

eO-fOOxlO 9 ^

40-20Oxl(fh

18



Эритропоэз

Эритроидные клетки человека состоят из следующих клас-сов:

I — родоначальная стволовая кроветворная клетка;

II — клетка-предшественница миелопоэза;III — унипотентные клетки-предшественники эритро-

поэза, поэтинчувствительные;IV — эритробласты;

V — созревающие клетки: пронормоцит; нормоцитбазофильный, полихроматофильный, оксифильный,ретикулоцит;

VI — эритроцит.В настоящее время выделена целая группа клеток-пред-

шественниц эритропоэза, различающихся по своей чувстви-тельности к эритропоэтину и по активности участия в эрит-ропоэзе в разные периоды жизни.

Клетками-предшественницами эритропоэза являются бур-

стообразующая (бурсты — большие колонии) эритроиднаяединица БОЕ-Э — зрелая и незрелая, а также смешаннаягранулоцитарно-эритроцитарная клетка-предшественница —КОЕ-ГЭ. Молодые клетки-предшественницы эритропоэзахарактеризуются очень медленным начальным ростом прикультивировании. Для их пролиферации в культурах ненужен эритропоэтин, но обязательно присутствие других сти-

муляторов пролиферации и созревания — гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и фактора стволовых клеток (ФСК), которыепродуцируются местно в стромальном микроокружении ко-стного мозга и могут быть специфически усилены интерлей-кином-3 (ИЛ-3), секретируемым активированными Т-лим-фоцитами. Возникающие в результате деления более

дифференцированные клетки-предшественницы эритропоэ-за постепенно утрачивают чувствительность к этому факто-ру и приобретают чувствительность к эритропоэтину.

Эритропоэтин является важным фактором, участвующимв регуляции эритропоэза, — это гормон гликопротеиновойприроды (молекулярная масса 30 400 дальтон, содержит си-аловую кислоту). Основное количество эритропоэтина

19



(90 %) образуется в почках (синтезируется клетками юк-стагломерулярного аппарата и эпителиальными клеткамипочечных клубочков). Почки продуцируют проэритропоэ-тин, лишенный специфической активности. Проэритропоэ-тин поступает в плазму, где под влиянием специфического

фермента — эритрогенина превращается в активный эрит-ропоэтин. Часть эритропоэтина плазмы имеет внепочечноепроисхождение — синтезируется гепатоцитами и печеноч-ными фибробластоподобными клетками. У здоровых лю-

дей уровень эритропоэтина в плазме варьирует в преде- лах 0,01—0,03 МЕ/мкл, повышаясь в 100—1000 раз привозникновении гипоксии любого генеза. Эритропоэтин ре-гулирует интенсивность пролиферации и обеспечивает диф-ференциацию стволовых клеток в сторону эритропоэза,влияет на процесс развития эритроидных клеток (ускоря-ет построение гемоглобина, способствует освобождениюретикулоцитов из костного мозга). Максимальной чувст-вительностью к эритропоэтину обладают наиболее диф-ференцированные клетки-предшественницы эритропоэза(начиная со стадии КОЕ-Э), полностью утратившие чув-

ствительность к ФСК и ГМ-КСФ активности.Существуют и другие регуляторы эритропоэза, в частно-

сти , стимулирующим продукцию эритроцитов действием об- ладают андрогены, благодаря способности повышать био-синтез эритропоэтина и, возможно, путем непосредственноговоздействия на клетки-предшественники в костном мозге(противоположное действие на эритропоэз оказывают эст-рогены, по-видимому, вследствие подавления образованияэритропоэтина). Регулирующее влияние на эритропоэз ока-зывают витамины и микроэлементы.

В специфической регуляции участвует также ингиби-тор эритропоэза — эритроцитарный кейлон, выделенныйиз зрелых эритроцитов. Эритроцитарный кейлон предот-вращает вступление клеток в генерационный цикл, тем са-

мым уменьшая пролиферативную активность эритрона.В эритроцитах также обнаружено вещество, действующеепо принципу обратной положительной связи, стимулирую-щее эритропоэз — эритроцитарный антилейкон.

20



Эритропоэз в обычных условиях проходит стадии БОЕ-Э-> КОЕ-Э или КОЕ-ГЭ -> БОЕ-Э -> КОЕ-Э и затем -стадию морфологически распознаваемых эритробластов, нов определенных условиях, например, при напряженном эрит-ропоэзе, может, по-видимому, миновать стадии КОЕ-Э и

БОЕ-Э. В настоящее время можно считать доказанным, чтопри повышенной потребности в отдельных клетках кровинаряду с основным кроветворением происходит и парал-

лельное, шунтовое, обеспечивающее дополнительную быст-рую продукцию каждого из рядов кроветворения и имею-щее самостоятельные клетки-предшественницы.

Морфология клеток эритроидного ростка представлена

в табл. 2. Первой морфологически распознаваемой клеткойэритроидного ростка является эритробласт. Следующие заэритробластом клетки утрачивают характерную «бластную»морфологию ядер — это пронормоцит, нормоцит (базофиль-ный, полихроматофильный, оксифильный). На стадии окси-фильного нормоцита происходит денуклеация клетки (чащевсего путем кариорексиса, но возможен и кариолизис) и пре-вращение в безъядерный эритроцит. Остатки ядра в эритро-цитах определяются в виде телец Жолли, колец Кебота, азу-рофильной зернистости. В физиологических условиях инволюция ядра и переход нормоцита в конечную стадиюразвития — эритроцит — осуществляется параллельно на-коплению гемоглобина в цитоплазме. Промежуточной ста-

дией между оксифильным нормоцитом и эритроцитом явля-ется ретикулоцит.

Активная часть жизненного цикла эритроцитов проте-кает в периферической крови, куда они поступают из кост-ного мозга в стадии ретикулоцитов, представляющих собойпереходную форму от ядерных нормоцитов к безъядерно-му эритроциту. Ретикулоцит — это эритроцит, содержа-

щий базофильный компонент, выпадающий при прижизнен-ной окраске (бриллиантовым крезиловым синим,акридиновым оранжевым) в виде сеточки. В зависимостиот расположения и густоты сетчатой субстанции различаютпять групп ретикулоцитов (см. табл. 2). Продукция рети-кулоцитов в костном мозге составляет 3 х 109 клеток/кг в

21



сутки. В костном мозге ретикулоциты сохраняются втечение 36-44 ч, а затем попадают в кровь, где дозревают втечение 24-30 ч. В период пребывания в костном мозге вретикулоцитах продолжается биосинтез белка (глобина),гема, пуринов, пиридиннуклеотидов, липидов, фосфатидов.

Созревание ретикулоцита сопровождается существеннымиизменениями в обмене веществ; прекращается значитель-ная часть синтетических процессов (синтез белка, гема),почти полностью утрачивается способность к дыханию, свой-ственная ядросодержащим эритроидным клеткам. Весь жизненный цикл от эритробласта до ретикулоцита состав- ляет от 3-4 до 5—7 дней. В процессе созревания в ретику- лоците исчезает сетчатая субстанция и клетка превращает-ся в зрелый эритроцит.

В норме эритроцит имеет форму двояковогнутого диска,окрашенного в розово-красный цвет с просветлением в цен-тре.

Количество образующихся эритроцитов зависит от воз-

раста ребенка. К моменту рождения ребенка суточная про- дукция эритроцитов составляет 3 % от общей массы цирку- лирующих эритроцитов, к 5-му дню жизни образованиеэритроцитов уменьшается доО,2%идоО,1 % — к 10-му

дню жизни. К 3-месячному возрасту продукция эритроци-тов составляет около 2 % от общей массы эритроцитов и наэтом уровне сохраняется во все периоды детства. Кинетика

эритрона состоит из нескольких путей. Общий эритропоэз— образование в костном мозге необходимого числа эрит-роидных предшественников. Эффективный эритропоэз —это количество эритроидных клеток, созревающих до ста- дии эритроцита. Неэффективный эритропоэз — количествоэритроидных клеток, которые не закончили цикл диффе-ренцировки и разрушились в костном мозге. Эритроидные

клетки размножаются интенсивно, в костном мозге за сут-ки их образуется порядка 2 х 10". В периферической кро-ви взрослого человека циркулирует 25-30 х 1012 эритро-цитов.

Эритроцит хорошо приспособлен для выполнения ос-новной функции — транспорта кислорода от легких к тка-

2 2



••4Si-4

Морфология клеток эритроидного росткаТаблица 2

00

Названиеклетки

Эритробласт

Пронормоцит

Нормоцитбазофильный

Нормоцитполихромато-фильныйНормоцитоксифильный(ортохромный)

Диаметр

15-25 мкм

12-18 мкм

10-18 мкм

9-12 мкм

7-10 мкм

Ядро

Занимает большую

часть клетки, имеетнежно-сетчатуюструктуру

Структура ядра бо- лее грубая«Колесовидное» -округлой формы, гру-бая структура хрома-тина с чередованиемтёмных и светлых

участков

«Колесовидная»структура, ядро болееплотноеМаленькое плотное(«вишнёвая косточ-ка»), расположеноэксцентрично

Нуклео- лы1-3

Отсут-ствуют




Цитоплазма

Узким ободком окружает ядро; насыщен-

но-синего цвета с фиолетовым оттенком(ультрамариновая)

Базофильная с перинуклеарной зонойпросветленияБазофильная, узкая со светлым пери-нуклеарным ободком

Преобладает, окрашивается основными икислыми красками за счет наличиярибонуклеиновой кислоты и гемоглобинаОксифильная с лёгким базофильнымоттенком



to Окончание табл. 2

Названиеклетки

Ретикулоцит

Эритроцит

Диаметр

9-11 мкм

7-8 мкм (от-клонение от5,89 до9,13 мкм—физиологи-

ческийанизоцитоз)

Ядро

Отсутствует


Нуклео- лы



Цитоплазма

Сохраняет базофилию в виде сеточки (сет-чатая субстанция)I группа: густая сеточка вокруг ядраII группа: сеточка расположена в видеклубка в центре клетки

Ш группа: сеточка расположена по всейклеткеIV группа: сеточка имеет вид отдельных нитей

V группа: в виде отдельных зёрен илиобрывков нитей по периферии

Двояковогнутый диск, оксифильный спросветлением в центре



ням и углекислого газа от тканей к легким. Максимальнаяплощадь поверхности газообмена обеспечивается формойклетки — двояковогнутый диск. В норме эритроцит спосо-бен деформироваться и проходить через капилляры с про-светом 2-3 мкм; способность эритроцитов к деформации

осуществляется за счет взаимодействия между белкамимембраны (сегмент 3, гликофорин) и цитоплазмы (спект-рин, анкирин). Дефекты этих белков обусловливают мор-фологические и функциональные изменения эритроцитов.Зрелый эритроцит не имеет цитоплазматических органелл

ядра и поэтому не способен к синтезу белков и липидов,окислительному фосфорилированию и поддержанию реак-

ций цикла трикарбоновых кислот. Основной путь обменаэнергии в эритроцитах — гликолиз, в процессе которогопроисходит образование АТФ и НАД-Н. Энергия глико-

лиза используется для активного транспорта катионов че-рез клеточную мембрану и поддержания нормального со-отношения между ионами калия и натрия в эритроцитах иплазме, а также для сохранения целостности мембраны и

двояковогнутой формы клетки (дискоидная форма позво- ляет иметь в 1,7 раза большую поверхность, чем сферичес-кая, и обладает большей способностью к деформации в ка-пиллярах). Образующаяся НАД-Н используется дляподдержания активного состояния гемоглобина, предот-вращая его окисление в метгемоглобин. Кроме анаэробно-го расщепления глюкозы, в эритроците существует прямоеокисление небольшого ее количества в пентозном цикле собразованием восстановленного НАДФН, который исполь-зуется для восстановления глутатиона при участии глута-тионредуктазы. Сохранение глутатиона в восстановленномсостоянии необходимо для поддержания активности рядаферментов, содержащих SH-группы, расщепления переки-си водорода с помощью глутатионпероксидазы, предохра-нения мембраны клетки от ее действия, а также необрати-

мого окислительного денатурирования гемоглобина.Эритроциты играют определенную роль в процессах ге-

мостаза, участвуя в формировании первичной гемостатичес-кой пробки и транспортируя адсорбированные на своей по-верхности плазменные факторы свертывания крови.

2 5



В норме длительность жизни эритроцитов у взрослогосоставляет 100-120 дней; время циркуляции эритроцитов вкровотоке у доношенных детей составляет 60-70 дней, а у недоношенных — 35-50 дней. В физиологических услови-

ях число разрушающихся эритроцитов равно числу вновь

гененерируемых, благодаря чему постоянно сохраняется их нормальное количество. Разрушение эритроцитов можетпроизойти под влиянием различных случайных факторов,связанных с их движением и физико-химическими свойства-ми окружающей среды, и в результате старения. В физиоло-гических условиях стареющие эритроциты удаляются из цир-куляции и разрушаются преимущественно в селезенке, печении в меньшей степени в костном мозге (в норме костный мозгболее активен в отношении эритрокариоцитов, 10-15 % ко-торых не используются в эритропоэзе и разрушаются) клет-ками системы фагоцитирующих мононуклеаров. Известно,что фракция IgG сыворотки содержит аутоантитела противстарых эритроцитов, прикрепление аутоантител к эритроци-там приводит к фагоцитозу последних.

Продукты, высвобождаемые при внутриклеточной дегра-

дации гемоглобина — аминокислоты (из глобина), железо (изгема) реутилизируются в организме на построение гемогло-бина. Гем после отщепления железа в микросомах превраща-ется с помощью гемоксигеназы сначала в биливердин, а за-тем (при участии другого НАД-Н-зависимого фермента —биливердинредуктазы) — в билирубин. Билирубин высво-'бождается из клеток в кровь, где связывается с альбумином

и транспортируется в печень. В гепатоцитах билирубинконъюгируется с глюкуроновой кислотой при помощи фер-мента глюкуронилтрансферазы и превращается в прямой би-

лирубин, поступающий затем с желчью в кишечник.В норме часть эритроцитов распадается в сосудистом рус-

ле, гемоглобин соединяется с гаптоглобином в необратимыйкомплекс, который в силу своей величины не проникает че-

рез почечный фильтр, а подвергается быстрому фермента-тивному расщеплению, главным образом, в печени. Если внут-рисосудистый гемолиз значителен и гаптоглобин не можетсвязать весь высвобождаемый гемоглобин, его избыток по-ступает в почки, при этом часть экскретируется с мочой (ге-

2 6



моглобинурия), часть реабсорбируется в проксимальном от- деле канальцев (вероятно, после предварительного расщеп- ления на отдельные компоненты в клетках канальцевогоэпителия), часть гемоглобинового железа откладывается вэпителии канальцев в виде ферритина и гемосидерина и

постепенно выделяется с мочой.

Структура, функции, особенности

биосинтеза и типы гемоглобина

Гемоглобин — основной компонент эритроцитов (составляетоколо 98 % массы белков цитоплазмы эритроцита), благо-

даря которому осуществляется главная функция крови —перенос кислорода. По химической природе гемоглобин от-носится к хромопротеидам и имеет в своем составе белок (глобин) и железосодержащую простетическую группу (гем).

Гем — комплексное соединение железа и протопорфири-на IX, состоящего из 4 пиррольных колец, соединенных СН-мостиками (рис. 1). Железо, находящееся в центре прото-порфирина, связано с четырьмя атомами азота пиррольных колец двумя главными и двумя дополнительными связями.Одна из двух оставшихся связей (координационное число

железа равно 6) используется для соединения с глобином, другая — с кислородом. Гем одинаков для всех видов ге-моглобина животных, различия в свойствах обусловлены осо-бенностями белкового компонента.

Глобин — тетрамер, состоящий из двух пар полипеп-тидных цепей, различие аминокислотного состава которых определяет гетерогенность молекулы гемоглобина челове-ка. Основной компонент гемоглобина (НЬ) человека — НЬА (95-98 % гемоглобина крови) состоит из двух а- и двух

Р-цепей, другие виды нормального гемоглобина НЬА 2 (2-2,5 %) и HbF (0,1-2 %) имеют общую с НЬА а-пептиднуюцепь, но отличаются структурой второй полипептидной цепи(формула HbA 2 cc252, HbFa252). Цепи а и р НЬА состоятсоответственно из 141 и 146 аминокислотных остатков,связанных в генетически определенной последовательно-

2 7



сти, в целом молекула гемоглобина содержит 574 амино-кислоты.

Каждая полипептидная цепь глобина соединена с гемомспецифической связью (на один глобин приходится4 гема).

Биосинтез глобина осуществляется в эритроидных клет-

ках костного мозга путем синхронной продукции гема и гло-биновых цепей и их сочетания с образованием законченноймолекулы.

Протопорфирин IX

Гем

СООН

Рис. 1. Строение гема.

28



Синтез полипептидных цепей, входящих в состав глоби-на, происходит под контролем структурных и регулятор-ных генов. Структурные локусы, определяющие синтеза-цепей в течении всей жизни человека (эмбриональной ипостнатальной), локализуются на 16 паре хромосом. Струк-

турные локусы, детерминирующие синтез {$-, у- и 8-цепей, локализуются на хромосоме 11 в сцепленном виде. Гены-регуляторы занимают смежные со структурными генами ци-строны. В первой половине фетальной жизни у человекаактивны, главным образом, локусы а-, у- и е-цепей (послед1

ний лишь кратковременно в раннем периоде эмбриональ-ной жизни). После рождения одновременно с «выключе-

нием» локуса у-цепей активизируются локусы |3- и 8-цепей.В результате такого «переключения» происходит заменафетального гемоглобина (HbF) гемоглобином взрослого(НЬА) с малой фракцией НЬА 2. Синтез гемоглобиновых цепей представляет собой частный пример белкового син-теза в клетке. Генетическая информация, определяющаяпоследовательность расположения аминокислот в полипеп-тидных цепях, закодирована в ДНК с помощью составляю-щих гены оснований. Заключенная в ДНК информация впроцессе транскрипции передается из ядра в цитоплазму спомощью посредника — информационной РНК (иРНК).Последняя диффундирует в цитоплазму и действует как матрица для синтеза белка, происходящего в рибосомах. Аминокислоты, из которых образуется полипептидная цепь,транспортируются к рибосомам с помощью специфичной

транспортной РНК (тРНК), причем большинство амино-кислот имеют различные виды тРНК.

Гемовая часть молекулы гемоглобина синтезируется от- дельно с помощью серии регулируемых энзиматических сту-пеней. На первом этапе биосинтеза порфиринов в резуль-тате соединения глицина с производным янтарной кислоты(янтарная кислота связывается с коэнзимом А с образова-нием активной формы сукцинил-КоА) синтезируется8-аминолевулиновая кислота с помощью фермента синте-тазы 8-аминолевулиновой кислоты (в этом синтезе участву-ет кофермент витамина Bfi—пиридоксальфосфат). На еле-

t 29



дующем этапе из двух молекул 5-аминолевулиновой кис- лоты благодаря ферменту дегидразы 8-аминолевулиновойкислоты образуется порфобилиноген. Затем из четырех молекул порфобилиногена образуется вначале уропорфи-риноген, затем копропорфириноген при участии фермента

декарбоксилазы уропорфириногена. Из копропорфирино-гена под влиянием декарбоксилазы копропорфириногенасинтезируется протопорфирин, который, соединяясь с же-

лезом, образует гем. Соединение протопорфирина с желе-зом осуществляет фермент гемсинтетаза.

Типы гемоглобинаВ эритроцитах эмбриона, плода, ребенка и взрослого чело-века в норме могут определяться 6 типов гемоглобина:эмбриональный (Gower I, Gower 2 и Portland); фетальныйгемоглобин и взрослые типы НЬА и НЬА 2. Электрофорети-ческая подвижность гемоглобина варьирует в зависимостиот его химической структуры. Время появления гемогло-

бинов в организме и их количественные соотношения пред-ставлены в табл. 3.

Эмбриональные типы гемоглобина

На ранних стадиях развития эмбриона человека в кровисодержится два типа медленно мигрирующего гемоглобина

(Gower 1 и Gower 2) и Hb Portland, электрофоретическаяподвижность которого подобна таковой HbF. У эмбрионав возрасте 4-8 нед Hb Gower 1 и Gower 2 составляют око-

ло 2 / 3 от общего количества Hb; доля Hb Portland состав- ляет 20 %. К 3 мес гестации данные гемоглобины постепен-но исчезают.

Фетальные типы гемоглобиновК 8-недельному сроку гестации доминирующим типом Hbстановится HbF, который у плода в возрасте 6 мес состав-

ляет 90 % от общего количества Hb. Затем отмечаетсяпостепенное снижение уровня HbF и к моменту рождения

3 0



он составляет около 70 % от общего количества. В постна-тальном периоде уровень его быстро снижается (прибли-зительно на 3 % в неделю) и у ребенка 6—12 мес обнару- живаются лишь его следы. У детей старшего возраста ивзрослых HbF составляет менее 2 %. HbF гетерогенен, по-

скольку содержит 2 типа у-цепей, синтез которых контро- лируется двумя наборами генов. Эти цепи различаются при-сутствием в позиции 136 остатков глицина (Gy) либоаланина (Ау). У новорожденного соотношение Gy и Ау со-ставляет 3 : 1 .

Таблица 3

Типы гемоглобина в онтогенезе человека

Взрослые типы гемоглобинов

Синтез HbA начинается с 9-недельного срока гестации, у плода в возрасте 6 мес определяется около 5-10 % НЬА. В

31



дальнейшем количество НЬА увеличивается и к моменту рождения составляет приблизительно 30 %. Начиная с пер-вых недель постнатальной жизни ребенка синтез НЬА резко

увеличивается и к 6-месячному возрасту доля НЬА состав- ляет 95-98 %. НЬА 2 к моменту рождения ребенка определя-

ется в виде следов, к возрасту 1 года достигает нормы исоставляет 2—3 %. На протяжении всей жизни соотношениеНЬА и HbAj в норме составляет 30 : 1.

Изменения гемоглобинов при

патологии

Наиболее часто выявляют патологическое повышение уров-ня HbF. Так, у лиц гетерозиготных по |3-талассемии (носи-тели генов Р-талассемии) уровень HbF в постнатальномпериоде снижается медленно; у половины из них в после-

дующие периоды уровень его превышает 2 %. Для гомози-готной талассемии и наследуемой формы персистирующегофетального гемоглобина характерны высокие уровни HbF.

Уровень HbF также обычно повышен у больных гемогло-бинопатиями с поражением р"-цепей (Hb SS, SC и другие).Умеренное повышение HbF наблюдается при апластичес-ких анемиях, лейкозе (это связано с присутствием малочис-

ленной популяции эритроцитов, содержащих увеличенноеколичество HbF). При синдромах а-талассемии могут встре-чаться тетрамеры у- (у 4 или Hb Bart's) или р*-цепей (Р4 или

НЬН).Уровень НЬА 2 изменяется редко. Превышение верхней

границы нормы (3,4 %) встречается у носителей гена Р-та- лассемии и больных мегалобластной анемией вследствиенедостаточности витамина В12 или фолиевой кислоты. Сни- жается уровень НЬА 2 при железодефицитной анемии иа-талассемии.



ГЛАВА 2

Возрастные особенностипоказателей периферической

крови у здоровых детей

Период новорожденное™

В крови новорожденных детей высоко содержание эрит-роцитов и гемоглобина, значительно превышающее тако-вое у более старших детей. Количество эритроцитов со-ставляет 5-7 х 10

12/л, уровень гемоглобина 180-240 г/л,

основную фракцию гемоглобина представляет HbF — 80 %.Затем в течение всего периода новорожденное™ уровеньгемоглобина и число эритроцитов постепенно снижаются,к концу первого месяца жизни количество эритроцитовстановится равным в среднем 4,7 х 10

| 2/л, а уровень ге-

моглобина — 156 г/л.

В периоде новорожденное™ отмечен выраженный ани-

зоцйтоз эритроцитов — диаметр эритроцитов варьируетот 3,25 до 10,25 мкм. Средние показатели превышают та-ковые у взрослых и составляют 8-8,2 мкм. Средний объеми толщина эритроцитов также больше, чем у взрослых —100-106 мкм

3и 2,2-2,3 мкм соответственно.

2 Зак. №941 33



Кровь новорожденных детей характеризуется высокимсодержанием ретикулоцитов — от 10 до 50 %о. В пери-ферической крови также могут встречаться более моло-

дые формы — нормоцнты. К концу первой недели коли-чество ретикулоцитов уменьшается до 7-10 %о. Цвето-

вой показатель в периоде новорожденное™ составляет1,0-1,1-

Значительно колеблется число тромбоцитов в первые часы жизни ребенка — от 140 х 109/л до 450 х 109/л, отмечаетсявыраженный анизоцитоз тромбоцитов с наличием гигантских форм. К концу периода новорожденное™ эти явления исче-зают.

Количество лейкоцитов значительно выше, чем у взрос- лых, и колеблется от 10 до 20х10 9 /л. Максимальный лейкоцитоз наблюдают в первые часы после рождения, за-тем число лейкоцитов постепенно уменьшается и к концу первой недели составляет 10 х 109/л. Затем вновь возни-кает небольшое повышение и к концу периода новорож-

денное™ лейкоциты составляют 12 х 109/л. В лейкоцитар-

ной формуле при рождении преобладают нейтрофнлы —60-70 %, наблюдается сдвиг влево до миелоцитов, иногдапромиелоцитов. Число лимфоцитов при рождении состав-

ляет 20—30 %. К концу первых суток количество нейт-рофильных лейкоцитов начинает постепенно уменьшаться,одновременно увеличивается число лимфоцитов. К 5—7-му дню происходит так называемый первый перекрест кривой

нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов, когда процент-ное отношение их становится равным и составляет43-45%.

В дальнейшем на протяжении периода новорожденнос-ти в периферической крови количество лимфоцитов увели-чивается, а нейтрофильных гранулоцитов уменьшается.К концу периода новорожденности промиелоциты и миело-

циты исчезают из периферической крови, а остаются в ос-новном сегментоядерные нейтрофилы и небольшой процентпалочкоядерных нейтрофилов. Количество моноцитов послерождения колеблется до 10 %, в течение первых двух не-

3 4



дель жизни отмечается незначительный рост. Число эози-нофильных гранулоцитов после рождения может состав-

лять от 1 до 10 %, но уже в первые дни достигает обычного уровня. Возможно наличие молодых форм эозинофильных гранулоцитов — метамиелоцитов, миелоцитов, которые к

концу периода новорожденное™ уже не встречаются. Ба-зофильные гранулоциты можно выявить в периферическойкрови сразу после рождения, в последующем они встреча-ются редко. У новорожденных в периферической кровинередко обнаруживают плазматические клетки, являющие-ся производными В-лимфоцитов.

Скорость оседания эритроцитов у новорожденных состав-

ляет 2—3 мм/ч.

Кровь детей первого года жизни

Снижение количества гемоглобина и эритроцитов, начав-шееся в периоде новорожденное™, продолжается у детейпервых месяцев жизни, достигая в возрасте 3 мес физио-

логического минимума, — «физиологическая анемия».Эритроциты при этом могут снижаться до 3,0 х 10 12/л, ге-моглобин — до 90 г/л, ретикулоциты — до 1—2 %о. Этоподтверждает предположение о том, что в основе физио-

логического снижения уровня эритроцитов лежит физио- логическая незрелость эритроидного ростка костного моз-га (недостаток эритропоэтинов, слабо развитые рецепторыклеток-предшественниц к эритропоэтинам, интенсивныйраспад эритроцитов, содержащих HbF). Во втором полу-годии жизни количество эритроцитов повышается до 4,0-4,5 х 10'2/л, содержание гемоглобина — до 110-120 г/л,ретикулоцитов — до 5-10 %о. Однако у части детей в связис интенсивным ростом ребенка и недостаточным экзоген-ным обеспечением его железом, обусловленным особенно-стями вскармливания, может развиться железодефицитнаяанемия.

У детей первого года уже нет выраженного анизоцитозаэритроцитов, преобладают макроциты.

35



Количество тромбоцитов в периферической крови ста-бильно и составляет 180-350 х 109/л; анизоцитоз, имевший-ся в периоде новорожденное™, уже не отмечается.

Количество лейкоцитов у детей первого года жизни ко- леблется в широких пределах, оно несколько выше, чем в

более старшем возрасте, и составляет 10-12 х 10

9

/л.С 4-6 мес в лейкоцитарной формуле преобладают лим-фоциты — 60-65 %, нейтрофильные гранулоциты состав-

ляют 25-30 %. Среди нейтрофильных гранулоцитов ос-новную часть составляют сегментоядерные формы,промиелоциты и миелоциты в периферической крови здо-ровых детей не встречаются. Эозинофильные гранулоци-ты и моноциты в количественном отношении значитель-ных изменений не претерпевают.

Скорость оседания эритроцитов составляет 6-8 мм/ч.

Кровь детей старше года

В конце первого года жизни количество эритроцитов, лей-коцитов и тромбоцитов становится относительно постоян-

ным и состав периферической крови постепенно приобре-тает черты взрослых людей.

В возрасте после года эритроциты составляют 4,0-5,0 х 1012/л, гемоглобин — 120-160 г/л, ретикулоциты 5-15 %о. Оптимальный уровень суточной продукции и гемо-

лиза эритроцитов устанавливается к 5-6 годам жизни; диаметр эритроцитов становится таким же как у взрослых

уже в 3-4 года, до этого возраста в крови преобладаютмакроциты. Цветной показатель находится в пределах 0,85-1,0.

Количество тромбоцитов находится в пределах 180—350 х 109/л.

После года количество лейкоцитов в крови детей со-ставляет приблизительно, как и у взрослых, 4-9 х 10 9/л.

Происходит и качественное изменение состава белой кро-ви. После года число лимфоцитов начинает уменьшатьсяи одновременно возрастает число нейтрофильных грану-

лоцитов. В ходе этого процесса в возрасте 5-6 лет снова

36



отмечаются равные их количества (второй перекрест). Окон-чательное содержание нейтрофилов 60-65 % и лимфоцитов25-30 % устанавливается в препубертатном или пубертат-ном возрасте. У здоровых детей старше 1 года из перифе-рической крови исчезают и плазматические клетки.

Показатели гемограммы у здоровых детей различного воз-раста представлены в табл. 4-9.

Таблица 4

Некоторые показатели гемограммыу новорожденных детей

[Тур А. Ф., Шабалов Н. П., 1970]Во>раст,

дни

1час

1

2

3

4

5

6

7

8

9-15

Эритро-циты,

1х1012/л

5,23-6,65

6,41-6,77

5,39-6,71

5,24-6,60

5,12-6,48

5,11-6,37

5,03-6,27

5,06-6,22

4,99-6,19

4,81-6,01

Гемо-глобин,

г/л,

185-231

192-232

185-223

186-230

184-224

175-213

178-212

175-219

174-216

168-208

Тромбо-циты,

1 х 109/л

180-366

217-437

194-422

193^407

186-382

185-359

209-391

199-401

188-372

208-410

Лейко-

циты,

1 х Win

11,6-20,4

11,4-22,0

10,1-19,9

7,8-15,2

7,6-13,6

7,9-13,7

8,3-14,7

8,1-14,3

8,2-14,0

8,4-14,1

Ретику- лоциты,

%

1,3-4,3

1,1-4,3

1,1-3,7

1,0-3,0

0,8-2,6

0,6-1,8

0,5-1,7

0,4-1,4

0,4-1,2

0,4-1,2

соэ,мм/ч

1,6-3,4

1,1-3,9

13-43

12-4,0

1,0-3,6

1 , 1 — 4 , 1

13-4,1

1,1-43

1,5-5,1

1,9-6,1

37



Таблица 5

Лейкоцитарная формула крови новорожденных,[Тур А. Ф., Шабалов Н. П., 1970]

Таблица 6

Некоторые показатели гемограммы у здоровых детей в возрасте 1—12 месяцев[Тур А. Ф., Шабалов Н. П., 1970]



Таблица 7

Лейкоцитарная формула у здоровых детей в возрасте 1-12 месяцев, %[Тур А. Ф., Шабалов Н. П., 1970]

Таблица 8

Некоторые показатели гемограммы у здоровых детей в возрасте 2—15 лет[Тур А. Ф., Шабалов Н. П., 1970]



Таблица 9

Лейкоцитарная формула у здоровых детей в возрасте 2—15 лет, %[Тур А. Ф., Шабалов Н. П., 1970]



Особенности показателей

периферической крови

у недоношенных детей

Количество эритроцитов и гемоглобина обычно соответ-ствует показателям у доношенных детей, хотя можетотмечаться некоторое снижение этих параметров. Сре- ди фракций гемоглобина у недоношенных детей отме-чается увеличение метгемоглобина. Характерный при-знак красной крови недоношенных детей — увеличение

молодых эритроидных элементов: ретикулоцитов, нор-моцитов и даже появление эритробластов. Наблю-

даются более выраженные, чем у доношенных, анизоци-тоз, полихромазия. У части недоношенных детей на3-4-м месяце жизни развивается поздняя анемия недо-ношенных. Одновременно с развитием анемии снижаетсяцветной показатель до 0,6-0,7, поскольку основным

патогенетическим механизмом развития анемии являет-ся дефицит железа. Анизоцитоз сохраняется длительно,на фоне развития анемии наблюдается также пойкило-цитоз.

Количество лейкоцитов после рождения находится вшироких пределах, однако у недоношенных детей лейко-цитоз и нейтрофилез менее выражены, чем у доношен-

ных. В лейкоцитарной формуле характерен выраженныйсдвиг влево до промиелоцитов, а иногда до миелобластов,а также относительно большое количество лимфоцитов,причем этот признак тем более выражен, чем больше сте-пень недоношенности. В дальнейшем количество лейко-цитов быстро уменьшается и в течение 3-6 мес у недоношенных оно составляет 5-6 х 109/л. Затем коли-

чество лейкоцитов может вновь увеличиваться, достигая10 х 109/л. На второй неделе жизни из периферическойкрови недоношенных детей обычно исчезают промиело-циты и миелоциты.

43



Количество тромбоцитов составляет 150-500 х 109/л,более резко выражен анизоцитоз тромбоцитов. Количе-ство тромбоцитов в первые 6 месяцев жизни у недоно-шенных детей меньше, чем у доношенных; во втором по-

лугодии различий в содержании нет.



ГЛАВА 3

Общие сведения об анемиях.

Классификация анемий

Анемия — состояние, характеризующееся уменьшениемсодержания гемоглобина и /или количества эритроцитовв единице объема крови, приводящее к нарушению снаб-

жения тканей кислородом (гипоксии). Анемией следуетсчитать снижение уровня эритроцитов до 3,8-3,6 х 10'2/ли ниже, содержания гемоглобина до 115-110 г/л иниже.

Поскольку в организме происходит постоянное интен-сивное образование эритроцитов и одновременный их рас-пад, под анемией понимают состояние, характеризующеесянарушением баланса эритроцитов, то есть снижением ин-тенсивности образования или повышенной деструкциейэритроцитов, либо сочетанием обоих факторов. В большин-стве случаев количественные показатели гемоглобина иэритроцитов являются вполне достаточными для распо-знавания анемии. Так как основной функцией эритроци-тов и находящегося в них гемоглобина является транспор-тировка кислорода к тканям, уменьшение количестваэритроцитов и гемоглобина обусловливает развитие ткане-

45



вой гипоксии. При этом имеют значение не только степеньанемии, быстрота развития, но и степень и скорость адап-тации организма к изменившимся условиям существова-ния.

Анемии разнообразны по этиологии, патогенезу и кли-

нико-гематологическим особенностям; они представляютсобой не нозологическую единицу, а свидетельствуют о па-тологическом процессе. Анемии могут быть как самостоя-тельным заболеванием (например, наследственный микро-сфероцитоз, апластическая анемия и другие), так исиндромом различных заболеваний (системные заболева-ния крови, системные заболевания соединительной ткани и

другие). В связи с этим все классификации, построенныепо этиологическому и патогенетическому принципу, чрез-вычайно обширные. В настоящее время, классифицируяанемии, придерживаются патогенетического принципа,

лежащего в основе классификаций Г. А. Алексеева (1970),В. И. Калиничевой (1983). По механизмам, приводящимк анемизации, все анемии могут быть разделены на 3 груп-

пы:1) анемии, возникшие вследствие нарушенного крово-образования (дефицитные, апластические);

2) анемии вследствие повышенного разрушения эрит-роцитов (гемолитические);

3) анемии, связанные с кровопотерей (постгеморраги-ческие).

Такое деление анемий в определенной мере условно, так как нередко существует совокупность механизмов, обуслов-

ливающих анемизацию, например, при апластической ане-мии одновременно уменьшается активность воспроизведе-ния эритроцитов и снижается их продолжительность жизни,при В|2-дефицитных анемиях повышен гемолиз и наруше-но образование нормоцитов, при хронической постгеморра-гической анемии происходит кровопотеря и развивается де-фицит железа.

Наиболее подробная классификация анемий разработа-на Л. И. Идельсоном (1979).

46



I. Анемии, связанные с кровопотерей:

1. Острые постгеморрагические анемии;

2. Хронические постгеморрагические анемии.II. Анемии, связанные с нарушенным кровообразовани-

ем.1. Анемии, связанные с нарушением образования ге-моглобина:

1) анемии, связанные с дефицитом железа (желе-зодефицитные анемии);

2) анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестическиеанемии).

2. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК иРНК (мегалобластные анемии):

1) анемии, связанные с дефицитом витамина В | 2

(Вр-дефицитная анемия);

2) анемии, связанные с дефицитом фолиевой кис-

лоты (фолиеводефицитная анемия).3. Анемии, связанные с нарушением процессов деле-ния эритроцитов (дизэритропоэтические анемии):

1) наследственные дизэритропоэтические анемии;

2) приобретенные дизэритропоэтические анемии.

4. Анемии, связанные с угнетением пролиферации кле-

ток костного мозга (апластические анемии):1) наследственные формы;

2) приобретенные формы.

II. Анемии, связанные с повышенным кроверазрушением(гемолитические анемии).1. Наследственные гемолитические анемии:

1) наследственные гемолитические анемии, связан-ные с нарушением мембраны эритроцитов;

2) наследственные гемолитические анемии, связан-ные с нарушением активности ферментов эрит-роцитов;

4 7



3) наследственные гемолитические анемии, связан-ные с нарушением структуры или синтеза ге-моглобина.

2. Приобретенные гемолитические анемии:

1) гемолитические анемии, связанные с воздействиемантител (изоиммунные, трансиммунные, гетеро-иммунные, аутоиммунные);

2) гемолитические анемии, связанные с изменени-ем структуры мембраны, обусловленным сома-тической мутацией (болезнь Маркиафавы —Микели);

3) гемолитические анемии, связанные с механиче-ским повреждением оболочки эритроцитов;

4) гемолитические анемии, обусловленные химичес-ким повреждением эритроцитов;

5) гемолитические анемии, обусловленные недостат-ком витаминов (дефицит витаминов Е, В

| 2

, фо- лиевой кислоты);

6) гемолитические анемии, обусловленные разру-шением эритроцитов паразитами (плазмодиймалярии).

Клинические проявления зависят от этиологии, выра- женности и скорости развития анемии, а также от адапта-

ционных возможностей организма ребенка. Вследствие по-нижения содержания эритроцитов и гемоглобина в кровинеизбежно возникают симптомы, обусловленные тканевойгипоксией и называемые общеанемическими. Так, больные

жалуются на слабость, вялость, шум в ушах, головокруже-ние, одышку, бессонницу или сонливость, субфебрилитет, сни-

женную толерантность к физическим нагрузкам. При ос-

мотре обнаруживают бледность кожи и слизистых оболочек,возможна одутловатость, пастозность лица и голеней, тахи-кардия, глухость сердечных тонов, систолический шум,на яремных венах — «шум волчка», может быть расшире-ние границ сердца влево.

48



Наряду с общеанемическими симптомами каждый вари-ант анемий имеет и свои характерные симптомы, натогно-моничные именно данному виду анемии.

Лабораторное обследование

Лабораторное обследование больного анемией включаетопределение уровня эритроцитов, гемоглобина, гематокрита,ретикулоцитов, индексов красной крови, среднего объема и

диаметра эритроцитов, морфологическое исследование маз-ка периферической крови.

У р о в е н ь эри тро цит ов и гемоглобина

В зависимости от концентрации гемоглобина и количестваэритроцитов в единице объема крови выделяют три степе-ни анемии.

1. Легкая анемия — содержание гемоглобина в преде- лах 110-90 г/л, количество эритроцитов снижено до3,5-3 хЮ 1 2 /л.

2. Анемия средней тяжести — гемоглобин в пределах 89-70 г/л, количество эритроцитов снижено до 3-2,5хЮ

1 2/л.

3. Тяжелая анемия — содержание гемоглобина менее70 г/л, число эритроцитов менее 2,5 х 10 | 2/л.

Гематокрит

Дает представление о соотношении между объемом плаз-мы и объемом форменных элементов крови.

Величина гематокрита у детей разных возрастных групппредставлена в табл. 10.Чтобы правильно оценивать показатель гематокрита, не-

обходимо учитывать влияние на него соотношения объемаплазмы крови и эритроцитов.

49



Таблица 10

Гематокритная величина и эритроцитометрическиепоказатели у здоровых детей различного возраста

(по обобщенным данным Тура А. Ф., 1970;

Тодорова И., 1973)Воз-

раст

Ново-рожден-

ный1 день

2 дня

3 дня

4 дня

5 дней

6 дней

7 дней

2 нед

1 мес

2мес

3 мес4 мес

5 мес

6 мес

8 мес

10 мес

12 мес

2 года

4 года

Гемато-крит,

г/л

0,57

0,56

0,55

0,55

0,55

0,53

0,52

0,50

0,47

0,45

0,39

0,370,36

0,36

0,36

0,36

0,35

0,35

0,36

0,37

Средний диаметрэритро-

цита,мкм8,12

7,92

8,1

8,08

8,2

8,2

8,16

8,14

8,14

7,83

7,5

7,457,4

7,4

7,35

7,35

7,3

7,0

7,26

7,3

Среднийобъем

эритро-цита,мкм3

106

106

105

103

103

103

103

98

90

90

80

8080

77

77

78

77

77

80

80

Средняятолщина

эритро-цита, мкм

2,0

2,0

2,3

2,3

2,3

2,3

2,3

2,3

2,3

2,3

2,3

2,32,3

2,3

2,3

2,1

2,1

2,1

2,1

2,2

Среднеесодержаниегемоглобинав 1 эритро-

ците, пг36

36

35

35

35

35

35

35

34

33

33

3434

34

33

33

32

32

34

34

50



Окончание табл. 10

Воз-раст

6 лет

8 лет

Шлет

12 лет

14 лет

Гемато-крит,

г/л

0,38

0,39

0,39

0,39

0,39

Средний диаметрэритро-

цита,

мкм

7,3

7,34

7,36

7,4

7,5

Среднийобъем

эритро-цита,мкм 3

80

80

80

82

82

Средняятолщинаэритро-

цита, мкм

2,2

2,1

2,1

2,0

2,1

Среднеесодержаниегемоглобинав 1 эритро-

ците, пг34

34

34

34

34

Так, например, при сгущении крови (понос, рвота) объемэритроцитов увеличивается за счет уменьшения объема плаз-мы, а не вследствие увеличения действительного числа эрит-роцитов в крови. Величиной гематокрита пользуются длярасчета массы эритроцитов, циркулирующих в крови, и не-которых других показателей красной крови, например, сред-ней процентной концентрации гемоглобина в одном эрит-роците и среднего объема одного эритроцита. -

Содержание ретикулоцитов

В зависимости от функционального состояния костногомозга, его способности к регенерации и компенсации выде-

ляют следующие анемии.1. Регенераторные — ретикулоцитоз от 15 до 50 %о

(1,5-5 %).2. Гиперрегенераторные — ретикулоцитоз свыше 50 %о

(более 5 %).3. Гипо- или арегенераторные — низкий ретикулоци-

тоз, неадекватный степени тяжести анемии или от-сутствие ретикулоцитов в периферической крови.

Для суждения об адекватности ответа костного мозга споправкой на тяжесть анемии можно вычислить ретикуло-

51



цитарный индекс (нормализованное количество ретикуло-цитов).

РИ = количество ретикулоцитов х ольного .нормальный Ht

У здоровых людей РИ равен 1,8; у больных с анемиейРИ более 3 соответствует адекватному ответу костного мозгана анемию (например, при кровотечении или гемолизе); РИменее 3, часто менее 1,5, указывает на сниженное образова-ние клеток в костном мозге. Увеличение РИ свидетель-ствует о стимуляции костного мозга эритропоэтином, что

способствует не только повышению продукции ретикуло-цитов, но и их более раннему поступлению в кровь.В крови оказываются незрелые ретикулоциты, которые цир-кулируют там более 1 сут. Срок зависит от времени, требу-ющегося для созревания ретикулоцитов, и коррелирует с

уровнем гематокрита. При гематокрите, равном 45 %, рети-кулоцит проведет в периферической крови только 1 день;

при 35 %, 25 % или 15 % — 1,5, 2 и 2,5 дня соответственно.Индекс продукции ретикулоцитов (ИПР) позволяет уточ-нить время пребывания ретикулоцитов в периферическойкрови по формуле:

ретикулоцитарный индекс

время созревания ретикулоцитов

Индексы красной крови

Под индексами красной крови понимают среднее содержа-ние гемоглобина в одном эритроците, среднюю концентрациюгемоглобина в одном эритроците и цветной показатель.

Среднее содержание гемоглобина в одном эритроцитевычисляется по формуле:

НЬ г/л

число эритроцитов в млн

52



В норме содержание гемоглобина в одном эритроцитесоставляет 33-36 пг.

Цветной показатель. Величину 33 пг, составляющую нор-му содержания гемоглобина в одном эритроците, условнопринимают за единицу и обозначают как цветной показа-тель (ЦП). По ЦП судят о том, является ли содержаниегемоглобина в эритроцитах исследуемого лица нормаль-ным, пониженным или повышенным по отношению к нор-ме, что имеет важное диагностическое значение.

ЦП вычисляется по формуле:

Зх H br/лтри первые цифры числа эритроцитов в млн

В зависимости от величины ЦП выделяют три формыанемии:

1. Нормохромные — ЦП = 0,85—1,0

2. Гипохромные — ЦП < 0,853. Гнперхромные — ЦП >1,0Гиперхромия, то есть увеличение среднего содержания

гемоглобина в одном эритроците, дающее ЦП выше едини-цы, зависит исключительно от увеличения объема эритро-цитов, а не от повышенного насыщения их гемоглобином.Это объясняется тем, что концентрация гемоглобина в эрит-

роците имеет предельную величину, не превышающую0,36 пг в 1 мкм3 массы эритроцита. При условии предель-ной насыщенности гемоглобина средние по величине эрит-роциты, имеющие объем 90 мкм3, содержат 30 пг гемогло-бина. Таким образом, увеличение содержания гемоглобинав эритроците всегда сочетается с макроцитозом.

Гипохромия — уменьшение среднего содержания гемо-

глобина в одном эритроците, дающее ЦП ниже 0,85, можетбыть следствием либо уменьшения объема эритроцита (мик-роцитоз), либо ненасыщенности нормальных по объему эритроцитов гемоглобином. Гипохромия является истин-ным показателем или дефицита железа в организме, или

железорефрактерности, то есть неусвоения железа эритро-

5 3



цитами при нарушении синтеза гема. Среднее содержаниегемоглобина в одном эритроците в этих случаях снижается

до 20 пг. Таким образом, если гиперхромия обязательносочетается с макроцитозом, то гипохромия не всегда харак-теризуется микроцитозом, а может быть и при нормоцитозе

и даже макроцитозе.Средняя концентрация гемоглобина в одном эритроци-те. Дает представление об абсолютном насыщении эритро-цита гемоглобином.

Вычисляется по формуле:Hbr/л .

величина Ht в л/л* х 10

В норме средняя концентрация гемоглобина в одном эрит-роците равна: 32-36 % — нормохромия; < 30 % — гипохро-м ия

Сре дни й о б ъ е м эритроцита

Вычисляется по формулам:

Ht (%) хЮчисло эритроцитов (млн) в 1 мкл крови

Ht (л/л) х 1000число эритроцитов (млн) в 1 мкл крови

В зависимости от величины среднего объема эритроцитованемии делятся на:

— нормоцитарные — 80-94 мкм3;— микроцитарные — < 80 мкм3;— макроцитарные — > 94 мкм3.

Диаметр эритроцитов

В норме большинство эритроцитов имеет диаметр 7,2-7,9 мкм — нормоциты.

•Величина гематокрита выражается в литрах на литр (л/л).Например, 36 % равняется 0,36 л/л.

54



Рис. 2. Кривая Прайс-Джонса в норме и патологии.

55



Эритроциты с диаметром менее 7 мкм — микроциты.Эритроциты с диаметром более 8,5-9 мкм — макроциты,

более 12—14 мкм — мегалоциты.Возможна графическая регистрация распределения эрит-

роцитов по величине — эритроцитометрическая кривая (кри-

вая Прайс-Джонса). Кривая Прайс-Джонса в норме пра-вильной формы с вершиной (пиком) на 7,5 мкм и довольно узким основанием в пределах 6-9 мкм.

При макро- и мегалоцитарных анемиях кривая имеет по- логую форму с широким основанием (показатель наличияанизоцитоза) с двумя или несколькими вершинами и сдви-гом вправо, то есть в сторону больших диаметров. При ане-миях, протекающих с микроцитозом, микросфероцитозом,кривая также растянута, но сдвинута влево — в сторону меньших диаметров (рис. 2).

Морфологические особенности эритроцитов

Изменения в эритроцитах при анемиях касаются величи-ны, формы, окраски и различных включений.

Величина

Явление, характеризующееся явным различием в величи-не эритроцитов, называется анизоцитозом. Анизоцитознаблюдается почти при всех анемиях, но более тяжелыеанемии сопровождаются и более выраженным анизоцито-

зом.Микроцитоз наблюдается при дефиците железа, сидеро-

ахрестических анемиях, талассемии (при этих состояниях микроцитоз обычно сочетается с гипохромией); макроци-тоз — при дефиците витамина В | 2 и фолиевой кислоты, приапластических анемиях, наследственных дизэритропоэти-ческих анемиях.

Форма

Эритроциты могут терять нормальную дискоидную форму,становиться вытянутыми, звездчатыми, грушевидными и так

56



далее. Изменение формы эритроцитов называется пойкило-цитоз.

При анемиях встречаются следующие формы эритроци-тов.

1. Акантоциты (листоподобные клетки; шпорообразные

клетки) — эритроциты в виде листьев растения акантас зубчатым контуром.Встречаются при:

• абеталипопротеннемии и других наследственных ге-молитических анемиях, обусловленных нарушениемструктуры липидов мембраны эритроцитов;

• микроангиопатической гемолитической анемии;

• ДВС-синдроме;

• заболеваниях печени;

• после спленэктомии и при гнпоспленизме;

• дефиците витамина Е;

• гипотиреозе;

• синдроме мальабсорбции.2. Дакриоциты («слезоподобные клетки») — напоми-нают каплю или головастика.

Встречаются при:

• большой талассемии;

• лейкоэритробластических реакциях;

• миелофиброзе;• миелоидной метаплазии;

• у новорожденных.3. Дегмациты («надкусанные клетки») — образуются

при удалении телец Гейнца клетками ретикулоэндо-телиальной системы с частью мембраны и гемогло-бина.

Встречаются при:• дефиците Г-б-ФД;

• нестабильных гемоглобинах.4. Дрепаноциты — серповидные эритроциты, содержа-

щие HbS.

5 7




• серповидно-клеточной анемии;

• гетерозиготных гемоглобинопатиях (HbSC, HbSD,HbS-талассемня).

5. Кератоциты и шизоциты — эритроциты, подвергши-

еся фрагментации. Кератоциты — более крупныефрагменты, представляющие собой как бы разрезан-ные эритроциты с неровным краем на месте разреза(эритроциты в виде шлема — шлемовидные). Шизо-циты — более мелкие неправильной формы частицыэритроцитов (результат распада клетки на 2-3 фраг-мента). Их возникновение связанно с механическим

повреждением эритроцитов (микроангиопатическая ге-молитическая анемия).Встречаются при:

• тромботической тромбоцитопенической пурпуре;

• ДВС-синдроме;

• гемолитико-уремическом синдроме;

• системных заболеваниях соединительной ткани;• иммунных васкулитах;

• поражениях клапанов сердца или оперативных вме-шательствах на них (протезирование);

• маршевой гемоглобинурии;

• эклампсии;

• синдроме Казабаха — Мерритта;• тромбозе почечных вен, уремии;

• остром тубулярном некрозе;

• гломерулонефрите;. . . . .

• системном амилоидозе;

• циррозе печени;

• диссеминированном канцероматозе;

• реакциях отторжения трансплантата;

• тяжелом дефиците Г-6-ФД, малярии.58



6. Кодоциты (мишеневидные эритроциты, таргетныеклетки) — плоские клетки, отличаются от лептоци-тов характерным темным пятном в центре. Осмоти-ческая резистентность клеток повышена, что обуслов- лено утолщением мембраны.


• талассемии;

• гетерозиготной S-талассемии;

• гемоглобинопатиях (HbAC, HbCC, HbSS, HbSC, HbAE,HbEE);

• заболеваниях печени;• тяжелом дефиците железа;

• врожденном дефиците активности лецитин-холесте-ринацилтрансферазы;

• после спленэктомии.

7. Лептоциты (планоциты) — плоские клетки с блед-ной центральной зоной и темноокрашенной перифе-рией в виде кольца (соответственно расположениюгемоглобина).

Обнаруживаются при:

• железодефицитной анемии;

• талассемии.

8. Мегалоовалоциты — большие (в 1,5-2 раза большенормальных) овальные эритроциты без центрально-го просветления. Обнаруживаются при мегалобласт-ных анемиях, развиваются из костномозговых пред-шественников в условиях нарушенного метаболизмануклеиновых кислот (дефицит витамина В)2 или

фолатов).9. Пойкилоциты — клетки причудливой формы (вытя-

нутые, звездчатые, грушевидные и другие).


• наследственном пойкилоцитозе;

59



• ожогах;

• миелофнброзе;


• дефиците железа;

• мегалобластной анемии;• миелодисплазии.

10. Пузырчатые клетки — на поверхности эритроцитаимеется пузырек или волдырь; механизм образованияне ясен.

Встречаются при иммунных гемолитических анемиях.

11. Стоматоциты — эритроциты, имеющие удлиненную(в виде рта) центральную зону просветления.


• наследственном стоматоцитозе;


• остром алкоголизме;• болезни Rh-null (отсутствие резус-антигенов);

• заболеваниях печени (циррозе, обструктивных забо- леваниях);

• новообразованиях;

• дефектах Иа+-К +-насосов мембраны;

• при отсутствии патологии в небольшом количестве;

• артефакте.

12. Сфероциты — клетки сферической формы без цен-трального просветления.


• наследственном микросфероцитозе (но имеют умень-шенный диаметр);

• аутоиммунной гемолитической анемии;

• несовместимости по АВО;

60



• микроангиопатической гемолитической анемии;

• серповидно-клеточной гемолитической анемии;

• гиперспленизме;

• дефиците пируваткиназы;

• у новорожденных;• после гемотрансфузий.

13. Эллиптоциты (овалоциты) — двояковогнутые эрит-роциты в форме эллипса с биполярным расположе-нием основной массы гемоглобина.


• наследственном эллиптоцитозе;

• циррозах печени;

• большой талассемии;

• серповидно-клеточной анемии;

• дефиците железа;

• мегалобластной анемии;

• тяжелых бактериальных инфекциях;

• лейкоэритробластических реакциях;

• малярии;

• при любом варианте анемии может быть обнаруже-

но до 10 % эллиптоцитов.14. Эхиноциты (шишковидная клетка, ягодоподобная

клетка, зубчатая клетка) — эритроциты, имеющие от10 до 30 отростков одного размера, равномерно рас-пределенных по поверхности клетки, клетка напоми-нает по форме морского ежа; возникают при изме-нениях клеточного микроокружения.

Обнаруживаются при:

• уремии;

• дегидратации;

• заболеваниях печени;

61



• дефиците пируваткнназы;

• язвенной болезни, осложненной кровотечением;

• карциноме желудка;

• немедленно после гемотрансфузий;

• гипофосфатемии;

•гипомагниемии;

• редкой врожденной анемии, обусловленной сни- жением концентрации К + в эритроците;

• артефакте.

ОкраскаОкраска эритроцитов зависит от концентрации в них ге-моглобина, формы клетки и присутствия базофильной суб-станции (базофильная субстанция, состоящая из РНК ипротопорфирина, присуща молодым эритроидным клетками исчезает при созревании эритроцита). Эритроциты, нор-

мально насыщенные гемоглобином (средняя концентрацияв пределах 33-36 %) в мазке крови имеют равномернуюсредней интенсивности розовую окраску — нормохромныеэритроциты; при уменьшении концентрации гемоглобинаэритроциты окрашиваются менее интенсивно — гипохром-ные эритроциты; в лептоцитах (плоских эритроцитах) ок-рашена только наиболее толстая периферическая часть в

виде кольца.Различная окраска отдельных эритроцитов в мазке кро-

ви — анизохромия. Наблюдается при постгеморраги-ческих анемиях, нередко при железодефицитных ане-миях.

Эритроциты, содержащие базофильную субстанцию, мо-гут окрашиваться базофильно (при равномерном распре-

делении базофильной субстанции) или чаще полихромато-фильно (при пятнистом распределении, когда участкибазофильной субстанции чередуются с участками гемогло-бина). Полихроматофилы в фиксированных мазках, окра-шенных азуром П-эозином, соответствуют обычно ретику-

6 2



лоцитам, в которых базофильная субстанция после специ-альной суправитальной окраски присутствует в виде нитейи гранул. Поэтому полихроматофилия и ретикулоцитозобычно выявляются параллельно и имеют одинаковое кли-ническое значение.

Включения

Внутриэритроцитарные включения (в фиксиро-ванном мазке крови)

Ядро

Появление в периферической крови оксифильных (орто-хромных) нормоцитов. Это последняя стадия перед удале-нием ядра и превращением клетки в ретикулоцит. Встре-чаются при выраженном анемическом кризе (интенсивныйгемолиз, массивное кровотечение), лейкоэритробластических реакциях.

Тельца Жолли

Остатки ядра, сохранившиеся в эритроцитах из-за нару-шенного обезъядривания нормоцитов, имеют круглую фор-му, окрашиваются в тон хроматина, содержатся в клеткепо одному, реже по два. Встречаются при мегалобластной

анемии, после спленэктомии или функциональном аспле-низме, при дизэритропоэтических анемиях, у новорожден-ных.

Базофильная зернистость эритроцитов

Агрегированная базофильная субстанция в виде синих

гранул, обнаруживается при мегалобластных, сидероахре-стических анемиях, талассемии, свинцовой интоксикации,алкогольной интоксикации, отравлениях тяжелыми метал-

лами, цитотоксическом действии лекарственных препара-тов.

63



Кольца Кебота

Полные или неполные кольца либо посьмеркообразная фи-гура; могут быть представлены гранулами красновато-си-него цвета. Образуются из митотических нитей или ядер-

ной мембраны. Обнаруживаются при мегалобластнойанемии.

Кристаллы гемоглобина С

Шестиугольные или ромбовидные кристаллы, могут бытьискривлены, неправильной формы, с более светлой зоной

между кристаллами. Встречаются при SC-гемоглобинопа-тии.

Железосодержащие гранулы

(тельца Паппенгеймера)

Это связанное с митохондриями внутриклеточное желе-зо, не включенное в гемоглобин. Негемоглобиновое железо обнаруживают при световой микроскопии с ис-пользованием специальной цитохимической окраски (бер-

линская лазурь). Клетки, содержащие гранулы железа,называются сидеробластами, сидероцитами и сидерофага-ми.

Количество сидероцитов (зрелых эритроцитов с гра-нулами железа) в крови здоровых людей составляет отО до 1,1 %, гранул негемоглобинового железа в сидероци-тах крови от 4 до 17 условных единиц, сидероцитов кост-ного мозга здоровых людей от 0,2 до 2,1 %, число гранулот 2 до 34 условных единиц, содержание сидеробластов вкостном мозге здоровых людей — от 2 до 46 %, число

гранул железа от 2 до 115 условных единиц.Сидеробласты обнаруживаются в повышенных количе-

ствах при сидероахрестических и гемолитических анеми- ях, после спленэктомии и при гипоспленизме; исчезаютони при железодефицитной анемии.

64



Внутриэритроцитарные включения, обнаружива-емые при суправитальной окраске

Ретикулоциты

В норме эритроциты в окрашенных препаратах бесструк-турны. Только в молодых эритроцитах (ретикулоцитах) присуправитальной окраске выявляется зернисто-нитчатая ба-зофильная субстанция.

Подсчет ретикулоцитов производится на 1000 эритро-цитов. В норме содержание ретикулоцитов в крови 2—15 %»(0,2-1,5 %). Возможен подсчет абсолютного количестваретикулоцитов, равного произведению процентного содер-

жания ретикулоцитов и числа эритроцитов. В норме этавеличина составляет 50 000-60 000 / мкл.

Уровень ретикулоцитов пропорционален активностиэритропоэза: постоянно низкое число ретикулоцитов прианемии указывает на сниженный (дефектный) эритропоэз,

в то же время повышенное число ретикулоцитов свиде-тельствует об его активации. Ретикулоцитоз (60-100 %<. ивыше) сопровождает острое кровотечение (наблюдается на3-4-й день после кровотечения), гемолитические анемии (как ответ на повышенную потребность в новых эритроцитах),

увеличиваясь после острых эпизодов гемолиза до 200-250 %о (иногда и выше). В нелеченных случаях железоде-

фицитной анемии количество ретикулоцитов в крови нор-мальное, мегалобластной анемии — пониженное.Исследование ретикулоцитов при анемии важно не толь-

ко для проведения дифференциального диагноза, но и дляоценки эффективности проводимой терапии препаратами

железа, витамином В]2, фолиевой кислотой. Степень рети-кулоцитарного ответа зависит от количества и способа вве-

дения препарата, исходного уровня анемии, реактивностикостного мозга. Число ретикулоцитов начинает увеличи-ваться с 4-го дня после начала лечения, достигает максиму-ма на 7-10-й день (ретикулоцитарный криз) и возвращает-ся к норме к концу третьей недели.

3 Зак №941 65



Тельца Гейнца

После инкубирования с ацетилфенилгидразином и окра-шивания кристаллическим фиолетовым гемоглобин дена-турируется и выглядит как синие округлые преципитаты.

В нормальных эритроцитах содержится от 1 до 4 телецГейнца, а при патологических состояниях — 5 и более. Об-наруживаются при дефиците Г-6-ФД, глутатионредуктазы,нестабильных гемоглобинах, при применении препаратов-окислителей.



ГЛАВА 4

Эритроцитарные параметры

автоматического анализа

крови

В настоящее время получили распространение автоматичес-кие гематологические анализаторы.

Приводим международные обозначения параметров ана- лиза крови.

Лейкоциты WBC, х109/л

Эритроциты RBC, х1012/л

Гемоглобин HYB, г/л

Гематокрит НСТ, %

Средний объем эритроцита MCV, fl (фл)

Среднее содержание гемоглобина в эритроците МСН

Средняя концентрация гемоглобина в эритроците МСНС, %

Широта распределения эритроцитов по объему RDW, %

Тромбоциты PLT, хЮ

9

/л Лимфоциты LYM, %

Гранулоциты GRAN, %

Лейкоциты среднего размера MID, %

Средний объем тромбоцита MPV, fl (фл)

67



Среди эритроцитарных параметров выделяют числоэритроцитов, гематокрит, содержание гемоглобина и эрит-роцитарные индексы: средний объем эритроцита (MCV),средние содержание гемоглобина в эритроците (МСН), сред-няя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) и

ширина распределения эритроцитов по объему (RDW), тоесть степень анизоцитоза эритроцитов. Автоматические ана- лизаторы производят расчет эритроцитарных индексов са-мостоятельно, но при необходимости их можно опреде-

лить и вручную, используя обычный клинический анализкрови и учитывая меньшую точность подсчета.

Установлено, что при некоторых патологических состоя-

ниях гематологический анализатор искажает показателиэритроцитов, гемоглобина, гематокрита, что приводит к изме-нению MCV, MHC, МСНС. Например, количество эритро-цитов может быть ложно завышено при лимфоцитарном лей-коцитозе выше 50х10 у /л — в норме малые лимфоцитывсегда подсчитываются как эритроциты, но в силу их мало-го числа существенного влияния на результаты не оказыва-

ют. Ложно низким число эритроцитов может быть при на- личии в крови Холодовых агглютининов — анализаторсчитывает агглютишгаовые группы эритроцитов как одинобъем. Гематологический анализатор определяет гематок-рит с точностью до 1 %, в то время как ручной метод завы-шает результат на 2-3 % из-за невозможности полного уда-

ления плазмы между клетками даже при центрифугировании.

Объем остаточной межклеточной плазмы зависит от формыэритроцитов и ложно завышает гематокрит при серповид-но-клеточной анемии, железодефицитной анемии, большомколичестве клеточных фрагментов, при наличии криопроте-инов и гигантских тромбоцитов.

Сведения, предоставляемые эритроцитарными индексами,имеют неодинаковую ценность. К наиболее диагностически

значимым относятся MCV, МСНС, RDW.MCV — отношение общего объема эритроцитов в дан-

ном объеме крови (Ht) к числу эритроцитов в том же объе-ме. Показатель MCV изменяется в течение жизни (табл.11).

68



Таблица 11

Значения MCV у детей разного возраста[Miller D.etal., 1990]

ВозрастНоворожденный1 нед6 мес1 год4-5 лет и старше

MCV,П (фл)128

100-11278

77-7980

Из таблицы видно, что у новорожденных объем клетки

очень велик (128 фл), с конца первой недели показательснижается и стабилизируется в возрасте 4-5 лет — нижняяграница нормы 80 фл. MCV ниже 80 фл расценивается как микроцитоз, выше 95 фл — как макроцитоз. Описано зна-чительное количество состояний, при которых оценка MCV затруднена. Пациенты, имеющие две популяции эритроци-тов (микро- и макроцитоз), могут иметь MCV в пределах

нормы, так как анализатор выдает усредненное значение.При холодовой аутоагглютинации результат MCV можетбыть ложно завышенным и устраняется при нагреваниипробы. Псевдоувеличение MCV может происходить привысоком ретикулоцитозе, а также при хроническом лимфо-

лейкозе с высоким лимфоцнтозом, при диабетическом кето-ацидозе (как следствие гиперосмолярности плазмы). Уве-

личение MCV является ранним признаком мегал областнойанемии. Относительное занижение MCV может стать след-ствием состояний, характеризующихся увеличенным коли-чеством фрагментов эритроцитов. Важно, что уменьшение

диаметра эритроцитов при микросфероцитозе не сопровож- дается низким MCV. В связи с этим необходимо изучениемазка периферической крови с подсчетом диаметра эритро-цитов и подробным описанием морфологии клеток.

Параметры МСН и МСНС у здоровых остаются стабиль-ными независимо от возраста. МСН — отношение количе-ства гемоглобина в 100 мл крови к числу эритроцитов в том же объеме крови. Так как содержание гемоглобина относи-тельно постоянная величина, вариации МСН в основном оп-

69



ределяются величиной MCV. Поэтому данный показательсамостоятельного значения не имеет и всегда соотносится сMCV. MCHC — количество гемоглобина (г) в 100 мл эрит-роцитов (36 г/100 мл — предельная загрузка эритроцитагемоглобином при нормальном объеме эритроцита). Боль-

шее количество гемоглобина возможно в результате увели-чения объема эритроцита. МСНС представляет собой непроцент, а отношение веса к объему, поэтому термин «сред-няя концентрация гемоглобина» в эритроците неточен, так как касается не одного эритроцита, а 100 мл эритроцитноймассы.

M C H C _ H b g / d L x l 0 0 = HbjL/dl „M L H t Ht % RBC m1 /ml x MCVfl

_ MCHC pg _g_MCV fl ~ 1

Нормальные значения эритроцитарных индексов состав- ляют: MCV - 80-94 фл, МСН - 21-37 пг, МСНС - 32-36 г/л.

Диагностическое значение имеют RDW и гистограмма.В отличие от описания мазка периферической крови, RDW

дает количественную оценку разброса эритроцитов по объе-му, то есть наглядно в цифрах помогает определить степеньанизоцитоза. Гистограмма графически отражает частоту встречаемости эритроцитов разного объема.

Графический анализ распределения эритроцитов по их объему позволяет выявить микроцитоз, характерный для

железодефицитной анемии, а также наблюдающийся пригипертиреозе, анемиях, сопровождающих заболевания, свя-занные с кровопотерей или нарушением утилизации желе-за и его включения в гемоглобин (злокачественные ново-образования, системные заболевания соединительной ткани).Макроцитоз может характеризовать мегалобластное кро-ветворение при дефиците витамина В )2 и фолиевой кисло-ты и некоторых врожденных нарушениях синтеза пурино-вых и пиримидиновых оснований. Макроцитоз встречается

7 0



также на фоне нормобластического кроветворения при ги-потиреозе, апластических анемиях, миелодисплазии, ново-образованиях, лейкозах, поражении печени, лечении проти-восудорожными препаратами и цитостатиками, алкоголизме.Наличие признаков анемии без нарушения объема эритро-

цитов характерно для ранней стадии дефицита железа, хро-нической почечной недостаточности, приобретенных гемо- литических анемий, несфероцитарных гемолитических анемий (ферментопатий), вторичных анемий, развивающихсяна фоне длительно текущих соматических заболеваний,возможно при апластических анемиях. Предметом анализастановится и сама форма гистограммы распределения эрит-

роцитов по объему. Обычно гистограмма имеет унимодаль-ную форму, то есть форму одиночного пика — гомогенная,«нормальная» форма гауссовского распределения, харак-терная для здорового человека. При нарушении эритропо-эза величина RDW может и не изменяться, свидетельство-вать о сохранении «нормального» распределенияэритроцитов по объему. В зависимости от самой величиныобъема эритроцитов можно выделить следующие вариан-ты: гомогенный микроцитарный -— при талассемии; гомо-генный нормоцитарный — при острой кровопотере, гемоли-зе, анемии при хроническом лимфолейкозе; гомогенныймакроцитарный — при апластических анемиях, миелодис-пластическом синдроме. При увеличении RDW гистограм-ма становится более широкой в основании с увеличениемформы. При некоторых заболеваниях гистограмма может

иметь более сложную форму — гетерогенный вид. Платослева от пика свидетельствует о присутствии эритроцитар-ных фрагментов, что наблюдается при ожогах, травмати-ческом повреждении клеток при наличии протезов клапа-нов сердца, при кризе серповидно-клеточной анемии,тромботической тромбоцитопенической пурпуре, гемолити-ко-уремическом синдроме, поздних стадиях мегалобласт-

ной анемии. Два пика эритроцитов между 50 и 140 фл указывают на присутствие двух популяций эритроцитов,одна из которых представлена клетками с измененнымиразмерами (увеличенными или уменьшенными), а другаяэритроцитами, введенными при трансфузии или образовав-

71



шимнся после специфической терапии (например, при ле-чении железодефицитной анемии). Два пика эритроцитов,один из которых больше 140 фл, указывают на наличиеэритроцнтарных агглютининов. Дополнительный клеточ-ный пик в зоне 200 фл может свидетельствовать о хрони-

ческом лимфолейкозе с преобладанием малых лимфоци-тов, MCV при этом увеличивается, а МСНС становится ниженормы. При увеличении RDW в зависимости от объемаэритроцитов выделяют следующие варианты гистограммы:гетерогенный макроцитарный, гетерогенный нормоцитарный,гетерогенный микроцитарный.

Таким образом, расчетные показатели красной крови

(MCV, MCH и RDW) дают возможность дифференциро-вать анемии: нормальные величины MCV, MCH и RDW всочетании с низким уровнем эритроцитов и гемоглобинанаблюдаются при гемолитической анемии; высокие значе-ния MCV, MCH и RDW на фоне низкого уровня гемоглоби-на и эритроцитов характерны для мегалобластных анемий;снижение показателей MCV, MCH на фоне низкого содер- жания гемоглобина, нормальных цифр эритроцитов и высо-кого показателя RDW свидетельствуют о железодефицит-ной анемии.

Определение параметров автоматического анализа кро-ви является скрининговым гематологическим исследовани-ем, позволяющим при адекватной оценке полученных резуль-татов сориентироваться в особенностях анемическогосиндрома и уточнить перечень необходимых специальных

методов исследования.



ГЛАВА 5

Анемии, связанныес кровопотерей

(постгеморрагические)

Острая постгеморрагическая анемияЭто состояние развивается в результате однократной мас-сивной кровопотери.

Причины, приводящие к развитию острой постгеморраги-ческой анемии у детей различных возрастных групп, пред-ставлены в табл. 12.

Клиническая картина

Небольшие кровопотери у детей старшего возраста не вы-зывают выраженных клинических симптомов и переносят-ся относительно хорошо. Значительная потеря крови деть-ми переносится хуже, чем взрослыми. Новорожденныеособенно плохо переносят быстрые кровопотери. Потеря10—15 % объема циркулирующей крови (ОЦК) у новорож-

денного вызывает симптомы шока, тогда как у взрослых потеря 10 % ОЦК компенсируется самостоятельно, безвыраженных клинических расстройств. У детей старшеговозраста к шоку приводит потеря 30—40 % ОЦК. Внезап-

7 3



ная потеря 50 % ОЦК несовместима с жизнью. В то жевремя, если кровотечение происходит относительно медлен-но, ребенок способен перенести потерю 50 % ОЦК и дажеболее.

Клиническая картина острой постгеморрагической анемии

складывается из двух синдромов — коллаптоидного и анеми-ческого, обусловленных резким уменьшением ОЦК. Призна-ки коллаптоидного синдрома преобладают над анемическим.Между степенью гиповолемии и стадией нарушения гемоди-намики имеются четкие взаимоотношения (табл. 13). Цент-рализация кровообращения возникает при дефиците ОЦК,равном 25 % от возрастной нормы (15 мл/кг), переходная

стадия — при 35 % (20-25 мл/кг), а децентрализация — при45 % (27-30 мл/кг). Признаки декомпенсации гемодинами-ки: тахикардия, артериальная гипотония, бледность кожи ислизистых оболочек, липкий пот, затуманенное сознание.

Таблица 12

Причины острой постгеморрагической анемииу детейНоворожденные дети Дети раннего возраста,

дошкольники и школьники

/.Кровотечения

1. Пренатальные

1) фетоматеринские трансфузии

(спонтанные, вызванные наруж-

ным поворотом плода за голову,травматическим амниоцентезом)2) интраплацентарные

3) ретроплацентарные

Межблизнецовые

2. Интранатальные

1) патология пуповины

Разрыв нормальной пуповиныРазрыв варикозно-измененной пу-

повины или аневризмы пуповиныГематомы пуповиныРазрыв аномально расположенных сосудов пуповины2) патология плаценты

I. Травмы, приведшие к наруж-

ным и внутренним кровотече-

ниям (особенно опасны профуз-ные артериальные кровотечения

при травме магистральных арте-рий: аорты, подвздошных, бед-ренных, плечевых).II. Кровотечения после мелкиххирургических операций (экст-ракция зуба, тонзиллэктомия,аденотомия) - чаще у детей с фо-новой патологией системы ге-мостаза (наследственные тромбо-

цитопатии, коагулопатии)III.Ювенильные маточные кро-

вотечения (чаще у девочек с фо-новой патологией системы гемо-стаза).

74



Продолжение табл. 12

Ранняя отслойка нормально распо- ложенной плацентыПредлежание плацентыПовреждение плаценты при кеса-

ревом сеченииХориоангиома

Мультидольчатость плаценты3. Постнатальные1) наружные

Кровотечения из пупочных сосудов(травма сосудов пуповины, поднятиеноворожденного выше уровня пла-центы при непережатой пуповине)

Дефект ухода за остатком пуповины(прорезывание пупочных сосудовскобкой Раговина, недостаточно гер-метичная перевязка пуповинного ос-татка, слишком энергичное удалениепуповинного остатка в момент егоотпадения)

Кишечные кровотечения

Ятрогенные (диагностические ве-непункции)2) внутренние

КефалогематомаПодапоневротические кровоиз-

лиянияСубдуральные или субарахнои- дальные кровоизлиянияВнутрижелудочковые кровоизлия-нияЗабрюшинные кровоизлиянияПодкапсульные гематомы или раз-рывы печениРазрывы селезенкиН. Геморрагическая болезнь но-

ворожденных

Ш. Патология системы гемостаза

1.Наследственные и приобретен-ные коагулопатии2. Тромбоцитопеническая пурпура/V.ДВС-синдром

Острая печеночная недостаточ-

IV. Стрессовые кровотечения(ожоги, почечная недостаточ-ность, заболевания соединитель-ной ткани и другие)

V. Кровотечения из желудочно-кишечного тракта:1. Варикозное расширение вен пи-щевода и желудка при синдромепортальной гипертензии2. Язва желудка и двенадцати-перстной кишки3. Язвенно-некротический энтеро-колит

4. Дивертикул подвздошной киш-ки5. Полип толстой кишки5. Хиатальная грыжа7. Ахалазия пищевода8. Короткий пищевод9. Трещина заднего прохода VI. Лейкозы и злокачественные

опухоли VII. Апластические анемии VIII. Патология системы гемо-стаза:1. Наследственные и приобре-тенные тромбоцитопатии2. Наследственные и приобре-тенные коагулопатии3. Тромбоцитопеническая пурпураIX. Кровотечения в момент хи-рургических операций притравмах сосудовX. ДВС-синдромXI. Разрыв аневризм сосудов скровотечением во внутренниеорганы

XII. Кровотечение из гемангиом

XIII. Острая печеночная недо-статочность XIV. Ятрогенная анемия (в ре-зультате повторных многократ-ных взятий крови для исследо-

ваний)

75



Таблица 13

Клинические признаки стадий нарушения гемодинамикипри шоке

[ЦыбулькинЭ. К., 1994]

Стадия Клиническая характеристика стадий шока

Централи-зациякровооб-ращения

Переходная

Децентра- лизациякровооб-ращения

Терми-нальная

Психомоторное возбуждение или угнетение. Систо- лическое АД в пределах возрастной нормы или + 20 %.Уменьшение пульсового давления. Пульс напряжен,тахикардия до 150 % от возрастной нормы, иногдабрадикардия. Одышка. Кожные покровы бледные,холодные, «мраморность», цианотичный оттенок сли-

зистых оболочек, ногтевых лож.Ребенок заторможен. Систолическое АД снижено, ноне более, чем до 60 % от возрастной нормы. Пульсслабого наполнения, частота более 150 % ударов отвозрастной нормы. Одышка. Резко выражена бледностькожных покровов, отчетливый акроцианоз. Олигурия.Ребенок заторможен. Систолическое АД ниже 60 % отвозрастной нормы, диастолическое АД не опре-

деляется. Пульс нитевидный, тахикардия более 150 %

от возрастной нормы. Кожные покровы бледно-циано-тичные. Дыхание частое, поверхностное. Центральноевенозное давление выше или ниже нормы в зави-симости от степени сердечной недостаточности. Повы-шение кровоточивости тканей. Анурия.Клиника агонального состояния.

Клиническая картина острой постгеморрагической ане-мии у новорожденных имеет свои особенности. Отмеча-ется бледность кожных покровов и слизистых оболочек,адинамия, мышечная гипотония, слабый крик, одышка, сто-нущее дыхание, приступы апноэ, тахикардия, нередко сис-толический шум, западение передней брюшной стенки (свя-

зано со спазмом кровеносных сосудов органов брюшнойполости).

Клинические данные у некоторых новорожденных несоответствуют тяжести анемии. При острой кровопотеремогут быть признаки гиповолемии (тахикардия, тахипноэ,

76



нитевидный пульс, артериальная гипотония, вялость, симп-том белого пятна более 3 с) при нормальном цвете кожных покровов. Бледность может появиться отсроченно — черезнесколько часов или на 2-3-й день. Если бледность отме-чается, то важным признаком анемии является отсутствие

ее динамики на фоне оксигенотерапии.При постгеморрагическом шоке клинические проявле-

ния могут развиваться в течение ближайшего времени пос- ле кровопотери: тахикардия (свыше 160 уд/мин), тахип-ноэ, приступы апноэ, резкая артериальная гипотония(у доношенного новорожденного систолическое давлениениже 50 мм рт. ст., а у недоношенных менее 45 мм рт. ст.,

у детей с очень низкой массой тела при рождении — ниже35-40 мм рт. ст.), признаками которой могут быть отсут-ствие прощупываемого пульса на лучевой и кубитальных артериях, олигурия или анурия, летаргия или кома. Разви-тие указанной клиники II стадии шока может быть отдале-но от момента кровотечения на 6-12 ч и даже 24-72 ч[ЦыбулькинЭ. К., 1996].

Отсутствие гепатоспленомегалии, отеков, иктеричностипомогает в дифференциальной диагностике с гемолитичес-кой болезнью новорожденных.

Диагноз

Диагноз острой постгеморрагической анемии и геморраги-ческого шока устанавливают на основании совокупностианамнестических, клинических и лабораторных данных. Ос-новное значение имеют клинические данные, частота пуль-са, артериальное давление, диурез.

Гематологическая картина острой постгеморрагическойанемии зависит от периода кровопотери. В ранний период

кровопотери (рефлекторная сосудистая фаза компенсации)в связи с поступлением депонированной крови в сосудистоерусло и уменьшением ее объема в результате рефлекторно-го сужения значительной части капилляров количественныепоказатели эритроцитов и гемоглобина в единице объема

77



крови находятся на относительно нормальном уровне и неотражают истинной анемизации. Это также обусловлено тем,что происходит параллельная потеря как форменных эле-ментов, так и плазмы крови. Ранними признаками кровопо-тери являются лейкоцитоз с нейтрофилезом и сдвигом вле-

во и тромбоцитоз, которые отмечаются уже в первые часыпосле кровопотери. Выраженная анемия после кровопотеривыявляется не сразу, а спустя 1—3 дня, когда наступает так называемая гидремическая фаза компенсации, характеризу-ющаяся поступлением в кровеносную систему тканевой жид-кости. В этой фазе прогрессирующе уменьшается количе-ство эритроцитов и гемоглобина, выявляется истинная

степень анемизации без снижения цветового показателя, тоесть анемия имеет нормохромныи характер и является нор-моцитарной. Через 4-5 дней после кровопотери наступаеткостномозговая фаза компенсации. Она характеризуетсяналичием в периферической крови большого количестваретикулоцитов, а у детей раннего возраста могут появлять-ся нормоциты. Установлено, что при острой постгеморра-

гической анемии значительно увеличивается пролифератив-ная активность костного мозга — эффективный эритропоэз

увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с нормой.Эти изменения объясняют усилением продукции эритро-поэтинов в ответ на гипоксию. Одновременно с высокимретикулоцитозом в периферической крови обнаруживаютмолодые клетки гранулоцитарного ряда, отмечается сдвиг

влево, иногда до метамиелоцитов и миелоцитов на фоне лейкоцитоза. Восстановление массы эритроцитов происхо- дит в течение 1-2 мес в зависимости от объема кровопоте-ри. При этом расходуется запасной фонд железа организ-ма, который восстанавливается спустя несколько месяцев.Это может приводить к развитию латентного или явного

дефицита железа, при котором в периферической крови мо-

жет отмечаться микроцитоз, гипохромия эритроцитов.У новорожденных важна комплексная клинико-лабора-

торная оценка тяжести анемии. У новорожденных первойнедели жизни критериями анемии являются: уровень НЬниже 145 г/л, количество эритроцитов менее 4,5 х 10 | 2/л,

7 8



Ht менее 40 %. Для диагностики анемии на второй неделе жизни используются эти же показатели, на 3-й неделе ипозднее анемию диагностируют при уровне НЬ < 120 г/л,количестве эритроцитов менее 4 х 10'2/л. Если в анамнезеноворожденного есть факторы риска развития постгемор-

рагической анемии, полный клинический анализ крови не-обходим при рождении и далее следует определять уро-вень НЬ и Ht в первые сутки жизни каждые 3 часа после.В анализе периферической крови уровень НЬ и количествоэритроцитов первоначально могут быть даже нормальными,но уже через несколько часов в результате гемодинамики

уменьшаются. Анемия нормохромная, могут быть тромбо-

цитоз, лейкоцитоз со сдвигом влево. При постгеморраги-ческом шоке ОЦК всегда ниже 50 мл/кг массы тела, а цен-тральное венозное давление (ЦВД) ниже 4 см вод. ст.(0,392 кПа) вплоть до отрицательных величин [Цыбуль-кин Э. К., 1996].

Лечение Лечение больного с острой кровопотерей зависит от клини-ческой картины и объема кровопотери. Госпитализацииподлежат все дети, у которых по клиническим или анамне-стическим данным предполагается кровопотеря более 10 %ОЦК.

Объем циркулирующей крови и показатели гемодина-мики должны быть оценены немедленно. Исключительноважно многократно и точно определять основные показа-тели центральной гемодинамики (ЧСС, АД и их ортостати-ческие изменения). Внезапное увеличение ЧСС может бытьединственным признаком рецидива кровотечения (особен-но при остром желудочно-кишечном кровотечении). Орто-статическая гипотония (снижение систолического АД >10 мм рт. ст. и увеличение ЧСС > 20 уд./мин при перехо-

де в вертикальное положение) свидетельствуют об умерен-ной кровопотере (10-20 % ОЦК). Артериальная гипото-ния в положении лежа свидетельствует о большойкровопотере (> 20 % ОЦК).

79



Общепринято, что при острой кровопотере гипоксия воз-никает у ребенка после потери > 20 % ОЦК. Дети ввиду более низкого, чем у взрослых, сродства гемоглобина к кис- лороду способны в ряде случаев компенсировать кровопоте-рю и при уровне НЬ < 70 г/л. Решать вопрос о трансфузии у каждого ребенка нужно индивидуально, учитывая помимовеличины кровопотери, показателей гемодинамики и крас-ной крови такие факторы, как способность компенсироватьсниженную кислородную функцию, наличие сопутствующих заболеваний и др.

Лечение больного начинается как с немедленной оста-

новки кровотечения, так и выведения ребенка из шока.В борьбе с шоком основную роль играет восстановлениеОЦК кровезаменителями и компонентами крови. Объемкровопотери должен быть замещен эритроцитной массойили (при ее отсутствии) цельной кровью малых (до 5-7

дней) сроков хранения. Трансфузии кристаллоидных (ра-створ Рингера, 0,9 % раствор NaCl, лактасол) и/или кол-

лоидных (реополиглюкин, 8 % раствор желатиноля, 5 %раствор альбумина) кровезаменителей должны предшество-вать гемотрансфузиям, что позволяет восстановить ОЦК,купировать нарушения микроциркуляции и гиповолемию.Целесообразно первоначально ввести 20 % раствор глюко-зы (5 мл/кг) с инсулином, витамином Bfi и кокарбоксила-зой (10-20 мг/кг). Скорость введения кровезаменителей в

условиях остановленного кровотечения должна быть ми-нимум 10 мл/кг/ч. Объем переливаемых кровезамещаю-щих растворов должен превышать (приблизительно в 2—3раза) объем эритроцитной массы.

При восстановлении ОЦК кровезаменителями необхо- димо следить, чтобы гематокрит был не ниже 0,25 л / л всвязи с опасностью развития гемической гипоксии. Транс-

фузия эритроцитной массы возмещает дефицит эритроци-тов и купирует острую гипоксию. Дозу гемотрансфузиивыбирают индивидуально в зависимости от величины кро-вопотери: 10-15-20 мл/кг массы, при необходимости иболее. Восстановление гемодинамики, в том числе централь-ного венозного давления (до 6-7 мм вод. ст.), является

80



показателем достаточности и эффективности инфузионно-трансфузионной терапии острой кровопотери.

Показаниями к трансфузии эритроцитной массы приострой кровопотери являются [Аграненко В. А. 1996]:

1) острая кровопотеря > 15-20 % ОЦК с признакамигиповолемии, не купируемая трансфузиями кровеза-менителей;

2) операционная кровопотеря > 15-20 % ОЦК (в со-четании с кровезаменителями);

3) послеоперационный Ht < 0,25 л / л с клиническимипроявлениями анемии (Ht < 0,35 л/л, НЬ < 120 г/л)

при тяжелых рестриктивных заболеваниях (искусст-венная вентиляция легких);

4) Ht < 0,25 л/л НЬ < 80 г/л с клиническими про- явлениями анемии, активное кровотечение;

5) ятрогенная анемия (< 5 % ОЦК) вследствие взя-тия проб крови на лабораторные исследования(H t< 0,40-0,30 л/ л).

Показания к переливаниям крови: острая массивная кро-вопотеря, операции на открытом сердце. Необходимо помнить,что при переливании крови велик риск передачи вирусных инфекций (гепатита, цитомегаловируса, ВИЧ), сенсибилиза-ции.

Новорожденные с острой постгеморрагической анемиейи геморрагическим шоком требуют интенсивной терапии.

Новорожденный в состоянии шока должен быть помещен вкувез или под источник лучистого тепла, чтобы поддержатьтемпературу тела на уровне 36,5 °С, и обеспечен ингаля-циями кислородно-воздушных смесей.

Показаниями к гемотрансфузиям у новорожденных яв- ляются [Тодд А., 1992]:

1) анемия с сократительной сердечной недостаточнос-

тью (по 1 мл/кг массы тела, медленно в течение 2—4 ч); повторные переливания, если необходимо;

2) НЬ < 100 г/л с симптомами анемии;

3) НЬ < 130 г/л у детей с тяжелыми респираторнымиболезнями;

81



4) Hb < 130 г/л при рождении;5) потеря ОЦК 5-10 %.

Для трансфузии используют эритроцитную массу (дав-ностью не более 3 дней консервации), которую в количестве10-15 мл/кг массы тела вводят медленно (3-4 капли в

минуту). Это приводит к повышению уровня гемоглобинаиа 20-40 г/л. При тяжелых анемиях необходимое количе-ство эритроцитной массы для переливания рассчитываютпо формуле Найбурта —Стокмана (1997):

у _ m (кг) х дефицит НЬ (г/л) х OIIK (мл/кг)

200

где V — необходимое количество эритроцитной массы,200 — обычный уровень НЬ в эритроцитной массев г/л.

Например, у ребенка с массой тела 3 кг выявлена ане-мия с уровнем НЬ 150 г/л, значит дефицит НЬ = 150 -

100 = 50 г/л. Требуемое количество эритроцитной массысоставит 3,0 х 85 х 50/200 = 64 мл. При очень низких

уровнях НЬ у ребенка желательным уровнем НЬ, по кото-рому определяют дефицит НЬ, считают величину 130 г/л.

Показаниями к переливанию эритроцитной массы у детейстарше первых дней жизни являются уровни НЬ ниже

100 г/л, а у детей старше 10 дней — 81-90 г/л.Во избежание осложнений массивной гемотрансфузии

(острая сердечная недостаточность, цитратная интоксика-ция, калиевая интоксикация, синдром гомологичной крови)общий объем гемотрансфузии не должен превышать 60 %ОЦК. Остальной объем восполняется плазмозаменителя-ми: коллоидными (реополиглюкин, 5 % раствор альбуми-

на) или кристаллоидными (раствор Рингера, 0,9 % растворNaCl). Если ребенку, находящемуся в постгеморрагичес-ком шоке, невозможно срочно произвести гемотрансфузию,то начинают лечение плазмозаменителями, поскольку несо-ответствие объема циркулирующей крови и емкости сосу-

82



дистого русла должно быть ликвидировано немедленно.Пределом гемодилюции в первые часы жизни считают по-казатель гематокрита 0,35 л / л и количество эритроцитов3,5 х 1012/л. При достижении этой границы восполнениеОЦК необходимо продолжить гемотрансфузиями.

Об эффективности терапии острой постгеморрагическойанемии судят по нормализации окраски и температуры кожии слизистых оболочек, повышению систолического артери-ального давления до 60 мм рт. ст., восстановлению диуре-за. При лабораторном контроле: уровень НЬ 120-140 г/л,гематокрит 0,45-0,5 л/л, ЦВД в пределах 4-8 см вод. ст.(0,392-0,784 кПа), ОЦК выше 70-75 мл/кг.

Больному с острой постгеморрагической анемией необхо- дим постельный режим. Ребенка согревают, дают обильноепитье.

По показаниям назначают сердечно-сосудистые средства,препараты, улучшающие микроциркуляцию.

По окончанию острого периода назначают полноценную диету, обогащенную белками, микроэлементами, витаминами.Учитывая истощение запасов железа, назначают лечение пре-паратами железа.

Прогноз

Прогноз при острых кровопотерях зависит от основного

заболевания, на почве которого возникло кровотечение, мас-сивности и быстроты кровопотери, возрастных и индивиду-альных особенностей организма ребенка.

Хроническая

постгеморрагическая анемияРазвивается вследствие длительно повторяющихся необиль-ных кровотечений. Хроническая постгеморрагическая ане-мия у детей является основной причиной железодефицит-ных состояний.

8 3



Причинами повторных небольших кровопотерь могутбыть следующие патологические состояния:

1. Заболевания желудочно-кишечного тракта: эрозив-но-язвенные поражения ЖКТ, полипоз, диафрагмаль-ная грыжа, дупликатура слизистой, дивертикулез и

другие.

2. Гельминтозы: трихоцефалез, анкилостомидоз, аска-ридоз.

3. Опухоли (в том числе, гломусные).

4. Заболевания почек: хронический гломерулонефрит,мочекаменная болезнь.

5. Заболевания легких: синдром Целена — Геллерстед-та (гемосидероз легких).

6. Заболевания печени: цирроз с развитием синдро-ма портальной пшертензии, печеночная недостаточ-ность.

7. Маточные кровопотери: меноррагии различного ге-

неза, дисфункциональные маточные кровотечения,эндометриоз, миома матки и другие.

8. Патология системы гемостаза: наследственные иприобретенные тромбоцитопатии, коагулопатии, вазо-патии.

9. Ятрогенные кровопотери: частые заборы крови дляисследований, кровопотери во время экстракор-

поральных методов лечения (гемодиализ, плазмафе-рез).

У новорожденных первой недели жизни самой частойпричиной хронической постгеморрагической анемии явля-ются фетоматеринские трансфузии. Фетоматеринскиетрансфузии диагностируют приблизительно у 50 % бере-менных, но значительные объемы фетальной кровопотери

(> 30 мл) обнаруживают в 1 % случаев. Фетоматеринскиетрансфузии считаются единственной причиной истинной же-

лезодефицитной анемии у новорожденных. Диагноз осно-вывается на обнаружении фетальных эритроцитов в кро-

8 4



вотоке матери и выявлению у нее повышенного уровняфетального гемоглобина. Для диагностики используют тестКляйнхауэра —Бетке, основанный на феномене вымыванияНЬА из эритроцитов в цитратно-фосфатном буфере. Пос-

ле соответствующей обработки мазка периферической кро-ви матери эритроциты с HbF (эритроциты плода) видныкак ярко-красные, тогда как эритроциты с НЬА (то естьматеринские) — как бледные клеточные тени.

Причиной развития хронической постгеморрагическойанемии у новорожденных могут быть и послеродовые ге-моррагии, повторные взятия крови для лабораторных ис-

следований. Послеродовые кровоизлияния во внутренниеорганы и головной мозг развиваются вследствие акушерс-кой родовой травмы и нарушений в системе гемостаза (на-следственные и приобретенные коагулопатии, тромбоцито-пении, ДВС-синдром), а также на фоне перинатальнойпатологии (асфиксия, внутриутробные и приобретенные ин-фекции).

Хроническая постгеморрагическая анемия характеризу-ется медленным развитиехМ. Дети сравнительно легко пере-носят хронические кровопотери. Организм ребенка благо-

даря компенсаторным механизмам легче приспосабливаетсяк хроническим кровопотерям, чем к острым, несмотря на то,что общее количество потерянной крови может быть значи-тельно большим.

При исследовании кинетики эритрона установлено, чтопри хронической постгеморрагической анемии пролифера-тивная активность эритрона снижается, возрастает неэф-фективный эритропоэз, укорачивается длительность жизниэритроцитов. Компенсация анемии (с учетом перехода наболее низкий уровень показателей периферической крови) достигается за счет расширения плацдарма кроветворения.

В результате хронических кровопотерь постоянно истоща-ется депо железа и развивается сидеропения. Вследствие

дефицита железа развиваются и различные гиповитамино-зы (В, С, А); нарушается обмен микроэлементов (в эритро-цитах снижается концентрация меди, увеличивается уро-вень никеля, ванадия, марганца, цинка).

85




Зависит от степени тяжести анемии. При уровне гемогло-бина 90—100 г/л дети чувствуют себя удовлетворительнои анемия длительное время может оставаться незамечен-

ной.Клиника хронической постгеморрагической анемии эк-вивалентна клинике железодефицитной анемии. Дети жа-

луются на слабость, головокружение, шум в ушах, ухудше-ние аппетита, снижение толерантности к физическимнагрузкам. Кожа бледная с восковидным оттенком или фар-форово-бледная. Слизистые бледные. Характерна сухость

и шершавость кожи, заеды, сглаженность сосочков языка, мяг-кость и повышенная ломкость ногтей и волос. Возможнаодутловатость лица, пастозность голеней. У части больных отмечается субфебрилитет. Границы сердца смещены влево,выслушивается систолический шум, тахикардия, на яремных венах — «шум волчка». Артериальное давление может уме-ренно снижаться.

Клиника хронической постгеморрагической анемии у но-ворожденных: бледность кожных покровов и слизистых обо- лочек, умеренная тахикардия с нежным систолическим шу-мом на верхушке сердца, тахипноэ. Могут быть увеличеныпечень и селезенка за счет развития в них очагов экстраме-

дуллярного кроветворения. При этом, если постгеморраги-ческая анемия вызвана кровоизлиянием в органы брюшнойполости (надпочечники, печень, селезенку), то клиническаякартина может быть как бы двухэтапной — умеренно выра-

женные признаки анемии сменяются на 3-5-й день жизнивследствие резкого нарастания гематомы и разрыва органов,развитием клиники постгеморрагического шока и клиникойнепроходимости или надпочечниковой недостаточности [ Цы-булькинЭ. К., 1996].

Лабораторные данные

В клиническом анализе крови гипохромная нормо- или умеренно гиперрегенераторная анемия. Наблюдается мик-

86



роцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Характерна лейкопенияс относительным лимфоцитозом.

Уровень железа в сыворотке крови снижен, общая и ла-тентная железосвязывающая способность сыворотки повы-шены, коэффициент насыщения трансферрина снижен.

На ЭКГ — снижена амплитуда зубцов Р и Т, признакинарушения питания миокарда.

Диагностировав хроническую постгеморрагическую ане-мию, очень важно выяснить ее причину. Направление ихарактер обследований определяются индивидуально с

учетом клинико-анамнестических данных. У всех больных,независимо от данных анамнеза и клинической картины,

необходимо пятикратно исследовать кал на яйца гельмин-тов.

Лечение

Лечение в первую очередь направлено на ликвидацию

источника кровотечения и восстановление баланса же- леза. Диета больного обогащается продуктами, содержащими

повышенное количество железа, овощами, фруктами. Коли-чество белка в диете увеличивают на 0,5-1 г/кг массы боль-ного по сравнению с возрастной нормой.

При хронической постгеморрагической анемии показа-

ния к гемотрансфузиям устанавливаются на основанииобщего состояния больного и клинической симптоматики:резистентности к терапии препаратами железа, выражен-ном прогрессировании анемии (НЬ < 70 г/л, Ht < 0,35 л/л),появлении сердечно-легочной недостаточности с симптома-ми гипоксии, недостаточности компенсаторных и регуля-торных механизмов. Новорожденным с хронической пост-

геморрагической анемией трансфузии эритроцитнои массы(10-15 мл/кг) показаны при уровне НЬ < 100 г/л на 1-йнеделе жизни и ниже 81-90 г/л в дальнейшем.

Назначают лечение препаратами железа, витаминотера-пию.

87



Прогноз

При хронической постгеморрагической анемии прогноз за-висит от возможностей лечения основного заболевания, сво-евременности назначения препаратов железа, рациональ-ности режима, диеты.



ГЛАВА 6

Железодефицитные анемии

Железодефицитная анемия (ЖДА) — это клинико-ге-матологический синдром, в основе которого — нарушениесинтеза гемоглобина вследствие дефицита железа.

ЖДА является самым распространенным анемическимсиндромом и составляет приблизительно 80 % среди всех анемий. По данным ВОЗ, число людей, страдающих де-фицитом железа, достигает 200 млн человек. Чаще все-го ЖДА выявляется у детей раннего возраста, беремен-ных и женщин детородного возраста. В развитых странах

Европы и на территории России около 10 % женщин де-тородного возраста страдают ЖДА, а у 20 % женщиннаблюдается скрытый дефицит железа. Частота железо-

дефицитных состояний в виде скрытого дефицита желе-за в некоторых регионах России (Крайний Север, Восточ-ная Сибирь, Северный Кавказ) достигает 50-60 %.Распространенность ЖДА у детей в России и развитых

европейских странах составляет около 50 % у детей млад-шего возраста и 20 % у детей старшего возраста [Дворец-кий Л. И., 1997].

89



Метаболизм железа

Для более глубокого понимания изменений, происходящих при ЖДА, представляется целесообразным кратко описатьметаболизм железа в организме человека.

Железо -- один из основных микроэлементов организ-ма: его содержание составляет 0,0065 % массы тела, т. е.около 4-5 г у взрослого человека. Биологическая роль же- леза связана со способностью легко окисляться и восстанав- ливаться. Ферропротеины транспортируют кислород и пе-редают электроны, то есть являются непосредственными

участниками процессов тканевого дыхания.

Распределение железа в организме представлено на схе-ме 2.

Схема 2. Распределение железа в организме.

90



1. 70 % общего количества железа в организме входитв состав гемопротеинов; это соединения, в которых

железо связано с порфирином. Основной представи-тель этой группы — гемоглобин (58 % железа); кро-ме того, в эту группу входят миоглобин (8 % желе-

за), цитохромы, пероксидазы, каталазы (4 % железа).2. Группа негемовых ферментов — ксантиноксидаза,НАДН-дегидрогеназа, аконитаза; эти железосодержа-щие ферменты локализуются в основном в митохон-

дриях, играют важную роль в процессе окислитель-ного фосфорилирования, транспорте электронов. Онисодержат очень мало металла и не влияют на общий

баланс железа; однако их синтез зависит от обеспе-чения тканей железом.3. Транспортная форма железа — трансферрин, лак-

тоферрин, низкомолекулярный переносчик железа. Ос-новным транспортным ферропротеином плазмы явля-ется трансферрин. Этот белок р-глобулиновойфракции с молекулярным весом 86 000 имеет 2 ак-тивных участка, каждый из которых может присо-единить по одному атому Fe3+. В плазме присутству-ет больше железосвязывающих сайтов, чем атомов

железа и, таким образом, в ней нет свободного желе-за. Трансферрин может связывать и другие ионы ме-таллов — медь, марганец, хром, но с иной селективно-стью, а железо связывается в первую очередь и болеепрочно. Основное место синтеза трансферрина —

клетки печени. С повышением уровня депонирован-ного железа в гепатоцитах синтез трансферрина за-метно снижается. Трансферрин, несущий железо, ави-

ден к нормоцитам и ретикулоцитам, причем величинапоглощения металла зависит от наличия свободных рецепторов на поверхности эритроидных предшествен-ников. На мембране ретикулоцита значительно мень-

ше участков связывания для трансферрина, чем напронормоците, то есть по мере старения эритроиднойклетки захват железа уменьшается. Низкомолекуляр-ные переносчики железа обеспечивают транспорт

железа внутри клеток.

91



4. Депонированное, резервное или запасное железо мо- жет находиться в двух формах — ферритин и гемо-сидерин. Соединение резервного железа состоит избелка апоферритина, молекулы которого окружаютбольшое количество атомов железа. Ферритин — со-

единение коричневого цвета, растворимо в воде, содер- жит 20 % железа. При избыточном накоплении желе-за в организме резко возрастает синтез ферритина.Молекулы ферритина имеются практически во всех клетках, но особенно много их в печени, селезенке,костном мозге. Гемосидерин присутствует в тканях ввиде бурого, гранулярного, нерастворимого в воде пиг-

мента. Содержание железа в гемосидерине выше, чемв ферритине — 40 %. Повреждающее действие гемо-сидерина в тканях сопряжено с повреждением лизо-сом, накоплением свободных радикалов, что приводитк гибели клетки. У здорового человека 70 % резерв-ного железа находится в виде ферритина, а 30 % — ввиде гемосидерина. Скорость использования гемосиде-

рина значительно ниже, чем ферритина. О запасах железа в тканях можно судить на основании гистохи-мических исследований, применяя полуколичественныйметод оценки. Подсчитывают число сидеробластов —

ядерных эритроидных клеток, содержащих разное ко- личество гранул негемового железа.

Особенность распределения железа в организме детеймладшего возраста заключается в том, что у них выше со-

держание железа в эритроидных клетках и меньше железаприходится на мышечную ткань.

Регуляция баланса железа базируется на принципах по-чти полной реутилизации эндогенного железа и поддержа-ния необходимого уровня за счет всасывания в желудочно-кишечном тракте. Полупериод выведения железа составляет4-6 лет.

Всасывание железа

Абсорбция происходит главным образом в двенадцатипер-стной кишке и начальном отделе тощей кишки. При де-

92



фиците железа в организме зона всасывания распрост-раняется в дистальном направлении. В суточном рацио-не обычно содержится около 10-20 мг железа, однако в желудочно-кишечном тракте абсорбируется лишь 1-2 мг.Всасывание гемового железа значительно превосходит

поступление неорганического. По поводу влияния вален-тности железа на его всасывание в желудочно-кишечномтракте нет однозначного мнения. В. И. Никуличева(1993) считает, что Fe

Hпрактически не всасывается ни

при нормальных, ни при избыточных концентрациях. По данным других авторов, всасывание железа не зависит отего валентности [Калиничева В. И., 1983; Ноздрюхи-

на Л. Р. и др., 1985]. Установлено, что решающее значе-ние имеет не валентность железа, а его растворимость в двенадцатиперстной кишке при щелочной реакции. Же- лудочный сок и соляная кислота участвуют во всасыва-нии железа, обеспечивают восстановление окисной фор-мы (Fe

H) в закнсную (Fe

2+), ионизацию, образование

доступных для всасывания компонентов, но это относит-

ся только к негемовому железу и не является главныммеханизмом регуляции абсорбции.

Процесс всасывания гемового железа не зависит от же- лудочной секреции. Гемовое железо всасывается в видепорфириновои структуры и только в слизистой оболочкекишки происходит его отщепление от гема и образова-ние ионизированного железа. Железо лучше всасывает-

ся из мясных продуктов (9—22 %), содержащих гемовое железо, и значительно хуже — из растительных (0,4-5 %),где есть негемовое железо. Из мясных продуктов желе-зо усваивается по-разному: из печени железо всасывает-ся хуже, чем из мяса, так как в печени железо содержит-ся в виде гемосидерина и ферритина. Кипячение овощейв большом количестве воды может снизить содержание

железа на 20 %.Уникальной является абсорбция железа из грудного

молока, хотя содержание его низкое — 1,5 мг/л. Крометого, грудное молоко повышает абсорбцию железа из других продуктов, употребляемых одновременно с ним.

93



В процессе пищеварения железо попадает в энтероцит,откуда по градиенту концентрации переходит в плазму кро-ви. При дефиците железа в организме ускоряется его пере-нос из просвета желудочно-кишечного тракта в плазму. Приизбытке железа в организме основная часть железа задер-

живается в клетках слизистой кишки. Энтероцит, нагру- женный железом, продвигается от основания к вершине вор-синки и теряется со слущенным эпителием, чтопредотвращает избыточное поступление металла в организм.

На процесс всасывания железа в желудочно-кишечномтракте оказывают влияние различные факторы. Присут-ствие в птице оксалатов, фитатов, фосфатов, танина снижает

всасывание железа, так как эти вещества образуют с желе-зом комплексы и выводят его из организма. Напротив, ас-корбиновая, янтарная и пировиноградная кислоты, фрукто-за, сорбит, алкоголь усиливают всасывание железа.

В плазме железо связывается со своим переносчиком —трансферрином. Этот белок транспортирует железо пре-имущественно в костный мозг, где железо проникает в эрит-

рокариоциты, а трансферрин возвращается в плазму. Железо попадает в митохондрии, где и происходит синтезгема.

Дальнейший путь железа из костного мозга можно опи-сать так: при физиологическом гемолизе из эритроцитовосвобождается 15-20 мг железа в сутки, которое утилизи-руется фагоцитирующими макрофагами; затем основная его

часть снова идет на синтез гемоглобина и лишь небольшоеколичество остается в виде запасного железа в макрофа-гах.

30 % от общего содержания железа в организме исполь-зуется не для эритропоэза, а откладывается в депо. Железов виде ферритина и гемосидерина хранится в паренхима-тозных клетках, главным образом, в печени и селезенке.

В отличие от макрофагов, паренхиматозные клетки оченьмедленно расходуют железо. Поступление железа в парен-химатозные клетки увеличивается при значительном из-бытке железа в организме, гемолитических анемиях, аплас-тических анемиях, почечной недостаточности и уменьшается

94



при выраженном дефиците металла. Освобождение желе-за из этих клеток повышается при кровотечении и снижа-ется при гемотрансфузиях.

Общая картина обмена железа в организме будет непол-ной, если не учитывать тканевое.железо^. Количество железа,

которое входит в состав ферроэнзимов, мало — всего 125 мг,но значение ферментов тканевого дыхания трудно переоце-нить: без них была бы невозможна жизнь любой клетки.Запас железа в клетках позволяет избежать прямой зависи-мости синтеза железосодержащих ферментов от колебанийего поступления и расходования в организме.

Физиологические потери

и особенности обмена железа

Физиологические потери железа из организма у взросло-го человека составляют около 1 мг в сутки. Железо теря-ется вместе с отшелушивающимся эпителием кожи, эпидер-

мальными придатками, потом, с мочой, калом, сослущивающимся кишечным эпителием. У женщин, крометого, присоединяется потеря железа с кровью во время мен-струации, в период беременности, родов, лактации, что со-ставляет около 800-1000 мг. Обмен железа в организмепредставлен на схеме 3. Интересно отметить, что содер-

жание железа в сыворотке и насыщение трансферрина

меняются в течение суток. Наблюдают высокие концент-рации железа в сыворотке в утренние часы и низкие зна-чения в вечернее время. Лишение людей сна приводит к постепенному уменьшению содержания железа в сыворот-ке.

На метаболизм железа в организме оказывают влия-ние микроэлементы: медь, кобальт, марганец, никель. Медь

необходима для усвоения и транспорта железа; ее влия-ние осуществляется через цитохромоксидазу, церулоплаз-мин. Действие марганца на процесс кроветворения неспе-цифично и связано с его высокой окислительнойспособностью.

95



Чтобы понять, почему дефицит железа наиболее частовстречается у детей младшего возраста, девушек-подросткови женщин детородного возраста, рассмотрим особенностиобмена железа в этих группах.

Накопление железа у плода происходит в течение всей

беременности, однако наиболее интенсивно (40 %) в послед-ний триместр. Поэтому недоношенность в 1-2 мес приво-

дит к сокращению обеспеченности железом в 1,5-2 раза посравнению с доношенными детьми. Известно, что у плодаимеется положительный баланс железа, идущий против гра-

диента концентрации в пользу плода. Плацента более ин-тенсивно захватывает железо, чем костный мозг беремен-

ной, и обладает способностью усваивать железо изгемоглобина матери.

О влиянии дефицита железа у матери на запасы этогомикроэлемента у плода имеются противоречивые сведе-ния. Одни авторы полагают, что сидеропения беременнойне влияет на запасы железа у плода; другие считают, чтоимеется прямая зависимость. Можно допустить, что при

снижении содержания железа в организме матери разви-вается дефицит запасов железа у новорожденного. Одна-ко развитие железодефицитной анемии вследствие врож-

денного дефицита железа маловероятно, так как частотаразвития Ж ДА, уровень гемоглобина и сывороточное же-

лезо в первые сутки после рождения и в последующие 3—6 мес не отличаются у детей, родившихся от здоровых

матерей, и матерей с Ж ДА. Содержание железа в орга-низме новорожденного доношенного и недоношенного ре-бенка составляет 75 мг/кг.

У детей, в отличие от взрослых, алиментарное железо дол- жно не только восполнить физиологические потери этогомикроэлемента, но и обеспечить потребности роста, что со-ставляет в среднем 0,5 мг/кг в сутки.

Таким образом, основными предпосылками к развитию дефицита железа у недоношенных, детей от многоплоднойбеременности, детей до 3 лет являются:

• быстрое истощение запасов при недостаточном экзо-генном поступлении железа;

4 3.1К №941 97



• повышенная потребность в железе.Особенностью обмена железа у подростков, особенно у

девушек, является выраженное несоответствие между повы-шенной потребностью в этом микроэлементе и низким егопоступлением в организм. Причины такого несоответствия:

быстрый рост, плохое питание, занятия спортом, обильныеменструации, исходный низкий уровень железа.У женщин детородного возраста основными факторами,

приводящими к развитию дефицита железа в организме, яв- ляются обильные и длительные менструации, многократныебеременности. Суточная потребность в железе у женщин,теряющих 30-40 мл крови за менструацию, составляет 1,5-

1,7 мг/сут. При большей потере крови потребность в желе-зе возрастает до 2,5-3 мг/сут. Фактически же через ЖКТможет поступить лишь 1,8—2 мг/сут, то есть 0,5-1 мг/сут

железа не удается восполнить. Таким образом, за месяц де-фицит микроэлемента составит 15-20 мг, за год — 180-240мг, за 10 лет — 1,8-2,4 г, то есть этот дефицит превышаетсодержание запасного железа в организме. Кроме того, для

развития дефицита железа у женщины имеют значение ко- личество беременностей, перерыв между ними, длительность лактации.

Причины дефицита железа

Причины дефицита железа в организме следующие:

• исходно низкое содержание железа в организме;• недостаточное поступление с пищей;• повышенная потребность;• несоответствие между поступлением и потерями же-

леза;• нарушение транспорта железа.

У каждого пациента может иметь значение любой из этих

факторов или их сочетание.Целесообразно выделять факторы риска развития де-фицита железа со стороны матери и ребенка и причины

Ж ДА у детей разного возраста (табл. 14). У детей раннеговозраста преобладают факторы пренатального дефицита

железа и факторы, обусловливающие несоответствие по-

98



требности и поступления железа в организм. У детей стар-шего возраста на первом месте стоят состояния, приводя-щие к повышенной (патологической) кровопотере.

Таблица 14

Факторы риска и причины развития дефицита железау женщин и детей разного возраста

Факторы риска развития дефицита железаУ матери:

• больше 5беременностей;

• перерыв между бере-

менностями менее 3 лет;• многоплодие;• гестоз;• ЖДА беременной;• обильныеменструации;

• хроническиеинфекции;

• занятия спортом;• донорство;• вегетарианство;• проф. вредность

у ребенка:

• интенсивный рост в раннем ипубертатном возрасте;• рахит;

• частые инфекции, ОКИ, ОРВИ:• дисбактериоз;нарушение менструального цикла;• занятия спортом;• вегетарианство

Причины дефицита железа Дети раннего возраста:

1. Факторы пренатального

дефицита Fe:• предлежание,отслойка плаценты;• разрыв пуповины;• фетофетальные ифетоплацентарные

трансфузии;• недоношенность,

крупный вес при рож- дении;2. Факторы, обусловли-вающие недостаточноепоступление Fe в орга-низм:

Дети старшего возраста:

1. Факторы, вызывающие кровопотерю:

• патология ЖКТ (дупликатура сли-зистой, полипоз, дивертикулез, ва-рикозное расширение вен, эрозивныйгастрит, язвенная болезнь, язвенно-некротический колит, грыжапищеводного отверстия диафрагмы,опухоли, телеангиэктазии;• гельминтозы: трихоцефалез, ан-

килостомидоз, аскаридоз;• ювенильные кровотечения;• геморрагические диатезы, тромбо-цитопатии, тромбоцитопении, коа-гулопатии;• легочный гемосидероз;

99




• дефектывскармливания;• синдроммальабсорбции,

непереносимостькоровьего молока,рецидивирующие ОКИ;

3. Факторы, вызывающиекровопотерю:• аномалии ЖКТ;• опухоли;• телеангиэктазии;

4. Нарушение транспорта железа:• гипо- и атрансферри-немия

• эндометриоз;• гломусные опухоли:• частые заборы крови для иссле-

дования (ятрогенные кровопотери).

2. Эндокринные заболевания• гипотиреоз;• дисфункция яичников.

3. Гематурия:.4. Туберкулез;5. Синдром мальабсорбции, резекция желудка и тонкой кишки6. Нарушение транспорта железа, гипо- и

атрансферринемия7. Экстракорпоральные методы лечения.8. Алиментарная недостаточность.

Стадии развития дефицита железа

Прелатентный дефицит железа характеризуется снижени-ем запасов железа, уменьшением гемосидерина в макрофа-гах костного мозга, увеличением абсорбции радиоактивно-го железа из ЖКТ, отсутствием анемии и изменений обменасывороточного железа.

Скрытый (латентный) дефицит железа: наряду с обедне-нием депо, снижается коэффициент насыщения трансфер-рина, повышается уровень протопорфиринов в эритроцитах.

Явная ЖДА: кроме вышеперечисленных признаков, на-блюдаются клинические проявления дефицита железа.


Клиническая картина ЖДА складывается из общих симп-

томов анемии и проявлений дефицита железа в организме(табл. 15), Мужчины хуже переносят ЖДА, чем женщины;пожилые тяжелее, чем молодые.

Анемические симптомы связаны с недостаточным обеспе-чением тканей кислородом: слабость, головокружение, одышка,

100



бледность кожи и слизистых, тахикардия, функциональныйсистолический шум.

При сидеропении имеются нарушения в центральной не-рвной системе, желудочно-кишечном тракте, сердечно-сосу-

дистой системе, поражение кожи и ее придатков, слизистых

оболочек.Наиболее характерным при ЖДА является поражениекожи и ее придатков, чего не наблюдается при других видах анемий. Сухость кожи, выпадение волос, ломкость, измене-ние формы ногтей происходит вследствие уменьшения в них содержания железа.

Ярким и запоминающимся проявлением сидеропении яв-

ляется извращение вкуса и обоняния. При этом отмечаетсяпристрастие к употреблению в пищу мела, глины, зубногопорошка, сухого чая, угля, сырых продуктов — тесто, крупа,вермишель, мясной фарш. Отмечается влечение к запахамацетона, керосина, бензина, нафталина, обувного крема, лака

для ногтей, выхлопных газов. Эта группа расстройств обо-значается единым термином — pica chlorotica (от латинс-кого pica — сорока — птица, которая поедает землю). При-

рода подобного патологического влечения к поеданиюнеобычных продуктов не совсем ясна, однако предполага-ется, что в основе ее лежит тканевый дефицит железа вклетках центральной нервной системы. Известно, что этосостояние не является компенсаторной реакцией, так как поедаемые вещества обычно бедны железом и даже нару-шают его абсорбцию.

Резюмируя сведения о балансе железа, следует подчерк-нуть сложность регуляции его обмена, влияние множествафакторов на каждом этапе феррокинетики.

При сидеропении возникает поражение слизистой полос-ти рта и желудочно-кишечного тракта. В происхожденииэтих трофических изменений имеет значение тканевый де-фицит железа, приводящий к метаболическим нарушениям в

клетках. При ЖДА отмечают ангулярный стоматит в 14—20 % случаев, глоссит — в 23-39 %; реже бывает синдромсидеропенической дисфагии Пламмера—Винсона, проявля-ющийся затруднением при глотании плотной и сухой пищи.В желудке при ЖДА угнетено кислотообразование. Пере-

101



стройка слизистой оболочки происходит и в тонком, и в тол-стом отделах кишечника.

Могут быть признаки вегетативно-сосудистой дисфунк-ции: неустойчивое артериальное давление с тенденцией к гипотонии, потливость, акроцианоз, мраморность. Иногда

выявляют рассеянную неврологическую симптоматику.Возможен немотивированный субфебрилитет.

Таблица 15

Клиническая картина железодефицитной анемии

Симптомы анемии

Жалобы

• слабость, вя- лость, головокру- жение, снижениеработоспособности;• снижение толе-рантности к физи-

ческим нагрузкам;• головные боли,раздражительность,одышка, обморок,шум в ушах

Объективно

• бледность кожи ислизистых;

• тахикардия,гипотония;• расширениеграниц сердца;• приглушениетонов сердца;• систолическийшум;

• шум «волчка» на яремных венах

Симптомы сидеропении

(дефицит микроэлементов и витаминов) Жалобы

• слабость, головокружение;• извращение вкуса, обоняния, аппетита (picachlorotica);• дисфагия, диспепсия;• нарушение работы сфинктеров при кашле,смехе;• сонливость

Объективно

• сухость кожи, ангулярный стоматит, хейлоз,«заеды» в углах рта;

• сухость, ломкость, выпадение волос; лом-кость, мягкость, истончение, продольная илипоперечная исчерченность ногтей; частоплатонихии и койлонихии;• глоссит (ярко-красный, блестящий, отечный,болезненный язык, атрофия сосочков);• кариес зубов, их крошение, неправильныйрост, дефекты эмали;

• атрофический эзофагит, атрофический гастрит, дисфункция ЖКТ, склонность к запорам;• атрофия слизистой гениталий;• дисменорея;• субфебрилитет

102



При ЖДА возникают сдвиги в гормональном статусе и виммунной системе: вначале повышается уровень АКТГ и ТТГ,что обусловлено, видимо, адаптационно-приспособительнойреакцией. С увеличением сроков заболевания формируетсяфункциональная недостаточность глюкокортикоидной фун-

кции надпочечников. Отмечается повышение уровня IgM,изменения IgG и IgA имеют, по-видимому, компенсаторныйхарактер. Ранним проявлением дефицита железа являетсянедостаточность клеточного иммунитета, абсолютный лим-фоцитоз, нарушается дифференцировка популяций лимфо-цитов.

Неспецифическая резистентность организма при ЖДА

также претерпевает изменения. Отмечают незавершенныйфагоцитоз — процесс захвата бактерий протекает нормаль-но, а внутриклеточное переваривание нарушено в связи с

уменьшением активности миелопероксидазы. Концентрациякомплемента изменяется незначительно. При ЖДА снижа-ется микробицидная активность по отношению к пероксида-зоположительным микроорганизмам — стафилококкам, гри-

бам рода Candida. Инфекционные заболевания на фоне ЖДА усугубляют течение сидеропении, так как рост и размноже-ние микроорганизмов осуществляются с потреблением же-

леза.

Подводя итог описанию клинической картины ЖДА, мож-но указать две патогенетические линии:

1) недостаточное обеспечение тканей кислородом;

2) нарушение активности ферментов тканевого дыха-ния, то есть нарушение работы практически всех кле-ток организма, что и обусловливает пестроту клини-ческих проявлений ЖДА.


Диагностика ЖДА основана на установлении лабораторных признаков собственно анемии и дефицита железа в орга-низме.

В клиническом анализе крови выявляют гипохромную(ЦП < 0,85) анемию различной степени тяжести. Морфо-

103



логически в мазке крови — гипохромные эритроциты, ха-рактеризующиеся наличием широкого просветления в цен-тре; эритроцит при этом напоминает бублик или кольцо(анулоцит). Часто встречаются микроциты, в которых со-

держание гемоглобина меньше, чем в эритроцитах обычно-

го размера. В мазке периферической крови наряду с мик-роцитозом отмечается анизоцитоз и пойкилоцитоз, то естьвстречаются эритроциты неодинаковой величины и различ-ных форм. Количество сидероцитов (эритроциты с грану-

лами железа, выявляемыми при специальной окраске) рез-ко снижено по сравнению с нормой, вплоть до полного их отсутствия. Содержание ретикулоцитов крови, как прави-

ло, в пределах нормы, за исключением случаев выраженнойкровопотери (например, обильные носовые и маточныекровотечения) или на фоне лечения препаратами железа.Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно не измене-но, иногда отмечается лейкопения. У некоторых детей мо-

жет быть умеренная нейтропения, исчезающая после кор-рекции ЖДА.

Исследование костного мозга для диагностики ЖДА ма- лоинформативно и может иметь значение лишь при специ-альной окраске на железо и подсчете сидеробластов (эрит-роидные клетки костного мозга с гранулами железа),количество которых у больных ЖДА значительно сни-

жено.

Диагноз

Решающим в диагностике является биохимическое иссле- дование — определение «железо-комплекса» крови, вклю-чающего исследование уровня сывороточного железа, об-щей и латентной железосвязывающей способностисыворотки, коэффициента насыщения трансферрина желе-зом. Содержание железа в сыворотке крови, взятой доначала терапии препаратами железа, снижено, часто зна-чительно. Содержание железа в сыворотке крови в нормепредставлено в табл. 16.

104



Таблица 16

Содержание железа в сыворотке крови у здоровых лицразличных возрастных групп

Возраст

Новорожденные

Грудные дети

2-12 лет

Взрослые мужчины

Взрослые женщины

Содержание железа

в сыворотке крови, мкмоль/л18-45

9-36

10-30

9,5-30

8,8-27

Наряду с определением концентрации железа в сыво-ротке диагностическое значение имеют оценка общей же-

лезосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), отра- жающей степень «голодания» сыворотки, и насыщения

трансферрина железом. Метод заключается в том, что к сыворотке обследуемого добавляют заведомый избыток железа, часть которого связывается с белками, а другая, не-связанная часть удаляется посредством абсорбции на ионо-обменной смоле. После этого определяют содержание же-

леза, связанного с белком, и рассчитывают количество железа,которое может связать 1 литр сыворотки. Этот показатель

и отражает ОЖСС (в норме 65-94 мкмоль/л). Разницамежду показателями ОЖСС и сывороточного железа от-ражает латентную железосвязывающую способность сыво-ротки (в норме 35-65 мкмоль/л), а отношение железа сы-воротки к ОЖСС, выраженное в процентах, отражаеткоэффициент насыщения трансферрина железом (в норме17-55 %). У больных Ж ДА отмечаются повышение общей

и латентной железосвязывающей способности сыворотки иснижение коэффициента насыщения трансферрина желе-зом.

Поскольку запасы железа при Ж ДА истощены, отмеча-ется снижение содержания в сыворотке ферритина — же-

105



лезосодержащего белка, уровень которого отражает наря- ду с концентрацией гемосидерина величину запасов же- леза в депо. Снижение уровня ферритина в сыворотке является наиболее чувствительным и специфичным лабо-раторным признаком дефицита железа и подтверждает же*

лезодефицитный характер анемии. Содержание феррити-на в норме составляет 15-150 мкг/л (у менструирующих

женщин нижняя граница нормы 12 мкг/л). Оценка запа-сов железа может быть определена также с помощью дес-фераловой пробы. Методика выполнения пробы следую-щая: определяют концентрацию железа в суточной мочебольного, затем парентерально вводят десферал (комплек-

сон, связывающий железо и выводящий его с мочой) и вновьопределяют концентрацию железа в суточной моче. Послевнутривенного введения 500 мг десферала в норме выво-

дится 0,6—1,3 мг железа, в то время как у больных ЖДА или при наличии скрытого дефицита железа количествовыделяемого с мочой железа снижается до 0,4-0,2 мг/сути менее. В то же время, при избыточном содержании желе-

за в депо при некоторых анемиях, сопровождающихся раз-витием гемосидероза, количество железа, выделяемого смочой, превышает норму. Еще одним способом оценки за-пасов железа является окраска мазков крови и костногомозга на железо и подсчет количества сидероцитов и сиде-робластов. Число этих клеток при ЖДА значительно сни-

жено.

План обследования больного ЖДА

/. Анализы, подтверждающие наличие ЖДА.

1. Клинический анализ крови с определением числа

ретикулоцитов и морфологической характеристикойэритроцитов.

2. «Железо-комплекс» крови, включающий определе-ние уровня сывороточного железа, общей железосвя-зывающей способности сыворотки, латентной железо-

106



связывающей способности своротки, коэффициентанасыщения трансферрина железом.

При назначении исследования во избежание ошибок притрактовке результатов необходимо учитывать следующиефакторы.

1. Исследование необходимо проводить до начала ле-чения препаратами железа; если исследование про-водится после приема препаратов железа даже напротяжении короткого промежутка времени, то по- лученные показатели не отражают истинного содер- жания железа в сыворотке. Если ребенок началполучать препараты железа, то исследование может

проводиться не ранее, чем через 10 дней после их отмены.

2. Трансфузии эритроцитов, нередко проводимые до уточнения природы анемии, например, при выражен-ном снижении уровня гемоглобина, также искажа-ют оценку истинного содержания железа в сыво-ротке.

3. Кровь для исследования нужно брать в утренниечасы, так как имеются суточные колебания концен-трации железа в сыворотке (в утренние часы уро-вень железа выше). Кроме того, на содержание же-

леза в сыворотке крови влияет фаза менструальногоцикла (непосредственно перед менструацией и вовремя нее уровень сывороточного железа выше), ос-

трые гепатиты и циррозы печени (повышение). Могутнаблюдаться случайные вариации исследуемых по-казателей.

4. Для исследования сыворотки на содержание желе-за должны использоваться специальные пробирки, дважды промытые дистиллированной водой, так как использование для мытья водопроводной воды, со-

держащей незначительные количества железа, влия-ет на результаты исследования. Для высушиванияпробирок не следует использовать сушильные шка-фы, так как с их стенок при нагревании в посуду попадает незначительное количество железа.

107



//. Исследования, уточняющие причину ЖДА.

1. Биохимический анализ крови: АЛТ, ACT, ФМФА,билирубин, мочевина, креатинин, сахар, холестерин, об-щий белок, протеинограмма.

2. Общий анализ мочи, копрограмма.

3. Анализ кала на яйца гельминтов.

4. Анализ кала на реакцию Грегерсена.

5. Коагулограмма с определением динамических свойствтромбоцитов (по показаниям).

6. РНГА с кишечной группой (по показаниям).

7. УЗИ органов брюшной полости, почек, мочевого пу-зыря, малого таза.

8. Эндоскопическое исследование: фиброгастродуоде-носкопия, ректороманоскопия, фиброколоноскопия (попоказаниям).

9. Рентгеноскопия пищевода и желудка; ирригография,рентгенограмма грудной клетки (по показаниям).

10. Осмотр ЛОР-врача, эндокринолога, гинеколога, дру-гих специалистов (по показаниям).

11. Сщштиграфия для исключения дивертикула Мек-келя (по показаниям).

После установления диагноза ЖДА необходимо уточ-нить ее причину. Для этого проводится комплексное об-следование. В первую очередь исключают патологию же-

лудочно-кишечного тракта, которая может явиться причинойхронической кровопотери и/или нарушенного усвое-ния железа. Проводят фиброгастродуоденоскопию, коло-носкопию, ректороманоскопию, реакцию на скрытую кровь,рентгенологическое обследование желудочно-кишечноготракта. Необходимо настойчиво искать глистную инвазиювласоглавом, аскаридами, анкилостомами. Девушки и жен-щины нуждаются в осмотре гинекологом и исключении па-тологии со стороны половых органов, как причины дефици-та железа в организме. Кроме того, необходимо уточнить,не страдает ли пациент геморрагическим диатезом: тромбо-цитопения, тромбоцитопатия, коагулопатия, телеангиэктазия.

108



Хотя гематурия редко приводят к развитию ЖДА, следуетпомнить, что постоянная потеря эритроцитов с мочой неможет не приводить к дефициту железа. Это относится к гемоглобинурии. Дефицит железа в организме может бытьне только следствием повышенной кровопотери, но и ре-

зультатом нарушения усвоения железа, то есть надо исклю-чить состояния, приводящие к синдрому мальабсорбции.Причиной ЖДА может быть состояние, при котором

кровь попадает в замкнутую полость, откуда железо прак-тически не утилизируется. Это возможно при гломусных опухолях, которые происходят из артериовенозных анасто-мозов. Гломусные опухоли локализуются в желудке, за-

брюшинном пространстве, брыжейке тонкой кишки, толщепередней брюшной стенки. Хронические инфекции, эндок-ринные болезни, опухоли, нарушения транспорта железа ворганизме также могут быть причиной ЖДА. Таким обра-зом, пациент с ЖДА требует углубленного и всестороннегоклинико-лабораторного исследования.

Согласно рекомендациям ВОЗ, в случае затруднений при

установлении причины недостаточности железа, следует ис-пользовать термин «железодефицитная анемия неуточнен-ного происхождения».

Дифференциальная диагностика ЖДА

Дифференцировать ЖДА необходимо от других состояний,

сопровождающихся гипохромией эритроцитов: талассемия,нарушение синтеза протопорфиринов, недостаточность ви-тамина В6. Практически при всех этих состояниях повы-шен уровень железа в сыворотке крови, следовательно, ис-пользование препаратов железа у таких больных противопоказано.

Существуют состояния, при которых имеется избыток

железа в организме: повышенная абсорбция пищевого железа; первичный гемосидероз; повышенная абсорбция, свя-занная с повышенной эритропоэтической активностью кост-ного мозга (р-талассемия, сидероахрестическая анемия);трансфузионная перегрузка железом ((3-талассемия, гемо-

109



глобинопатия Н, врожденные апластические анемии и пр.).Перегрузка организма железом происходит в результате егоизбыточного образования макрофагами при усиленном рас-паде эритроцитов, увеличенном всасывании в кишечни-ке, нарушении обмена железосодержащих пигментов, а

также при передозировке препаратов железа. Избыток же- леза приводит к повышению концентрации железосвязыва-ющих белков — ферритина и гемосидерина. «Свободное»

железо (токсический пул при перегрузке) может иницииро-вать свободнорадикальные реакции, так как оно являетсякатализатором окислительных процессов на уровне биоло-гических молекул, включая ДНК, липиды и сахара. Присут-ствие избытка железа в тканях приводит к насыщению за-щитных процессов и необратимому повреждению молекул итканей. Избыток железа накапливается в ретикулоэндоте- лиальной системе, емкость которой составляет около 10-15 г железа; далее железо откладывается во всех паренхиматоз-ных органах и коже, приводя к развитию цирроза печени,кардиомиопатии, сахарного диабета, гипотиреоза, гипопара-тиреоза, отмечаются поражения легких, возможен гипогона-

дизм. Первичный гемохроматоз — наследственная болезньс нарушением обмена железосодержащих пигментов, повы-шенным всасыванием железа в кишечнике и накоплениемего в тканях. Заболевание может проявляться признакамицирроза печени, сахарного диабета, пигментацией кожи.Встречаются доминантное и рецессивное наследование.

Перегрузка организма железом может быть определенапо насыщению трансферрина или уровню сывороточногоферритина, результатам десфераловой пробы. Установле-но, что наиболее точным методом оценки накопленного орга-низмом железа является прямое измерение количества

железа в сухом веществе биоптата печени путем спектро-метрии атомарной абсорбции; в качестве неинвазивных методов определения количества железа в тканях могут

быть использованы компьютерная томография печени и маг-нитно-резонансное исследование, качественная и коли-чественная оценка содержания железа в печени, миокарде,поджелудочной железе и гипофизе [Olivieri N. F. et al.,1990].

ПО



Лечение железодефицитной анемии

Лечение ЖДА должно быть комплексным. Этиологическое

лечение предусматривает устранение причин, приводящих к развитию дефицита железа.

Режим

Важными звеньями комплексной терапии являются правиль-ная организация режима и питания. Эффективной лечеб-

но-профилактической мерой является длительное пребыва-ние на свежем воздухе.

Дети нуждаются в щадящем режиме: ограничение фи-зической нагрузки, дополнительный сон, благоприятныйпсихологический климат, следует освободить их от посеще-ния детского учреждения, беречь от простудных заболева-ний.

Дети старшего возраста освобождаются от занятий физ-культурой до выздоровления, при необходимости им пре-

доставляют дополнительный день, свободный от занятий вшколе.

Диета

Особое внимание следует уделить сбалансированному пи-танию, нормализации аппетита, желудочной секреции иобмену веществ. Без урегулирования этих процессовнельзя надеяться на эффективность медикаментозной те-рапии.

Назначение полноценного питания больным ЖДА имеет

большое значение. Необходимо устранить имеющиеся де-фекты вскармливания и назначить рациональное питание,по основным пищевым ингредиентам соответствующее воз-растным показателям. Содержание железа в продуктах пи-тания представлено в табл. 17.

111



Таблица 17

Содержание железа (мг) в продуктах питания (в 100 г)

(по Калиничевой В. И. 1983, с изменениями)Бедные железом

S 1 мг Fe в 100 г

Продукт

ОгурцыТыква

Морковь

Гранаты

Клубника

Грудное молоко

Треска

Ревень

СалатВиноград

Банан

Fe

0,90,8

0,8

0,78

0,7

0,7

0,6

0,6

0,6

0,6

0,6

Умеренно богатые железом

1-5 мг Fee 100 г

Продукт

Крупа овсянаяКизил

Персики

Крупа пшеничная

Мука гречневая

Баранина

Шпинат

Изюм

Говядина

Абрикосы

Яблоки

Fe

4,34,1

4,1

3,9

3,2

3,1

3,0

3,0

2,8

2,6

2,5

Богатые железом

> 5 мг Fee 100 г

Продукт

Халва тахиннаяХалва подсолн.

Печень свиная

Яблоки сушеные

Груша сушеная

Чернослив

Курага

Урюк

Какао-порошок

Шиповник

Печень говяжья

Fe

50,133,2

29,7

15

13

13

12

12

11,7

11

9


Бедные железом

< 1 мг Fe в 100 г

Продукт

Клюква

Лимон

Апельсин

Мандарин

Творог

Кабачки

Брусника

Ананас

Коровье молоко

Сливки

Сливочное масло

Fe

0,6

0,6

0,4

0,4

0,4

0,4

0,4

0,3

0,1

0,1

0,1


1-5 мг Fee 100 г

Продукт

Яйцо куриное

Груша

Слива

Смородина черная

Сосиски

Икра кетовая

Колбаса

Свинина

Крыжовник

Малина

Крупа манная

Курица

Fe

2,5

2,3

2,1

2,1

1,9

1,8

1,7

1,6

1,6

1,5

1,6

1,5


> 5 мг Fe в 100 г

Продукт

Черника

Почки говяжьи

Мозги говяжьи

Толокно

Желток

Язык говяжий

Fe

8

7

б

5

5,8

5




Бедные железом

< 1 мг Fe в 100 г

Продукт Fe


1-5 мг Fe в 100 г

Продукт

Свекла

Вишня

РисКартофель

Капуста

Мёд

Дыня

Fe

1,4

1,4

1,3

1,2

1,1

1,1

1,0


> 5 мг Fe в 100 г

Продукт Fe



Детям раннего возраста, страдающим анемией, находя-щимся на естественном вскармливании, прежде всего следу-ет отрегулировать питание матери, а в случае необходимос-ти провести коррекцию питания ребенка. Детям, страдающиманемией, первый прикорм необходимо вводить на 2-4 недраньше, чем здоровым (то есть с 3,5—4 мес). Первым при-

кормом обязательно должны быть блюда, богатые солями железа: картофель, свекла, морковь, капуста, кабачки и др. Врацион питания должны входить фруктово-ягодные соки, тер-тые яблоки. Уже с первым прикормом детям, больным ане-мией, можно давать телячью или говяжью печень. Печеноч-ные блюда необходимо давать в протертом виде, смешивая совощным пюре. Начиная с б мес, в рацион питания можновводить мясные блюда в виде фарша. Из рациона следуетисключить белые каши (манную, рисовую, толокняную), от-

давая предпочтение гречневой, ячменной, перловой, из про-са. Варить каши следует на воде или, лучше, на овощномотваре.

При построении диеты у детей старшего возраста необхо- димо учитывать, что лучше всего всасывается в пищевари-тельном тракте гемовое железо, содержащееся в мясных блю-

дах. Значительно хуже усваивается солевое железо, входящеев состав овощей и фруктов. В пищевом рационе целесооб-

разно несколько повысить квоту белка (примерно на 10 %от возрастной нормы) за счет увеличения в рационе белко-вых продуктов животного происхождения; количество угле-водов в рационе больного должно соответствовать возраст-ной норме, количество жиров следует несколько ограничить.При анемии показано достаточное введение фруктовых иовощных соков и отваров, у детей старшего возраста можноиспользовать минеральные воды. Целесообразно использо-

вание вод из источников с типом слабоминерализованных железосульфатно-гидрокарбонатномагниевых вод, в которых железо находится в хорошо ионизированной форме и легковсасывается в кишечнике. К источникам такого типа отно-сятся минеральные источники Железноводска, Ужгорода,Марциальных вод в Карелии. Необходимо учитывать, чтокомпенсация дефицита железа и коррекция ЖДА с помо-щью пищевого железа не могут быть достигнуты, о чем обя-

115



зательно информируют родителей пациента, которые неред-ко предпочитают медикаментозным препаратам «пищевуюкоррекцию».

Для улучшения деятельности ЖКТ назначают фер-менты.

Патогенетическая терапия ЖДА

Проводится препаратами железа, которые назначаютсявнутрь или парентерально.

В большинстве случаев, кроме специальных показаний, лечение ЖДА проводится препаратами для внутреннего

применения. Наиболее целесообразно применять препара-ты, содержащие двухвалентное железо. Эти соединенияхорошо всасываются и дают высокий темп прироста гемо-глобина. При выборе препарата для детей раннего возрас-та необходимо учитывать степень токсичности и форму вы-пуска. Предпочтение отдают препаратам в жидкой форме.При назначении препаратов железа внутрь необходимо учи-

тывать некоторые общие принципы.1. Лучше назначать препараты железа между приема-ми пищи. Пища ведет к разведению и снижению кон-центрации железа, а, кроме того, некоторые элементыпищи (соли, кислоты, щелочи) образуют с железом не-растворимые соединения. К ним относятся препараты,содержащие фосфор, фитин. Железо, принятое в вечер-ние часы, продолжает всасываться в ночное время.2. Применять препараты железа следует в сочетаниис веществами, улучшающими его всасывание: аскор-биновая, лимонная, янтарная кислоты, сорбит. В ле-чебный комплекс включают средства, ускоряющиесинтез гемоглобина — медь, кобальт; витамины В(, В2,

В6, С, А — для улучшения регенерации эпителия;витамин Е — для предотвращения чрезмерной акти-вации свободнорадикальных реакций. Дозы витами-нов В,, В2, С соответствуют суточной потребности, дозавитамина В6 превышает суточную потребность в 5раз. Комплекс витаминов следует принимать через

116



I15-20 мин после еды, а препараты железа — через20-30 мин после их приема.

3. Для предупреждения диспепсических явлений ре-комендуется, по показаниям, применять ферменты —панкреатин, фестал.

4. Курс лечения должен быть длительным. Лечебные дозы применяются до достижения нормального уров-ня НЬ в крови, то есть 1,5-2 мес, а затем в течение 2—3 мес возможно назначение профилактических доз дляпополнения запасов железа.

5. Необходимо учитывать переносимость препарата.При плохой переносимости можно заменить препарат,начать лечение с малой дозы, постепенно повышая ее

до переносимой и эффективной.

6. Не следует назначать препараты железа одновременнос препаратами, уменьшающими его всасывание: препа-раты кальция, антациды, тетрациклины, левомицетин.

7. Необходимо рассчитывать потребность в железе для

каждого больного. При расчете длительности леченияследует учитывать содержание элементарного железав препарате и его всасывание.

Препараты железа, форма выпуска и содержание в них элементарного железа представлены в табл. 18 и 19.

Оптимальная суточная доза элементарного железа со-ставляет 4-6 мг/кг. При этом необходимо иметь в виду,

что прирост НЬ у больных ЖДА может быть обеспеченпоступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа в сутки. Учитывая, что при развитии ЖДА всасы-вание железа увеличивается на 25-30 % (при нормальных запасах всасывается 3-7 % железа), необходимо назначатьот 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Примене-ние более высоких суточных доз не имеет смысла, посколь-ку объем всасывания при этом не увеличивается. Такимобразом, минимальная эффективная суточная доза состав-

ляет 100 мг элементарного железа, а максимальная —около 300 мг внутрь. Выбор суточной дозы в данном диа-пазоне определяется индивидуальной переносимостью пре-паратов железа и их доступностью.

117



Таблица 18

Характеристика основных препаратов железа для энтерального применения

Препарат железа

Актиферрин

Актиферрин-композитум

ГемостимулинГемоферМальтофер

Мальтофер-фол

Гемоферпролонгатум

Дополнительная составнаячасть

D, L-серин

D, L-серин,Фолиевая кислота 500 мкгВитамин В12 300 мкгМедь, гематоген, глюкоза

Полимальтозный комплексгидроксида Fe3+

Полимальтозный комплексгидроксида Fe3+;

фолиевая кислота 0,35 мг

Форма выпуска

Капли (флакон 30 мл)Сироп (флакон 100 мл)Капсулы

Капсулы

Таблетки

Капли (флакон 10 мл)Капли (флакон 30 мл)Сироп (флакон150 мл)

Таблетки

Драже

Общееколичество

железа, мг47,2 мг в 1 мл171мгв 5 мл113,85

246

157

326

Количествоэлементарного

железа, мг9,8 в 1 мл34 в 5 мл34,5

25

2,2 мг в 1 капле

50 в 1 мл

10 в 1 мл

100

105



КонферонРезоферонСорбифер-

дурулесТардиферрон

Тотема

Феррамид

ФерретабФерроград С(ферроград 500)Ферроградфолик Ферроградумет

ФеррокальФерроналФерронат

ФерроплексФерроцерон

ФитоферролактолХеферол

Дополнительная составнаячасть

Янтарная кислота Янтарная кислота Аскорбиновая кислота 60 мг

Аскорбиновая кислота, муко-протеаза1,33 мг элементарного мар-ганца; 0,7 элементарной медиНикотинамид

Фолиевая кислота 500 мкг Аскорбиновая кислота 500 мкг

Фолиевая кислота 350 мкг

Пластическая матрица Лецитин, фруктоза

Аскорбиновая кислота 30 мгКарбоксибензоил

Фитин


КапсулыКапсулыТаблетки

Таблетки

Ампулы по 10 мл

Таблетки

КапсулыТаблетки

Таблетки

Таблетки

Драже

ТаблеткиСуспензия (флакон100 мл)ТаблеткиТаблетки

ТаблеткиКапсулы

Общееколичество

железа, мг250120320

256

100

154325

325

525200300

30 мг в 1 мл (3 гво флаконе)50300

200350

Количествоэлементарного

железа, мг5037100

80

50 в 1 ампуле

20

50105

105

105405010 мг в 1 мл (1 г вофлаконе)1040

36-38100



Таблица 19

Характеристика комбинированных препаратов железа для энтерального применения

Комбинированныйпрепарат железа

Ви-Фер

Ировит (капсулы)

Иррадиан (драже)

Минеравит

(таблетки)

Фенюльс (капсулы)

Фефол-вит

(капсулы)

Фесовит (капсулы)

с,мг

75

75

200

75

50

50

50

в„мг

3,5

5

2

2

2

в2,

мг

3,5

2,5

2

2

2

мг

4

2,5

В6>

мг

2

0,5

1

1

1

Вс,

мг

1,51

0,5

0,5

В12>

мкг

30

15

50

1

15

РР,

мг

15

40

10

10

Желе-

зо, мг

175/57,5

300

100

100

45

150

150

к,мг

4,5

Са,

мг

300

Mg,

мг

35

Zn,

мг

37

Мп,

мг

2

I,

мкг

98

Фолиеваякислота,мкг

20

500



При передозировке препаратов железа отмечают не- желательные эффекты: диспепсические расстройства (тош-нота, рвота, понос) прямо пропорциональны количеству не-всосавшегося железа в желудочно-кишечном тракте;инфильтрат на месте внутримышечного введения; гемолиз

эритроцитов из-за активации свободнорадикальных реак-ций, повреждения клеточных мембран.

Показания для парентерального примененияпрепаратов железа

1. Необходимость достижения быстрого эффекта присреднетяжелой и тяжелой анемии.

2. Патология желудочно-кишечного тракта, сочетающая-ся с нарушением всасывания (энтериты, язвенная болезнь

желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;синдром мальабсорбции, болезнь Крона, неспецифический яз-венный колит).

3. Непереносимость оральных препаратов железа с раз-витием диспепсических явлений (тошнота, рвота, анорексия,запоры, поносы).

Характеристика препаратов железа для парентерально-го введения представлена в табл. 20.

Общая курсовая доза железа для парентерального вве- дения рассчитывается по формуле:

Fe (мг) = Р х (78 - 0,35 х НЬ),

где Р— вес пациента в килограммах; НЬ — содержаниегемоглобина в г/л у больного.

Парентерально не следует вводить более 100 мг железа всутки, дающих полное насыщение трансферрина. У детей до2 лет суточная доза вводимого парентерально железа со-ставляет 25-50 мг, у детей старше 2 лет — 50-100 мг.

Парентеральное введение железа значительно сложнее иопаснее перорального вследствие возможного развития ал-

лергических реакций и инфильтратов (при внутримышеч-ном введении), а также токсичности ионизированного желе-

121



за и опасности его чрезмерных отложений в тканях припередозировке, поскольку оно при этом практически не выво-

дится из организма. Железо является капилляротоксическим ядом и при парентеральном введении на фоне пониженного уровня трансферрина в крови увеличивается фракция сво-

бодного железа, что приводит к снижению тонуса артериол ивенул, повышается их проницаемость, уменьшается общее пе-риферическое сопротивление и объем циркулирующей крови,падает артериальное давление. При передозировке железарекомендуется введение антидота — десферала (деферокса-мина) в дозе 5-10 г внутрь или 60-80 мг/кг в сутки внутри-мышечно или внутривенно капельно.

Таблица 20

Характеристика препаратов железа для парентерального применения (назначаются только

после определения железо-комплекса кровии верификации диагноза железодефицитной анемии)


Феррум лек

Фербитол

Жектофер

Ферковен

Имферон

Феррлецит

Количествов ампуле, мл

2,0

5,02,0

2,0

5,0

1.0

5,0

Содержание железа в 1 мл

(в ампуле)50(100)

20 (100)50(100)50(100)

20(100)

50 (50)

12,5 (62,5)

Путь введения

Внутримышечно

Внутривенно

ВнутримышечноВнутримышечно

Внутривенно

Внутримышечно,внутривенно

Внутривенно капельнов течение 60 мин,развести в 50-100 мл0,9 % раствора NaCl

Критерии эффективности лечения препаратами железа

1. Появление ретикулоцитарного криза (увеличение ко- личества ретикулоцитов в 2 раза по сравнению сисходным) на 7-10-й день лечения.

122



2. Нарастание уровня Hb на 10 г/л в неделю.3. Полная нормализация клинико-лабораторных пока-

зателей к концу курса лечения.

Противопоказанияк назначению препаратов железа

1. Отсутствие лабораторного подтверждения дефици-та железа.

2. Сидероахрестические анемии.

3. Гемолитические анемии.

4. Гемосидероз и гемохроматоз.5. Инфекция, вызванная грам-отрицательной флорой

(энтеробактерии, синегнойная палочка, клебсиелла являются сидерофильными микроорганизмами ииспользуют железо в процессах роста и размноже-ния).

Обычно самочувствие больных улучшается уже черезнесколько дней после начала терапии препаратами железа.Значимое увеличение уровня гемоглобина при применениипрепаратов железа через рот наблюдается в среднем через3 нед от начала лечения, при парентеральном введении пре-паратов железа прирост показателей гемоглобина проис-ходит быстрее, чем при назначении препаратов внутрь. Пре-

паратом выбора для лечения тяжелых форм ЖДА у детей является феррум лек, позволяющий быстро получить кли-нико-гематологический эффект. У некоторых больных срокинормализации содержания гемоглобина при применениипрепаратов внутрь затягиваются до 6-8 нед, что может бытьсвязано с выраженностью анемии и степенью истощениязапасов железа или с тем, что причина ЖДА сохраняется

или устранена не полностью. Если спустя 3 нед от начала лечения содержание НЬ не повышается, необходимо выяс-нить причину неэффективности лечения.

При ЖДА возможно использование фитотерапии.Назначают фитосбор: листья крапивы двудомной, чередытрехраздельной, земляники лесной и черной смородины;

123



высушенные листья указанных растений смешивают вравных частях, 1 столовую ложку измельченных листьевзаливают стаканом кипятка, настаивают в течение 2 ч, про-цеживают и принимают по ' / 3 стакана 3 раза в день нато-щак, в течение 1,5 мес ежедневно. Весьма желательно при-

нимать настой листьев медуницы лекарственной, шпинатаогородного, одуванчика, плодов шиповника.

Гемотрансфузии при ЖДА

Результаты клинических наблюдений свидетельствуют онецелесообразности заместительной терапии при данной

форме анемии. Гемотрансфузия дает одномоментный крат-ковременный эффект, обусловленный перелитыми эритро-цитами. На костный мозг гемотрансфузии оказывают от-рицательное влияние, угнетая эритропоэз и подавляяактивность синтеза НЬ в нормоцитах. Поэтому при ЖДА к гемотрансфузиям следует прибегать только по жизнен-ным показаниям, причем главным критерием является не

количество НЬ, а общее состояние больного. Показаниями для переливания эритроцитной массы являются тяжелаястепень анемии (НЬ < 70 г/л) с резко выраженными яв-

лениями гипоксии, анемическая прекома и кома.

Профилактика

железодефицитной анемии

Антенатальная профилактика ЖДА

Сводится к соблюдению правильного режима и питаниябеременной женщины, мерам, направленным против недона-

шивания, устранению токсикозов, своевременному выявле-нию и лечению анемий у беременных.Препараты железа назначают женщинам из групп риска:

• женщины репродуктивного возраста, страдающиеобильными и длительными менструальными кровопо-терями;

124



• кадровые доноры;• беременные, особенно при повторных беременностях,

следующих одна за другой с короткими интервалами;• женщинам с дефицитом железа в период лактации.

Беременным женщинам можно назначать препараты же-

леза на протяжении всего периода беременности в дозе 40-60 мг элементарного железа в сутки, либо только в III три-местре беременности.

Женщинам, страдающим меноррагиями, эффективно еже-месячное назначение препаратов железа после каждого мен-струального цикла продолжительностью, соответствующейчислу его дней.

Женщинам — кадровым донорам крови (кровь сдаетсярегулярно по 450 мл) препараты железа назначаются послесдачи крови в течение 3 нед.

Меры профилактики в постнатальном периоде вклю-чают:

1) соблюдение гигиенических условий жизни ребенка,использование природных факторов (воздух, солнце,

вода);2) систематическую физкультуру, начиная с раннего воз-раста;

3) грудное вскармливание и своевременное введениеприкормов;

4) дети, находящиеся на смешанном и искусственномвскармливании, должны получать только адаптирован-

ные молочные смеси;5) предупреждение рахита и гипотрофии.Препараты железа назначают детям из группы риска:

1. Детям раннего возраста:

1) недоношенным;

2) рожденным от многоплодной беременности, а так- же беременности, осложненной токсикозом во 2-й по-

ловине беременности;3) крупным детям с высоким темпом прибавки массыи роста;

4) страдающим аллергическим диатезом;

125



5) находящимся на смешанном или искусственномвскармливании простыми, а не адаптированными сме-сями.

2. Детям старшего возраста:

1) после кровопотерь, хирургических вмешательств;

2) девочкам в пубертатном периоде — после менстру-аций.

Недоношенным и детям, родившимся от многоплоднойили неблагоприятно протекавшей беременности, ферропро-филактику необходимо начинать с 2-месячного возраста,продолжая ее до конца первого года жизни; доношенным детям из группы риска с 4 мес в течение 3-6 мес. Профи-

лактическая доза препаратов железа составляет 2-3 мг/кгв сутки.• • : -

Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение осуществляет педиатр по месту жительства, детей наблюдают не менее 6 мес.

Контроль анализов крови 1 раз в месяц и после любогозаболевания. Детей освобождают от профилактических прививок на

срок наблюдения, продолжают необходимые коррекции в диете, лечение основного заболевания, если таковое имеется.

В случае рецидива ЖДА дети нуждаются в повторном углубленном обследовании для уточнения причины.



ГЛАВА 7

Анемии, связанныес нарушением синтеза

или утилизации порфиринов

(сидероахрестические,

сидеробластные анемии)

Это — гетерогенная группа заболеваний, наследственных иприобретенных, связана с нарушением активности фермен-тов, участвующих в синтезе порфиринов и гема. Термин«сидероахрестическая анемия» ввел Heylmeyer (1957). Присидероахрестических анемиях уровень железа в сывороткекрови повышен. В костном мозге обнаруживают кольцевид-ные сидеробласты — ядросодержащие эритроциты с около-

ядерным венчиком, состоящим из грубых гранул гемосиде-рина и представляющим собой заполненные железоммитохондрии.

Наследственные формы

Передаются по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой(болеют мужчины) или аутосомно-доминантному типу (бо-

леют мужчины и женщины).

127



Метаболический блок может быть на ступени форми-рования дельта-аминолевулиновой кислоты из глицина исукцинила КоА. Для этой реакции требуется пиридоксаль-фосфат — активный кофермент пиридоксина и синтетазыаминолевулиновой кислоты. Лабораторно обнаруживается

низкая концентрация в эритроцитах протопорфирина и дру-гих порфиринов. В других случаях метаболический блок может располагаться между стадиями образования копро-порфириногена и протопорфнрина IX, вероятно, из-за не-

достаточности декарбокснлазы копропорфириногена. В этомслучае происходит повышение копропорфирина при сни-

женном уровне протопорфирина в эритроцитах. Наруше-

ние образования протопорфирина и гема обусловливает не-возможность использования железа для синтеза гемоглобина,что приводит к накоплению железа в организме и отложе-нию его в тканях и органах.

Клинические симптомы заболевания проявляются, как правило, в позднем детском возрасте. У больных возника-ют анемический синдром, обусловленный гипоксией, и про-

явления тканевого гемосидероза вследствие отложения ворганах и тканях неиспользованного для нужд гемоцито-поэза железа. Проявлениями анемического синдрома яв-

ляются вялость, слабость, быстрая утомляемость при физи-ческих нагрузках. При осмотре отмечают бледность кожии слизистых оболочек, адекватную степени анемии. Прояв-

лениями гемосидероза являются гепатоспленомегалия; сер-

дечно-сосудистая недостаточность, обусловленная отложе-нием железа в миокарде (больные жалуются насердцебиение, одышку, тахикардию, отеки); возможно раз-витие сахарного диабета, спровоцированного отложением

железа в поджелудочной железе; может быть поражение легких, почек и других органов. У некоторых больных кожаприобретает землистый оттенок.

Приобретенные формы

Приобретенные формы анемий, связанных с нарушениемсинтеза порфиринов, могут быть обусловлены отравлениемсвинцом.

128



Бытовые свинцовые интоксикации в педиатрическойпрактике встречаются довольно часто. Они возникают при

употреблении в пищу продуктов, хранившихся в луженойили глиняной посуде с глазурью кустарного производства.Отравления свинцом чаще всего обусловлены поступлени-

ем внутрь содержащих свинец красок, штукатурки, других материалов, насыщенных свинцовыми красителями (газе-ты, гипс, щебень; содержание свинца превышает 0,06 %), атакже домашней пыли и частиц почвы (содержание свинца500 мг/кг). Из атмосферы свинец поступает не только ин-галяционным путем; чаще всего он осаждается и попадаетв организм с пылью и частицами почвы. У грудных детей

отравление свинцом возникает при использовании загряз-ненной воды для приготовления молочных смесей. К ин-токсикации может привести несоблюдение необходимых предосторожностей при выплавке свинца в домашних ус-

ловиях.

При свинцовой интоксикации нарушается превращение дельта-аминолевулиновой кислоты в порфобилиноген, коп-

ропорфириногена в протопорфириноген и включение же- леза в протопорфирин. Эти три метаболических дефекта всинтезе гема объясняют блокированием свинцом сульфгид-рильных групп ферментов, участвующих на данных ступе-нях синтеза — главным образом, дегидразы дельта-амино-

левулиновой кислоты и гемсинтетазы. В результатепроисходит накопление в эритроидных клетках (и появле-

ние в большом количестве в моче) дельта-аминолевулино-вой кислоты, повышение содержания в них протопорфири-на, копропорфириногена и железа. Анемия при свинцовойинтоксикации (сатурнизме) также обусловлена повышен-ным гемолизом эритроцитов.

Клиническая картина сатурнизма характеризуется сим-птомами поражения нервной системы. Больных беспокоит

головная боль, головокружение, плохой сон, раздражитель-ность. Возможен гиперкинетический синдром, преходящиепарезы. При длительных и тяжелых отравлениях свинцомразвивается полиневрит, энцефалопатия, возможен судо-рожный синдром. Появляется свинцовая колика, симу-

5 Зак №941 129



лирующая «острый живот». При осмотре — бледность кожи,землисто-сероватый оттенок — «свинцовая бледность».Характерным признаком является свинцовая кайма на дес-нах у шеек зубов. Отмечаются диспепсические расстрой-ства.

Приобретенные сидеробластные анемии могут быть свя-заны с приемом некоторых лекарств: противотуберкулез-ных (циклосерин, изониазид), используемых в терапии опу-холей (мелфан, азатиоприн), хлорамфеникола, то есть являются вторичными. Возможность развития сидеробласт-ной анемии на фоне приема лекарств, указанных выше,объясняется тем, что они являются метаболическими анта-

гонистами пиридоксина и парциально ингибируют актив-ность синтетазы аминолевулиновой кислоты.


При наследственных формах в гемограмме выявляют ане-

мию различной степени тяжести. Как правило, с возрас-том анемия усиливается, имеет гипохромный характер(цветовой показатель снижен до 0,4-0,6). В мазках обна-руживают гипохромные эритроциты, вместе с тем, срединих встречаются и нормохромные; также определяют ани-зоцитоз со склонностью к микроцитозу, пойкилоцитоз. Ко-

личество ретикулоцитов в пределах нормальных показа-

телей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов в пределах нормы.При свинцовой интоксикации в гемограмме выявляют

гипохромную анемию, гипохромные эритроциты, мишене-видные формы, анизоцитоз со склонностью к микроцитозу.Постоянным характерным симптомом свинцовой интокси-кации является базофильная зернистость эритроцитов.

В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидногоростка, изменяется соотношение различных форм нормо-цитов: увеличивается количество базофильных клеток и рез-ко снижается число гемоглобинизированных оксифильных нормоцитов. Патогномоничным является увеличение (до

130



70 % при наследственных формах) количества сидеробла-стов (выявляют при специальной окраске), имеющих ха-рактерную морфологию. Гранулы железа в клетке кольцомокружают ядро — кольцевидные сидеробласты. Такая мор-фология обусловлена накоплением железа, не использован-

ного для синтеза гема в митохондриях клетки.При биохимическом исследовании при всех формах от-мечается повышение уровня железа сыворотки в 2—4 разаи более по сравнению с нормой. Коэффициент насыщениятрансферрина железом возрастает до 100 %.

Диагноз Диагноз наследственных форм анемии подтверждаетсяисследованием содержания порфиринов в эритроцитах. Ус-тановлено, что при наследственных формах сидероахрести-ческих анемий снижено содержание протопорфирина эрит-роцитов. Содержание копропорфирина эритроцитов бываети повышенным, и пониженным. В норме средний уровеньпротопорфирина эритроцитов в цельной крови — 18 мкг %,а верхняя граница в отсутствие анемии -- 35 мкг %. Дляизучения содержания запасов железа и подтверждения ге-мосидероза применяется десфераловая проба. После внут-римышечного введения 500 мг десферала в норме с мочойвыводится 0,6-1,2 мг железа в сутки, а у больных сиде-робластной анемией — 5-10 мг/сут.

Для диагностики свинцового отравления определяют уровень свинца в венозной крови; уровень протопорфири-на эритроцитов в цельной крови — уровень выше 100 мкг %,как правило, свидетельствует о токсическом действиисвинца.

При хроническом отравлении свинцом на рентгенограм-мах коленных суставов обнаруживают расширение и уп-

лотнение участков кальцификации в дистальных отделах бедренной кости, проксимальных отделах большеберцовойи малоберцовой костей (свинцовые линии). В случае ост-рого отравления, обусловленного проглатыванием предме-тов, содержащих свинец, их можно обнаружить с помощью

131



обзорной рентгенограммы брюшной полости в переднезад-ней проекции. Рентгенограмму коленных суставов у детей

до 3 лет интерпретировать сложно, поскольку за свинцовые линии можно принять нормальные изменения костей в пе-риод быстрого роста. Характерная локализация изменений

костей с большой вероятностью свидетельствует о хрони-ческой свинцовой интоксикации. Свинцовые линии, как правило, появляются, когда уровень свинца длительно —более 6 нед — превышает 50 мкг %.

При умеренном повышении уровня свинца в крови(35-45 мкг %), если результаты других исследований про-тиворечивы, проводят пробу с ЭДТА. Кальциево-динатри-

евую соль ЭДТА вводят в дозе 1000 мг/м 2/сут или35 мг/кг/сут внутримышечно или в виде внутривеннойинфузни в течение 1 часа. Тест считается положительным,если в моче, собранной в течение суток, содержится 1 мкгсвинца в расчете на 1 мг введенной дозы ЭДТА. Нет смыс-

ла определять концентрацию свинца в моче. Диагности-ческое значение имеет только количество свинца, экскрети-

руемое за определенный промежуток времени, в расчете навведенную дозу ЭДТА. При проведении теста необходимообеспечить потребление достаточного количества жидко-сти и собрать всю мочу. В общем анализе мочи при свин-цовой интоксикации можно обнаружить лейкоцитурию, ци-

линдрурию, глюкозурию или аминоацидурию (как правило,когда концентрация свинца в крови превышает 100 мкг %).

Диагностические клинико-лабораторные критерии отрав- ления свинцом представлены в табл. 21.

План обследования больногопри сидероахрестических анемиях

I. Анализы, подтверждающие наличие сидероахрести-ческой анемии.

1. Клинический анализ крови с определением числаретикулоцнтов и морфологической характеристикойэритроцитов.

132



Таблица 21

Клинические и лабораторные признаки отравления свинцом [Шеннон М., Греф Дж., 1997]

Источник свинца

Симптомы

Предрасполагающие факторыПоследствия

Уровень свинца в цельной крови, мкг %Уровень протопорфирина эритроцитов,

мкг %Коэффициент насыщения трансферри-на железом

Уровень сывороточного ферритина, нг/млОбщий анализ и мазок крови

ЛёгкоеПыль или почва

Отсутствуют

Дефицит железаНарушение по-знавательных способностей

25-49

35-125

<1 6

<40

УмеренноеКраски

Снижение аппетита иповеденческиерасстройства

Дефицит железаПоведенческие расстрой-ства, нарушение познава-

тельных способностей49-70

125-250

<16

<20 Анемия лёгкой

степени

ТяжелоеКраски (поедание приизвращённом аппетите)Боль в животе, раздражи-тельность, сонливость, ли-хорадка, гепатоспленомега-

лия, атаксия, эпилептиче-ские припадки, повышениевнутричерепного давления,кома, признаки дефицита железа

Дефицит железаСтойкие неврологические

нарушения

>70>250

<16

< 10 Анемия, базофильная зер-нистость эритроцитов



t o Окончание табл. 21

Проба с ЭДТА: содержание свинца в су-точной моче в расчете на 1 мг ЭДТА, ми- Анализ мочиРентгенограммы коленных суставов,почек, мочевого пузыряКомпьютерная томография головы

Скорость распространения возбужде-ния по нерву

Лёгкое

Без изменений

Умеренное1

Изменения коленных суставов

Тяжелое>1

Аминоацидурия, глкжозурияИзменения коленных суста-вов, почек, мочевого пузыряПризнаки повышения внут-ричерепного давления

Увеличена



2. Миелограмма с обязательным окрашиванием маз-ков на берлинскую лазурь для выявления кольцевид-ных сидеробластов.3. Биохимический анализ крови: «железо-комплекс», АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, сахар, мочевина, креа-

тинин.II. Анализы, уточняющие форму сидероахрестической

анемии.1. Уровень протопорфирина эритроцитов в цельной

крови.2. Уровень свинца в цельной крови.3. Десфераловая проба.

4. Проба с ЭДТА.5. Рентгенограмма коленных суставов.

III. Анамнез жизни ребенка. Обратить особое внима-ние на место жительства, домашние условия, обстанов-ку, особенности аппетита, питания, поведения, частоту стула. Уточнить, какие лекарственные препараты при-нимает ребенок.

IV. Семейный анамнез — наличие сидеробластной ане-мии у родственников.

V. Общеклинические обследования: анализ мочи, кала,ЭКГ, осмотр специалистов, УЗИ органов брюшнойполости, почек, сердца и другие обследования прово-

дятся по индивидуальным показаниям.

Лечение сидероахрестических анемий

Лечение больных наследственнойсидероахрестической анемией

1. Витамин В6 в больших дозах — по 4-8 мл 5 % раствора

в сутки внутримышечно. При отсутствии эффекта показа-но назначение кофермента витамина Bfi — пиридоксальфос-фата. Суточная доза препарата составляет 80-120 мг при

приеме внутрь.2. Десферал (для связывания и выведения из организма

железа) - 10 мг/кг/сут месячными курсами по 3-6 раз в год.

135



Лечение больных приобретеннымисидероахрестическими анемиями,обусловленными свинцовой интоксикацией

1. Выявление и устранение источника свинца. До полной

ликвидации источника свинца ребенок не должен находить-ся в доме. Риск токсического воздействия возрастает дажев том случае, если ребенок только ночует дома. Необходи-мо провести влажную уборку и пропылесосить, чтобы уда- лить свинцовую пыль.

2. Для восполнения дефицита железа и уменьшения вса-

сывания свинца назначают препараты железа (6 мг/кг/сутпо элементарному железу) внутрь. Длительность курса со-ставляет 1 мес или до нормализации уровня протопорфири-на эритроцитов.

3. Терапия комплексообразующими средствами — ЭДТА, димеркапрол, пеницилламин и сукцимер.

Цель лечения — снизить содержание свинца до безо-

пасных величин (уровень в крови менее 15 мкг %), а уровень протопорфирина эритроцитов — до нормы (менее35 мкг%).

Показания к терапии комплексообразующими средства-

ми /Шеннон М., Греф Дж., 1997].Терапия комплексообразующими средствами показана при

наличии хотя бы одного из трех условий:

1) уровень свинца в венозной крови 50 мкг % в 2 после- довательных пробах;

2) уровень свинца в венозной крови 25-49 мкг %, а уро-вень протопорфирина эритроцитов 125 мкг %;

3) положительная проба с ЭДТА.

Легкое отравление свинцом(уровень свинца в крови 20—35 мкг %)

Назначают пеницилламин в дозе 900 мг/м2/сут в 2 при-ема. Пеницилламин нельзя принимать вместе с молочны-ми продуктами и препаратами железа, препарат противо-показан при аллергии к пенициллинам.

136



Умеренное отравление свинцом (уровень свинцав крови 35—45 мкг %)

Проводят пробу с ЭДТА, при положительных результатах пробы назначают кальциево-динатриевую соль ЭДТА по1000 мг/м

2/сут внутримышечно вместе с прокаином в

течение 3-5 сут. Перерыв между курсами лечения долженбыть не менее 48-72 ч. Препарат полностью отменяют, когдасуточная экскреция свинца с мочой меньше 1 мкг свинцана 1 мг ЭДТА.

Тяжелое отравление свинцом без

энцефалопатии (уровень свинца в кровиболее 45 мкг %)

• При уровне свинца менее 80 мкг %:Сукцимер: 30 мг/кг/сут в 3 приема внутрь в течение

5 сут, затем по 20 мг/кг/сут в 2 приема в течение 14 сут.

• При уровне свинца более 80 мкг %:Инфузионная терапия в объеме, превышающем в 1,5 раза

физиологическую потребность в жидкости Димеркапрол в дозе 300 мг/м

2внутримышечно, дозу раз-

деляют на 3 введения и вводят в течение 1 -3 сутЭДТА в дозе 1500 мг/м

2/сут внутривенно в виде дли-

тельной инфузии или внутримышечно (однократно или дозу разделяют и вводят 2 раза в сутки).

Тяжелое отравление свинцом,

сопровождающееся энцефалопатией

1. Госпитализация в реанимационное отделение.

2. Инфузионная терапия.

Димеркапрол 600 мг/м2/сут внутримышечно, дозу

разделяют и вводят 6 раз в сутки.

ЭДТА 1500 мг/кг/сут в виде внутривенной инфузии, дозу разделяют и вводят 3 раза в сутки.

3. Противосудорожные препараты.

После 5-дневного курса лечения делают перерыв на48 ч, после чего лечение возобновляют.

137



Мониторинг при лечениикомплексообразующими средствами

Для оценки эффективности лечения измеряют суточнуюэкскрецию свинца с мочой, поскольку его концентрация вкрови в присутствии комплексообразующих средств можетбыть низкой. Концентрацию свинца в крови измеряют каж-

дые 48-72 ч у госпитализированных и каждые 2-4 нед у амбулаторных больных.

При терапии ЭДТА необходим мониторинг уровней мо-чевины и кальция в крови, уровня свинца в крови и моче, атакже периодические анализы мочи. Если появляются при-знаки гипокальциемии или нарушения функции почек, дозу

ЭДТА снижают или отменяют препарат, после чего функ-ция почек нормализуется.

До и во время терапии сукцимером каждые 5-7 сут ис-следуют биохимические показатели функции печени, уров-ни мочевины и креатинина в крови.

На 14-е и 28-е сутки после завершения терапии комплек-сообразующими средствами измеряют уровень свинца в кро-

ви.

Последствия отравления свинцом

Все дети, подвергшиеся токсическому воздействию свинца, должны пройти обследование в возрасте 5-6 лет, включаю-щее оценку слухового и зрительного восприятия, грубых и

тонких движений, способности понимать речь и говорить.

Профилактика отравления свинцом

Во избежание отравления свинцом при реконструкции ста-рых домов следует принимать меры предосторожности, вре-менно переселяя детей. Особенно опасно сжигать и зака-пывать в землю свинцовые краски, их следует соскабливатьили удалять химическими методами. Контроль за состоя-нием жилых помещений, ужесточение санитарных и стро-ительных норм снижает частоту отравлений.



ГЛАВА 8

Витамин В6-дефицитныеанемии

Развиваются при дефиците или повышенном потреблениивитамина B

fi.

Витамин В6в больших количествах содержится в свежих

овощах, злаках, дрожжах, мясе, яичных желтках и других продуктах. Поэтому истинный гипо- или авитаминоз вита-мина В

6встречается очень редко и в основном у детей груд-

ного возраста. Причинами дефицита витамина Bfi

являютсяодностороннее молочное вскармливание, длительные кишеч-ные инфекции, сопровождающиеся дисбактериозом. В

6-де-

фицитная анемия может быть обусловлена повышенным по-треблением витамина, что отмечается у некоторых больных,получающих противотуберкулезные препараты группы изо-никотиновой кислоты (изотиазид, тубазид, ГИНК, фтивазид,салюзид и другие). Производные изоникотиновой кислотыобразуют соединения с пиридоксином, которые выводятсяиз организма с мочой. Предполагают, что у этих пациентовимеется наследственный дефект в синтезе порфиринов.


Характеризуется нарушением общего состояния, беспокой-ством, нарушением сна. Снижается аппетит, возможны дис-пепсические расстройства. Нарастает мышечная гипотония,

139



возможна неврологическая симптоматика по типу гиперки-нетического синдрома. Проявления анемического синдромаразличной степени выраженности.

Лабораторные данныеВ гемограмме — гнпохромная анемия, анизоцитоз, пойки-

лоцитоз.Уровень железа в сыворотке крови — в пределах нор-

мы. Характерным биохимическим признаком является ги-перксантуренурия.

Лечение

1. Коррекция диеты.2. Витамин В6внутримышечно, ежедневно до ликвида-

ции признаков анемии, в дозе в 5 раз превышающейвозрастную профилактическую дозу.



ГЛАВА 9

Анемии, связанныес нарушением синтеза ДНК

и РНК (мегалобластныеанемии)

Мегалобластные анемии объединяют группу приобретенных и наследственных анемий, общим признаком которых яв-

ляется наличие мегалобластов в костном мозге.Независимо от этиологии у больных выявляют гипер-

хромную анемию с характерными изменениями морфо- логии эритроцитов — эритроциты овальной формы, круп-ные (до 12—14 мкм и более). Встречаются эритроциты с

базофильной пунктацией цитоплазмы, во многих из них об-наруживаются остатки ядра (тельца Жолли — остатки ядер-ного хроматина, кольца Кебота — остатки ядерной оболоч-ки, имеющие вид колечка; пылинки Вейденрейха — остатки

ядерного вещества). Количество ретикулоцитов снижено.Наряду с анемией возможны лейконейтро- и тромбоцито-пения, типично появление полисигментированных нейтро-

филов.В костномозговом пунктате число миелокариоцитов по-

вышено, выражена гиперплазия эритроидного ростка, лей-коцитарно-эритроцитарное соотношение равно 1:1, 1:2 (внорме 3—4:1). Клетки эритроидного ростка в основном пред-

141



ставлены мегалобластами, имеющими более крупные раз-меры, чем нормальные эритрокариоциты, и своеобразнуюморфологию ядра. Ядро располагается эксцентрично, име-ет нежно-сетчатую структуру. Возможно наличие клеток с

дегенеративно-измененными ядрами (в виде трефового туза,

тутовой ягоды и других). Отмечается асинхронизм созре-вания ядра и цитоплазмы; для цитоплазмы характерна бо-

лее ранняя гемоглобинизация, то есть диссоциация между степенью зрелости ядра и цитоплазмы: молодое ядро и от-носительно зрелая цитоплазма. Выявляют задержку созревания гранулоцитов, наличие гигантских метамиело-цитов с крупным ядром и базофильной цитоплазмой,

палочкоядерных и полисегментированых нейтрофилов(с 6-10 сегментами). Число мегакариоцитов нормальноеили снижено; характерно наличие гигантских форм мега-кариоцитов, отшнуровывание тромбоцитов менее выра- жено.

Анемия у больных обусловлена неэффективным эрит-ропоэзом и укорочением длительности жизни эритроцитов,что подтверждается повышенным содержанием эритрока-риоцитов в костном мозге при сниженном количестве рети-кулоцитов в периферической крови. Типичен экстрамедул-

лярный гемолиз эритроцитов — длительность жизниэритроцитов снижена в 2-3 раза по сравнению с нормой,билирубинемия. Также имеются неэффективный грануло-цитопозз и тромбоцитопоэз. Таким образом, для мегало-бластных анемий характерно изменение всех трех ростковкроветворения.

Клинические проявления мегалобластных анемий вклю-чают триаду признаков: анемический синдром, признаки по-ражения желудочно-кишечного тракта, неврологическую сим-птоматику.

Мегалобластные анемии могут встречаться при целом рядесостояний, но у детей в большинстве случаев они обусловле-ны наследственным или приобретенным дефицитом витами-на В)2 или фолиевой кислоты, возможен сочетанный дефи-цит этих факторов. Причины мегалобластоза приведены втабл. 22.

142



Таблица 22

Причины мегалобластоза[Lanzkowsky P., 2000, с изменениями]

I. Дефицит витамина В| ГII. Дефицит фолиевой кислоты.

III. Другие.1. Врожденные нарушения синтеза ДНК:

1) оротовая ацндурия;2) тиаминзависнмая мегалобластная анемия;3) врожденная семейная мегалобластная анемия, требу-

ющая массивных доз витамина В | 2 и фолиевой кис- лоты ;

4) ассоциированная с врожденной дизэритропоэтичес-кой анемией ;

5) синдром Леша —Нихена.2. Приобретенные дефекты синтеза ДНК:

1) заболевания печени;

2) сидероахрестические анемии;

3) лейкоз, особенно острый миелобластный;

4) апластические анемии (конституциональная, приобре-тенные);

5) эритролейкоз (синдром Ди Гульельмо);

6) рефрактерная мегалобластная анемия.3. Мегалобластоз, индуцированный лекарственными средства-

ми:

1) противосудорожные: фенитоин (дилантин, эпанутин),примидон (мизолин), барбитураты (фенобарбитал, туи-нал, фенилметилбарбитуровая кислота);

2) антиметаболиты: азатиоприн, метотрексат, 6-меркапто-пурин, тиогуанин, пириметамин (дараприм), гомофолие-вая кислота, 5-флюороурацил, антагонисты витамина В)2,цитозин арабинозид, гидроксимочевина, нрокарбазин;

3) противотуберкулезные: парааминосалициловая кислота

(ПАСК), пиразинамид, циклосерин;4) антибактериальные: нитрофурантоин, триметоприм;

5) противовирусные: зидовудин, ацикловир;

6) другие: триамтерен, циклофосфамид, фенилбутазон, мы-шьяк, закись азота.

143



Витамин В12

- дефицитные анемии

Метаболизм витамина В12

Витамин В12

(кобаламин) — входит в состав продуктовтолько животного происхождения: мясо, печень, молоко, яйца, сыр и другие (витамин в тканях животных являет-ся производным бактерий). Под влиянием кулинарной об-работки и протеолитических ферментов желудка онвысвобождается и быстро связывается с «R-binders» (транс-кобаламины I и III) — белками с быстрой (rapid) электро-форетической подвижностью, по сравнению с внутреннимфактором; в меньшей степени витамин В12 соединяется свнутренним фактором (ВФ, фактор Касла) — гликопроте-ином, вырабатываемым париетальными клетками фундаль-ной части и тела желудка. Под влиянием протеаз панкре-атического сока комплекс R-витамин В,2 разрушается ивысвобождается витамин В | 2, который соединяется с внут-ренним фактором, образуя комплекс витамин В]2-ВФ. По-

следний днмеризуется и в подвздошной кишке связываетсясо специфическими рецепторами. В присутствии ионов каль-ция и при рН 7,0 этот комплекс расщепляется и витаминВ | 2 проникает в митохондрии клеток слизистой оболочкикишки. Отсюда витамин В )2 проникает в кровь, где соединя-ется с транспортным белком транскобаламином II (ТК II),который доставляет витамин к тканям-мишеням — гепато-

цитам, гемопоэтическим клеткам и другим.Высвобождение витамина В | 2 из комплекса ТКП-В)2 в

клетке происходит в 3 этапа:

1) связывание комплекса с рецепторами клетки;

2) его эндоцитоз;

3) лизосомальный гидролиз с высвобождением вита-

мина.Часть витамина В | 2 в сыворотке крови связывается с

кобалофилинами («R-binders») — транскобаламинами I иIII. Эти В|2-связывающие гликопротеины высвобождают еготолько в печени. При наличии большого количества вита-

144



мина В | 2 около 1 % его может проникать в кровь путем

пассивной диффузии. Метаболизм кобаламина представ-

лен на схеме 4.

Схема 4. Метаболизм кобаламина в цитоплазме и локализацияизвестных врождённых дефектов метаболизма кобаламина (по

Rosenblatt D. S., Whitehead V. M., 1999). АдоМет — S-аденозилметионин;Коб(Ш)аламин, Коб(И)аламин, Коб(1)аламин — кобаламин с ато-

мом кобальта в 3+, 2+ или 1+ окисленном состоянии;Метил-ТГФ — 5-метилтетрагидрофолат.В скобках указана частота или количество больных с данным за-

болеванием.

145



Основным депо витамина Вр является печень, в 1 г ко-торой содержится 1 мкг витамина В,,. У здоровых доно-шенных детей резервы витамина В | 2 в печени составляют20-25 мкг, депо резко истощается к году. Суточная потреб-ность в витамине В | 2 у ребенка грудного возраста состав-

ляет 0,1 мкг, а у взрослого — 5-7 мкг. В 100 мл женскогомолока содержится 0,11 мкг витамина В 1 Г

Витамин В | 2 в основном выделяется с желчью, его потеряпроисходит также с калом; в сутки теряется 0,1 % от всего

депонированного витамина. Доказано существование кишеч-но-печеночного кругооборота витамина В)2 — около 3 / 4 вы-

деленного с желчью витамина вновь реабсорбируется. Этимобъясняется развитие мегалобластной анемии через 1 -3 годапосле полного прекращения поступления витамина В | 2 в орга-низм. Физиологические потери витамина с мочой крайненезначительны.

Патогенез

В плазме витамин В | 2 присутствует в виде кофермен-тов — метилкобаламина и 5'-дезоксиаденозилкобалами-на. Метилкобаламин необходим для обеспечения нормаль-ного кроветворения, а именно для синтеза тимидинмоно-фосфата, входящего в состав ДНК, и образованиятетрагидрофолиевой кислоты. Нарушение образованиятимидина при дефиците витамина В

| 2

приводит к нару-шению синтеза ДНК, замедлению нормальных процессовсозревания гемопоэтических клеток (удлинение фазы S),что выражается в мегалобластическом кроветворении.Страдает не только эритропоэз, но также гранулоцито- итромбоцитопоэз. Таким образом, в основе нарушения ге-мопоэза при дефиците витамина В | 2 лежит механизмзадержки нормального созревания клеток. 5'-дезоксиаде-нозилкобаламин участвует в метаболизме метилмалоно-вой кислоты (промежуточного продукта метаболизма жир-ных кислот) в янтарную кислоту. При дефиците витаминаВ)2 содержание в крови метилмалоновой кислоты увели-чивается и она появляется в моче.

146



Дефицит кобаламина вызывает неврологические наруше-ния, обусловленные пятнистой демиелинизацией серого ве-щества в головном и спинном мозге и периферических не-рвах. Причина демиелинизации окончательно не ясна.Возможно, ингибирование метилмалонил-КоА-мутазы угне-

тает метаболизм жирных кислот, содержащих нечетное чие- ло атомов углерода, в результате чего происходит внедрениеаномальных жирных кислот в миелин. Эти аномальные кис-

лоты были обнаружены при биопсии периферических не-рвов у больных дефицитом кобаламина. Появлению невро-

логических расстройств может способствовать дефицитметионина за счет нарушения продукции холиносодержа-

щих фосфолипидов.


Выделяют наследственные и приобретенные формы вита-мин В|2-дефицитной анемии.

Наследственные формы витамин В12

дефицитных анемий

Встречаются редко. Основные причины наследственных формвитамин В|2-дефицитной анемии представлены в табл. 23.Клинически характеризуются типичной картиной мегало-бластной анемии с наличием симптоматики поражения

желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Таблица 23

Причины врожденных (наследственных)форм витамин В

п- дефицитной анемии

[Lanzkowsky Р., 2000]

I. Нарушение абсорбции витамина В 1 Г

1. Недостаточная секреция ВФ:1) врожденный дефицит ВФ

— количественный— качественный

147



2) ювеиильная псриицнозная анемия (аутоиммунная)3) ювенильная периициозная анемия (антитела против

слизистой оболочки желудка) с аутоиммунной поли-эндокринопатией

4) ювенильная пернициозная анемия с дефицитом IgA

2. Недостаточное всасывание в тонком кишечнике (селектив-ная мальабсорбция витамина В | 2).1) аномальный ВФ2) нарушение транспорта кобаламина к энтероцитам

(синдром Имерслунд — Гресбека)II. Нарушение транспорта витамина В | 2

1. Врожденный дефицит транскобаламнна II2. Транзиторный дефицит транскобаламина II

3. Парциальный дефицит транскобаламина IIII. Нарушение метаболизма витамина В | 2

1. Дефицит аденозилкобаламнна: болезни кобаламина А и В

2. Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы (mut°, mut~)3. Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил-

кобаламнна: болезни кобаламина С, D и F4. Дефицит метилкобаламнна: болезни кобаламина Е и G.

Нарушение абсорбции витамина В12

Характеристика наследственных форм витамин В]2-дефи-цитных анемий, обусловленных нарушением абсорбциивитамина, представлена в табл. 24. Заболевания наследу-

ются аутосомно-рецессивно, часты родственные браки. Ус-тановлено, что ген ВФ человек локализован на хромосомеIt; локус синдрома Имерслунд —Гресбека расположен нахромосоме 10. Симптомы заболевания обычно появляют-ся постепенно. У детей отмечают вялость или раздражи-тельность, беспокойство; снижение аппетита вплоть до ано-рексии; замедление весовых прибавок, отставание в

физическом развитии. Возможны тошнота, рвота, диарея.Постепенно нарастает бледность кожных покровов и сли-зистых, появляется субиктеричность. Характерны афтозныйстоматит, глоссит, гепатоспленомегалия. Типичными явля-ются неврологические нарушения — гипорефлексия, появ-

148



ление патологических рефлексов, атаксия, дефекты речи, па-рестезии, возможно развитие клонуса и комы. Лаборатор-но у больных снижена концентрация витамина В12 в сы-воротке крови, отмечается метилмалоновая ацидурия.

Лечение проводят парентеральным введением больших доз

витамина В)2 (1000 мкг внутримышечно ежедневно не ме-нее 2 нед); после нормализации клинической и гематоло-гической картины заболевания поддерживающая терапиявитамином Вр проводится на протяжении всей жизни(1000 мкг внутримышечно 1 раз в месяц). Больным с на-следственным дефицитом ВФ помимо парентерального вве-

дения витамина В,, назначают заместительную терапию

внутренним фактором человека.

Нарушение транспорта витамина В12

Врожденный дефицит транскобаламина II (ТК II)

ТК является основным транспортным средством для ви-

тамина В12, врожденная его недостаточность наследуетсяаутосомно-рецессивно и сопровождается нарушением аб-сорбции и транспорта витамина. Клинические проявлениязаболевания отмечаются в возрасте 3—5 нед и характери-зуются появлением вялости, снижением аппетита, замедле-нием весовых прибавок с развитием гипотрофии, могутбыть рвота, диарея; наблюдаются рецидивирующие инфек-

ции, обусловленные иммунной недостаточностью и клеточ-ного, и гуморального типов; позднее появляется пораже-ние нервной системы. В периферической крови отмечаетсяпрогрессирующая панцитопения — выраженная мегало-бластная анемия с нейтропенией, тромбоцитопенией. Уро-вень кобаламина в сыворотке крови обычно нормальный.Отмечаются гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия.

Для диагностики дефицита ТК II используют ионообмен-ную хроматографию или сывороточный электрофорез на по-

лиакриламидном геле с меченным "Со В)2. Так как ТК IIсинтезируется амниоцитами, возможна пренатальная диаг-ностика дефицита ТК II.

149



оТаблица 24

Наследственные витамин В)2-дефицитные анемии, обусловленные нарушением абсорбциивитамина [Lanzkowsky P., 2000]

Признаки

Причинаразвития

Срокипоявлениясимптомов

Гистология сли-зистой оболочки

желудка

Форма заболеванияНаследственный де-фицит внутреннегофактора (врожден-ная пернициознаяанемия)Врожденное отсутст-вие синтеза ВФ иливрожденные дефекты вмолекуле ВФПервые 2 года жизни,иногда у подростков ивзрослых

Слизистая не изме-нена

Ювенильная пер-нициозная анемия(аутоиммунная)

Наличие антител,блокирующих се-крецию ВФ слизис-той желудка

9 мес - 5 лет (срокиистощения запасоввитамина В ]2, приоб-ретенных плодомвнутриутробно)

Атрофия слизистой

Ювенильная пернициоз-ная анемия с аутоим-мунной нолиэндокрино-

паi ней или селектив-

ным дефицитом IgA Наличие антител, блоки-рующих секрецию ВФслизистой желудка

10 лет и старше

Атрофия слизистой

Синдром Имерслунд-Гресбека (эссенциальнаяэпителионатии с синдромом

мегалобластной анемии)

Нарушение транспорта комп- лекса ВФ-В|2 к энтероцитамвследствие отсутствия рецеп-торов для комплекса ВФ-ВР

Первые 2 года жизни, иногдапозднее

Слизистая не изменена


Признаки

Активность ВФ в желудочном соке

Кислотность же- лудочного сока

Форма заболеванияНаследственный де-фицит внутреннегофактора (врожден-ная пернициознаяанемия^Отсутствует или име-ется аномальный ВФ(«S-binder»)Нормальная



Ахлоргидрия

Ювенильная пернициоз-ная анемия с аутоим-мунной полиэндокрино-патией или селектив-ным дефицитом IgA Отсутствует

Ахлоргидрия

Синдром Имерслунда-Гресбека (эссенциальнаяэнителиопатия с синдромоммегалобластной анемии)

Нормальная

Нормальная




Признаки

Стандартный

Модифицирован-ный (с добавле-ниями ВФ)

Клиническиепризнаки

Наследственный де-фицит внутреннегофактора (врожден-ная пернициознаяанемия)

Снижение абсорбциисвободного кобала-

минаНормальная абсорб-ция комплекса ВФ—

В,2

Отставание в умст-венном развитииМиелопатия

Фор


тест ШшютСнижение абсорб-ции свободного ко-

бал аминаНормальная аб-сорбция комплекса

ВФ— В ,2Редко развитиеСКВ. Дефицит IgA.Монилиаз.Эндокринопатия у сиблингов.

ма заболеванияЮвенильная пернициоз-ная анемия с аутоим-мунной полиэндокриио-патией или селектив-ным дефицитом IgA нгаСнижение абсорбциисвободного кобаламина

Нормальная абсорбциякомплекса ВФ—-В|2

Гипотиреоз(хрониче-ский аутоиммунный ти-реоидит Хашимото).Инсулин—зависимыйсахарный диабет.Недостаточность яичников.Миастения гравис.

Гипопаратиреоз.Болезнь Аддисона.Монилиаз.Гипогаммаглобулинемии.Селективный дефицитIgA.

Синдром Имерслунда-Гресбека (эссенциальнаяэпителиопатия с синдромоммегалобластной анемии)

Снижение абсорбции сво-бодного кобаламина

Снижение абсорбциикомплекса ВФ—В, 2

Селективный дефицит всасы-вания кобаламина, отсутст-вие признаков генерализо-ванной мальабсорбции.

Доброкачественная протеин- урия по тубулярному типу (не купируется системнымназначением витамина В12).

Персистирующаяаминоацидурия.Большинство из известных больных описано в Норвегии,Финляндии, Саудовской

Аравии и у евреев-сефардов.



Лечение: 1000 мкг витамина В | 2 внутримышечно 2 раза внеделю. После нормализации клинической и гематологичес-кой картины заболевания проводится поддерживающая те-рапия — по 250-1000 мкг витамина В12 ежемесячно в тече-нии всей жизни.

Парциальный дефицит транскобаламина I (TK I)

Описан парциальный дефицит ТК I (также известен как «R-binder» или гаптокоррин). Концентрация витамина В | 2

в сыворотке крови у таких больных очень низкая, но кли-нико-гематологических признаков дефицита витамина В12

нет, поскольку у больных отмечается нормальный уровень

ТК И. Концентрация ТК I составляет 25—54 % от нормы.Клинически заболевание проявляется миелопатией, кото-рую нельзя объяснить другими причинами.

Нарушения метаболизма витамина В12

Кобаламин является кофактором двух внутриклеточных

ферментов — метилмалонил-КоА-мутазы и гомоцистеин-ме-тионинметилтрансферазы (метионинсинтетазы).

Метилмалонил-КоА-мутаза — фермент митохондрий,осуществляет диссимиляцию метионина и других ами-нокислот — валина, изолейцина, треонина на стадии изо-меризации метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Принедостаточности витамина В)2 снижается активность метил-

малонил-КоА-мутазы, что приводит к нарушению пропио-натного пути обмена аминокислот. Промежуточный мета-болит — метилмалонат — экскретируется из организма, непревращаясь в сукцинил-КоА и, следовательно, не посту-пая в цикл Кребса, с которым связан обмен аминокислот,

углеводов, липидов.Метионинсинтетаза катализирует перемещение метиль-

ных групп от N-метилтетрагидрофолата к гомоцистеину с образованием метионина; одновременно обеспечивает под-

держание в активном состоянии фолатной системы, осу-ществляющей перенос одноуглеродистых соединений вобмене гистидина, биосинтезе пуринов, тимидина и, соответ-

153



ственно, в синтезе нуклеиновых кислот. При недостаткевитамина В | 2 ресинтез метионина данной системой прекра-щается, а фолиевая кислота накапливается в виде неисполь-зуемого в других реакциях метилтетрагидрофолата. Дан-ный фермент содержится в активно пролиферирующих

клетках костного мозга и эпителия.Уменьшение активности метилмалонил-КоА-мутазы со-

провождается повышенной экскрецией метилмалоновой кис- лоты. Снижение активности метионинсинтетазы приводит к пшергомоцистеинемии и гомоцистеинурии. Метилмалоно-вая ацидурия характеризуется тяжелым метаболическим аци-

дозом с накоплением большого количества кислот в крови,моче, ликворе. Частота составляет 1 : 6 1 000 [Lanzkowsky P.,2000].

Все нарушения метаболизма кобаламина наследуютсяаутосомно-рецессивно; различаются по клиническим про-

явлениям; возможна их пренатальная диагностика. Дефектыкобаламинов А, В, С, Е и F у плода определяют, используя

культуру фибробластов, или биохимически в амниотичес-кой жидкости или моче матери. В некоторых случаях бы-вает успешным назначение кобаламина in utero.

Дефицит аденозилкобаламина: болезни кобаламина А и В.

В клетках больных не синтезируется аденозилкобаламин,

что обусловливает развитие метилмалоновой ацидурии безгомоцистинурии. В первые недели или месяцы жизни у больных развивается тяжелый метаболический ацидоз, при-водящий к задержке развития ребенка. Отмечаются гипо-гликемия, гиперглицинемия. Концентрация витамина В | 2 всыворотке крови нормальная, мегалобластная анемия от-сутствует.

Лечение: гидроксикобаламин или цианокобаламин по1 000-2 000 мкг внутримышечно 2 раза в неделю в течениевсей жизни.

Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы

Выделяют 2 типа дефицита фермента:

154



mut" — активность фермента не определена;

mutr — резидуальная активность фермента, котораяможет быть стимулирована высокими дозами кобала-мина.

Возникает метилмалоновая ацидурия, обусловливающая

появление тяжелого метаболического ацидоза. Клиническиотмечаются повторные рвоты, приводящие к эксикозу, мы-шечная гипотония, апатия, отставание в развитии. Уровенькетонов, глицина, аммония в крови и моче повышен. У мно-гих больных отмечается гипогликемия, лейкопения, тромбо-цитопения. Лечение: в диете ограничивают количество бел-ка (исключить поступление аминокислот — валина,

изолейцина, метионина и треонина). Карнитин назначаюттем больным, у которых выявляют его дефицит. Для умень-шения выработки пропионата в кишечнике анаэробными бак-териями назначают линкомицин и метронидазол. Несмотряна терапию, у больных возможно развитие осложнений: ин-фарктов базальных ганглиев, тубулоинтерстициального не-фрита, острого панкреатита, кардиомиопатии.

Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил-кобаламина: болезни кобаламина С, D и F

У больных не синтезируется как метилкобаламин (чтоприводит к гомоцистинурии и гипометионинемии), так иаденозилкобаламин (что приводит к метилмалоновой аци-

дурии), что обусловливает дефицит активности метилма-

лонил-КоА-мутазы и метионинсинтетазы. Заболеваниеначинается в первые годы жизни. Клинически имеютсямегалобластная анемия, отставание в физическом развитии,задержка умственного развития, апатия, возможны судороги,

делирий. Отмечаются гидроцефалия, легочное сердце, пе-ченочная недостаточность, пигментная ретинопатия. Боль-ные с ранним началом заболевания могут погибнуть в

первые месяцы жизни, при позднем начале заболеванияпрогноз более благоприятный. Лечение: большие дозывитамина В ( 2(1 000-2 000 мкг) внутримышечно 2 раза внеделю постоянно.

155



Дефицит синтеза метилкобаламина: болезни кобаламинаЕ и G

Нарушение синтеза метилкобаламина приводит к сниже-нию активности метионинсинтетазы, что обусловливает раз-витие гомоцистинурии и гипометионинемии обычно без ме-

тилмалоновой ацидурии, хотя при болезни кобаламина Еможет наблюдаться транзиторная метилмалоновая ациду-рия. Заболевание начинается в первые два года жизни,иногда у взрослых. Клинически отмечается мегалобласт-ная анемия, отставание в развитии, неврологические на-рушения, нистагм, гипотония или гипертония, инсульт,слепота, атаксия. Лечение: гидроксикобаламин по 1 000-

2 000 мкг парентерально 1-2 раза в неделю. Возможнапренатальная диагностика болезни кобаламина Е, при под-тверждении диагноза матери со второго триместра бере-менности назначают витамин В12 парентерально 2 раза внеделю.

Приобретенные формы витаминВ12-дефицитной анемии

Встречаются значительно чаще, чем наследственные.Причины приобретенных витамин В|2-дефицитных ане-

мий:I. Неадекватное поступление витамина В12.

1. Дефицит витамина В12 у матери (вегетарианство,пернициозная анемия, спру), приводящий к дефициту витамина B t 2 в грудном молоке — мегалобласт-ная анемия у детей на грудном вскармливании раз-вивается в 7-24 мес (иногда в более раннем возрас-те).

2. Алиментарная недостаточность витамина В (2 (со-

держание в диете < 2 мг/сут).1) строгое вегетарианство (полное отсутствие в

диете молока, яиц, мясных продуктов);2)голодание;3) быстрое питание;

156



4) у детей раннего возраста при вскармливаниикозьим молоком или разведенным сухим коро-вьим молоком.

II. Нарушение абсорбции витамина В | Г

1. Недостаточность секреции внутреннего фактора:1) пернициозная анемия (антитела против слизис-

той оболочки желудка);2) заболевания слизистой желудка;3) эрозивные поражения;4) частичная или тотальная гастрэктомия.

2. Недостаточное всасывание в тонкой кишке:

1) специфическая мальабсорбция витамина В | 2 — употребление хелатов (фитаты, ЭДТА), связы-вающих кальций, что приводит к нарушениямвсасывания витамина В | 2;

2) заболевания кишечника, протекающие с генера- лизованным нарушением всасывания, включаямальабсорбцию витамина В12;

3) заболевания терминального отдела подвздош-ной кишки (резекция, шунтирование, болезньКрона, туберкулез, лимфома);

4) недостаточность поджелудочной железы;5) синдром Золлингера—Эллисона;6) целиакия;7) спру;

8) кишечная склеродермия.3. Конкурентная борьба за витамин В12:

1) синдром «слепой кишки» — анатомические из-менения тонкой кишки (дивертикулы, анастомозыи фистулы, слепые петли и карманы, стрикту-ры) приводят к нарушению всасывания вита-мина В]2 вследствие изменения бактериальной

кишечной флоры;2) инвазия широким лентецом (Diphyllobothrium

latum) — гельминт конкурирует с хозяиномиз-за витамина В |2, последний может содержать-ся в теле гельминта в количествах, необходи-

157



мых для достижения терапевтической ремис-сии.

III. Приобретенные нарушения метаболизма витамина В ц.

1. Повышенная утилизации витамина В р :1) заболевания печени;2) злокачественные новообразования;3) гипотиреоз;4) белковая недостаточность (квашиОркор, маразм).

2. Прием лекарств, нарушающих абсорбцию и/или утилизацию витамина В | 2 (ПАСК, неомицин, колхи-цин, этанол, метформин, циметидин, оральные контра-цептивы (?), закись азота.

Симптомы болезни появляются постепенно. Первоначаль-но отмечают ухудшение аппетита, отвращение к мясу, воз-можны диспепсические явления. Наиболее выражен ане-мический синдром — бледность, легкая иктеричность кожис лимонно-желтым оттенком, субиктеричность склер, сла-бость, недомогание, быстрая утомляемость, головокружение,

тахикардия, одышка даже при небольшой физической на-грузке. Характерны изменения со стороны желудочно-ки-шечного тракта — глоссит (появление на языке ярко-крас-ных участков воспаления, чувствительных к приему пищи,особенно кислой), сопровождающийся болями и жжением,возможно появление афт на языке. По мере стихания вос-палительных явлений сосочки языка атрофируются, язык

становится блестящим и гладким — «лакированный язык».Со стороны нервной системы изменения минимальны, у де-тей не наблюдается фуникулярного миелоза. Наиболее ча-сто отмечаются парестезии — ощущение ползания мура-шек, онемение конечностей и прочие. Возможна умереннаягепатоспленомегалия. Иногда при усилении гемолиза от-мечается субфебрилитет. Возможны функциональные из-

менения со стороны ЖКТ, сердца. Нередко у больных от-мечают резкое снижение желудочной секреции. Из-за

длительной гипоксии возможно развитие функциональнойнедостаточности миокарда (происходит нарушение пита-ния сердечной мышцы, ее жировая инфильтрация).

158



Фолиеводефицитные анемии

Метаболизм фолиевой кислоты

Фолиевая кислота важна для нормального процесса кро-

ветворения. При ее дефиците нарушается эритро-, грану- ло- и тромбоцитопоэз.

В организм ребенка фолиевая кислота поступает с пи-щей. Фолатами наиболее богата говяжья и куриная печень,салат, шпинат, томаты, спаржа, мясо, дрожжи; в женском икоровьем молоке фолатов в б раз больше, чем в козьем.Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 20-

50 мкг, что эквивалентно 100-200 мкг пищевых фолатов.Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстнойкишке и в проксимальных отделах тощей кишки. В клеткефолат под действием дигидрофолатредуктазы восстанав-

ливается в 5-метилтетрагидрофолат, который в плазме кро-ви связывается с различными белками (а2-макроглобули-ном, альбумином, трансферрином, специфическим белком —

переносчиком фолатов); 5-метилтетрагидрофолат отдает ме-тиловую группу кобаламину в процессе образования мети-онина из цистеина. Соединения фолиевой кислоты такжеиграют большую роль в синтезе ДНК, являясь донорамиодного атома углерода при превращении дезоксиуридина в

дезокситимидин. Тетрагидрофолат подвергается полиглу-таминированию; по видимому, этот механизм обеспечивает

сохранение фолиевой кислоты в клетке. Большая часть фо- латов транспортируется в печень, где откладывается в видеполиглутаматов, либо активируется в один из активных кофакторов. Фолаты также транспортируются в костномоз-говые клетки, поскольку необходимы для их пролифе-рации. Накопление фолатов в клетке является витаминВ12-зависимым процессом. Дефицит кобаламина приводит

к блокаде метаболизма фолата на этапе образования ме-тилтетрагидрофолата, в результате чего фолат расходуетсяна синтез дезоксиуридина; при этом полиглутаминирова-ние протекает менее эффективно, что вызывает утечку фолиевой кислоты из клетки. Небольшое количество фола-

159



тов — около 10 нг в день — экскретируется с мочой. Об-щее содержание фолатов в организме составляет 5-10 мг,половина находится в печени.

Патогенез

Недостаточность фолиевой кислоты у ребенка может воз-никнуть сравнительно легко, так как суточное потребле-ние фолатов велико, а поступление резорбируемых фола-тов с пищей ограничено. Резервы фолатов в организмемалы. Мегалобластная анемия развивается при дефицитефолиевой кислоты через 16-133 дня. При диете без фоли-

евой кислоты происходит быстрое и значительное сниже-ние концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови.Однако концентрация в эритроцитах в данный моментможет быть еще нормальной и снижаться лишь позднее,поэтому для выявления частичного дефицита необходимоопределять ее концентрацию в эритроцитах.

Недостаток фолатов приводит к уменьшению образо-

вания 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, необхо- димой для синтеза пуриновых предшественников нук- леиновых кислот, в результате чего нарушается синтез ДНК.

Причины дефицита фолатов

I. Неадекватное поступление фолиевой кислоты (али-ментарный дефицит фолатов).1. Вскармливание козьим молоком.2. Дефекты термической обработки пищи (продол-

жительная варка уменьшает содержание фола-тов на 40 %).

3. Вегетарианство с исключением из пищевого ра-

циона мяса, печени, яиц.4. Необходимость специфической диеты при фенил-

кетонурии, болезни кленового сиропа без кор-рекции фолиевой кислоты.

II. Нарушение всасывания фолиевой кислоты.

160



1. Врожденная мальабсорбция фолатов.2. Приобретенная мальабсорбция фолатов:

• идиопатическая стеаторея;• спру;• целиакия;

• болезнь Крона;• болезнь Уиппла;• дивертикулы тонкой кишки;• резекция тощей кишки;• прием лекарственных препаратов, нарушаю-

щих абсорбцию фолиевой кислоты (дифенин,

барбитураты, оральные контрацептивы, цик- лосерин, метформин, этанол, аминокислоты —глицин, метионин).

III. Повышенная потребность в фолиевой кислоте.1. Недоношенные и дети первого года жизни.2. Пубертатный период.3. Беременность и лактация.

4. Гемолитические анемии.5. Дизэритропоэтические анемии.6. Эритролейкоз.7. Миелодиспластический синдром.8. Быстро прогрессирующие злокачественные опу-

холи.9. Сепсис, инфекционные заболевания.

10. Распространенные заболевания кожи (герпети-формный дерматит, эксфолиативный дерматит).

11. Тиреотоксикоз.12. Цирроз.13. После трансплантации костного мозга.

IV. Нарушения метаболизма фолиевой кислоты.

1. Врожденные:• дефицит активности дигидрофолиевой редук-- тазы;• дефицит активности формиминотрансферазы;• дефицит активности метилтетрагидрофолие-

вой редуктазы;

6 3.IK. №941 1 6 1



• первичный дефицит активности метилтетра-гидрофолаттрансферазы;

• функциональный дефицит активности метил-тетрагид рофол аттрансферазы;

• дефицит активности метилтетрагидрофолие-

вой циклогидролазы;• дефицит активности ферментов, участвующих

в метаболизме оротовой кислоты;2. Приобретенные — нарушение утилизации фола-

тов:• прием лекарств — антагонистов фолатов (пен-

тамидин, триметоприм, триамтерен, пиримета-

мин);• прием лекарств — ингибиторов дигидрофо-

латредуктазы (метотрексат);• дефицит витамина В | 2;• алкоголизм;• острые и хронические заболевания печени;• белковая недостаточность (квашиоркор* ма-

разм). V. Повышенная потеря фолатов (экскреция с мочой бо-

лее 100 мг в сутки).1. Хроническая почечная недостаточность (особен-

но у больных, находящихся на гемодиализе).2. Заболевания печени.3. Сердечно-сосудистые заболевания.

Обсуждая причины развития фолиеводефицитных ане-мий, особо необходимо остановиться на рассмотрении по-вышенной потребности в фолатах у недоношенных детей и

детей первого года жизни. Концентрация фолатов в сыво-ротке крови и эритроцитах у новорожденных в 2-3 разабольше, чем у взрослых. Однако за первые недели жизни

она снижается до уровня, наблюдающегося у старших де-тей и взрослых. Средние дневные потери фолатов на еди-ницу поверхности тела наибольшие у детей первых дней

жизни, поэтому покрыть потребности фолатов за счет дие-ты не удается. Особенно легко дефицит фолиевой кислоты

162



и мегалобластная анемия развиваются у недоношенных детей 6-10-недельного возраста, рождающихся с малым депофолатов. Это связано с быстрым истощением депо фолие-вой кислоты вследствие интенсивного роста, особенностейпитания и интеркуррентных заболеваний.

Во время беременности увеличение потребностей в фо- лиевой кислоте обусловлено потребностями в ней плода,которая составляет 100-300 мкг/сут.

При гемолитических анемиях возникающий дефицитфолиевой кислоты связан с повышенной утилизациейфолатов молодыми клетками эритроидного ростка. Осо-бенно низкие уровни фолиевой кислоты отмечаются у боль-

ных серповидно-клеточной анемией, большой талассе-мией.


Клинически дефицит фолиевой кислоты у детей проявля-ется нарастающей вялостью, анорексией, низкой прибавкой

массы тела, склонностью к желудочно-кишечным расстрой-ствам (возможна хроническая диарея). Могут отмечатьсяглоссит, учащение инфекционных заболеваний, в далеко за-шедших случаях — тромбоцитопенические кровотечения.Неврологических нарушений в отличие от дефицита ви-тамина В | 2 нет. Однако отмечено, что при наличии психо-неврологических нарушений (эпилепсия, шизофрения) де-

фицит фолатов усугубляет их течение.

Врожденная мальабсорбция фолатов

Встречается редко (описано 13 случаев); наследуется ауто-сомно-рецессивно; характеризуется селективной мальабсор-бцией фолатов. В первые месяцы жизни развивается ме-галобластная анемия, также отмечается диарея, стоматит,

глоссит, отставание в развитии, прогрессирующие невроло-гические нарушения. Лабораторно определяется очень низ-кий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови, эрит-роцитах и ликворе; может быть повышена экскреция с

163



мочой формиминоглутамата и оротовой кислоты. Лечение:фолиевая кислота внутрь в дозе 5-40 мг в сутки, принеобходимости доза может быть повышена до 100 мг в сут-ки и более; также возможно назначение фолиевой кисло-ты внутримышечно, для профилактики рецидивов фолие-

вую кислоту вводят внутримышечно по 15 мг каждые 3—4недели.

Дефицит активности метилтетрагидрофолатредуктазы

Наследуется аутосомно-рецессивно; в литературе имеют-

ся описания более 30 случаев заболевания. Первые кли-нические проявления заболевания отмечаются либо в пер-вые месяцы жизни, либо значительно позднее — в 16 лети старше. Характерные признаки: задержка психомотор-ного развития, микроцефалия, в более старшем возрасте —нарушение походки и моторики, инсульты, психиатричес-кие проявления. Мегалобластная анемия отсутствует. Де-

фицит фермента приводит к повышению в плазме гомо-цистеина и гомоцистеинурии и к снижению в плазме уровня метионина. По результатам патоморфологических исследований, проведенных у больных с тяжелым дефи-цитом активности метилтетрагидрофолатредуктазы, выяв- лены сосудистые изменения, тромбозы церебральных вени артерий, расширение желудочков мозга, гидроцефалия,

микрогирия, периваскулярные изменения, демиелинизация,инфильтрация макрофагами, глиоз, астроцитоз, дегенератив-ные изменения спинного мозга. Причиной демиелинизациитакже может быть дефицит метионина. Для диагностикиопределяют активность фермента в клетках печени, лей-коцитах и культуре фибробластов.

Прогноз: неблагоприятен при раннем начале заболева-

ния. Лечение: заболевание резистентно к терапии; назна-чают фолиевую кислоту, метилтетрагидрофолат, метионин,пиридоксин, кобаламин, бетаин. Возможна пренатальная ди-агностика дефицита фермента (амниоцентез, биопсия хо-риона). После установления диагноза назначают бетаин,

164



способствующий снижению уровня гомоцистеина и повы-шению уровня метионина.

Характеристика наследственных мегалобластных анемий,обусловленных дефицитом ферментов, участвующих в син-тезе пуриновых и пиримидиновых оснований, представлена

в табл. 25.

Тиаминзависимая мегалобластная анемия

Встречается очень редко; наследуется аутосомно-рецессив-но. У больных отмечается мегалобластная анемия, можетбыть сидеробластная анемия с кольцевидными сидеробла-

стами. Имеются лейкопения, тромбоцитопения. Помимо ме-галобластной анемии, у больных отмечаются сахарный ди-абет, атрофия зрительных нервов, глухота. Содержаниекобаламина и фолатов в сыворотке крови нормальное, при-знаки дефицита тиамина отсутствуют.

Патогенез болезни не ясен. Полагают, что заболеваниеможет быть обусловлено либо нарушением транспорта тиа-

мина, либо дефицитом активности тиаминзависимого фер-мента пирофосфокиназы.

Лечение: использование витамина В12, фолиевой кисло-ты неэффективно. Назначают тиамин по 100 мг в суткивнутрь ежедневно до полной нормализации гематологиче-ских показателей, затем проводится поддерживающаятерапия тиамином по 25 мг в сутки. При отмене препа-

рата через несколько месяцев возникает рецидив заболева-ния.

Лабораторные данныепри мегалобластных анемиях

Лабораторные показатели имеют решающее значение в

диагностике мегалобластных анемий. Необходимо помнить,что назначение витамина В12, фолиевой кислоты, гемотранс-фузий до установления диагноза может существенно за-труднить диагностику, так как «стушует» важный диагнос-

165



с?. . Таблица 25

Наследственные мегалобластные анемии, обусловленные дефицитом ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований

Дефицит

активности1

Тип насле- дованияСроки

появлениясимптомов

Мегалобласт-ная анемия

Дигидрофолие-

вой редуктазы

Аутосомно-рецессивныйПериод ново-

рожденности -первые месяцы

жизни

Имеется, отсут-ствует гипер-сегментациянейтрофилов

Метилтетрагидрофо- лат трансферазы

Аутосомно-рецессивныйПервые месяцы жизни

Имеется

Формиминотранс-феразы

Аутосомно-рецессивныйПервый год жизни

Отсутствует у не-которых больных

Ферментов, участву-ющих в метаболизмеоротовой кислоты

Аутосомно-рецессивныйПервые месяцы жиз-ни

у

Имеется

Гипоксантингуанин-фосфорибозил-трансферазы (синдром

Леша-Нихена)

Рецессивный, сцеплен-ный с Х-хромосомойС рождения признакинарушения метаболиз-ма пурина, с 3-4 мес -задержка психомотор-ного развития, после2 лет мегалобластнаяанемия и неврологиче-ские нарушенияИмеется


Другиеклиническиепризнаки

Уровень коба- ламина в сы-воротке кровиУровень фоли-

евой кислоты всывороткекрови

Ацидурия

Активность фер-ментов в клетках печени

Лечение

CTs-о

Нормальный


Формиминоглу-таминовая (по-сле введениягистидина)Снижена

Фолиновая ки-слота 3 мг в

сутки внутри-мышечно

Задержка психомотор-ного развития; расши-рение желудочков го-

ловного мозга. Гепато-спленомегалия, диарея.


Повышенный


Снижена

Фолиевая кислота 5 мгв сутки внутрь

Задержка психомотор-

ного развития; рас-ширение желудочкови атрофия коры го-

ловного мозга



Формиминоглутаминовая (после введе-ния гистидина)

Снижена (14-54%от нормы)

Фолиевая кислотавнутрь

Задержка физическо-

го и умственного раз-вития. Дегенератив-ные изменения сетчат-ки глаза. Спленомега-

лия. Возможна обст-рукция мочевыводя-щих путейПовышенный


Оротовая

Уридин 1-1,5 г всутки внутрь

Центральные парали-

чи, хореоатетаз, спас-тические симптомы,нарушение интеллек-та, избыточное образо-вание мочевой кисло-ты

Низкий

Уратурия

Аденин 1,5 г в сутки



тический признак — мегалобластные изменения в костноммозге.

В гемограмме обнаруживают гиперхромную (ЦП = 1,2—1,4) гипорегенераторную анемию различной степени тяже-сти. Число эритроцитов непропорционально уменьшено по

отношению к гематокриту, поэтому анемия макроцитар-ная — диаметр эритроцитов увеличен до 12-14 мкм и бо- лее, объем их резко увеличен — MCV — 110-140 П и бо- лее (макроовалоциты). Встречаются эритроциты с базо-фильной пунктацией цитоплазмы. В них обнаруживаютсяостатки ядра — тельца Жолли, кольца Кебота, пылинкиВейденрейха. Число ретикулоцитов снижено и составляет

1-2 %о. Могут встречаться мегалобласты. Возможны уме-ренная лейконейтропения (лейкоциты 1,5-4,0 х 109/л),тромбоцитопения (50-15 х 109/л), появляются гигантских форм нейтрофилы с гиперсегментацией ядер (в ядре обна-руживается более 5 долей). Необходимо помнить, что у большинства больных с одновременным дефицитом желе-за, талассемней или анемией на фоне хронического заболе-

вания признаки мегалобластоза могут быть без макроци-тоза.Мегалобластный тип кроветворения устанавливают

только после исследования костного мозга. В стерналь-ном пунктате число миелокариоцитов повышено, увели-чено содержание клеток эритроидного ростка, клетки восновном представлены мегалобластами — крупными клет-

ками с нежной структурой ядра не только на ранних, нои на поздних стадиях созревания. «Ядро мегалобластанапоминает песок, испещренный каплями небольшого

дождя, тогда как ядро нормоцита напоминает растрескав-шуюся землю» [Л. И. Идельсон, 1979]. Характернаранняя гемоглобинизация цитоплазмы мегалобластов. На-,блюдаются морфологические изменения в клетках миело-

идного ростка и мегакариоцитах. Отмечается задержкасозревания гранулоцитов, обнаруживаются гигантскиеметамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейт-рофилы. Число мегакариоцитов нормальное или сни- жено.

168



Биохимически, как правило, определяется умеренное по-вышение уровня непрямого билирубина. Содержание сы-вороточного железа нормальное или до лечения несколь-ко повышено; с началом лечения и быстрой утилизацией железа костным мозгом уровень его нормализуется.

Уровень витамина В12 и фолиевой кислоты в сывороткекрови измеряют с помощью радиоактивных или микроби-ологических методов. Концентрация витамина В | 2 в сыворот-ке крови в норме составляет 200-800 пг/мл (при недоста-точности ниже 100 пг/мл), фолиевой кислоты 5-20 нг/мл(при ее недостаточности уровень становится ниже 3 нг/мл).Уровень фолата в эритроцитах в норме равен 74-640 нг/мл,

при дефиците фолатов составляет менее 70 нг/мл. Так как уровень фолата в сыворотке отражает недавнее по-ступление последнего с пищей, то он будет низким уже че-рез 24-48 ч после прекращения приема фолневой кисло-ты. Наоборот, у больных с дефицитом фолата его уровеньнормализуется через несколько часов после принятия пищи,содержащей фолат. Гемолизированные эритроциты выде-

ляют фолиевую кислоту в сыворотку, ложно повышая сы-вороточный уровень даже при внутриклеточном дефицитефолата. Дефицит кобаламина, ухудшающий полиглутами-нирование фолата, может вызвать его утечку из клеток, чтоприводит к снижению уровня фолата в эритроцитах принормальном уровне в сыворотке.

При снижении концентрации витамина В12 в сыворотке

крови отмечаются метилмалоновая ацидурия, гомоцистину-рия. В норме за 24 ч с мочой экскретируется 0-3,5 мгметилмалоната, а при дефиците витамина В | 2 его экскре-ция увеличивается в несколько десятков раз. При низком уровне фолатов в сыворотке крови наблюдается экскрецияс мочой формиминглутаминовой кислоты.

Для дифференциальной диагностики между дефицитом

витамина В12 и фолиевой кислоты применяют ализерин крас-ный. При окраске мазков костного мозга окрашиваются ме-галобласты, образовавшиеся вследствие дефицита витаминаВ | 2, а не фолиевой кислоты.

169



Всасывание витамина В12 оценивают с помощью тестаШиллинга, при котором используется радиоактивный ви-тамин. Больной получает внутрь небольшое количество ви-тамина В | 2, меченного 57Со; в организме он соединяется свнутренним фактором желудочного секрета и поступает в

терминальный отдел подвздошной кишки, в котором всасы-вается. Поскольку всосавшийся витамин переходит в свя-занное с белками крови и тканей состояние, в норме он невыводится мочой. Затем парентерально вводят большую

дозу (1000 мкг внутримышечно) нерадиоактивного вита-мина для насыщения циркулирующих кобаламинсвязыва-ющих белков (транскобаламинов I и II) и обеспечения

максимальной экскреции абсорбированного из кишечникарадиоактивного витамина с мочой. В норме в суточной пор-ции мочи появляется 10—35 % ранее всосавшегося витами-на, у больных с дефицитом кобаламина экскретируется менее3 % от введенной дозы. Связь нарушения всасывания ви-тамина с отсутствием внутреннего фактора может бытьподтверждена с помощью модифицированного теста Шил-

линга: радиоактивный витамин вводят вместе с 30 мгвнутреннего фактора. Если нарушение всасывания вита-мина В | 2 вызвано отсутствием внутреннего фактора, то ра-

диоактивный витамин абсорбируется в адекватных коли-чествах, выделяемых с мочой. С другой стороны, еслинарушение всасывания витамина обусловлено аномалиейрецепторных зон в подвздошной кишке или другими при-

чинами, связанными с кишечником, то после введения внут-реннего фактора процессы абсорбции витамина не норма- лизуются. Если нарушение абсорбции не компенсируется,пробу можно повторить после назначения курса антибио-тиков широкого спектра действия (подавление избыточно-го бактериального роста) и последующего применения пан-креатических ферментов (устранение панкреатической

недостаточности). Проба Шиллинга показательна лишь притщательном сборе мочи. Тест Шиллинга для выявлениямальабсорбции витамина В,, у детей не применяется, по-скольку он связан с введением в организм радиоактивногопрепарата.

170



Для исключения мальабсорбции фолатов проводят сле- дующую пробу: больной получает внутрь 5 мг птероилглу-таминовой кислоты, что приводит к повышению уровня фо- лиевой кислоты до 100 нг/мл в течение часа. Если уровеньфолиевой кислоты в сыворотке крови не повышается, маль-

абсорбция фолата считается доказанной.

План обследования больногомегалобластной анемией

I. Анализы, подтверждающие наличие мегалобластной ане-мии.

1. Клинический анализ крови с определением числаретикулоцитов и морфологической характеристикойэритроцитов.2. Биохимический анализ крови, включающий опреде-

ление билирубина и его фракций, сывороточного же- леза.3. Миелограмма.

II. Анализы, уточняющие варианты мегалобластной ане-мии.1. Морфологическое исследование мазков костногомозга при окраске ализерином красным.2. Специальные методы:

1) определение концентрации витамина В | 2 в сы-воротке крови;

2) определение концентрации фолиевой кислоты всыворотке крови и эритроцитах;

3) уровень экскреции с мочой метилмалоновой кис- лоты;

4) уровень экскреции с мочой формиминглутами-новой кислоты.

III. Общеклиническое обследование для уточнения при-

чины анемии: анализы мочи, кала, эндоскопическое обследо-вание, определение секреции желудочного сока, рентгеноло-гическое и морфологическое (по показаниям) исследование

желудочно-кишечного тракта, осмотры специалистов, все об-следования по индивидуальным показаниям.

171



Таблица 26

Причины мегалобластных анемий и сроки их появления[Lanzkowsky P., 2000]

Причины Сроки появления,

месяцы жизни

2-6 7-24 >24

Дефицит фолиевой кислоты

Неадекватное поступление

Недоношенность +

Алиментарная недостаточность (например,

вскармливание козьим молоком)

Хронический гемолиз +

Нарушение всасывания

Целиакия/спру +

Прием противосудорожных препаратов +

Врожденное +

Дефицит витаминаBi2

Неадекватное поступление

Дефицит витамина В12 у матери +

Алиментарная недостаточность +

Наруи/ение всасывания

Ювенильная пернициозная анемия +Врожденная мальабсорбция + +

Врожденное отсутствие внутреннего фактора + ±

Нарушение метаболизма

Дефицит транскобаламина II +

Нарушение утилизации +

Другие

Тиаминзависимая мегалобластная анемия +

Оротовая ацидурия +

Синдром Леша—Нихена +

172



Определенную помощь в определении причины мегало-бластной анемии у детей могут оказать сроки появления ане-мии (табл. 26).

Лечение приобретенных форм

мегалобластных анемий

Обязательно устранение причины, вызывающей недостаточ-ность витамина В | 2 или фолиевой кислоты (нерациональноевскармливание, глистная инвазия, прием лекарств, инфекциии пр.).

При дефиците витамина B f2

При дефиците витамина В12 назначают его препараты —цианокобаламин или оксикобаламин. Лечебная доза (дозанасыщения) составляет 5 мкг/кг/сут у детей до года;100-200 мкг в сутки — в возрасте после года, 200-400 мкгв сутки — в подростковом возрасте. Препарат вводят внут-

римышечно 1 раз в день в течение 5-10 дней до получе-ния регикулоцитарного криза, а затем через день — до по- лучения гематологической ремиссии. Продолжительностькурса составляет 2-4 нед. При наличии неврологических проявлений витамин вводят в дозе 1000 мкг в сутки внут-римышечно в течение не менее 2 нед.

Критерии эффективности лечения1. Ретикулоцитарный криз (повышение количества ре-

тику лоцитов с 3-4-го дня; максимальный подъем чис- ла ретикулоцитов на 6-10-й день лечения; нормали-зация количества ретикулоцитов к 20-му дню; степеньретикулоцитоза пропорциональна степени анемии).

2. Нормализация костномозгового кроветворения (к

4-му дню лечения).3. Нормализация картины периферической крови (улуч-

шение показателей красной крови отмечается с кон-ца первой недели терапии).

173



4. Уменьшение неврологических симптомов с. 3-го дня лечения; полная нормализация через несколько ме-сяцев.

Закрепляют терапию введением препарата в суточной дозе

1 раз в неделю в течение двух месяцев, затем два раза вмесяц в течение полугода и один раз в шесть месяцев в тече-ние нескольких лет.

Если причина развития В)2-дефицитной анемии устра-нена, то необходимости в дальнейшей терапии нет. Еслипричина развития анемии сохраняется или устранена неполностью, ежегодно проводится поддерживающая тера-

пия профилактическими курсами витамина В | 2 в суточной дозе через день в течение 3 нед. Прерывание терапии через10-18 мес приведет к рецидиву анемии, ранним призна-ком которого является гиперсегментация ядер нейтрофи-

лов.При наличии изолированного дефицита витамина В12 на-

значение фолиевой кислоты нецелесообразно, так как она не

оказывает эффекта при неврологических симптомах и дажеможет ускорить их развитие.На фоне лечения кобаламином возможно развитие де-

фицита железа и фолиевой кислоты, так как они потребля-ются пролиферирующими тканями. В связи с этим через7-10 дней от начала лечения витамин В | 2 можно дополнитьфолиевой кислотой; препараты железа назначают после

снижения ЦП до 0,8. При наличии у больного полидефи-цитной анемии (например, железо-витамин В12-дефицитнаяанемия у вегетарианца, больного с синдромом «слепой киш-ки» и так далее) терапию начинают с назначения препа-рата железа, а витамин В )2 подключают с 3-4-й недели

лечения и позднее. При тяжелой анемии коррекция дефи-цита витамина В)2 может привести к острой гипокалиемии,

гипофосфатемии и гиперурикемии в связи с резкой акти-вацией клеточной пролиферации и метаболизма ДНК ибелков.

Гемотрансфузии используют только при гемодинамичес-ких расстройствах, коме.

174



Дефицит фолиевой кислоты

При дефиците фолиевой кислоты назначают 1-5 мг фо- лиевой кислоты внутрь ежедневно в течение 3-4 нед либонескольких месяцев, то есть до тех пор, пока не образует-ся новая популяция эритроцитов. Доза фолиевой кислоты у детей первого года жизни составляет 0,25-0,5 мг/сут.При наличии синдрома мальабсорбции доза составляет 5-15 мг/сут.

Количество ретикулоцитов начинает увеличиваться на2-4-й день лечения, максимальный подъем отмечается на4—7-й день терапии. Нормализация уровня гемоглобинапроисходит на 2-6-й неделе. Количество лейкоцитов и тром-боцитов повышается параллельно с ретикулоцитозом.Нормализация костномозгового кроветворения происхо-

дит в течение 24-48 ч, но гигантские миелоциты и мета-миелоциты могут наблюдаться в течение нескольких

дней.

Профилактика мегалобластных анемийРациональное питание — диета с обязательным употреб-

лением мяса, молока, печени, сыра, овощей (томаты, салат,шпинат, спаржа).

Назначение фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг/сут в пос- леднем триместре беременности, по 1-5 мг в сут недоношен-ным детям и детям с синдромом мальабсорбции курсами по14 дней.

Диспансерное наблюдение в периоде ремиссии

• Осмотр гематолога 1 раз в месяц, на протяжении первых 6 месяцев наблюдения; затем 1 раз в 3 месяца в течение1,5 лет; общий срок наблюдения при приобретенных фор-мах не менее 2 лет.

• Клинический анализ крови с определением количест-ва ретикулоцитов перед каждым осмотром гемато-

лога.

175



Курсы поддерживающей терапии витамина В12 (посхеме).Коррекция диеты.Продолжение терапии основного заболевания, привед-шего к развитию мегалобластной анемии.



ГЛАВА 10

Наследственныедизэритропоэтические анемии

Под дизэритропоэзом понимают патологически изменен-ное соотношение процессов пролиферации и созреванияэритроидных клеток в костном мозге. Наследственные(врожденные) дизэритропоэтические анемии (ВДА) —это редкие формы анемий, при которых характерные мор-фологические аномалии обнаруживаются в костном моз-ге, а не в периферической крови, хотя имеются такженеспецифические морфологические изменения циркули-рующих эритроцитов.

Основными особенностями костномозгового кроветворе-

ния при дизэритропоэтических анемиях являются:1) выраженный неэффективный эритропоэз (то есть

преждевременное внутрикостномозговое разрушениеклеток эритроидного ряда);

2) резкое раздражение эритроидного ростка при неболь-шом ретикулоцитозе, соотношение лейкоциты/эрит-роциты равно или менее 1 : 3 (при норме 4 : 1 ) ;

3) внутрикостномозговой гемолиз эритроидных клеток;4) наличие характерных многоядерных форм эритро-

кариоцитов.Клинические признаки дизэритропоэтических анемий воз-

никают обычно в раннем возрасте — периоде новорожден-

177



ности, на первом году жизни, реже — в более позднем пери-оде — до 15 лет.

Клиническая картина напоминает таковую при наслед-ственных гемолитических анемиях — умеренная бледностькожи, легкая желтушность, иктеричность склер. Возможныпризнаки диспластичности: высокое небо, башенный череп,искривление мизинца и другие. Наследственные дизэрит-ропоэтическне анемии сопровождаются нарушением обме-на железа, что приводит к развитию гемосидероза. Разви-тие гемосидероза сопровождается умеренным увеличениемразмеров печени и селезенки. В периферической крови —

анемия легкой или средней степени тяжести, количество ре-тикулоцитов умеренно повышено до 20-40 %о. Количествотромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула в пре-

делах нормальных величин. Биохимически определяется умеренная гипербилирубинемия, уровень сывороточного же- леза умеренно повышен.

Heimpel и Wendt (1968) первоначально разделяли врож- денные дизэритропоэтические анемии на три типа, позднеебыли описаны IV-VI типы ВДА. Особенности различных типов ВДА представлены в табл. 27 и 28.

ВДА I типа. Клинические проявления заболевания мо-гут отмечаться уже в первые дни жизни ребенка в виде

желтухи, позднее присоединяется анемия или оба эти сим-

птома могут развиваться одновременно. Характерна низ-кая масса тела при рождении, у части больных может в

дальнейшем наблюдаться задержка физического и психо-моторного развития. Характерен макроцитоз, полихрома-зия, наличие базофильной пунктации в эритроцитах, можетбыть овалоцнтоз. При исследовании костного мозга отме-чается гиперплазия эритроидного ростка; морфологическиэритробласты не отличаются от нормальных; морфологи-ческие изменения отмечаются в базофильных и особенно вполихроматофильных и оксифильных нормоцитах, кото-рые напоминают мегалобласты, часть клеток содержит по2 ядра, между разъединившимися нормоцитами остают-ся тонкие хроматиновые мостики, соединяющие ядра кле-

ток.



Таблица 27

Клинико-лабораторные особенности врождённых дизэритропоэтических анемий, типы IV—VI[WickramasingheS.N., 1997]

Признаки

Клинические черты

Гемоглобин

MCV

Эритропоэз

Неспецифическая дис-гшазия эритробластов

Тип IV

Незначительная или уме-ренная спленомегалия

Очень низкий, необходимыгемотрансфузии

Нормальный или несколько увеличен

Нормобластический или умеренныймегалобластический

Имеется

ТипУ

Селезенка пальпируется у частибольных. Непрямая гипербили-рубинемия

Нормальный или субнормаль-ный

Нормальный или несколько увеличен

Нормобластический

Отсутствует или выражена ми-нимально

Тип VI

Селезенка не пальпируется

Нормальный или субнор-мальный

Резко увеличен (119-125 fl)

Выраженный мегалоблас-тический

Имеется

«о



exо

Таблица 28

Клинико-лабораторные особенности врождённых дизэритропоэтических анемий, типы I—III[WickramasinghcS.N., 1997]


0 0



ВДА II типа (HEMPAS — по первым буквам английс-ких слов, означающих: наследственная многоядерность эрнт-робластных клеток с положительным тестом на подкис-

ленную сыворотку). Анемический синдром является раннимпризнаком болезни. Анемия нормохромная, нормоцитарная;

содержание ретикулоцитов нормальное, иногда незначитель-но повышено. Характерны серологические особенности:положительный кислотно-сывороточный тест Хема, эрит-роциты интенсивно агглютинируются anti-i-антителами вотличие от нормальных постнатальных эритроцитов и ли-зируются антителами анти-i и анти-I. При исследованиикостного мозга выявляют гиперплазию эритроидного рост-ка, морфология эритробластов соответствует норме, изме-нения выявляют в полихроматофильных и оксифнльных нормоцитах — клетки содержат 2 и более ядер различнойформы (округлые, в виде трилистника, тутовой ягоды).Выражен кариорексис или пикноз ядер.

ВДА III типа встречается редко. Анемия макроцитарная,встречаются фрагментированные эритроциты. В костноммозге, наряду с гиперплазией эритроидного ростка, харак-терно наличие многоядерных (10-12 ядер и более) гигант-ских (диаметр 50-60 мкм и более) эритроцитов.

ВДА IV типа — описаны единичные больные, тип насле- дования не установлен. По клинико-гематологическим при-знакам напоминают ВДА II типа, но при IV типе отсутству-ют серологические изменения.

Диагноз ВДА

Может быть установлен только после исключения других причин врожденного дизэритропоэза, таких как талассеми-ческие синдромы и наследственные сидеробластные анемии.

План обследования больного при В Д АI. Анализы, подтверждающие наличие ВДА.

1. Клинический анализ крови с определением MCV,RDW, числа ретикулоцитов и морфологическойхарактеристикой эритроцитов.

182



2. Биохимический анализ крови: железокомплекс,ферритин, билирубин.

3. Миелограмма с определением количества сиде-робластов.

4. Определение концентрации витамина В]2 в сы-

воротке крови и концентрации фолиевой кисло-ты в эритроцитах.

5. Электрофорез гемоглобинов: HbA 2, HbF.

6. Определение ферментов эритроцитов: пируват-киназа, глюкозо-6-фосфатдегндрогеназа.

7. Десфераловая проба.

II. Анализы, уточняющие тип ВДА.1. Электронная микроскопия и цитогенетическое

исследование клеток костного мозга.

2. Кислотно-сывороточный тест Хема.

3. Электрофорез белков эритроцитарной мембра-ны в полиакриламидном геле с добавлением до-

децил-сульфата натрия.

4. Исследования синтеза глобиновых цепей.

Лечение

При легком течении ВДА терапия не требуется. При вы-раженном гемолитическом компоненте и значительном уве-

личении селезенки возможно выполнение спленэктомии, ко-торая дает частичный гематологический эффект. Трансфузииэритроцитной массы проводят с осторожностью, так как, содной стороны, они угнетают эритропоэз, с другой — уси- ливают гемосидероз.

При гемосидерозе проводят курсы десферала; назначе-ние десферала показано при повышении уровня сывороточ-

ного ферритина до 1500 мг/л и более.Возможно назначение фолиевой кислоты по 1 мг ежене-

дельно.При ВДА I типа используют рекомбинантный а-интер-

ферон 2а, под влиянием которого повышается концентра-

183



ция гемоглобина, уменьшается MCV, снижается уровень би- лирубина и лактатдегидрогеназы в сыворотке, улучшаетсяморфология эритроцитов, неэффективный эритропоэз ста-новится менее интенсивным.

При ВДА II типа назначают витамин Е для увеличения

продолжительности жизни эритроцитов, снижения уровнябилирубина и уменьшения ретикулоцитоза.



ГЛАВА 11

Апластические анемии

Апластические анемии (АА)— это сборная группа заболе-ваний, основным признаком которых является депрессиякостномозгового кроветворения по данным аспирата и био-птата костного мозга и периферическая панцитопения (ане-мия разной степени выраженности, тромбоцитопения, лей-

когранулоцитопения и ретикулоцитопения) при отсутствии диагностических признаков лейкоза, миелодиспластическо-го синдрома, миелофнброза и метастазов опухоли. При АА имеется утрата всех ростков гемопоэза (эритроидного, ми-елоидного, мегакариоцитарного) и замещение кроветворно-го костного мозга жировой тканью.

В настоящее время общепринятым является термин <<ап-

ластическая анемия», который включает в себя все формыили стадии гипо- и апластических анемий, выделяемых ра-нее различными авторами. Частота у детей составляет 6-10случаев на 1 000 000 детского населения в год, что для Рос-сии соответствует 300-500 вновь диагностированным слу-чаям АА в год [Масчан А. А. и соавт., 1998].

Этиология

Этиология АА до сих пор до конца не выяснена. Выделя-ют экзогенные и эндогенные этиологические факторы раз-вития АА. Экзогенным факторам отводится приоритетнаяроль в развитии заболевания, к их числу относятся физи-

185



ческие воздействия, химические вещества (прежде всего, ле-карственные препараты), инфекционные агенты (вирусы, бак-терии, грибы). Из числа эндогенных факторов, угнетающих гемопоэз, наиболее значимы наследственные и генетическиенарушения, изменение гормонального статуса при патоло-

гии щитовидной железы, яичников, тимуса, системные забо- левания соединительной ткани, стрессы, травмы. Однако у подавляющего большинства больных (до 80 %) этиологиязаболевания остается неизвестной. Возможные этиологичес-кие факторы при АА представлены в табл. 29. Из таблицывидно, что А А являются полиэтиологичным заболеванием.Определенное значение в развитии АА, возможно, имеют

также экологические изменения (выбросы токсичных ве-ществ в атмосферу, недостаточные мощности очистительных сооружений и т. д.).

Таблица 29

Этиологические факторы при апластических анемиях[Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995, с

изменениями]Экзогенные факторы

I.Физические.1. Ионизирующая радиация2. Токи высокой частоты3. Вибрация

IL Химические1. Миелотоксические вещества:

Бензил, бензол и их производныеПары ртути, азотной кислотыСернистый газКраски, лаки, нитроэмалиПестициды, угольная и цинковаяпыль

2. Медикаменты: Антибиотики (левомицетин, пени-циллин, тетрациклин, макролиды)Производные пиразолона(анальгин, амидопирин, бутадион)СульфаниламидыОрганические препаратымышьяка (новарсенол)

Эндогенные факторыI. Наследственные и

генетические нарушенияII. Нарушение функции

желез внутренний секреции:щитовидной железы

яичниковвилочковой железы

III. Системные заболеваниясоединительной ткани:;

системная красная волчанкаревматоидный артритсиндром Шегрена

IV. Беременность V. Стрессы

VI. Травмы VII. Пароксизмальнаяночная гемоглобинурия

VIII. Нарушения питания:квашиоркормаразм

186




Экзогенные факторыПротивотуберкулезные препараты(стрептомицин, ПАСК, фтивазид)Противомалярийные препараты

(акрихин) Антитиреоидные препаратыПротивосудорожные препаратыПротивоглистные препаратыСоли золота

Дифенин Антигистаминные препараты Антидиабетические препаратыПротивоопухолевые препараты

III. Инфекционные1. Вирусы

Гепатита А, В, СГриппа, парагриппаКраснухи, кориЭпидемического паротитаИнфекционного мононуклеозаИммунодефицита человекаЦитомегаловирус (у новорожденных)Вирус герпесаХронический парвовирус

2. БактерииМикобактерия туберкулеза

3. Грибы

Эндогенные факторы

Патогенез

Согласно современным представлениям, основанным намногочисленных культуральных, электронно-микроскопи-ческих, гистологических, биохимических, ферментативных методах исследования, в патогенезе АЛ имеют значение триосновных механизма: непосредственное повреждение по-

липотентных стволовых клеток (ПСК), изменение микро-окружения стволовой клетки и вследствие этого торможе-ние или нарушение ее функции; иммунопатологическоесостояние. Патогенез приобретенных АА представлен насхеме 5.

187



Схема 5. Патогенез приобретенных апластических анемий.



По современным представлениям, причиной панцнтопе-нии на клеточном и кинетическом уровне является значи-тельное снижение количества ПСК и более зрелых комми-тированных предшественников эритро-, миело- итромбоцитопоэза. Определенную роль играет и качествен-

ный дефект резидуальных стволовых клеток, выражающий-ся в их неспособности продуцировать адекватное количе-ство зрелых потомков. Дефект ПСК является первичнымрасстройством, который проявляется или усиливается привоздействии различных этиологических факторов. Первич-ность дефекта ПСК, как ведущего фактора патогенеза АА,основывается на выявлении у больных резкого снижения

колониеобразующей способности клеток костного мозга, со-храняющегося даже в период клинико-гематологическойремиссии, и обнаружении морфологически дефектных кле-ток гемопоэза, свидетельствующих о функциональной непол-ноценности ПСК. Установлено, что при снижении уровняПСК более чем на 10 % от нормы возникает дисбаланс про-цессов дифференциации и пролиферации с преобладанием

дифференциации, чем, вероятнее всего, и объясняется сниже-ние колониеобразующей способности костного мозга. Пер-вичность дефекта ПСК при АА подтверждается следующи-ми фактами:

• развитие АА возможно на фоне приема хлорамфени-кола (левомицетнна), необратимо ингибирующеговключение аминокислот в белки митохондрий и син-

тез РНК в клетках-предшественниках костного моз-га, что приводит к нарушению их пролиферации и

дифференциации;• лучевые воздействия вызывают гибель части ПСК и

развившиеся в стволовой системе облученных изме-нения могут быть причиной АА;

• доказана эффективность аллогенной трансплантациикостного мозга при АА;

• подтверждена связь АА с клональными заболевани- ями — возможна трансформация АА в пароксизмаль-ную ночную гемоглобинурию, миелодиспластическийсиндром, острый миелобластный лейкоз.

189



В настоящее время полагают, что редукция пула гемато-поэтических предшественников опосредована механизмомзапрограммированной клеточной смерти (апоптозом). При-чиной развития аплазий кроветворения, вероятно, являетсяповышенный апоптоз стволовых клеток. Повышенная склон-

ность стволовых .клеток к апоптозу может быть врожденной(такой механизм постулирован для врожденных аплазий)или индуцированной гиперэкспрессией проапоптотических генов активированными участниками иммунного ответа (иди-опатические аплазии, аплазии после инфузий донорских лим-фоцитов) или миелотоксическими воздействиями (у-излуче-ние) [Young N. S. et al., 1997]. Установлено, что темпы

сокращения пула предшественников и конкретные эффек-торные механизмы апоптоза отличаются при различных ва-риантах А А.

Важным аспектом патогенеза АА является патология кро-ветворного микроокружения. Возможен первичный дефектклеток кроветворного микроокружения, о чем свидетель-ствует уменьшение колониеобразующей функции фибро-

бластов костного мозга и изменение ультраструктурных и ультрацитохимических показателей костномозговых клеток стромального микроокружения. Так, у больных АА наря-

ду с тотальным жировым перерождением отмечаются об-щие для всех стромальных клеток изменения, независимоот их локализации в паренхиме костного мозга. Кроме того,обнаружено увеличение содержания митохондрий, рибосом

и полисом в цитоплазме клеток. Возможен дефект функ-ции стромы костного мозга, что приводит к уменьшениюспособности стромальных клеток выделять гемопоэтичес-кие ростовые факторы. Существенная роль в изменениикроветворного микроокружения отводится вирусам. Изве-стно, что имеется группа вирусов, способных воздейство-вать на клетки костного мозга — это вирус гепатита С,

вирус Денге, вирус Эпштейна —Барр, цитомегаловирус, пар-вовирус В19, вирус иммунодефицита человека. Вирусы могутвоздействовать на гемопоэтические клетки как непосред-ственно, так и через изменение кроветворного микроокру- жения, о чем свидетельствует обнаружение множественных

190



патологических включении в ядрах практически всех кле-ток стромы по данным электронной микроскопии. Персис-тирующие вирусные частицы способны воздействовать нагенетический аппарат клеток, тем самым извращая адек-ватность передачи генетической информации другим клет-

кам и нарушая межклеточное взаимодействие, что можетпередаваться по наследству.

Значимы иммунологические механизмы развития АА.Описаны различные иммунные феномены, мишенью кото-рых может быть гемопоэтическая ткань: усиление активно-сти Т-лимфоцитов (главным образом, с фенотипом CD 8) с

увеличением выработки интерлейкина-2 и угнетением ин-

терлейкина-1, депрессия активности естественных киллеров,нарушение созревания моноцитов в макрофаги, повышениепродукции уинтерферона, возможно, наличие антител, инги-бирующих активность колониеобразующих клеток. Сообща-ется об усилении экспрессии антигенов гистосовместимостиDR 2 и о повышенном уровне фактора некроза опухоли,который является потенциальным ингибитором гемопоэза.

Указанные иммунологические сдвиги приводят к ингибиро-ванию гемопоэза и способствуют развитию аплазии крове-творения.

Таким образом, в основе развития АА лежат мультифак-торные патологические механизмы.

В результате повреждающего воздействия костный мозгбольных АА претерпевает ряд существенных изменений.

Неизбежным является уменьшение содержания в нем про- лиферирующих кроветворных клеток, которое приводит к выраженному в разной мере уменьшению клеточности (ядер-ности) костного мозга, а также к замещению костного мозга

жировой тканью (жировая инфильтрация), увеличению чис- ла лимфоидных элементов и клеток стромы. В тяжелых слу-чаях происходит практически полное исчезновение крове-

творной ткани. Известно, что длительность жизниэритроцитов при АА укорочена, что, как правило, обусловле-но снижением активности отдельных эритроидных фермен-тов, одновременно с этим в периоде обострения болезни от-мечается повышение уровня фетального гемоглобина. Кроме

191



того, установлено, что происходит внутрикостномозговое раз-рушение эритроидных клеток.

Патология лейкопоэза проявляется уменьшением числагранулоцитов и нарушением их функции, имеются струк-турные изменения лимфоидного пула в сочетании с нару-шением кинетики лимфоцитов. Сниженные показатели гу-морального иммунитета (концентрация иммуноглобинов Gи А) и неспецифических факторов защиты (8-лизины, лизо-цим). Нарушение тромбоцитопоэза выражается в тромбо-цитопенни, резком уменьшении числа мегакариоцитов в ко-стном мозге, различных морфологических изменениях.Продолжительность жизни тромбоцитов умеренно укороче-на.

В патогенезе наследственных АА большое значение при- дается генетическим дефектам и влиянию неблагоприят-ных воздействий на ранних этапах эмбриогенеза. В насто-

ящее время установлено, что возникновение наследственных АА связано с повышенной врожденной склонностью ПСК к апоптозу. Возможно наследование анемии Фанкони поаутосомно-рецессивному типу; около 10-20 % больных рож-

дены от близкородственных браков. Цитогенетические ис-следования, проведенные у детей с анемией Фанкони, выя-вили отчетливые изменения в структуре хромосом в видеразличных хромосомных аберраций (хроматидные разры-вы, бреши, перестройки, обмены, эндоредупликации), обус-

ловленных изменениями в хромосомах 1 и 7 (полная иличастичная делеция или трансформация). Ранее считалось,что в основе патогенеза анемии Фанкони лежит дефектрепарации ДНК, поскольку многие агенты, называемые кла-стогенами, применяются для диагностики анемии Фанкони,

указывая на вышеупомянутый механизм. Эти агенты (ми-томицин С, диэпоксибутан, азотистый иприт) повреждают ДНК, вызывая сшивки между ее цепочками, внутри цепо-чек и их разрывы. В настоящее время альтернативной ги-потезой может считаться предположение, что повышеннаячувствительность клеток больных анемией Фанкони к ми-томицину С связана с повреждениями, вызываемыми ради-калами кислорода, а не нарушениями в перекрестных свя-

192



зях нитей ДНК. Свободные радикалы кислорода включа-ют супероксидный анион, пероксид водорода и гидроксиль-ный радикал. Они являются мутагенами, а гидроксильныйион, в частности, может вызывать хромосомные нарушенияи разрывы ДНК. Существуют различные детоксикацион-

ные механизмы для удаления свободных радикалов кисло-рода и защиты клеток от повреждения.К ним относятся ферментативные системы супероксиддис-мутазы (СОД) и каталазы. Добавление СОД или каталазык лимфоцитам больных анемией Фанкони уменьшает по-вреждение хромосом. Клинические исследования с исполь-зованием рекомбинантной СОД показали, что при ее назна-

чении в ряде случаев происходит уменьшение числаполомок. Полученные данные послужили основанием дляпересмотра роли свободных радикалов кислорода в суще-ствовании повышенной чувствительности клеток больных анемией Фанкони к митомицину С и для изучения ролиапоптоза в данной ситуации. Митомицин С существует винактивированном состоянии и в виде оксида. Множествоферментов в клетке может катализировать потерю одногоэлектрона в молекуле митомицина С, которая становитсявысокоактивной. При низкой концентрации кислорода, ко-торая существует в клетках гипоксированных клеточных линий, митомицин С реагирует с ДНК и приводит к обра-зованию перекрестных сшивок. Однако при высокой кон-центрации кислорода, которая типична для обычной кле-точной культуры, митомицин С переокисляется кислородом

с образованием свободных радикалов кислорода, и его спо-собность образовывать сшивки с ДНК значительно реду-цируется. Изучение апоптоза, проведенное с помощью спе-циальных исследовательских систем, показало, что принизкой (5 %) концентрации кислорода различия в выра-

женности апоптоза в нормальных клетках и клетках боль-ных анемией Фанкони отсутствуют. Однако при высокой

концентрации кислорода (20 %), способствующей образо-ванию свободных радикалов под влиянием митомицина С,апоптоз в клетках больных анемией Фанкони более выра- жен и качественно иной, чем в нормальных клетках.

7 Зак №941 193



При анемии Блекфена — Даймонда установлено, что за-болевание не связано ни с утратой способности микроок-ружения к поддержанию эритропоэза, ни с реакцией им-мунной системы против эритроидных предшественников(исследования, поддерживающие эту гипотезу, показали

трансфузионно-зависимую аллоиммунизацию). Наиболеевероятная гипотеза возникновения анемии Блекфена—Дай-монда — внутриклеточный дефект механизмов сигнальнойтрансдукции или факторов транскрипции на этапе раннегогемопоэза (самый ранний эритроидный предшественник илиполипотентная стволовая клетка). Такие изменения могутпривести к усилению чувствительности эритроидных кле-

ток к апоптозу: при культивировании in vitro без эритро-поэтина такие клетки входят в запрограммированную кле-точную гибель быстрее, чем нормальные клетки от лицконтрольной группы [Perdahl E. В. et al., 1994].

Генетика анемии Блекфена —Даймонда: более чем 75 %случаев — спорадические, у 25 % больных обнаружена му-тация гена, расположенного на хромосомах 19ql3, кодиру-ющего рибосомальный протеин S19. Следствием указан-ной мутации и является возникновение анемииБлекфена —Даймонда. Мутация гена обнаружена и приспорадических, и при семейных случаях анемии, когда водной семье наблюдается несколько больных данной ане-мией. Семейные случаи включают явное доминантное на-следование анемии у пробанда и у одного из родителейили возникновение аномалий у рожденных друг за другомсиблингов; не исключена возможность аутосомно-рецессив-ного и сцепленного с Х-хромосомой типов наследования.Были обнаружены случайные аномалии у большинства боль-ных анемией Блекфена—Даймонда, например, аномалиихромосом 1 и 16.

Классификация апластических анемий

В зависимости от того, имеет ли место изолированное угнетение эритроидного ростка или всех ростков, разли-чают парциальные и тотальные формы апластических

194



анемий. Они сопровождаются соответственно изолиро-ванной анемией или панцитопенией. По классификацииВ. И. Калиничевой (1983) выделяются следующие вари-анты болезни.

I. Наследственные апластические анемии.

1. Наследственные апластические анемии с общим по-ражением гемопоэза.

1.1. Наследственная апластическая анемия с общимпоражением гемопоэза и врожденными аномалиямиразвития (анемия Фанкони).

1.2. Наследственная семейная апластическая анемия

с общим поражением гемопоэза без врожденных ано-малий развития (анемия Эстрена—Дамешека).

1.3. Наследственная парциальная апластическая ане-мия с избирательным поражением эритропоэза (ане-мия Блекфена — Даймонда).

II. Приобретенные апластические анемии.1. С общим поражением гемопоэза.

1.1. Острая апластическая анемия.1.2. Подострая апластическая анемия.

1.3. Хроническая апластическая анемия.2. С избирательным поражением эритропоэза (парци-

альная, чистая приобретенная красноклеточная апла-стическая анемия).

Современная классификация выделяет следующие фор-мы аплазий кроветворения [Масчан А. А. и соавт., 1998]:

Приобретенные анемии.

1. Идиопатические (87%).

2. Вторичные (13%):

а) поствирусные

- постгепатитные (вирус ни А, ни В, ни С) — 6 %- инфекция вирусом Эпштейна — Барр

-другие (Денге, парвовирус);

б) идиосинкратические (лекарственные):

195



„ - левомицетин, тиклопидин, НПВС и др.;в) миелотоксические (акцидентальные): бусульфан,радиационное поражение;

г) на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

д) после трансплантации печени по поводу фулми-нантного гепатита.Врожденные анемии:

1. Анемия Фанкони.2. Врожденный дискератоз.3. Синдром Швахмана —Даймонда.4. Амегакариоцитарная тромбоцитопения.

5. Ретикулярный дисгенез.6. Неклассифицируемые семейные.


Врожденные апластические анемии

Конституциональная апластическая анемия(анемия Фанкони)

Протекает с угнетением всех ростков гемопоэза и врожден-ными аномалиями развития. Описано не менее 900 случа-ев анемии Фанкони. Наследуется по аутосомно-рецессив-ному типу, встречаются семейные формы заболевания — у братьев и сестер. Установлено, что группа больных с ане-мией Фанкони неоднородна в генетическом отношении —выделяют как минимум 5 различных групп (так называе-мые группы комплементации) — А, В, С, D, Е, для 3 изкоторых определена локализация генного дефекта и для2 идентифицирован специфический протеин.

Заболевание чаще всего диагностируется в возрасте 4-12 лет, когда появляется гематологическая симптоматика, од-нако у некоторых больных может отмечаться уже прирождении.

Клинически характерны задержка внутриутробного раз-вития, снижение массы тела (< 2500 г.) и рост 45-48 см при

196



рождении, в дальнейшем отставание в физическом разви-тии сохраняется. Костный возраст отстает на 2-5 лет отпаспортного. Наиболее типичны для больных врожденныеаномалии развития: микроцефалия, микрофтальмия, косо-глазие, эпикант, гипертелоризм, аплазия или гипоплазия

большого пальца кисти и I метакарпальной кости, отсут-ствие лучевой кости, лучелоктевой синостоз, косорукость,синдактилия, гипоплазия тазобедренных суставов, анома-

лии развития ребер, врожденные пороки сердца, врожден-ные аномалии мочевых путей и почек, снижение слуха.Около 10-33 % пациентов не имеют врожденных пороковразвития. Отмечается бронзовокоричневая пигментация

кожи (за счет отложения меланина в клетках базальногослоя эпидермиса), диффузная, усиливающаяся в местах ес-тественных складок, и пятна «кофе с молоком». Часто на-блюдаются трофические нарушения кожи, ногтей, зубов.Часты «простудные» заболевания. У некоторых больных имеются изменения ЦНС в виде замкнутости, «психичес-кой инфантильности», реже дебильности. Родители жалу-

ются на бледность ребенка с рождения, постоянно снижен-ный аппетит, позднее дети отмечают головную боль, слабость,снижение толерантности к физическим нагрузкам. Печеньи селезенка не увеличены.

Появление гематологических изменений чаще всего ре-гистрируется в возрасте 4-12 лет, у мальчиков появлениегематологических изменений обычно регистрируется рань-

ше, чем у девочек. Средний возраст дебюта панцитопении у мальчиков составляет 7,9 лет (от 0 до 32 лет), у дево-чек - 9 лет (0-48 лет) [Young N. S. et al., 1994]. Нередкопервым появляется геморрагический синдром, обусловлен-ный тромбоцитопенией, в виде спонтанных экхимозов и пе-техиальной сыпи, периодических носовых кровотечений,затем присоединяются прогрессирующая анемия и лейко-

пения. Заболевание может начаться и с изолированной лей-копении или анемии либо одновременное начало с анемиии тромбоцитопении.

В периферической крови отмечается панцитопения. Ане-мия нормохромная, характерен анизоцитоз с тенденцией к

197



макроцитозу, умеренный пойкилоцитоз. Ретикулоциты исход-но достигают 2-2,5 %, по мере прогрессирования заболева-ния ретикулоцитоз снижается. Лейкопения стойкая и дос-тигает наибольшей выраженности в терминальном периоде(гранулоциты составляют до 0,1 х 10 9/л). Тромбоцитопения

по мере прогрессирования заболевания достигает значитель-ной степени (до единичных тромбоцитов в мазке). СОЭ, как правило, увеличена.

При анемии Фанкони имеется стресс-эритропоэз, кото-рый характеризуется макроцитозом, высоким уровнем Hb F,высоким уровнем эритропоэтина в сыворотке и наличиемi-антигена.

Стернальный пунктат на ранних стадиях заболеваниянормо- или гипоклеточный. Количество бластов в преде-

лах нормы. Содержание клеток эритроидного ростка уве- личено с задержкой их созревания и морфологическиминарушениями в виде анизоцитоза, базофильной пунктациив нормобластах, иногда отмечается появление мегалоблас-тов. Гранулоцитарный росток «сужен», возможна задерж-

ка созревания на стадии неитрофильных миелоцитов и ме-тамиелоцитов. Мегакариоцитарный росток значительно«сужен» уже на ранних стадиях заболевания. По мерепрогрессирования заболевания отмечается выраженная ги-поклеточность костного мозга с угнетением всех ростков иразрастанием жировой ткани. В костном мозге увеличеночисло ретикулярных, плазматических и тучных клеток.

Гипоплазия костного мозга подтверждается результатамитрепанобиопсии.

Из биохимических показателей для АА характерно по-вышение уровня фетального гемоглобина до 15 % (принорме 2 %) еще до развития цитопении, по мере прогрес-сирования аплазии фетальный гемоглобин достигает45 %.

Установлено, что клетки больных с анемией Фанкони неспособны репарировать поперечные сшивки ДНК, вызывае-мые так называемыми кластогенами — диэпоксибутаном,митомицином С и др. На этом феномене основана современ-ная диагностика анемии Фанкони и у всех больных с подо-

198



зрением на анемию Фанкони должен проводиться тест с ди-эпоксибутаном.

Течение анемии Фанкони характеризуется наличием пе-риодов обострения и ремиссии. Без лечения через 2 годапосле диагностики панцитопении умирают 80 % больных, а

через 4 года - около 100 % [Young N. S. et al., 1994].Причиной смерти, наряду с тяжелой анемией, являются наи-более серьезные проявления геморрагического синдрома — желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кро-воизлияния и присоединение различных инфекций.

У больных анемией Фанкони имеется высокий риск транс-формации в миелодиспластический синдром, острый лейкоз

(особенно миелобластный или монобластный), злокачествен-ные опухоли ЖКТ.

Наследственная апластическая анемияс общим поражением гемопоэза безврожденных аномалий развития(анемия Эстрена—Дамешека)

Является тотальной формой наследственной апластическойанемии, наследуется аутосомно-рецессивно, протекает с пан-цитопенией, не сопровождается врожденными порокамиразвития. Заболевание встречается крайне редко, гематоло-гические нарушения отмечаются в раннем детском возрас-те. Прогноз неблагоприятный.

Врожденный дискератоз (синдромЦинссера—Коула—Энгмана)

Синдром характеризуется признаками эктодермальной дис-плазии (патологическое ороговение отдельные клеток ши-поватого слоя эпидермиса кожи и слизистых оболочек) в

сочетании с гематологическими изменениями (примерно у 50 % больных развивается АА). В 75 % случаев синдромнаследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой и, со-ответственно, встречается у мальчиков; у 25 % детей боль-ных наследуется по аутосомно-доминантному типу (опи-

199



сано примерно одинаковое количество больных). Поража-ются кожа и ее дериваты, слизистые оболочки. Наблюда-ются множественный рассеянный гиперкератоз с преиму-щественной локализацией на лице, шее, спине, груди;а'трофия кожи ладоней и ступней, ладонно-подошвенный

гипергидроз; нарушение роста и дистрофия ногтей; гипо-трихоз ресниц; закупорка слезных канальцев и слезоте-чение; лейкоплакия слизистых полости рта, в основном языка и десен; поражение эндокринных желез (нанизм, не- доразвитие вторичных половых признаков). Гематологи-ческие изменения разнообразны: панцитопения, изолиро-ванная анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Возраст

дебюта АА при данном синдроме может быть весьма ва-риабелен, средний возраст дебюта АА составляет 15 лет[Масчан А. А. и соавт., 1997].

В отличие от больных с анемией Фанкони клетки боль-ных с врожденным дискератозом не обладают повышеннойчувствительностью к антигенам, вызывающим поперечныесшивки, поэтому эти иногда фенотипически похожие синд-

ромы могут быть дифференцированы на основании теста с диэпоксибутаном.

Синдром Швахмана—Даймонда

Характеризуется экзокринной недостаточностью поджелу- дочной железы, карликовостью, метафизарной хондродис-

плазией, нейтропенией, иногда анемией, тромбоцитопенией.Наследуется аутосомно-доминантно.Заболевание клинически проявляется в раннем возрас-

те и характеризуется признаками поражения ЖКТ и гема-тологическими изменениями. Отмечаются диарея, стеато-рея, замедление весовых прибавок, гипотрофия. Характерныизменения костной системы в виде хондроднсплазии мета-

физа и формирование ортопедической патологии, задерж-ка роста. У части больных возможна галактоземия, чтоприводит к гепатоспленомегалии, задержке психомоторно-го развития. Характерны рецидивирующие респираторныезаболевания, отиты, абсцессы, остеомиелит. У некоторых

200



детей наблюдается задержка наступления пубертатногопериода.

В анализах крови с раннего возраста отмечается аб-солютная нейтропения, число нейтрофилов менее 1 х 10 9/л. Для зрелых нейтрофилов характерна гипосегментация

ядер, отмечается снижение хемотаксиса нейтрофилов.Наряду с нейтропенией приблизительно у 50 % больных отмечается анемия с ретикулоцитопенией, у 60-70 % де-тей — тромбоцитопения, примерно у 25% больных разви-вается АА. В стернальном пунктате число миелокариоци-тов может быть нормальным, сниженным или повышенным;отмечается задержка созревания нейтрофилов на стадии

метамиелоцита. Прогноз наиболее неблагоприятный в ран-нем детском возрасте, когда около 25% детей погибают отинфекционных осложнений; летальный исход возможен иот кровоизлияний в жизненно важные органы.

Наследственная апластическая анемияс избирательным поражением эритропоэза

(анемия Блекфена—Даймонда)Частота данного заболевания составляет 1:1 000 000 жи-вых новорожденных; 5—7:1 000 000 во Франции [Ball S.et al., 19951, 10:1 000 000 в Скандинавии [Wranne L.,1992],встречается во всех этнических группах, мальчики и де-вочки заболевают одинаково часто. Подавляющее большин-

ство (75 %) составляют спорадические случаи заболевания;в некоторых случаях возможно аутосомно-доминантное на-следование, аутосомно-рецессивное или сцепленное с Х-хро-мосомой.

Первые признаки болезни выявляются в первые месяцыили на протяжении первого года жизни — у 35 % больных анемией при рождении, у 65 % в первые 6 месяцев жизни и

в 90 % случаев заболевание диагностируется до года. Ди-агноз анемии Блекфена — Даймонда у детей старше 2 летмаловероятен. Дети, как правило, рождаются доношенны-ми с нормальной массой тела и ростом, психомоторное раз-витие нормальное. Бледность кожи и слизистых отмечает-

201



ся с первых дней жизни, но явные клинические признакигипоксии *•« вялость или возбуждение, беспокойство, сон-

ливость, отказ от еды, диспепсические явления — появля-ются при снижении гемоглобина до 60-30 г/л. Врожден-ные пороки развития встречаются реже (в 25 % случаев),

чем при анемии Фанкони. Некоторые больные имеют ха-рактерные фенотипические особенности: волосы цвета пак- ли, курносый нос, большая верхняя губа, гипертелоризм.По мере прогрессирования заболевания кожа приобретаетвосковидный, а к 5-6 годам, в связи с развитием гемосиде-роза, — сероватый оттенок, особенно в области шейных, под-мышечных, паховых складок, половых органов. Геморраги-

ческий синдром отсутствует. Наблюдаются гепатомегалия,спленомегалия, в динамике заболевания селезенка сокра-щается, а печень прогрессивно увеличивается. Костный воз-раст отстает от паспортного на 4-5 лет, темпы окостененияизменены. Смена молочных зубов запаздывает, часто вы-

является кариес.В периферической крови нормохромная макроцитарная

гипо- или арегенераторная анемия (ретикулоциты 0-0,1 %),как правило, тяжелой степени. Число лейкоцитов и тром-боцитов остается на нормальном уровне в течение первых лет жизни; иногда отмечается тенденция к тромбоцитозу.При длительном течении заболевания может развиваться

умеренная тромбоцитопения. После первого десятилетия жизни может также появиться умеренная нейтропения, ве-

роятно, из-за снижения клональной эффективности пред-шественников гранулоцитов.

Биохимически отмечается высокий уровень активностиэритроцитарной аденозиндезаминазы; уровень фетальногогемоглобина нормальный или умеренно повышен; повыше-но содержание i-антигена в эритроцитах; увеличено содер- жание эритропоэтина в сыворотке.

В стернальном пунктате костный мозг нормоклеточный,по мере прогрессирования заболевания отмечается гипо-клеточность. Эритроидный росток резко сужен; диагности-ческим критерием является отсутствие или малое количе-ство эритробластов (менее 5 % ядросодержащих клеток) в

202



костном мозге. Миелоидный и мегакариоцитарный росткине изменены. Число ретикулярных клеток и лимфоцитов

увеличено, плазматических клеток не изменено. Анемия Блекфена—Даймонда протекает хронически, у

80 % больных получают ремиссию при использовании кор-

тикостероидов; у 20 % больных описана спонтанная ремис-сия. «Постоянная гипоксия, нарушение утилизации железа,необходимость по жизненным показаниям трансфузии эрит-роцитарной массы неуклонно ведут к гемосидерозу, кото-рый в дальнейшем является "убийцей" больного ребенка»[М. Л. Уиллоуби, 1981]. Возможна трансформация в мие-

лодиспластический синдром, острый лейкоз (лимфобласт-

ный, миелобластный, промиелоцитарный, мегакариоцитар-ный), солидные опухоли (гепатобластому, рстеосаркому,злокачественную фиброзную гистиоцитому), лимфограну- лематоз.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз при анемии Блекфена —Дай-монда проводится с другими видами анемий, при которых в периферической крови уменьшается количество ретику- лоцитов.

Анемия в период выздоровления послегемолитической болезни новорожденных

Иногда может сочетаться со снижением интенсивностиэритропоэза. Апластические кризы, характеризующиесяретикулоцитопенией и уменьшением числа предшествен-ников эритроцитов, могут осложнять разные типы гемоли-тической болезни. Подобные эпизоды являются тран-зиторными, кроме того, обычно выявляются признаки пред-

шествующей гемолитической болезни. Развитие апластичес-ких кризов связывают с В19-парвовирусной инфекцией.Тактика ведения больных, как правило, выжидательная:при значительном снижении уровня НЬ проводятся гемо-трансфузии.

203



Транзиторная эритробластопения детского возраста

Одна из наиболее частых форм аплазии эритроидного ро-стка. Этиология заболевания не известна. У здоровых ра-

нее детей в возрасте 5 мес — 6 лет, чаще всего в возрасте2 лет, медленно развивается тяжелая арегенераторная ане-мия, обусловленная резким снижением эритроцитов в ко-стном мозге.

Развитию анемии за 1—2 мес может предшествоватьвирусная инфекция, хотя связь заболевания с определен-ным возбудителем не доказана, нередко им является пар-

вовирус В19. Анамнез и физикальное исследование неин-формативны, обращает на себя внимание лишь выраженнаябледность кожных покровов и слизистых. В периферичес-кой крови уровень НЬ снижен до 30-80 г/л, ретикулоци-ты отсутствуют, количество лейкоцитов и тромбоцитовобычно нормальное, однако у 10 % больных имеется ней-тропения (<1,0х10 9 /л) и у 5 % — тромбоцитопения

(< 100 х 109

/л). Лабораторно выявляют нормальные уров-ни активности эритроцитарнои аденозиндезаминазы и фе-тального гемоглобина; по ферментативным характеристи-кам эритроциты относят к стареющей популяции. Уровень железа в сыворотке повышен. В пользу транзиторнойэритробластопении также свидетельствуют нормальныерезультаты клинического анализа крови до болезни.

В стернальном пунктате отмечается резкое сужение эрит-роидного ростка, отсутствуют предшественники, за исклю-чением нормоцитов, эритроцитов. Культуральными ис-следованиями костного мозга выявлено несколько патоге-нетических механизмов: присутствие в сыворотке ингиби-торов стволовых клеток или аномалии последних, выра- жающиеся либо в их численности, либо в способности

к реакции на эритропоэтин. Возможен аутоиммунныйгенез заболевания с поражением первичных эритроидных предшественников, а не зрелых эритроцитов. Черезнесколько месяцев после старта заболевания наступаетспонтанная ремиссия. До наступления выздоровления

204



Таблица 30

Дифференциальный диагноз транзиторной эритробластопении и анемии Блекфена—Даймонда[Lanskowsky Р., 2000J

ПризнакиЧастота встречаемостиВозраст диагностикиЭтиологияНаследственность

Предшествующие заболеванияТечение

Гемотрансфузии

MCV HbFi-антиген эритроцитовФерменты эритроцитов:

Трансаминаза АльдолазаФосфофруктокиназаГлутатионпероксидаза

Активность аденозиндезаминазы Лечение

Транзиторнаяэритробластопения

Довольно часто6 мес - 4 года, реже в более старшем возрасте

Приобретенная (вирусная, идиопатическая)ОтсутствуетЗа 1-2 мес — вирусные инфекцииСпонтанное вьвдоровление через несколько недельНе требуются< 85 фл (нормоциты)НормальныйОбычно нормальный

Низкая««

«Не увеличенаГемотрансфузии при необходимости

Анемия Блекфена—Даймонда

Редко90 % случаев до года

Генетические нарушенияв 10-20% случаевОтсутствуют ДлительноеНеобходимы

>90 % fl (макроциты)ПовышенПовышен

Нормальная или повышеннаяТожеНормальнаяНормальная или повышеннаяУвеличенаГемотрансфузии, преднизолон2 мг/кг/сут; ТКМ

о



могут потребоваться гемотрансфузии, кортикостероиды неиспользуются.

Дифференциальный диагноз транзиторной эритроблас-топении и анемии Блекфена —Даймонда представлен втабл. 30.

Вторичные (приобретенные)аплазии эритроидного ростка

Также проявляются анемией, сопровождающейся ретикуло-цитопенией и уменьшением количества предшественниковэритроцитов в костном мозге. Вторичная аплазия эритро-

идного ростка может быть вызвана вирусными инфекция-ми (паротит, вирус Эпштейна —Барр, парвовирус В19), ати-пичными пневмониями и бактериальным сепсисом; лекарственными средствами (хлорамфеникол, пенициллин,фенобарбитал, дифенилгидантоин); антиэритроцитарнымиантителами; иммунодефицитом; тимомой; злокачественны-ми опухолями.

Эпизоды острой недостаточности эритропоэза могут со-провождать целый ряд вирусных инфекций. При этом зна-чительно снижается количество циркулирующих ретикуло-цитов (менее 0,1 %) и повышается уровень железа всыворотке. В костном мозге уменьшено число предшествен-ников эритроцитов. Эти эпизоды, как правило, купируютсяи не оставляют каких-либо последствий. Наиболее часто вто-ричная аплазия эритроидного ростка вызывается парвови-русом В19.

У всех больных грудного возраста при диагностике эрит-робластопении необходимы следующие исследования [ Вил- лингТ. Н. и др., 1998]:

1. Содержание сывороточных антител IgM и IgG (матьи ребенок).

2. Вирусной ДНК в сыворотке крови.3. Вирусной ДНК в костном мозге.

Эти исследования могут помочь в дифференциации эрит-робластопении при инфицировании парвовирусом В19 иэритробластопении другого генеза.

206



В терапии вторичных эритробластопении важно устра-нение причины, вызвавшей заболевание — отмена препара-та, лечение основного заболевания или тимэктомия. Приобнаружении антиэритроидных антител показаны корти-костероиды, при их неэффективности — иммунодепрессан-

ты (циклофосфан или азатиоприн). При иммунодефицитепарвовирусная инфекция может быть хронической, тогдаприменяют иммуноглобулин внутривенно.

Приобретенные апластические анемии

Клиника приобретенных АА отличается в зависимости от

тотального или избирательного поражения гемопоэза.У больных приобретенными АА в отличие от наследствен-ных форм отсутствуют врожденные аномалии развития,физическое и психическое развитие детей не изменено,костный возраст соответствует паспортному.

Для тотальных форм АА характерно сочетание гемор-рагического, анемического и инфекционно-септического син-

дромов. Геморрагический синдром, обусловленный тромбо-цитопенией, выражен резко: множественные экхимозы ипетехии на коже и слизистых оболочках, конъюнктивах, ре-цидивирующие носовые, десневые, маточные, желудочно-ки-шечные и почечные кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций. Непосредственной причиной смерти у таких боль-ных являются чаще всего кровоизлияния в жизненно важ-

ные органы. Поражение эритроидного ростка приводит к развитию анемического синдрома, при котором у больногоотмечается общая слабость, снижение аппетита, головокру-

жение, повышенная утомляемость, бледность кожи и слизи-стых оболочек, ногтевых фаланг, изменения со стороны сер-

дечно-сосудистой системы: расширение границ сердца,приглушенность тонов, тахикардия, систолический шум

различной интенсивности, возможна экстрасистолия, одыш-ка. Наличие лейкогранулоцитопении обусловливает возник-новение инфекционно-септического синдрома: легкоеприсоединение инфекций любой локализации, язвенно-не-кротическое поражение кожи, слизистых оболочек. Харак-

207



терно тяжелое течение инфекций, вызванных не только па-тогенной флорой, но и условно-патогенными и грибковымивозбудителями. Лимфатические узлы, печень, селезенкане увеличены. При избирательном поражении эритроид-ного ростка имеются проявления лишь анемического синд-рома.

Все симптомы болезни могут проявляться и нарастатьболее или менее остро.

Гематологические изменения при АА складываются изнейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее1,5 х 109/л), анемии (НЬ < 110 г/л), тромбоцитопении(число тромбоцитов < 100 х 10 9 /л)и ретикулоцитопении,не соответствующей тяжести анемии. В миелограмме отме-чается резкое снижение клеточности, редукция миелоидно-го и эритроидного ростков, вариабельный лимфоцитоз иотсутствие мегакариоцитов. У больных с медленным раз-витием аплазии длительно могут сохраняться участки ак-тивного кроветворения — «горячие карманы». В трепано-биоптате обнаруживается резкое снижение плацдармакроветворения — доминирует жировой костный мозг, гемо-поэтические элементы представлены резидуальными очага-ми эритро- и миелопоэза, мегакариоциты практически необнаруживаются.

По тяжести приобретенные АА делятся в зависимостиот глубины цитопении, ретикулоцитоза и остаточной кле-

точности костного мозга по данным трепанобиопсии. Ис-пользуются критерии тяжести АА, разработанные между-народной группой изучения АА — «критерии Камитты»[CamittaB. M. etal., 1976]:

1) число гранулоцитов менее 500 в 1 мкл;2) число тромбоцитов менее 20 000 в 1 мкл;3) число ретикулоцитов менее 40 000 в 1 мкл (или

менее 1 % после коррекции на нормальный гематок-рит). АА считается тяжелой, если присутствуют любые два ука-

занных выше показателя крови в сочетании со сниженнойклеточностью. Если гематологический синдром соответству-ет критериям тяжелой АА, но число гранулоцитов менее 200

208



в 1 мкл — сверхтяжелая АА. Все остальные случаи харак-теризуются как нетяжелая АА.

Дифференциальный диагноз при приобретенных АА про-водится преимущественно с острым лейкозом, мегалоблас-тными анемиями, синдромом гиперспленизма, метастазами

опухолей в костный мозг.

План обследования больных

апластическими анемиями

1. Клинический анализ крови, с определением количе-ства ретикулоцитов и ДК.

2. Гематокрит.

3. Группа крови и резус-фактор.

4. Миелограммы из 3 анатомически различных точек и трепанобиопсия, определение колониеобразующих свойств и цитогенетический анализ при наследствен-

ных вариантах болезни.5. Иммунологическое обследование: определение ан-

тител к эритроцитам, тромбоцитам, лейкоцитам, оп-ределение иммуноглобулинов, типирование по HLA-системе, РБТЛ.

6. Биохимический анализ крови с определением АЛТ,

ACT, билирубина, общего белка, протеинограммы, мо-чевины, креатинина, сахара, гаптоглобина, фетально-го гемоглобина.

7. Общеклиническое обследование: анализ мочи, коп-рограмма, посев кала, мазки из зева и носа, осмотр

ЛОР-врача, стоматолога, ЭКГ, рентгенограмма груд-ной клетки (для исключения тимомы, гемосидероза),

костей черепа, запястья.8. Трансфузиологический анамнез: количество и пе-

риодичность гемотрансфузий, в том числе от род-ственников; посттрансфузионные реакции.

209



9. По показаниям: УЗИ внутренних органов, внутри-венная урография, коагулограмма, «железо-комплекс»крови, функциональные пробы почек и др.

10. У больных анемией Фанкони:

а) для подтверждения диагноза — тест с диэпоксибу-таном или митолизином

б) у больных с установленным диагнозом

1) оценка эндокринного статуса

— оценка полового развития

— проба на толерантность к глюкозе

— уровень соматотропнна— уровень гормонов щитовидной железы

2) рентгенологическое обследование

— исключение пороков развития костной сис-темы

исключение аномалий урогенитальноготракта

3) функциональные печеночные пробы

4) функциональные почечные пробы

5) УЗИ сердца

6) аудиограмма

7) обследование членов семьи больного

— исключение анемии-Фанкони у других род-ственников

— обследование родственников для выявленияпотенциального донора костного мозга

— цитогенетическое обследование родственни-ков и больного

— исследование комплементарное™ генов боль-ного

8) периодически исследование костного мозга дляисключения трансформации в миелодиспласти-ческий синдром или острый лейкоз.

210



Лечение больных апластическимианемиями

Лечение врожденных форм апластических

анемий

Анемия Фанкони

1. Трансплантация костного мозга (ТКМ). Является методом выбора в лечении анемии Фанкони.

Проводится ТКМ от HLA-идентичного сиблинга с исполь-

зованием смягченного кондиционирования - торакоабдо-минального облучения в дозе 6 Гр и циклофосфамида в дозе 20 мг/кг. Такой подход позволяет излечить около 70-75 % больных с анемией Фанкони [Gluckman E. et al., 1994].

2. При отсутствии донора для ТКМ назначают консер-вативное лечение — андрогены (стероидные анаболи-ки).

Основные препараты, используемые у больных анемиейФанкони, представлены в табл. 31.

Таблица 31

Стероидные анаболики, применяемыеу больных анемией Фанкони

Название препарата

Метандоостенолон(неробол, дианабол)Ретаболил (дека-

дураболин; нандролон)Феноболин (дураболин;нероболил)

Оксиметолон(дигидротестостерон)

Тестостерона энантат

Тестостеронапропионат (оретон)

Дозамг/кг/сут

0,2-0,4

1-1,5

0,25-0,4

0,5-2

4

1-2

Путьвведения

Энтерально



Энтерально


Сублингвально

Частотавведения

Ежедневно

1 раз в7-14 дней

1 раз в7-10 днейЕжедневно

1 раз в7 дней

Ежедневно

211



Лечение андрогенами проводят в течение 3-6 мес, в тече-ние первых 1,5—2 месяцев дают полную дозу препаратов, азатем переходят на поддерживающую, которая составляетl /f*/i от полной терапевтической дозы. Улучшение гема-тологических показателей наступает через 6-8 нед с момен-

та начала терапии — увеличивается количество ретикуло-цитов и гемоглобина, а затем лейкоцитов. Число тромбоцитовне повышается длительно.

Терапию обычно начинают с оксиметолона в дозе 0,5-2 мг/кг/сут энтерально ежедневно. Ответ на терапию от-мечается через 4-8 нед от начала лечения. Примерно у 50 % больных отмечается значительное улучшение гемато-

логических показателен. Ответ на терапию андрогенамиимеет прогностическое значение: средняя выживаемостьбольных, ответивших на андрогены, составляет около 9 лет,не ответивших — 2,5 г [Doney К., 1992].

3. Заместительная гемотрансфузионная терапия.

Показания к заместительной терапии определяются ге-матологическими показателями:

— уровень НЬ < 80 г/л;

— абсолютное число нейтрофилов < 1,0 х 109/л;

— число тромбоцитов < 20 х 109/л.Трансфузии эритроцитной массы и тромбовзвеси начина-

ют проводить только тогда, когда показатели достигнут ука-занного уровня. Для диагностики возможного гемосидероза

1 раз в 6 мес необходимо определять уровень ферритина,чтобы вовремя назначить десфералотерапию.

4. Гемопоэтические ростовые факторы.

Могут быть назначены в качестве пробной терапии принеэффективности обычного лечения и отсутствии совмес-тимого донора. Обсуждается использование таких росто-вых факторов, как Г-КСФ, ГМ-КСФ. Установлено, что ис-

пользование эритропоэтина и Г-КСФ у больных анемиейФанкони повышает абсолютное количество нейтрофилов,тромбоцитов, эритроцитов и CD 34+-клеток.

5. В последние годы сообщают о попытках генной те-

рапии больных анемией Фанкони.

212



Лечение апластической анемиипри врожденном дискератозе

Используют ТКМ (кондиционирующий режим исполь-зуется такой же, как и для приобретенных АА), но поздняя

смертность после ТКМ в этой группе составляет около90 %. У некоторых больных эффективна терапия андроге-нами.

Лечение апластической анемии при синдромеШвахмана

Лечении А А при синдроме Швахмана не разработано. Для лечения синдрома мальабсорбции назначают заместитель-ную терапию ферментами. При возникновении инфекци-онных осложнений обязательна антибактериальная тера-пия. У некоторых больных назначение малых дозпреднизолона способствует увеличению числа нейтрофи-

лов.

Анемия Блекфена—Даймонда (АБД)

1. Кортикостероидная терапия — является основнымметодом лечения АБД, именно с кортикостероидов на-чинают терапию на старте заболевания. Назначают пред-низолон в дозе 2 мг/кг/сут в 3 приема в течение 4 нед;затем суточную дозу у больных с положительным отве-

том (повышение НЬ до 100 г/л) необходимо постепенноснижать до достижения минимальной поддерживающейсуточной дозы (ежедневно или через день длясохранения устойчивого ответа). Показатели, характери-зующие ответ на лечение детей, больных АБД, представ-

лены в табл. 32.

Ответ на терапию преднизолоном чаще всего появляет-

ся в течение 2 нед, но может быть отсроченным. Иногдатребуется повышение стартовой дозы. Лечение должно бытьпрекращено как у неответивших больных, так и у больных с высоким порогом ответа, когда длительно требуется дозаболее 0,5 мг/кг/сут для поддержания устойчивого отве-

213



та. У ответивших детей с АБД длительность примененияпреднизолона лимитируется развитием тяжелых осложне-ний стероидной терапии. У всех больных необходимо кон-тролировать физическое развитие (рост) и при появленииего задержки следует временно прекратить стероидную те-

рапию и проводить регулярные гемотрансфузии. Это мо- жет восстановить рост ребенка. Нужно помнить, что наибо- лее уязвимыми в этом плане периодами являются первыйгод жизни и пубертат. Доля больных с хорошим первич-ным ответом по литературным данным составляет около70 %, однако часть больных в течение болезни становятсярефрактерными или прекращают лечение из-за высокого

порога ответа и/или тяжелых побочных эффектов.

Таблица 32

Показатели, характеризующие ответ на лечение детей,больных анемией Блекфена—Даймонда

[ВиллннгТ., 1998]Ответ натерапию

Полный

ЧастичныйПлохойчастичный

Нет ответа

Повыше-ние числаретикуло-

цитов

+

+

+

-

Незави-симостьот транс-

фузий

+

-

-

-

Пониженнаяпотребностьв гемотранс-

фузиях

-

+

-

-

Регулярная по-требность в ге-мотрансфузиях(1 раз в 3-6 нед)

-

-

+

+

2. Гемотрапсфузиоипая терапия — заместительная тера-пия, это обычная альтернатива у стероидорезистентных боль-ных или больных с высоким порогом ответа на терапиюпреднизолоном.

Трансфузии эритроцитов проводятся каждые 4—5 нед, у грудных детей каждые 2—3 нед, для поддержания уровня

214



гемоглобина, обеспечивающего оптимальный рост ребенка.Наиболее серьезными осложнениями гемотрансфузионнойтерапии являются развитие гемосидероза и присоединениевирусных заболеваний.

3. Трансплантация костного мозга. Является важной те-

рапевтической альтернативой для стероидорезистентных больных АБД, нуждающихся в гемотрансфузиях при нали-чии HLA-совместимого донора. Имеются сообщения об ус-пешной трансплантации клеток пуповинной крови от HLA-совместимого сиблинга, что, вероятно, свидетельствует оцелесообразности замораживания пуповинной крови от сиб-

лингов больных АБД.4. Терапия высокими дозами метилпреднизолона

(ВДМП) — является другой альтернативой для больных АБД.

Рекомендуют назначать метилпреднизолон в дозе 100мг/кг/сут внутривенно [Ozsoylu S., 1992] или по схеме[Никитин Д. О., 1992]:

1-3-й дни — 30 мг/кг/сут;4-7-й дни — 20 мг/кг/сут;

8-14-й дни — 10 мг/кг/сут;15-21-й дни — 5 мг/кг/сут;22-28-й дни — 2 мг/кг/сут.

Вводится внутривенно, медленно, в 20 мл 0,9 % раствораNaCl.

С 29-го дня в дозе 1 мг/кг/сут в 3 приема энтерально втечение 3-6 мес до повышения гемоглобина более 100 г/л.

Обязателен мониторинг терапии:1. Стернальный пунктат — до курса и на 30-й день.

2. Клинический анализ крови с ретикулоцитами1 раз в 5 дней.

3. Фетальный гемоглобин — до курса и на 30-й день.

4. Биохимия — (АЛТ, ACT, ФМФА, сахар, элект-ролиты) 1 раз в 7 дней.

5. Анализ мочи 2 раза в неделю (контроль глюко-зурии).

6. ЭКГ — до курса, затем 1 раз в 14 дней.

215



7. Артериальное давление — ежедневно в течение45 дней.

5. При стероидорезистептности возможно назначе-ние андрогенов, 6-меркаптопурина, циклофосфана,циклоспорина А, АТГ/АЛГ.

Лечение приобретенных апластическиханемий

/. Трансплантация костного мозга (ТКМ)

ТКМ от полностью гистосовместимого донора считаетсятерапией выбора при первично диагностированной тяже- лой АА и должна быть проведена немедленно, поскольку данный вид лечения именно у детей наиболее результати-вен.

Частота долгосрочной выживаемости у детей, перенес-ших ТКМ на ранних стадиях болезни от полностью HLA-

совместимого донора, по литературным данным составляет65-90 % [Locascilli A. et al., 1996]. Наибольшее распрост-ранение получила аллогенная ТКМ, при которой использу-ется костный мозг от сиблингов, то есть от родных братьевили сестер, имеющих наибольшую антигенную близость к реципиенту. При невозможности получения костного моз-га от снблингов стараются использовать костный мозг от

других родственников или HLA-совместимых неродствен-ных доноров. К сожалению, только для 20-30 % больных можно найти подходящего донора. Возможна трансплан-тация не полностью совместимых стволовых клеток донор-ской пуповинной крови.

Проведение ТКМ требует тщательной подготовки дляпроведения эффективной иммуносупрессии. Подготовка

(«кондиционирование») перед проведением ТКМ включа-ет назначение высоких доз циклофосфамида (200 мг/кг)с антитимоцитарным глобулином (АТГ) или без него, фрак-ционное тотальное облучение тела. Возможным осложне-нием аллогенной ТКМ является наступление реакции

216



«трансплантат против хозяина», частота которой составляет25 % при использовании костного мозга родственников и50 % при ТКМ от неродственных доноров [Gluckman E.,1992].

//. Альтернативные методы леченияВключают назначение иммуносупрессивной терапии (анти-

лнмфоцитарного/антитнмоцитарного глобулина, циклоспо-рина А, высоких доз метилпреднизолона) и гемопоэтичес-ких ростовых факторов.

1. Иммуносупрессивная терапия

1. Антилимфоцитарный (антитимоцитарпый) гло-булин (АЛГ).

Используется в лечении больных АА при отсутствииHLA-совместимого донора. Применяют АЛГ, выделенныйиз лимфоцитов грудного протока, и АТГ, выделенный изклеток тимуса человека. В нашей стране наиболее распро-странен препарат «Антилимфолин», получаемый при им-

мунизации кроликов или коз лимфоцитами человека. АЛГ вводится внутривенно через центральный катетер

инфузией за 12 ч, используется в дозе 15 мг/кг/сут в тече-ние 10 дней или 40 мг/кг/сут в течение 4 дней. Последнийрежим легче в использовании и вызывает менее тяжелуюсывороточную болезнь. Для снижения аллергических реак-ций вместе с АЛГ назначают средние дозы кортикостерои-

дов.У ответивших на лечение количество гранулоцитов уве-

личивается в течение 1-2 мес, а трансфузионная зависимостьпропадает через 2—3 мес. Недостаточная эффективность од-ного курса АЛГ-терапии является показанием для проведе-ния повторных курсов, но препарат назначается в большей

дозе.

2. Циклоспорин А (сандиммун).Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокис-

лот; синтезируется двумя штаммами грибов. Механизм действия и основные побочные эффекты представлены втабл. 33.

217



ю00

Таблица 33

Механизм действия и основные побочные эффекты препаратов, используемых у больных апластической анемией

Группапрепаратов

Антилимфоци-тарныйглобулин

Циклоспорин А (сандиммун)

Механизм действия

Лимфоцитотоксическое действие наактивированные Т-супрессоры.Иммуностимулирующее действие награнулоцитопоэз (увеличение продукцииГМ-КСФ и ИЛ-3)Влияние на стволовые клетки

Подавляет развитие реакций клеточноготипа и зависимое от Т-лимфоцитов обра-зование антител. На клеточном уровнеблокирует лимфоциты Go и G] клеточногоцикла, подавляет секрецию и продукцию

лимфокинов (интерлейкинов 1, 2, 3 и у-ин-терферона) активированными Т-лимфо-

цитами

Основные побочные эффекты

Химические флебиты при введении в периферическуювену. Аллергические реакции: анафилаксия (в первые1-3 дня), сывороточная болезнь (на 7-10-й день послепервой дозы)ЦНС: лихорадка, судорогиССС: гипертензия, сердечная недостаточность, отек

легких Инфекционные (бактериальные) осложненияГематологические осложнения: гемолиз, ДВС-синд-ром, усугубление нейтропении, тромбоцитопения

Нарушение функции почек (увеличение концент-рации мочевины и креатинина в сыворотке). ЖКТ: гепатотоксичность, потеря аппетита, тош-нота, рвота, диарея, панкреатит.ССС: гипертензия.ЦНС: головная боль, парестезии, судороги.Эндокринная система: обратимые дисменорея иаменорея, гирсутизм. Аллергические реакции: анафилактические и ана-филактоидные реакции, сыпи, зуд.Гипертрофия десен.Инфекционные осложнения


Группа

препаратов

Кортикостеро-идныепрепараты(преднизолон,метилпредни-золон)

Анаболическиестероиды(андрогены)

Механизм действия

Иммуносупрессивное действие (снижение со- держания Т- и В- лимфоцитов, уменьшениетитра сывороточных иммуноглобулинов ититра специфических антител). Уменьшениеколичества стволовых клеток, коммитирован-ных в отношении эритропоэза и гранулоци-топоэза. Торможение миграции стволовых клеток из костного мозга в кровоток.Гемостатический эффект

Усиление выработки эритропоэтина поч-ками. Действие на стволовые клетки, нахо- дящиеся в фазе Go - G| и стимуляциявыхода их в митотическую, чувствитель-ную к эритропоэтину фазу. Стимуляциягранулоцитопоэза за счет усилениямакрофагами костного мозга продукцииколониестимулирующего фактора •

Основные побочные эффекты

Эндокринная система: синдром Иценко — КушингаОбмен веществ: нарушение углеводного обмена, увеличение веса тела, остеопороз. ЖКТ: язвы желудка и кишечникаЦНС: психические расстройства, повышениевнутриглазного давленияССС: гипертензияСиндром иммунной недостаточности

Эндокринная система: вирилизация ̂ преждевре-менное закрытие зон роста костей, прибавка в весе. ЖКТ: гепатотоксичность с возможным развитиемопухолей печени, холестаз



Препарат выпускается в двух формах: ампулированный для внутривенного введения и для приема внутрь.

Препараты для приема per os:

• Neoral oral solution — раствор, 100 mg/ml

• Neoral capsule или Sandimmun capsule no 10, 25, 50и 100 mg в капсулеРаствор можно смешивать с молоком или апельсиновым

соком комнатной температуры.Циклоспорин назначают в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно

в течение всего курса лечения или в дозе 8 мг/кг/сут в 1—14-й дни лечения, далее дозу повышают до 15 мг/кг/сут (в2 приема) у детей и 12 мг/кг/сут (в 2 приема) у взрослых.Уровень терапевтической дозы в крови 200-400 нг/мл.Обязателен мониторинг терапии: артериальное давлениеежедневно, биохимия (АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, сахар,мочевина, креатинин, холестерин, электролиты) 1 раз в 7 дней.Уровень циклоспорина в сыворотке крови определяют ра-

диоиммунным методом 1 раз в неделю в первые две недели лечения, затем 1 раз в 2 нед.

Важно контролировать креатинин плазмы: повышение уровня креатинина более чем на 30 % от нормы требует уменьшения дозы циклоспорина на 2 мг/кг/сут каждуюнеделю до тех пор, пока уровень креатинина не нормализу-ется. Если уровень циклоспорина > 500 нг/мл — терапиюпрекращают. После снижения уровня до 200 нг/мл илиниже терапию возобновляют в дозе на 20 % меньше перво-начальной.

В табл. 34 представлено взаимодействие циклоспорина с другими лекарственными препаратами.

Максимальный эффект циклоспорина отмечается через3-6 мес после начала лечения.

3. Кортикостпероидная терапия — высокие дозы ме-тилпреднизолоиа (ВДМП). Механизм действияи основные побочные эффекты представлены втабл. 35.

Метилпреднизолон вводят внутривенно в дозе 20 мг/кг/сут в течение 3 дней с последующим постепенным снижени-ем дозы в течение 1 мес.

220



Таблица 34

Взаимодействие циклоспорина лекарственнымипрепаратами

Фармакокинетика

Снижают уровеньциклоспорина в сыворотке

КарбомазепинФенобарбиталРифампинТриметонрим (внутривенно)Метоклопрамид (реглан)Фенитоин

Повышают уровеньциклоспорина в сыворотке

ЭритромицинФлюконазолКетоконазолНифедипинИмипенем-целастинМетилпреднизолон

ПреднизолонФармакологическое взаимодействие

• Аминогликозиды, амфотерицин В, НПВС, триметоприм - усиливаютнефротоксичность

• Метилпреднизолон - судороги• Азатиоприн, кортикостероиды, циклофосфан - усиливают иммуно-

супрессию, повышают риск возникновения инфекции и риск малигнизации.

Возможно назначение метилпреднизолона энтераль-

но или внутривенно по следующей схеме:

1-9-й дни: 1 мкг/кг/сут

10-11-й дни: 0,66 мг/кг/сут

12-13-й дни: 0,5 мг/кг/сут14-16-й дни: 0,33 мг/кг/сут

17-18-й дни: 0,16 мг/кг/сут

19-й день: 0,04 мг/кг/сут


21-й день: не вводится


23-й день: не вводится


25-й день: отменить (курс закончен)

221



В дополнение к метилпреднизолону, особенно в дни вве- дения АТГ, назначают трансфузии тромбоконцентрата, что-бы число тромбоцитов было более 20 х 109/л.

4. Высокие дозы циклофосфапа.

Назначают больным тяжелой АА, не имеющим гистосов-

местимого донора. Наиболее распространена следующаясхема:

1-3-й дни — 45 мг/кг/сут внутривенно;4-9-й дни— 5 мг/кг/сут внутривенно;10-20-й дни— 3,75 мг/кг/сут внутривенно;21—27-й дни— 2,5 мг/кг/сут внутривенно;

28-31-й дни— 1,5 мг/кг/сут внутривенно;32-й день— 5 мг/кг/сут внутрь;33—56-й дни - 10 мг/кг/сут внутрь;57-100-й дни— 7,5 мг/кг/сут внутрь.

2. Гемопоэтические ростовые факторы

Рекомбинантные человеческие гемопоэтические ростовыефакторы используются только в комплексном лечении боль-ных АА, поскольку они вызывают лишь транзиторное уве-

личение числа лейкоцитов и не влияют на естественное те-чение болезни, но уменьшают риск возникновенияинфекционных осложнений.

1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулиру-

ющнй фактор (ГМ-КСФ).При использовании ГМ-КСФ возрастает уровень нейт-рофилов, моноцитов, эозинофилов и увеличивается клеточ-ность костного мозга. Значимый эффект от лечения появ-

ляется через 2 нед, обычно лечение более длительное.Эффект лучше у пациентов с изначально высоким уров-нем нейтрофилов. Назначается в дозе 5 мкг/кг/сут с пер-

вого дня иммуносупрессивной терапии.2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

(Г-КСФ).При его использовании увеличивается количество нейт-

рофилов, эффект от лечения заметен через 2 нед. Дети с

222



изначально низким уровнем нейтрофилов отвечают на ле-чение хуже. Доза составляет 5 мкг/кг/сут.

3. Интерлейкин 3 (ИЛ-3).С 1990 г. появились сообщения об эффективности ИЛ-3

у пациентов с АА. Учитывая, что ИЛ-3 воздействует на по-

липотентные клетки, при назначении препарата ожидалиби- или трилинейный эффект его применения. Однако ге-матологический эффект ограничился миелоидным компо-нентом и ИЛ-3 оказался менее эффективным средством вкоррекции нейтропении, чем ГМ-КСФ и Г-КСФ. Препаратобладает выраженной токсичностью, наиболее частыми по-бочными эффектами являются лихорадка, кровотечение иголовная боль. В настоящее время сделан вывод о невысо-кой терапевтической ценности ИЛ-3 [Falk S. et al., 1991;Bargetzi M. etal., 1995].

4. Другие гемопоэтические ростовые факторы.В литературе имеются сообщения об использовании ин-

терлейкина 1 (ИЛ-1), однако продемонстрирована высокаятоксичность препарата и недостаточный гематологическийэффект. Эритропоэтин обычно назначают в комбинации сГ-КСФ, ответ на лечение отмечается через 10 дней и позже[Kurzrock R. et al., 1992]. Клинические исследования тром-бопоэтина (мегакариоцитарного ростового фактора) нахо- дятся на очень ранних этапах и не включают пациентов с АА.

Основные сведения о гемопоэтических факторах, исполь-зуемых у больных АА, представлены в табл. 35.Совместное использование иммуносупрессивной тера-

пии и ростовых факторов предотвращает раннюю смерт-ность от инфекций при агранулоцитозе. Повышение уровнянейтрофилов уже в начале курса терапии ростовыми фак-торами позволяет продлить выживаемость больных дос-

таточно долго до восстановления костного мозга с помо-щью иммуносупрессивных препаратов (или до проведенияТКМ).

В настоящее время наилучшие результаты получены присовместном использовании АТГ, циклоспорина А, Г-КСФ.Непосредственные результаты комбинированной иммуно-

э е з



супрессивной терапии не отличаются от результатов ТКМ,однако отмечено, что после успешной иммуносупрессии вы-сок как риск рецидивирования аплазии, так и риск развития(до 32 %) поздний клональных аномалий — миелодисплас-

тического синдрома и острых миелоидных лейкозов.

Таблица 35

Назва-

ние фак-тора

Граноцит(лено-

грастим)

Нейпоген(филграс-тим)

Лейкомакс(молгра-

мосгим)

Гемопоэтические

Меха-

низм дейст-

вияГ-КСФ

Г-КСФ

гм-КСФ

Форма

выпуска

Флакон по33,6млнME(263 мкг)

Флаконилишприц-тюбик поЗОмлнЕД(300мкг)и48млн

ВД(480 мкг)

Флакон по150,300,

400 мкгактивноговещества

ростовые

Фирма-

произво- дитель

Рон-

Пуленк Рорер,Франция

Хоффман

ЛяРош,Швейца-

рия

Шеринг-Плау,США

факторы

Основные побочные

эффекты

Анафилаксия ЖКТ: анорексия, тош-нота, рвота, диарея.

ССС: артериальная гипо-тензия, нарушение ритма

сердца, сердечная недо-

статочность, перикардит.ЦНС: лихорадка, нару-шение мозгового крово-обращения, спутанность

сознания, судороги, по-вышение внутричереп-ного давления.

Реакции в точке инъек-ции (при подкожном вве-

дении).

«Capillary 1еак»-синдром:

увеличение паренхима-тозных органов, отеки(при использовании ГМ-КСФ в высоких дозах)

Приводим несколько схем лечения тяжелой АА.

1. Схема европейской группы по трансплантации ЕВМТ[Bacigalupo A. et al, 1995]:

224



2. Схема, предложенная Hord J.D., 1995:

Препарат Доза Дни лечения

АТГПреднизолон

Циклоспорин А

ГМ-КСФ

15 мг/кг/сут1 мг/кг/сут

10 мг/кг/сут

5—10 мкг/кг/сут

1-141-14

внутрь

подкожно

Циклоспорин и ГМ-КСФ назначают до полного восста-

новления нейтрофилов и достижения трансфузионной неза-

висимости.

3. Схема республиканского центра детской гематоло-

гии Минска [Павлова М. П., 1996]:

Г-КСФ (нейкоген) в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно в

течение 28 дней, АЛГ в дозе 0,75 мл/кг/сут в 1-8-й дни,

циклоспорин А в дозе 5 мг/кг/сут per os в 2 приема, с

1-го дня лечения — метилпреднизолон:

Дни

1-45-89-10

12-1516-19

Доза

(мг/кг/сут)20105

2,51

Способ введения

Внутривенно капельно за 24 чТожеТрехкратно в течение суток в виде короткой инфузииКороткая инфузия утромТо же

/J/.Андрогены

Самостоятельно не используются, частично эффектив-

ны при совместном использовании с АЛГ. Механизм

8 Зл 225

Препарат Доза Дни леченияГ-КСФ 5 мкг/кг сут 1-90

АЛГ 15 мг/кг/сут 1-5

Метилпреднизолон 2 мг/кг/сут 1-5

Циклоспорин А 5 мг/кг/сут 1-180



действия и основные побочные эффекты представлены втабл. 35.

IV. Симптоматическая терапия

Включает в себя назначение больным АА гемокомпонент-ной (заместительной) терапии, антибактериальной тера-пии, симптоматической гемостатической терапии, десфе-рала.

1. Гемокомпонентная терапия

Используется для лечения анемического и геморрагическо-го синдромов. Применяют отмытые (ЭМОЛТ) или размо-роженные эритроциты, тромбоконцентрат, свежезаморожен-ную плазму.

В настоящее время гемотерапия больных АА основыва-ется на следующих принципах [Абдулкадыров К. М., Бес-смельцев С. С, 1995]:

• отказ от использования консервированной крови;

• строго дифференцированные показания к примене-нию компонентов кровн;

• применение эффективных доз компонентов крови;

• максимальное соблюдение иммунологической совме-стимости крови донора и реципиента;

• использование компонентов, полученных преимуще-ственно от доноров-родственников больного;

• соблюдение положения «один донор — один реци-пиент» .

Для лечения анемического синдрома используют отмы-тые или размороженные эритроциты, которые характеризу-ются низким содержанием лейкоцитов, плазменных белко-вых антигенов, антител, цитрата натрия и тромбоцитов, что

значительно снижает риск посттрансфузионных осложне-ний. Частота их введения зависит от состояния больного истепени тяжести анемии. Для купирования выраженного ане-мического синдрома (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроцитовменее 2,0 х 10

|2/л) проводят трансфузию отмытых или раз-

мороженных эритроцитов из расчета 10 мл/кг массы тела

226



ежедневно. В дальнейшем при улучшении показателей крас-ной крови трансфузии проводятся 2 раза в неделю, чтобыподдержать уровень гемоглобина крови не ниже 90 г/л,который является достаточным для устранения гипоксиитканей.

Трансфузии концентратов тромбоцитов показаны при[Аграненко В. А., 1996]:• число тромбоцитов < 5,0 х 109/л, независимо отналичия или отсутствия геморрагии;• число тромбоцитов 5-10 х 109/л даже при мини-мальных геморрагиях и/или гипертермии 38 "С иболее;

• число тромбоцитов 20 х 10м

, л при явлениях спон-танной кровоточивости;• число тромбоцитов < 30 х 109/л при выраженных признаках кровоточивости (кровоточивость из слизи-стых полости рта, носа, гениталий; локальные висце-ральные — желудочно-кишечный тракт, мочеполоваясистема и церебральные геморрагии);

• число тромбоцитов 20-50 х 109/л и менее у детейперед пункциями (стернальная, люмбальная и другие),катетеризацией крупных венозных стволов и другимитравматичными процедурами;

• резкое снижение числа тромбоцитов более чем на50 х 109/л за 1 сутки или 2,5 х 109/л за 1 ч неза-висимо от наличия или отсутствия кровотечений.

Для трансфузий используют 1 дозу концентрата тромбо-цитов 0,5-0,7 х 10" клеток, полученных из 500 мл консер-вированной крови, на каждые 10 кг массы тела или 4 дозы на1 м

2 поверхности тела ребенка.При проведении трансфузий концентратов тромбоцитов

важное значение имеет контроль лечебной эффективности:купирование геморрагического синдрома, определение ко-

личества тромбоцитов в периферической крови.Тройной подсчет числа тромбоцитов — до трансфузии,

через 1 ч и 18-24 ч после нее — позволяет врачу рассчи-тывать так называемый скорректированный прирост тром-боцитов (СПТ-1 и СПТ-2), который дает возможность

227



судить об эффективности трансфузий концентрата тромбо-цитов с учетом перелитой дозы и массы тела ребенка.

СПТ рассчитывают по формуле:

с п т = Axj3В

где А — абсолютный прирост (разность числа тромбо-цитов до и после трансфузии);

Б — площадь поверхности тела ребенка (в м2), рассчи-тывается по номограмме;

В — число перелитых тромбоцитов (хЮ11).СПТ-1 (через 1 ч) позволяет судить о непосредственном

эффекте трансфузии, является важным критерием диагнос-тики аллоиммунизацин и/или рефрактерное™. Трансфу-зия считается эффективной, если наряду с купированием илиснижением геморрагии определяется адекватный СПТ-1 (7—10 х 10"/л).

СПТ-2 (через 18-24 ч) характеризует выживаемость (дли-тельность циркуляции) перелитых тромбоцитов и позволя-

ет врачу с известной степенью точности определить безопас-ный период для развития кровотечения и необходимостьповторной трансфузии концентрата тромбоцитов. Адекват-ный СПТ-2 должен быть > 4,5 х 109/л. Отсутствие кли-нического эффекта от трансфузий и неадекватный СПТ тре-буют изменения трансфузионной тактики — увеличение дозыконцентрата тромбоцитов, сокращения времени между транс-фузиями. Такая тактика позволяет получить оптимальныйэффект от тромбоцитотерапии и снизить число неэффек-тивных и неоправданных трансфузий.

Основными показаниями для трансфузии свежезаморо- женной плазмы у больных АА являются геморрагическиеосложнения, обусловленные дефицитом факторов свертыва-ния крови, наблюдающихся в случаях ДВС-синдрома, нару-

шениях функции печени.2. Антибактериальная терапия

Назначается для купирования возникающих инфекцион-ных осложнений. Риск инфекции значительно возрастаетпри уровне нейтрофилов ниже 0,5 х 10э/л и прямо зави-

228 *



сит от длительности нейтропении. При выраженной нейт-ропении признаки инфекции могут быть стертыми, поэто-му у таких больных возможно профилактическое назначе-ние антибиотиков. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии у больного с АА и нейтропени-

ей 0,5 х 10

9

/л является появление лихорадки до 38 "С,которую следует расценивать как проявление инфекции.При физикальном исследовании необходимо попытаться

установить очаг инфекции, обращая особое внимание наместо введения венозного катетера, параназальные синусы,полость рта, аноректальную область. До начала леченияобязательно проводят посевы крови из периферической вены(из двух разных мест), мочи, кала, мокроты, мазок из зева иноса, а также посевы материала из возможных очагов ин-фекции; выполняют рентгенографию грудной клетки. Эм-пирическое лечение антибиотиками начинают сразу послевзятия материала на посев. Если источник инфекции выя-вить не удалось, назначают антибиотики широкого спектра,

действующие на грамотрицательные палочки и грамположи-тельные кокки. Назначают комбинированную терапию ами-

ногликозидами III поколения: амикацин, тобрамицин, сизо-мицин, нетилмицпн и цефалоспоринами III поколенияцефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтази-

дим (фортаз, тазидим, тазицеф), цефтизоксим (цефизокс, эпо-циллин) и др. или уреидопенициллинамин: азлоциллин,мезлоциллин, пипероциллин, возможна монотерапия цефа-

лоспоринами III поколения или карбапенемами: тиенам, ими-

пенем, меропинем. После получения результатов посева илипри неэффективности лечения может потребоваться из-менение схемы терапии антибиотиками. Если лихорадкапродолжается более 72 ч, назначают антимикотические пре-параты (амфоторецин В 0,5-1 мг/кг/сут). После прекра-щения инфекции лечение антибиотиками продолжается дотех пор, пока количество нейтрофилов не превысит0,5хЮ9/л.

Для профилактики инфекции у больных АА с нейтро-пенией обязательно помещение больного в отдельную па-

лату, кварцевание палаты, ежедневная смена белья, полос-кание зева, селективная деконтаминация кишечника.

229



3. Симптоматическая гемостатическая терапия

Включает назначение адроксона, дицннона, эпсилон-амино-капроновой кислоты в возрастных дозах; использованиеместных гемостатиков (гемостатическая губка, тромбин).

4. Хелаторная терапияНазначается для уменьшения проявлений гемосидероза,развивающегося у больных с АА. Десферал (деферокса-мин) связывает и выводит из тканей с мочой трехвалент-ное железо. Препарат отщепляет железо у ферритина, ге-мосидерина, трансферрина и не извлекает его из геминовых соединений. Показаниями к назначению десферала явля-

ются повышения уровня ферритина > 1000 нг/мл и по- ложительные результаты десфераловой пробы (повышениеэкскреции железа с мочой). Десферал назначают в дозе20 мг/кг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение30 дней. После четырехнедельного перерыва курсы лече-ния повторяются.

V. СпленэктомияРанее довольно часто выполнялась как «терапия отчаяния»,в настоящее время самостоятельного значения не имеет,

является вспомогательным методом лечения. При наслед-ственных АА практически не используется. Показаниямик спленэктомии у больных с приобретенными АА могутбыть глубокая рефрактерная тромбоцитопения, выражен-ный геморрагический синдром и необходимость в частых переливаниях тромбоцитов, гиперспленизм.

Для оценки результатов лечения больных АА исполь-зуют следующие критерии, характеризующие наличиеремиссии.

1. Полная клинико-гематологическая ремиссия.

• Отсутствие клинической симптоматики заболевания

и проявлений геморрагического синдрома.

• Содержание гемоглобина в крови более 110 г/л.

• Содержание гранулоцитов более 2 х 109/л.

230



• Число тромбоцитов более 100 х 109/л.

• Гематокрит выше 0,35.

• Отсутствие риска возникновения инфекционных осложнений.

2. Частичная клинико-гематологическая ремиссия.

• Отсутствие клинической симптоматики заболевания

и проявлений геморрагического синдрома.

• Содержание гемоглобина в крови более 80 г/л.

• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.


• Отсутствие инфекционных осложнений.

• Больные не зависят от трансфузий компонентов кро-ви.

3. Клинико-гематологическое улучшение.

• Показатели периферической крови позволяют про-водить лечение больных амбулаторно.

• Огсутствие выраженных геморрагических проявлений.

• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.


• Сохраняется потребность в гемокомпонентной тера-

пии.

4. Отсутствие эффекта.

Прогрессировать клинико-гематологической симптома-

тики, нарастание геморрагических проявлений, возникно-вение инфекционных осложнений.


Диспансерное наблюдение за больными АА в стадии ре-

миссии проводится гематологом.• Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.

• Постоянный медотвод от прививок.

• Освобождение от уроков физкультуры.

231



• Школьные занятия разрешаются, но, в зависимостиот состояния, возможны занятия по индивидуально-му плану и на дому.• Противопоказан прием следующих лекарственных средств: левомицетина, салицилатов и других несте-

роидных противовоспалительных средств, дезагреган-тов (курантил и др.); противопоказано ФТЛ.



ГЛАВА 12

Гемолитические анемииУдельный вес гемолитических анемий (ГА) среди других заболеваний крови составляет 5,3 %, а среди анемических состояний — 11,5 %. В структуре гемолитических анемийпреобладают наследственные формы заболеваний.

Гемолитические анемии представляют собой группу за-

болеваний, наиболее характерным для которых являетсяповышенное разрушение эритроцитов, обусловленное со-кращением продолжительности их жизни. Известно, что нор-мальная продолжительность жизни эритроцитов составля-ет 100-120 дней; около 1 % эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются рав-ным количеством новых клеток, поступающих из костногомозга. Этот процесс создает в нормальных условиях дина-мическое равновесие, обеспечивающее постоянное количе-ство эритроцитов в крови. При сокращении продолжитель-ности жизни эритроцитов их разрушение в периферическойкрови происходит интенсивнее, чем образование в костноммозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокра-щение продолжительности жизни эритроцитов, активностькостного мозга увеличивается в 6-8 раз, что подтверждает-

ся ретикулоцитозом в периферической крови. Продолжа-ющийся ретикулоцитоз в сочетании с той или иной степе-нью анемии или даже стабильным уровнем гемоглобинаможет свидетельствовать о наличии гемолиза.

233



У больных ГА с компенсаторной гиперплазией эритро-идного ростка периодически могут отмечаться так называ-емые арегенераторные (апластические) кризы, характери-зующиеся выраженной недостаточностью костного мозга спреимущественным поражением эритроидного ростка. При

арегенераторном кризе отмечается резкое уменьшение чис- ла ретикулоцитов вплоть до их полного исчезновения изпериферической крови. Анемия может быстро перейти втяжелую, угрожающую жизни форму, поскольку невозможна

даже частичная компенсация процесса из-за сокращенияпродолжительности жизни эритроцитов. Кризы являютсяпотенциально опасными, угрожающими жизни осложнени-

ями при любом гемолитическом процессе.Гемолизом называют диффузию гемоглобина из эрит-роцитов. При разрушении «старых» эритроцитов в селе-зенке, печени, костном мозге выделяется гемоглобин, кото-рый связывается плазменными белками гаптоглобином,гемопексином, альбумином. Эти комплексные соединенияв последующем захватываются гепатоцитами. Гаптогло-

бин синтезируется в печени, относится к классу сс2-глобу- линов. При гемолизе образуется комплексное соединениегемоглобин-гаптоглобин, которое не проникает через гло-мерулярный барьер почек, что обеспечивает защиту от по-вреждения почечных канальцев и от потери железа. Ком-плексы гемоглобин-гаптоглобин удаляются из сосудистогорусла клетками ретикулоэндотелиальной системы. Гапто-

глобин является ценным индикатором гемолитическогопроцесса; при выраженном гемолизе расход гаптоглобинапревышает способность печени синтезировать его, в связис чем уровень его в сыворотке значительно снижается.

Билирубин является продуктом катаболизма гема. Подвлиянием гемоксигеназы, содержащейся в макрофагах се-

лезенки, печени, костного мозга, в геме происходит разрыв

а-метинового мостика тетрапирролового ядра, что приво- дит к образованию вердогемоглобина. На последующемэтапе отщепляется железо, при этом образуется биливер-

дин. Под влиянием цитоплазматической биливердинредук-тазы биливердин превращается в билирубин. Выделившийся

234



из макрофагов свободный (неконъюгированный) билиру-бин при попадании в кровоток связывается с альбумином,который доставляет билирубин к гепатоцитам. В печениальбумин отделяется от билирубина, затем в гепатоците про-исходит связывание неконъюгированного билирубина с глю-

куроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуронндбилирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превра-щается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчивыделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры вос-станавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, ив дальнейшем до пигментированного стеркобилина. Пригемолизе резко увеличивается содержание свободного

(неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови.Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гемав желчь. Уже на 4-м году жизни у ребенка могут формиро-ваться пигментные камни, состоящие из билирубината каль-ция. Во всех случаях пигментного холелитиаза у детейнеобходимо исключить возможность хронического гемоли-тического процесса. Внесосудистый катоболизм гемоглобинапредставлен на схеме 6.

Если количество свободного гемоглобина в плазме пре-вышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гап-тоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизирован-ных в сосудистом русле эритроцитов продолжается,возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в мочепридает ей темную окраску (цвета темного пива или креп-

кого раствора перманганата калия). Это обусловлено со- держанием как гемоглобина, так и образующегося при сто- янии мочи метгемоглобина, а также продуктов распадагемоглобина — гемосидерина и уробилина. Внутри-сосудистый катаболизм гемоглобина представлен на схе-ме 7.

В зависимости от локализации принято выделять внут-

риклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. Привнутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов про-исходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, преждевсего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном моз-ге. Клинически наблюдаются иктеричность кожи и склер,

235



Схема 6. Внесосудистыи катаболизм гемоглобина (по Lanzkow-sky P., 2000).

236



Схема 7. Внутрисосудистый катаболизм гемоглобина (поLanzkowsky P., 2000, с изменениями).

237



спленомегалия, возможна гепатомегалия. Регистрируетсязначительное повышение уровня непрямого билирубина, сни- жается уровень гаптоглобина.

При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроци-тов происходит непосредственно в кровеносном русле.

У больных отмечаются лихорадка, ознобы, боли различной локализации. Иктеричность кожи и склер умеренная, на- личие спленомегалии не характерно. Резко увеличиваетсяконцентрация свободного гемоглобина в плазме (сыворот-ка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счетобразования метгемоглобина), уровень гаптоглобина зна-чительно снижается вплоть до полного его отсутствия,

возникает гемоглобинурия, которая может стать причинойразвития острой почечной недостаточности (обструкцияпочечных канальцев детритом), возможно развитие ДВС-синдрома. Начиная с 7-х суток от начала гемолитическогокриза в моче выявляется гемосидерин. Основные причиныгемоглобинурии представлены в табл. 36.

Таблица 36

Причины гемоглобинурии

[Lanzkowsky Р., 2000J

I. Острая гемоглобинурия

1. Переливание несовместимой крови2. Лекарства и химические агенты

1) Постоянно вызывающие гемолитическую анемию лекарства: фенилгидразин, сульфоны, фенацетин, аце-

танилид (большие дозы)химические вещества: нитробензол, свинец

токсины: укусы змей и пауков2) Периодически вызывающие гемолитическую анемию Ассоциированные с дефицитом Г-6-ФД: антималя-

рийные (примахнн); антипиретики (аспирин, фе-нацетин); сульфаниламиды; нитрофураны; вита-мин К; нафталин; фавизм

238




Ассоциированные с HbZurich: сульфаниламидыПри гиперчувствительности: хинин; хинидин; пара-

аминосалициловая кислота; фенацетин3. Ин фекции

1) бактериальные: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis

2) паразитарные: малярия

4. Ожоги

5. Механические (например, искусственные клапаны)

II. Хроническая гемоглобинурия

1. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия; сифилис;идиопатическая

2. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

3. Маршевая гемоглобинурия

4. При гемолизе, обусловленном Холодовыми агглютинина-ми

Все гемолитические анемии независимо от причин, не-посредственно вызывающих гемолиз, имеют в своем тече-нии 3 периода: период гемолитического криза, период суб-компенсации гемолиза и период компенсации гемолиза(ремиссии). Гемолитический криз возможен в любом воз-расте и провоцируется чаще всего инфекционным заболе-ванием, вакцинацией, охлаждением или приемом лекарств,но может возникнуть и без видимых причин. В периодекриза резко усиливается гемолиз и организм не в состоя-нии быстро восполнить необходимое количество эритроци-тов и перевести образующийся в избытке непрямой били-рубин в прямой. Таким образом, гемолитический кризвключает билирубиновую интоксикацию и анемическийсиндром.

Клинически синдром билирубиновой интоксикациихарактеризуется иктеричностью кожи и слизистых, тош-нотой, рвотой, болями в животе, головокружением, голов-ными болями, лихорадкой, в некоторых случаях расстрой-ствами сознания, судорогами. Анемический синдром

239



представлен бледностью кожи и слизистых, расширениемграниц сердца, глухостью тонов, тахикардией, систоличес-ким шумом на верхушке, одышкой, слабостью, головокру- жением. При внутриклеточном гемолизе типична гепато-спленомегалия, при внутрисосудистом или смешанном

гемолизе характерно изменение окраски мочи за счет ге-моглобинурии.

В период гемолитического криза возможны следую-щие осложнения заболевания: острая сердечно-сосудис-тая недостаточность (анемический шок), ДВС-синдром, аре-генераторный криз, острая почечная недостаточность,синдром «сгущения желчи». Период субкомпенсации ге-

молиза также характеризуется повышенной активностьюэритроидного ростка костного мозга и печени, но лишь втой мере, которая не приводит к компенсации основных синдромов. В связи с этим у больного могут сохраняться умеренно выраженные клинические симптомы: бледность,субиктеричность кожи и слизистых, небольшое (или вы-раженное в зависимости от формы болезни) увеличение

печени и /или селезенки. Возможны колебания числа эрит-роцитов от нижней границы нормы до 3,5-3,2 х 10 | 2/л и,соответственно, гемоглобина в пределах 120-90 г/л, а так-

же непрямая гипербилирубинемия до 25-40 мкмоль/л.В периоде компенсации гемолиза интенсивность разру-шения эритроцитов значительно уменьшается, анемичес-кий синдром полностью купируется за счет гиперпродук-

ции эритроцитов в эритроидном ростке костного мозга,при этом всегда повышено содержание ретикулоцитов.В это же время активная работа печени по переводу не-прямого билирубина в прямой обеспечивает понижение уровня билирубина до нормы.

Таким образом, оба основных патогенетических меха-низма, обусловливающих тяжесть состояния больного вовремя гемолитического криза, купируются в периоде ком-пенсации за счет повышенной функции костного мозга ипечени. У ребенка в это время отсутствуют клиническиепроявления гемолитической анемии. В периоде компенса-ции гемолиза также возможны осложнения в виде гемоси-

240



дероза внутренних органов, дискинезии желчных путей,патологии селезенки (инфаркты, подкапсульные разрывы,синдром гиперспленизма).

Структура гемолитических анемийВ настоящее время общепринятым является выделениенаследственных и приобретенных форм гемолитических ане-мий.

Среди наследственных гемолитических анемий в зависи-мости от характера поражения эритроцитов выделяют фор-мы, связанные с нарушением мембраны .эритроцитов (нару-

шение структуры белка мембраны или нарушение лнпидовмембраны); формы, связанные с нарушением активностиферментов эритроцитов (пентозофосфатного цикла, глико-

лиза, обмена глутатиона и прочих) и формы, связанные снарушением структуры или синтеза гемоглобина. При на-следственных гемолитических анемиях сокращение продол-

жительности жизни эритроцитов и преждевременный гемо-

лиз генетически детерминированы: выделяют 16 синдромовс доминантным типом наследования, 29 — с рецессивным и7 фенотипов, передающихся по наследству, сцепленных сХ-хромосомой. Наследственные формы преобладают в струк-туре ГА.

При приобретенных гемолитических анемиях продол- жительность жизни эритроцитов уменьшается под воздей-

ствием различных факторов, поэтому их классифицируютпо принципу уточнения факторов, вызывающих гемолиз.Это анемии, связанные с воздействием антител (иммунные),с механическим или химическим повреждением оболочкиэритроцитов, разрушением эритроцитов паразитом (маля-рия), недостатком витаминов (дефицит витамина Е), с из-менением структуры мембран, обусловленным соматичес-

кой мутацией (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).Помимо указанных выше признаков, общих для всех ге-

молитических анемий, имеются симптомы, патогномоничные для конкретной формы заболевания. Каждая наследствен-ная форма ГА имеет свои дифференциально-диагностичес-

241



кие признаки. Дифференциальный диагноз между различ-ными формами ГА следует проводить у детей в возрастестарше года, так как в это время исчезают анатомо-физио-

логические особенности, свойственные крови детей раннеговозраста: физиологический макроцитоз, колебания количе-

ства ретикулоцитов, преобладание фетального гемоглоби-на, сравнительно низкая граница минимальной осмотичес-кой стойкости эритроцитов.

Наследственные

гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии,

связанные с нарушением мембраныэритроцитов (мембранопатии)

Мембранопатии характеризуются наследственно обусловлен-ным дефектом структуры белка мембраны или нарушением

липидов мембраны эритроцитов. Наследуются аутосомно- доминантно или аугосомно-рецессивно.

Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, тоесть деструкция эритроцитов происходит преимущественнов селезенке, в меньшей степени — в печени.

Классификация гемолитических анемий, связанных с на-рушением мембраны эритроцитов [Идельсон Л. И., 1975]:

1. Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов1) наследственный микросфероцитоз;

2) наследственный эллиптоцитоз;

3) наследственный стоматоцитоз;

4) наследственный пиропойкилоцитоз.

2. Нарушение липидов мембраны эритроцитов

1) наследственный акантоцитоз;

2) наследственная гемолитическая анемия, обусловлен-ная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил-трансферазы;

242



3) наследственная несфероцитарная гемолитическаяанемия, обусловленная увеличением в мембране эрит-роцитов фосфатидилхолина (лецитина);

4) детский инфантильный пикноцитоз.

Нарушение структуры белка мембраныэритроцитов

Наследственный микросфероцитоз (болезньМинковского—Шоффара)

Это гемолитическая анемия, в основе которой лежат струк-турные или функциональные нарушения мембранных бел-ков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.

Заболевание распространено повсеместно, частота встре-чаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается поаутосомно-доминантному типу; около 25 % случаев спора-

дические, обусловленные возникновением новой мутации.

Патогенез

У больных наследственным микросфероцитозом обнару- жен генетически детерминированный дефект белков мем-браны эритроцитов (спектрина и анкирина): либо дефи-цит, либо нарушение функциональных свойств этих белков.

Установлены следующие дефекты белков клеточной мемб-раны:

1. Дефицит спектрина — степень анемии и выражен-ность сфероцитоза прямо коррелируют со степенью

дефицита спектрина. У большинства больных выяв- ляют легкий дефицит спектрина — 75-90 % от нор-мы. Пациенты с уровнем спектрина 30-50 % от нор-

мы имеют тяжелую гемолитическую анемию и зависятот гемотрансфузий.

2. Функциональный дефицит спектрина — отсутствиесвязывающей способности с протеином 4.1 (синтез не-стабильного спектрина).

243



3. Дефицит сегмента 3.4. Дефицит протеина 4.2 (встречается редко).5. Дефицит анкирина (протеина 2.1) — обнаружен у

50 % детей с наследственным сфероцитозом, родите- ли которых здоровы.

Аномальный белок эритроцитарной мембраны обуслов- ливает нарушение транспорта катионов — резко повыша-ется проницаемость мембраны для ионов натрия, что содей-ствует возрастанию интенсивности гликолиза и усилениюметаболизма липидов, изменению объема клетки и форми-рованию стадии сфероцита. Местом деформации и гибелиэритроцитов является селезенка. Формирующийся сферо-

цит при движении на уровне селезенки испытывает меха-ническое затруднение, поскольку в отличие от нормальных эритроцитов сфероциты менее эластичны, что затрудняетих деконфигурацию при переходе из межсинусовых про-странств селезенки в синусы. Потеряв эластичность и спо-собность деформироваться, сфероциты застревают в меж-синусовых пространствах, где создаются неблагоприятные

для них метаболические условия (сниженная концентра-ция глюкозы и холестерина), что способствует еще больше-му повреждению мембраны, увеличению сферичности клеткии окончательному формированию микросфероцитов. Приповторном прохождении селезеночных межсинусовых про-странств секвестрация мембраны достигает такого уровня,что эритроциты гибнут, разрушаясь, поглощаются фагоци-тами селезенки, участвующими во фрагментации эритроци-

тов. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою оче-редь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и

дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. Послеспленэктомии процесс купируется, несмотря на то, что био-химические и морфологические изменения остаются.


Наследственный микросфероцитоз клинически в 50 % слу-чаев проявляется уже в неонатальном периоде; у подавля-ющего большинства больных заболевание начинается доподросткового возраста. Установлено, что раннее появление

244



симптомов заболевания предопределяет более тяжелое те-чение.

Центральное место в клинической картине занимают триведущих симптома, обусловленных внутриклеточной лока-

лизацией гемолиза: желтуха, бледность кожи и слизистых,

сп леномегалия.Интенсивность желтухи может быть различной и опре- деляется уровнем непрямого билирубина. У ряда больных нктеричность кожи и склер может быть единственным сим-птомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Имен-но к этим пациентам относится известное выражение Шоф-фара: «они более желтушны, чем больны». Отличительной

чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсут-ствие желчных пигментов в моче, но отмечается уробили-ну рия.

Бледность кожи и слизистых обусловлена наличием ане-мии и выраженность ее зависит от степени анемии, вне гемо- литического криза бледность менее выражена, в период кри-за — резко.

Степень выраженности спленомегалии вариабельна, навысоте криза селезенка увеличена значительно, при пальпа-ции плотная, гладкая, болезненная. Имеется увеличение пе-чени. В периоде компенсации спленомегалия сохраняется,но выражена в меньшей степени.

У детей в возрасте 4-5 лет нередко имеются желчныекамни, однако желчнокаменная болезнь диагностируется чаще

всего у подростков. Желчнокаменная болезнь встречаетсяприблизительно у 50 % больных, не подвергнутых спленэк-томии.

У пациентов нередко обнаруживаются башенный череп,готическое небо, широкая переносица, аномалии зубов, син-

дактилия, полидактилия, гетерохромия радужной оболочки.При тяжелом, прогрессирующем течении заболевания воз-

можны задержка роста, умственное недоразвитие, гипогени-тализм.В зависимости от тяжести выделяют три формы заболе-

вания. При легкой форме общее состояние удовлетвори-тельное, гемолиз и спленомегалия выражены незначитель-но. При среднетяжелой форме отмечается легкая или

245



к; Таблица 37

Классификация наследственного сфсроцитоза и показания к спленэктомии[EberS.W. etal., 1990]

Признаки

Гемоглобин (г/л)Количество ретикулоцитов (%)

Ретикулоцитарный индексСодержание спектрина в эрит-роците (в % от нормы)2

Осмотическая стойкость

Аутогемолизбез глюкозы (%)в присутствии глюкозы

Спленэктомия

Клинические симптомы

Норма

110-160

<3

<1,8100

Норма

>60<10

Классификация сфероцитоза Лёгкий

110-1503,1-6

1,8-380-100

Норма или не-значительноснижена

>60>1 0

Обычно нетнеобходимости

Отсутствую г

Средней тяжести80-120

>6

> 350-80

Резко снижена

0-80> 10

Необходимо выполнить донаступления пубертатаБледность, арегенераторный

криз, спленомегалия, ЖКБ

Тяжелый

60-80

>10

40-60

Резко снижена

50>10

Показана, лучше выполнятьпосле 3 летБледность, арегенераторный

криз, спленомегалия, ЖКБ

1 Значения до трансфузии.2 Норма (х~± Sx) : 226 + 54 х 10' клеток.



умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпи-зодами желтухи, выраженной спленомегалией. При тяже-

лой форме наблюдается выраженная анемия, при которойнеобходимы повторные гемотрансфузии, могут возникатьарегенераторные кризы, наблюдается замедление роста.

Классификация наследственного сфероцитоза по степенитяжести представлена в табл. 37.

Арегенераторный криз является тяжелым осложнениемгемолитического криза, во время которого появляются сим-птомы гипоплазии костного мозга с избирательным пораже-нием эритроидного ростка. Полагают, что развитие арегене-раторного криза, как правило, обусловлено присоединением

вирусной инфекции, вызванной парвовирусом В19. Арегене-раторные состояния костного мозга длятся от нескольких

дней до 2 недель, обусловливают тяжелую анемию и могут явиться основной причиной смерти больного. Клиническинаблюдается выраженная бледность кожи и слизистых обо-

лочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер, увеличение селезенки отсутствует или выражено незначи-

тельно и не наблюдается соответствия выраженности спле-номегалии тяжести анемического криза. Отсутствует рети-кулоцитоз, вплоть до полного исчезновения ретикулоцитовиз периферической крови. У ряда детей обнаруживаетсятромбоцитопения. Арегенераторные кризы наблюдаются пре-имущественно у детей в возрасте 3-11 лет и, несмотря насвою тяжесть, имеют обратимый характер.

Течение анемии Минковского— Шоффара волнообразное,вслед за развитием криза улучшаются клинико-лаборатор-ные показатели и наступает ремиссия, продолжающаяся отнескольких месяцев до нескольких лет.

Диагноз

Диагноз подтверждается семейным анамнезом и рядом лабораторных исследований.


В гемограмме обнаруживается нормохромная гиперрегене-раторная анемия различной степени выраженности. Содер-

247



жание ретикулоцитов зависит от тяжести анемии и пери-ода заболевания и колеблется от 50-60 до 500-600 %<>; мо-гут появляться нормоциты. При морфологическом иссле-

довании мазка красной крови обнаруживают характерныеморфологические особенности: наряду с нормальными

эритроцитами имеются микросфероциты — маленькие, ин-тенсивно окрашенные клетки без характерного для нор-мальных эритроцитов центрального просветления. Коли-чество микросфероцитов может колебаться в пределах от5-10 % до абсолютного большинства. Установлено, что чембольше количество микросфероцитов, тем интенсивнеегемолиз. В период гемолитического криза может отме-чаться лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорениеСОЭ.

Биохимически наблюдается непрямая гипербилирубине-мия, степень которой зависит от тяжести гемолитическогокриза. Уровень гаптоглобина снижается.

В стернальном пунктате имеется гиперплазия эритроид-ного ростка, лейкоэритробластнческое соотношение умень-шено до 1 : 2, 1 : 3 (против 4 : 1 в норме) за счет клеток эрит-

роидного ростка.После выхода больного из гемолитического криза в пе-

риоде компенсации гемолиза для подтверждения диагнозапроводят эритроцитометрию с построением кривой Прайс — Джонса и определяют осмотическую резистентность эрит-роцитов. Для больных наследственным микросфероцито-зом характерно уменьшение диаметра эритроцитов —

средний диаметр эритроцитов менее 6,4 мкм (диаметр нор-мальных эритроцитов 7,2-7,9 мкм) и смещение эритроци-тометрической кривой Прайс-Джонса влево (см. рис 2).Патогномоничным признаком является изменение осмоти-ческой резистентности эритроцитов. Нормальные показа-тели составляют: для минимальной резистентности (нача- ло гемолиза) в 0,44 % растворе NaCl и для максимальной

(полный гемолиз) — в 0,32-0,36 % растворе NaCl. Типич-ным для заболевания является снижение минимальной ре-зистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в0,6-0,65 % растворе NaCl. Максимальная осмотическая ре-

248



зистентность может быть даже несколько повышенной — в0,3-0,25 % растворе NaCl.


Проводят при отсутствии указаний на наследственный ха-рактер анемии, а также в атипичных случаях.У новорожденных исключают гемолитическую болезнь,

фетальный гепатит, атрезию желчевыводящих протоков, сим-птоматические желтухи при сепсисе, внутриутробных ин-фекциях (цитомегалия, токсоплазмоз, герпес).

В грудном и старшем возрасте необходимо исключить

вирусный гепатит, несфероцитарную гемолитическую анемию,аутоиммунную гемолитическую анемию.В старшем возрасте также дифференцируют от наслед-

ственных конъюгационных желтух (синдром Жильбера и другие), хронического гепатита, билиарного цирроза пече-ни.

Редкие формы наследственных анемий,обусловленных нарушением структурыбелков мембраны эритроцитов

Характеристика более редких форм наследственных гемо- литических анемий, обусловленных молекулярными дефек-тами структуры белков мембраны эритроцитов, вследствиечего изменяется форма эритроцитов, способствующая раз-

витию гемолиза, представлена в табл. 38. Гемолиз при дан-ных формах анемий происходит внутриклеточно. Анемияимеет разную степень выраженности — от легкой до тяже-

лой, требующей гемотрансфузий. Отмечается бледностькожи и слизистых, желтуха, спленомегалия, возможно раз-витие желчнокаменной болезни.

Нарушение структуры липидов мембраны эритроцитов

Характеристика наследственных гемолитических анемий,обусловленных нарушением структуры липидов мембраныэритроцитов, представлена в табл. 39.

249



оТаблица 38

Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных-нарушениемструктуры белков мембраны эритроцитов




К З

C Таблица 39

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидовмембраны эритроцитов

Он0 0



Детский инфантильный пикноцитоз

К заболеваниям, обусловленным нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, относится также детскийинфантильный пикноцитоз, который не является стойкойнаследственной патологией и имеет преходящий характер

и благоприятный прогноз.Этиология заболевания неизвестна.Предполагают, что инфантильный пикноцитоз — синд-

ром, наблюдаемый при ряде состояний: у недоношенных после гемолитической анемии, почечной недостаточности,

у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД, при инфекциях, воз-можно при дефиците витамина Е.

Пикноцнт — это эритроцит неправильной формы, интен-сивно окрашенный, имеющий множество шиловидных отро-стков, обычно меньших размеров, чем нормальный эритро-цит.

Минимальная степень пикноцитоза наблюдается у детейпервых 3 месяцев жизни, причем она наиболее выражена у недоношенных детей. Установлено, что у доношенных ново-

рожденных содержится 0,3—1,9 % пикноцитов, в то времякак у недоношенных — 0,3-5,6 % пикноцитов. У взрослых их число не превышает 0,3 %. После 3-месячного возрастаколичество пикноцитов резко уменьшается. Если в силу ка-ких-либо причин оно не снижается и достигает 30-50 %,возникают клинические признаки заболевания.

Клинически пикноцитоз характеризуется желтухой, ане-

мией и спленомегалией. Желтуха может отсутствоватьвплоть до третьей недели жизни, а явления анемии могутвозникать в возрасте 1 мес. Тяжесть гемолитического про-цесса параллельна количеству пикноцитов в периферичес-кой крови.

Наследственные гемолитические анемии,обусловленные нарушением активностиферментов эритроцитов

Ферментопатии или несфероцитарные гемолитические ане-мии характеризуются наследственно обусловленным сни-

254



жением активности или нестабильностью эритроцитарных ферментов. Наследуется аутосомно-рецессивно или поХ-сцепленному рецессивному типу. Наиболее тяжелые ге-молитические проявления отмечаются, как правило, у гомо-зиготных носителей с практически полным отсутствием ак-

тивности ферментов в эритроцитах. При ферментопатиях отсутствуют какие-либо морфологические изменения в эрит-роцитах. Осмотическая резистентность эритроцитов не из-меняется. Диагноз основывается на определении активнос-ти фермента в эритроцитах.

Классификация наследственных гемолитических анемий,связанных с нарушением активности ферментов эритроци-

тов [Идельсон Л. И., 1975]:

1. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-тивности ферментов пентозофосфатного цикла:

1) дефицит активности Г-б-ФД (глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы);

2) дефицит активности 6-ФГД (6-фосфоглюконатде-гидрогеназы).2. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-

тивности ферментов гликолиза:

1) дефицит активности пируваткиназы;

2) дефицит активности триозофосфатизомеразы;

3) дефицит активности глюкозофосфатизомеразы(ГФИ);

4) дефицит активности 2,3-дифосфоглицератмутазы;

5) дефицит активности гексокиназы;

6) дефицит активности фосфоглицерокиназы;

7) дефицит активности фосфофруктокиназы.

3. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-тивности ферментов обмена глутатиона:

1) дефицит активности синтетазы глутатиона;

2) дефицит активности редуктазы глутатиона;

255



3) дефицит активности пероксидазы глутатиона;

4. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ак-тивности ферментов, участвующих в использовании АТФ.

1) дефицит активности АТФ-азы;2) дефицит активности аденилаткиназы.

5. Гемолитические анемии, связанные с нарушением об-мена нуклеотидов: дефицит активности рибофосфат-пирофосфаткиназы.

6. Гемолитические анемии, обусловленные нарушением

активности ферментов, участвующих в синтезе пор-фнринов:

1) эритропоэтическая уропорфирия;

2) эритропоэтическая протопорфприя.Самой распространенной ферментопатией является дефи-

цит Г-6-ФД — выявлен приблизительно у 300 млн человек;на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обна-руженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; ос-тальные типы ферментных дефектов эритроцитов встреча-ются редко.

Дефицит активностиглюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)

Распространенность

Дефицит Г-6-ФД неравномерно распределен среди насе- ления разных стран: чаще всего встречается у жителей ев-ропейских государств, расположенных на побережьеСредиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов,

а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток Г-6-ФД широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербай-

джане. Известно, что больные тропической малярией, име-ющие дефицит Г-6-ФД, реже погибали, поскольку эритро-циты с недостаточностью фермента содержали меньше

256



малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты.Среди русского населения дефицит активности Г-б-ФДвстречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается по-всеместно, степень выраженности дефицита варьирует у раз-

ных этнических групп. Установлены следующие вариантынедостаточности фермента в эритроцитах: А +, А", В+, В" и ва-риант Canton.

Вариант Г-б-ФД В+ — нормальный (100 % активностьГ-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.

Вариант Г-б-ФД В" — средиземноморский; активностьэритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низ-кая, часто менее 1 % от нормы.

Вариант Г-б-ФД А +- активность ферментов в эритро-цитах почти нормальная (90 % активности вариантаВ+)

Вариант Г-б-ФД А" — африканский, активность фер-мента в эритроцитах составляет 10-15 % от нор-

мы.Вариант Г-б-ФД Canton — у жителей Юговосточной

Азии; активность фермента в эритроцитах сниженазначительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент ва-рианта А" по электофоретической подвижности и некото-рым кинетическим свойствам очень близок с нормальными

вариантами Г-б-ФД В+ и А +. Различия между ними заклю-чаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроци-тах активность фермента варианта А почти не отличаетсяот таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах кар-тина резко меняется. Это связано с тем, что период полу- жизни в эритроцитах фермента варианта А приблизитель-но в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В(62 дня). То есть недостаточная активность Г-б-ФД вари-анта А" является результатом значительно более быстрой,чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

Частота разных типов недостаточности Г-б-ФД колеб- лется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отве-

9 Зак №941 2 5 7



чающих» гемолизом на действие провоцирующих факто-ров, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях

достигает 30 %.

Недостаточность Г-6-ФД наследуется рецессивно, сцеп- лена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозигот-

ными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %)носителями дефекта. У мужчин активность фермента обыч-но ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клиническиепроявления болезни.

Патогенез

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит вобеспечении достаточного образования восстановленногоникотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для пре-вращения окисленной формы глутамина в восстановлен-ную. Этот процесс необходим для физиологической дезак-тивации соединений окислителей, таких как перекисьводорода, накапливающихся в эритроците. При снижении

уровня восстановленного глутатиона или активности Г-6-ФД,необходимого для поддержания его в восстановленнойформе, под влиянием перекиси водорода происходит окис-

лительное денатурирование гемоглобина и белков мемб-раны. Денатурированный и преципитированный гемогло-бин находится в эритроците в виде включений — телецГейнца —Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро уда-

ляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосу- дистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраныи гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндоте-

лиальной системы и эритроцит приобретает вид «надку-санного» (дегмацит).


Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого воз-раста. Выявляют пять клинических форм проявления не- достаточности Г-6-ФД в эритроцитах.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связан-ная с серологическим конфликтом (групповой или Rh-несовместимостью).

258



Ассоциируется с вариантами Г-6-ФД В (средиземномор-ский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальян-цев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможны-ми провоцирующими факторами заболевания являются при-

ем матерью и ребенком витамина К; использование приобработке пупочной ранки антисептиков или красителей;использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолити-ческой анемии, но доказательства серологического конф-

ликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Вы-

раженность гииербилирубинемии может быть различной,возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

2. Хроническая несфероцитарная гемолитическая ане-мия

Встречается преимущественно у жителей Северной Ев-ропы .

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрос-

лых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркур-рентных инфекций и после приема лекарств. Клиническиотмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкаяиктеричность, незначительная спленомегалия.

3. Острый внутрисосудистый гемолиз.Возникает у внешне здоровых детей после приема ле-

карств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците Г-6-ФД. К группе лекарст-венных средств, обязательно вызывающих гемолиз, отно-сятся: противомалярийные препараты, сульфаниламид-ные препараты, нитрофураны. Список лекарственных ирастительных препаратов, опасных для лиц с недостаточ-ной активностью Г-6-ФД в эритроцитах, представлен втабл. 40.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как пра-вило, через 48-96 ч после приема больным лекарственногопрепарата, обладающего окислительными свойствами.

259



N3

оТаблица 40

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности Г-6-ФДв эритроцитах

Препараты, вызывающие клинически

выраженный гемолиз

Препараты, в некоторых случаях обладающие

гемолитическим действием, но не вызывающие клинически

выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например,

при отсутствии инфекции)

1. Анальгетики и антипиретики

Ацетанилид Фенацетин, ацетилсалициловая кислота (большие дозы),антипирин, аминопирин, парааминосалициловая кислота

2. Противомалярийные препараты

Пентахин, памахин, примахин, хиноцид Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин(дараприм), плазмохин

3. Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламид, сульфапиридин, сульфацетамид, салазо-сульфапиридин, сульфаметоксипиридазин (сульфапири-

дазин), сульфацил-натрий, сульфаметоксазол (бактрим)

Сульфадиазин (сульфазин), сульфатиазол, сульфамеразин,сульфазоксазол

4. Нитрофураны

Фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин,фуразолин, нитрофурантоин


Препараты, вызывающие клинически

выраженный гемолиз

Препараты, в некоторых случаях обладающие

гемолитическим действием, но не вызывающие клинически

выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например,

при отсутствии инфекции)

5. Сульфоны

Диаминодифенилсульфон, тиазольфон (промизол) Сульфоксон6. Антибиотики

Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина натриевая соль,амфотерицин В

7. Туберкулостатические препараты

Натрия параамоносалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изо-никотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид,римифон, фтивазид, тубазид)

8. Другие лекарственные препараты

Нафтолы (нафталин), фенилгидразин, толуидиновыйсиний, тринитротолуол, неосальварсан, налидоксоваякислота (невиграмон)

Аскорбиновая кислота, метиленовый синий, димеркапрол,витамин К, колхицин, нитриты

9. Растительные продукты

Конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника



Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от сте-пени недостаточности фермента и дозы принятого препа-рата.

Клинически во время острого гемолитического криза об-щее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная голов-

ная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и скле-ры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная иболезненная; селезенка не увеличена. Наблюдаются повтор-ная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул.Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза -появление мочи цвета черного пива или крепкого раствораперманганата калия. При очень интенсивном гемолизе воз-

можно развитие острой почечной недостаточности и ДВС-синдрома, которые могут привести к летальному исходу.После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз по-степенно прекращается.

4. Фавизм.Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia

fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобо-

вых. Фавизм может возникать при первом контакте с бо-бами или наблюдаться у лиц, которые ранее употреблялиэти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети ввозрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесспротекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания воз-можны в любом возрасте. Промежуток времени между упот-

реблением конских бобов и развитием гемолитическогокриза составляет от нескольких часов до нескольких дней.Развитию криза могут предшествовать продромальные при-знаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли впояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитическийкриз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобину-рией, сохраняющейся до нескольких дней.

5. Бессимптомная форма. Лабораторные данные

В гемограмме больных с дефицитом Г-6-ФД выявляютнормохромную гиперрегенераторную анемию различной тя-

262



жести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некото-рых случаях достигая 600-800 %о, появляются нормоциты.Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктацияэритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны оскол-ки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитичес-

кого криза, а также в периоде компенсации гемолиза послеспециальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно об-наружить тельца Гейнца —Эрлиха. В период криза, крометого, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарнойформулы влево.

Биохимически наблюдается повышение концентрациибилирубина за счет непрямого, резкое увеличение уров-

ня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.В костномозговом пунктате выявляется резкая гипер-

плазия эритроидного ростка, количество эритроидных кле-ток может достигать 50-75 % от общего числа миелокари-оцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Для верификации недостаточности Г-6-ФД в эритроци-тах используют методы прямого определения активности

фермента в эритроците. Исследование проводят в периодекомпенсации гемолиза.

Для подтверждения наследственной природы заболева-ния активность Г-6-ФД необходимо определить и у род-ственников больного.


Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопа-тиями, аутоиммунной гемолитической анемией.

Дефицит активности пируваткиназы

Дефицит активности пируваткиназы является второйпо частоте причиной наследственных гемолитических ане-

мий после дефицита Г-6-ФД. Наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется хронической гемолитической(несфероцитарной) анемией, встречается с частотой1:20 000 в популяции, наблюдается во всех этнических группах.

263



Патогенез

Из-за недостаточности пируваткиназы в эритроците воз-никает блок гликолиза, что приводит к недостаточной ге-нерации аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В ре-зультате снижения уровня АТФ в зрелом эритроците

нарушается транспорт катионов — потеря ионов калияи отсутствие увеличения концентрации ионов натрия вэритроците, вследствие чего снижается концентрация од-новалентных ионов и наступает дегидратация клетки.

Клиника

Заболевание может обнаруживаться в любом возрасте, но

чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. Гемо- литические кризы возникают спонтанно или провоциру-ются инфекционными заболеваниями, лекарственные пре-параты на усиление гемолиза практически не влияют.Гемолиз локализуется внутриклеточно, происходит рав-номерно в различных органах, содержащих ретикулоэн-

дотелиальные клетки. У больных выявляется бледность

кожных покровов, желтуха, спленомегалия. Клиническиепроявления варьируют от тяжелого гемолитического про-цесса до легкой, практически полностью компенсирован-ной анемии.


В гемограмме обнаруживают нормохромную гиперрегене-

раторную анемию различной степени, отмечаются анизопой-килоцитоз, полихромазия, возможно наличие макроцитов,овалоцитоза, могут обнаруживаться единичные акантоци-ты или пикноциты. Сфероцитоз и тельца Гейнца в эрит-роцитах отсутствуют.

Диагноз

Основывается на определении активности пируваткиназыв эритроцитах, как правило, активность снижена до 5—20 %от нормы. Для подтверждения наследственной природы за-болевания необходимо обследовать родителей и родствен-ников больных.

264



Дефицит активностиглюкозофосфатизомеразы (ГФИ)

Это третья по частоте причина несфероцитарной гемолити-ческой анемии.

Заболевание распространено повсеместно. Наследова-ние аутосомно-рецессивное; гемолиз локализуется внутри-клеточно.

ГФИ является вторым ключевым ферментом в анаэроб-ном пути утилизации глюкозы — фермент превращает глю-козо-6-фосфат во фруктозо-б-фосфат (Ф-6-Ф).

Клиника

У гетерозиготов активность ГФИ в эритроцитах составля-ет 40-60 % от нормы, болезнь протекает бессимптомно.У гомозиготов активность фермента составляет 14-30 % отнормы, заболевание протекает в виде гемолитической ане-мии. Первые проявления болезни могут наблюдаться ужев неонатальном периоде — отмечаются выраженная жел-туха, анемия, спленомегалия. В более старшем возрасте ге-

молитическая анемия выражена различно — от легкой дотяжелой степени. Гемолитические кризы провоцируются ин-теркуррентными заболеваниями. Поскольку ГФИ содержит-ся и в других тканях, наряду с гемолитической анемиеймогут наблюдаться мышечная гипотония, задержка умствен-ного развития.

Диагноз Диагноз основывается на определении активности ГФИ вэритроцитах. Наследственный характер заболевания под-тверждают обследованием родителей и родственников боль-ного.

Наследственные гемолитические анемии,

связанные с нарушением структуры или

синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии)

Гемоглобинопатии — это наследственно обусловленныеаномалии синтеза гемоглобинов человека, проявляющиеся

265



либо изменениями первичной структуры молекулы гемо-глобина («качественные» гемоглобинопатии), либо нару-шением соотношения или отсутствием синтеза одной изглобиновых цепей с неизмененной первичной структурой(«количественные» гемоглобинопатии). Гемоглобинопатии

наследуются аутосомно-доминантно, клинические проявле-ния чрезвычайно вариабельны — от бессимптомных форм(латентное носительство аномального гемоглобина) дотяжелых, с постоянными признаками гемолитической ане-мии.

Клиническая классификациягемоглобинопатии [Токарев Ю. Н., 1983]

1. Гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первич-ной структуры молекулы гемоглобина (качественныеили структурные гемоглобинопатии):

1) серповидно-клеточная болезнь, включающая соб-ственно серповидно-клеточную анемию и ее варианты(гемоглобинопатия S-группы);

2) гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.),характеризующиеся относительно доброкачественнымтечением;

3) гемоглобинопатии, при которых аномальные моле-кулы ведут к нарушению способности эритроцитов

переносить кислород (заболевания, обусловленныеналичием гемоглобинов М-группы);

4) врожденные (так называемые несфероцитарные)гемолитические анемии, обусловленные присутствиемнестабильных гемоглобинов (Цюрих, Кельн);

5) бессимптомные гемоглобинопатии (HbG, Дагестан

и другие).2. Гемоглобинопатии, вызванные снижением синтеза по-

липептидных цепей, входящих в состав нормальных гемоглобинов (количественные гемоглобинопатии илиталассемии):

266



1) вызванные нарушением синтеза ос-цепи: ос-талас-семия и заболевания, обусловленные наличием гемо-глобинов Н и Барта;

2) вызванные нарушением синтеза Р-цепи: Р-талассе-мия.

3. Гемоглобинопатии, обусловленные двойными гетеро-зиготными состояниями (по гену талассемии и гену одной из аномалий структуры гемоглобина) — гемо-глобинопатии ETh, CTh и пр.

4. Аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся раз-витием заболеваний:

1) наследственное персистирование фетального гемо-глобина;

2) другие виды (связанные с хромосомными наруше-ниями и др.).

Установлено, что на земном шаре насчитывается около240 млн человек, страдающих гемоглобинопатиями. Ежегоднов мире рождается и умирает 200 тыс. больных детей (ВОЗ,

1983).

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии

Широко распространены среди жителей тропической Аф-рики и в некоторых областях Индии, реже встречаютсяв странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Вос-

тока, в Америке. В связи с широкой миграцией населе-ния в последнее время стали встречаться и в ЗападнойЕвропе.

Основной дефект при данной патологии заключается ввыработке HbS в результате спонтанной мутации и деле-ции гена Р-глобина на хромосоме 11, что приводит к заменевалина на глутаминовую кислоту в положении VI Р-поли-

пептидной цепи (а2, Р2, 6 вал). Дезоксигенация обусловли-вает откладывание дезоксигенированных молекул аномаль-ного гемоглобина в виде мононитей, которые в результатеагрегации превращаются в кристаллы, изменяя тем самыммембрану эритроцитов, что, в конечном итоге, сопровожда-

267



ется формированием серповидных клеток. Считается, чтоналичие в организме гена серповидно-клеточной анемиипридает больному определенную степень резистентности к малярии.

Носительство признака серповидно-клеточнойанемии (гетерозиготная форма, AS)

Наличие у человека гена серповидно-клеточной анемии вгетерозиготном состоянии обычно сопровождается добро-качественным течением заболевания. Среди афроамерикан-цев примерно 8 % гетерозиготы по HbS. Отдельные эрит-

роциты носителей аномального признака содержат смесьнормального гемоглобина (НЬА) и серповидного гемо-глобина (HbS). Доля HbS составляет от 20 до 45 %. Притакой пропорции в физиологических условиях процесс«серпления» не возникает. Состояние носительства при-знака серповидно-клеточной анемии не оказывает влиянияна продолжительность жизни. Носителям следует избегатьситуаций, которые могут сопровождаться гипоксией (по-

леты на самолетах, подводное плавание).

Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия (СКА) — это тяжелая хро-ническая гемолитическая анемия, возникающая у лиц го-мозиготных по серповидному гену, сопровождающаяся вы-

соким уровнем смертности. Чаще всего это заболеваниевстречается у выходцев из Африки. Частота СКА состав-

ляет 1 : 625 новорожденных. Гомозиготы не синтезиру-ют НЬА, их эритроциты содержат 90-100 % HbS.

Патогенез

Замещение глутаминовой кислоты валином приводит к

тому, что при рН 8,6 у HbS вместо отрицательного элек-трического заряда, характерного для НЬА, появляется ней-тральный, а это усиливает связь одной молекулы гемогло-бина с другой. Смена заряда приводит к развитию у всеймолекулы HbS структурной неустойчивости и к уменьше-

268



нию растворимости восстановленной (отдавшей кислород)

формы HbS. Установлено, что НЬА, отдавший кислород,

растворим в воде меньше НЬА, насыщенного кислородом.

Растворимость HbS, отдавшего кислород, уменьшается в

100 раз. Внутри эритроцита гемоглобин переходит в со-

стояние геля, а при пониженном парциальном давлениикислорода осаждается в виде тактоидов — веретенообраз-

ных остроконечных кристаллов. Тактоиды растягивают

эритроциты, придавая им серповидную форму и способ-

ствуя их разрушению. Появление серповидных эритроци-

тов значительно повышает вязкость крови, что в свою

очередь уменьшает скорость кровотока и приводит к за-

купорке мелких капилляров. Образованию геля внутри

эритроцита кроме гипоксии способствует ацидоз (умень-

шение показателя рН от 8,5 до 6,5 снижает степень срод-

ства гемоглобина к кислороду) и повышение температуры

(до 37,0 °С).Образование серповидных клеток имеет значение в даль-

нейшем патогенезе болезни. S-эритроцит теряет пластич-ность, подвергаясь гемолизу, повышается вязкость крови,

возникают реологические нарушения, поскольку серповид-

ные эритроциты застревают в капиллярах с последующи-

ми тромбозами (окклюзией) сосудов. В кровоснабжаемых

участках тканей вследствие тромбозов возникают инфарк-

ты, сопровождаемые гипоксией, которая в свою очередь

способствует образованию новых серповидно-клеточных эритроцитов и гемолизу. Патогенез СКА представлен на

схеме 8.


Заболевание протекает в виде эпизодов болевых присту-

пов (кризов), связанных с окклюзией капилляров в резуль-

тате спонтанного «серпления» эритроцитов, чередующих-ся с периодами ремиссии. Кризы могут провоцироваться

интеркуррентными заболеваниями, климатическими усло-

виями, стрессами, возможно спонтанное возникновение

кризов.

269



Схема 8. Патогенез серповидно-клеточной анемии [Pearson M. А.,1985].

270



Клинические проявления заболевания обычно появляются

к концу первого года жизни. У новорожденных детей пре-

обладает фетальный гемоглобин (HbF), по мере снижения в

постнатальном периоде HbF растет концентрация HbS. Внут-

рисосудистое «серпление» и признаки гемолиза могут обна-

руживаться уже в возрасте 6-8 нед, однако клиническиепроявления заболевания, как правило, не характерны до 5-

6-месячного возраста.

Больные СКА имеют типичный только для этого забо-

левания внешний вид: удлиненный нижний сегмент тела,

дорсальный кифоз и люмбальный лордоз, готическое небо,

выступающий лоб, башенный череп, значительное удлине-

ние конечностей, которое зависит от замедления процессов

окостенения в эпифизах, общей задержки созревания кос-

тей. Характерно отставание в физическом и половом раз-

витии. В возрасте до 2 лет показатели физического разви-

тия соответствуют норме, затем в возрасте 2—6 лет рост и

вес значительно замедляются, причем отставание в весе

выражено в большей степени, чем в росте. К концу подро-

сткового периода больные дети обычно догоняют здоро-

вых по росту, отставание в весе сохраняется. Отмечается

задержка полового созревания, у мальчиков пубертатный

возраст наступает в 16-18 лет, у девочек — в 15-17 лет.

Уровень интеллектуального развития у больных нормаль-

ный.

У всех больных наблюдается бледность кожи и слизис-

тых, желтушность, усиливающаяся с возрастом. Начиная с

6 мес жизни у больных пальпируется селезенка, в начале

заболевания размеры селезенки увеличены значительно, на

более поздних этапах, вследствие развития фиброза на фоне

повторных инфарктов, селезенка уменьшается в размерах

(аутоспленэктомия) и у детей старше 6 лет спленомегалию

обнаруживают редко. Хотя размеры селезенки в начале за-болевания значительно увеличены, клинически отмечается

функциональный гипоспленизм. Лабораторно при функ-

циональном гипоспленизме в периферической крови воз-

можен транзиторный тромбоцитоз, в эритроцитах обнару-

живают тельца Жолли. У больных с аутоспленэктомией

271



появляются мишеневидные клетки и акантоциты. У части детей имеется гепатомегалия. Нередко выявляется кардио-мегалия. Характерна аденопатия, инволюция миндалин у таких детей происходит медленно. У больных уже к возра-сту 3-4 лет возможно развитие желчнокаменной болезни,

частота холелитиаза у больных в возрасте 2-4 лет состав- ляет 12 %, в возрасте 15—18 лет — 42 % ; довольно частовстречается язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Заболевание протекает хронически, больные тяжелой фор-мой СКА живут около 20 лет. Периодически отмечаютсяострые состояния — кризы. Различают два типа кризов:клинические (болевые или вазоокклюзионные), при кото-

рых показатели состава гемоглобина и ретикулоцитов в ос-новном не отличаются от нормы; гематологические, с резкимснижением уровня гемоглобина и ретикулоцитозом. Неред-ко кризы сочетаются.

Клинические кризы (болевые, вазоокклюзионные, рев-,матоидные и абдоминальные) являются наиболее частымвариантом заболевания. Могут быть спровоцированы ин-фекциями или возникают спонтанно. Болевой синдром свя-зан с возникновением инфарктов вследствие окклюзии со-судов серповидными эритроцитами. Инфаркты могут бытьв костном мозге, костях и надкостнице, периартикуляр-ных тканях суставов. Основной признак вазоокклюзион-ных кризов — боль различной интенсивности, сопровож-

дающаяся температурной реакцией, отеком в областипоражения, воспалительной реакцией. Первым проявле-нием заболевания в грудном возрасте может стать сим-метричное болезненное опухание кистей рук и стоп (вслед-ствие окклюзии плюсневых и пястных костей) —серповидно-клеточный дактилит. Рентгенологически вы-

является деструкция костной ткани, сопровождающаясяпериостальной реакцией. У больных старшего возрастаотмечаются болезненность и опухание крупных суставови окружающих их тканей. Инфаркты анатомических струк-тур, располагающихся в полости живота, приводят к воз-никновению абдоминальных болей, напоминающих кли-нику острого живота. Серьезную опасность представляют

272



острые неврологические нарушения, отмечающиеся при-мерно у 25 % больных, в том числе припадки, тромботи-ческие и геморрагические инсульты, транзиторные ише-мические приступы. Мозговые инсульты — результатокклюзии крупного сосуда, возникают в основном у детей(примерно у 7 % больных; частота в среднем составляет1,7 % в год в течение первых 20 лет жизни, причем часто-та инсультов максимальна у детей в возрасте 5-10 лет),могут оставлять после себя необратимые последствия ввиде гемиплегий и в 70 % случаев при отсутствии лечениярецидивируют в течение 3 лет. У взрослых больных воз-можно возникновение острых геморрагических инсультов

в результате неоваскуляризации и образования аневризмсосудов головного мозга. Развиваются инфаркты легких,которые трудно отдифференцировать от пневмонии, у боль-ного отмечаются одышка, кровохарканье. У детей острыйторакальный синдром отличается более тяжелым течени-ем и является самой частой причиной гибели больных.Смерть наступает в результате прогрессирующей дыха-

тельной недостаточности и множественных инфарктоввнутренних органов. Острый торакальный синдром выз-ван появлением в микрососудистом русле легких серпо-видных клеток и проявляется нарушениями дыхания, бо-

лью в грудной клетке или животе, лихорадкой. Данныерентгенографии грудной клетки в момент возникновениясиндрома, как правило, нормальные, но впоследствии час-

то обнаруживают инфильтраты (при тяжелом течении по-ражаются несколько долей). В 50 % случаев предраспо-

лагающими факторами являются инфекции верхних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae,Mycoplasma, Chlamydia; в 15 % случаев причиной разви-тия ОТС может быть жировая эмболия легких. В костноммозге возникают некрозы, инфаркты, развивается жиро-

вая эмболия, для которой характерны лихорадка, беспо-койство, тревога, расстройство сознания, кома и другиенарушения психоневрологического статуса. Могут отме-чаться тромбоцитопения и клиническая картина ДВС-син-

дрома. Большое значение придается исследованию глаз-

273



ного дна — жировые эмболы обнаруживаются в сосудах сетчатки. Проявлением вазоокклюзионного криза являет-ся также острая патология мочеполовой системы. Реци-

дивирующий приапизм наблюдается более чем у 50 %мужчин с СКА. Предрасполагающими к возникновениюприапизма факторами являются половой акт, мастурба-ция, инфекции, локальная травма. Лечение приапизма дол-

жно быть начато в течение первых 12 часов, назначаютзаменные переливания крови с целью уменьшения эрек-ции, предотвращения рубцевания и развития импотенции.Если консервативное лечение неэффективно, прибегают к

хирургическому вмешательству, обеспечивающему деком-прессию пещеристых тел. Появление серповидных кле-ток в мозговом слое почки обусловливает возникновениенекроза почечных сосочков и гематурии. Окклюзия сер-повидными эритроцитами сосудов печени проявляется бо-

левым синдромом, симулирующим острый холецистит иливирусный гепатит, выраженной гепатомегалией, резким на-

растанием билирубина (главным образом, прямого) и ак-тивности аминотрансфераз. Возможны фулминантная пе-ченочная недостаточность, массивный холестаз, развитиеэнцефалопатии и шока, что требует заменного перелива-ния крови.

У больных СКА выявляют изменения в системе гемоста-

за. Отмечаются гиперкоагуляция, выраженная внутрисосу- дистая активация и агрегация тромбоцитов, повышение уров-ня фактора Виллебранда, повышение концентрациифибриногена, дефицит протромбинов С и S, что значительно

увеличивает риск возникновения тромбозов. Изменения всистеме гемостаза имеют значение в генезе вазоокклюзион-ных кризов.

Гематологические кризы встречаются чаще у детей. Вы- деляют 4 вида кризов: апластический, гемолитический, мега- лобластный и секвестрационный.

Наиболее тяжелый — апластический криз. Может на-блюдаться в любом возрасте. Провоцируется инфекцией, выз-ванной парвовирусом В19. В результате временного пре-кращения образования эритроцитов резко падает уровень

274



гемоглобина (<10 г/л), исчезают ретикулоциты. Наступа-ет аплазия только эритроидного ростка. Отмечаются блед-ность кожи и слизистых оболочек, лихорадка, боли. Могутбыть признаки сердечной недостаточности. Заканчиваетсяспонтанно через 10-14 дней, в периферической крови появ-

ляются нормоциты и ретикулоциты, количество которых мо-' жет достигать 500-600 %о; постепенно повышается уровеньгемоглобина.

Гемолитический криз развивается в результате резкогогемолиза эритроцитов. Кроме бледности и лихорадки дляэтого криза характерно нарастание желтушности. Чаще всеговозникает у больных, одновременно страдающих дефици-том Г-6-ФД, провоцируется приемом лекарств или острымиинфекциями.

Мегалобластный криз — отмечается резкое снижение ге-моглобина и ретикулоцитов, в костном мозге выявляется ме-галобластная гиперплазия эритроидного ростка. При этомкризе большое значение придается хроническому дефициту фолиевой кислоты.

Секвестрационный криз происходит при захвате сер-

повидных эритроцитов селезеночными синусами, которые являются местом гибели аномальных эритроцитов; обус- ловлен острым застоем больших количеств крови в селе-зенке и печени. Наблюдается у детей в возрасте от 5 мес

до 2 лет. Селезенка значительно увеличивается в разме-рах, при этом нарастают признаки циркуляторного кол-

лапса. Данный криз может стать причиной гибели ребен-

ка. Если быстро начата терапия в виде регидратационных мероприятий и трансфузий эритроцитной массы, большаячасть секвестрированной крови подвергается ремобилиза-ции.

При СКА за счет повторяющихся вазоокклюзионных кризов и хронического гемолиза отмечаются выраженныехронические изменения во многих органах. Нарушения

со стороны сердца проявляются тахикардией, одышкой.Сердце устойчиво к окклюзионным поражениям вслед-ствие того, что сокращение миокарда облегчает прохожде-ние дефектных эритроцитов по сосудам, питающим орган,

275



и это предотвращает развитие тромбов. Однако в резуль-тате постоянной гипоксии (хроническая анемия) развива-ется кардиомегалия, постепенно прогрессируют вторичныйфиброз и гемосидероз миокарда. При обследовании порезультатам ЭКГ обнаруживают синусовую тахиаритмию,

левограмму, гипертрофию левого желудочка, инверсиюзубца Т; рентгенологически отмечается увеличение всех полостей сердца, выбухание легочной артерии; при эхо-кардиографни выявляется дилатация и левого, и правого

желудочков. У больных старшего возраста развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Рецидивирую-

щие легочные инфаркты у ряда больных становятся при-чиной фиброза легких. Возникновение ацидоза и ги-перосмолярности мозгового слоя почек связано с об-разованием серповидных клеток, поэтому у всех больных СКА рано возникает хроническая патология почек. Поч-ки вследствие ишемии поражаются вторичным гломеру-

лонефритом, диффузный фиброз канальцев и клубочков

почек приводит к прогрессирующему ухудшению функ-ции почек (первым проявлением облитерации сосудовмозгового слоя почек является гипостенурия, обнаружи-ваемая уже к 10 годам жизни); нарушение концентраци-онной способности почек делает больных с СКА особенночувствительными к дегидратации. Дефекты канальцевмогут проявляться в виде тубулярного ацидоза и гипер-

калиемии. В некоторых случаях наблюдается нефроти-ческий синдром. Поражение печени проявляется хрони-ческой гепатомегалией; зоны некроза в печени впоследующем фиброзируются, гепатопатия может перей-ти в цирроз. Возможно развитие посттрансфузионногогепатита. Вследствие окклюзии сосудов мозга отмечаютсяневрологические нарушения: дефекты речи, нарушения по-ходки, гемипарезы. Нередки поражения глаз с осложне-ниями в виде отслойки сетчатки. Развивающиеся патоло-гические процессы зависят от локализации поражения. У младших детей из-за развития анастомозов в подкожнойклетчатке поражение кожи (трофические язвы нижних ко-нечностей) не встречается, у старших детей и взрослых на-

276



рушения кровоснабжения могут вызывать некроз кожи.Функциональный гипоспленизм при СКА повышает вос-приимчивость к бактериальным инфекциям, вызваннымпневмококками, менингококками, Н. Influenzae, сальмонел- лами и Е. Coli. Во всех возрастных группах нередки тяже-

лые инфекции — пневмония, менингит, остеомиелит, сепсис,в том числе уросепсис. Периодом максимального рискагибели от тяжелых инфекций являются первые 5 лет жизни.


В гемограмме выявляют нормохромную гиперрегенератор-ную анемию — концентрация гемоглобина обычно состав-

ляет 60~80 г/л, число ретикулоцитов 50-150 %о. В мазках периферической крови обычно содержатся эритроциты, под-вергшиеся необратимому «серплению» — серповидные эрит-роциты; обнаруживаются также анизо- и пойкилоцитоз, по- лихроматофилия, овалоцитоз, микро- и макроцитоз,встречаются кольца Кебота и тельца Жолли. Общее число лейкоцитов повышено до 12-20 х 109/л, наблюдается ней-

трофилез; число тромбоцитов повышено, скорость оседанияэритроцитов снижена.Биохимически отмечается гипербилирубинемия, измене-

ние печеночных проб, гипергаммаглобулинемия, возможноповышение уровня сывороточного железа. Отмечается по-вышение осмотической стойкости эритроцитов.

В стернальном пунктате обнаруживается выраженнаягиперплазия эритроидного ростка, нередки изменения помегалобластному типу.

Для постановки диагноза решающее значение имеют ис-следования эритроцитов и гемоглобина. Простым и быст-ровыполнимым тестом на присутствие HbS является ме-тод определения серповидных эритроцитов при их дезоксигенации или воздействии восстановителей (метаби-сульфита натрия). Применяя эти методы исследования,

можно индуцировать «серпление» практически 100 % эрит-роцитов как при СКА, так и при носительстве признака. Для обнаружения HbS в эритроцитах можно использовать

277



ю0 0

Таблица 41

Дифференциальный диагноз серповидно-клеточной анемии с гетерозиготнымигемоглобинопатиями [Lanzkowsky P., 2000]

Синдром

AS

SS

SC

s/p-талассемия

Клиничес-кая

тяжестьанемии

Бессимп-томноетечениеТяжелая

Легкая/ умереннаяУмеренная/

тяжелая

Сплено-мегалия

(-)

Дети ран-него воз-раста (+)

старшие(-)

(+ )

(+ )

С р

е д н и й

у р о -

в е н ь H b ( г / л )

Нор-ма

75

П О

85

С р е д н и й H t

( % )

Нор-ма

22

33

28

M C V

Нор-

ма

85

80

65

£

2

Нор-ма

5_

30

2-6

3-

20

Морфология эритроцитов

Единичные мишеневидные клетки

Серповидные эритроциты (4+);много мишеневидных клеток;нормоциты

Серповидные эритроциты (1+);много мишеневидных эритроцитов

Серповидные эритроциты (3+); выра-

женная гипохромия и микроцитоз;много мишеневидных клеток;нормоциты

Электро-форез

гемогло-бинов

35-44 % S;55-60% A; F

80-96 % S;2-20 %F

50-55%S;45-50% C;F50-85 % S;

2-30 % F;>3.5 % A

2


Синдром

s/p+-

талассемия

SS/a-талассемия-1

S/НПФГ (на-следственноеперсистирова-ние фетально-го гемогло-бина

Клиничес-кая

тяжестьанемии

Легкая/ умеренная

Легкая/ умеренная

Бессимп-томноетечение

Сплено-мегалия

(+ )

(+)

(-)

С р е д н и й у р о -

в е н ь H b ( г / л )

100

100

140

С р е д н и й H t

( % )

32

27

40

M C V

72

70

85

£2

2-6

5-

10

1-3

Морфология эритроцитов

Серповидные эритроциты (1+); легкий микроцитоз и гипохромия;много мишеневидных клеток

Серповидные эритроциты (2+); легкие гипохромия и микроцитозСерповидных эритроцитов нет;иногда таргетные клетки

Электро-форез

гемогло-бинов

50-80 %S ;10-30% А;0-20 %F ;<3,5 % А,80-100% S;

0-20 % F60-80 % S;15-35 % F

J

«5



тесты на растворимость, основанные на том факте, что ра-створимая форма HbS представляет собой нерастворимоевещество, преципитаты которого вызывают помутнениерастворов. Окончательный вывод о принадлежности ге-моглобина можно сделать при проведении электрофорети-

ческого исследования. Эритроциты больных СКА в возра-сте 1 года и старше содержат около 90 % HbS, 2-10 % HbFи нормальное количество НЬА 2. НЬА у этих боль-ных вообще отсутствует. Каждый из родителей больногообязательно является носителем или серповидного при-знака, или одного из серповидных вариантов, или талассе-мии.

Дифференциальный диагнозПроводится с гетерозиготными гемоглобинопатиями (табл. 41).

Прогноз

Длительность жизни больных зависит от тяжести клини-ческих проявлений болезни и имеющихся осложнений. Присовременном уровне терапии 85 % больных доживают до20 лет.

Основные причины гибели больных:1. Инфекции: сепсис, менингит. Риск развития сепсиса

или менингита у детей младше 5 лет составляет бо- лее 15 %, летальность в этой группе достигает 30 %.

2. Органная недостаточность: поражение сердца, пече-

ни, почек.3. Тромбозы сосудов жизненно-важных органов: преждевсего, легких и мозга.

Факторы, улучшающие прогноз у больных СКА:1. Уровень Hb F

1) уровень Hb F > 10 % обеспечивает защиту от ин-сультов;

2) уровень Hb F > 20 % защищает от болевых кризови легочных осложнений.

2. Наличие а-талассемии, которая уменьшает интенсив-ность гемолиза.

3. Социально-экономические факторы.

280



Другие виды гемоглобинопатии

Гемоглобинопатия С

Чаще всего встречается у выходцев из Западной Африки,составляет 2 % от всех гемоглобинопатии. Основной дефект:

замена лизина на глутаминовую кислоту в (3-полипептид-ной цепи.При гетерозиготном состоянии (НЬАС) клинические

проявления отсутствуют, но в периферической крови име-ется большое количество мишеневидных клеток. У гомози-готных лиц (НЬСС) отмечаются легкая гемолитическая ане-мия, спленомегалия, часто желчнокаменная болезнь.

В периферической крови обнаруживают большое количе-ство мишеневидных эритроцитов, сфероцитоз, иногда — кри-сталлы НЬ С в эритроцитах. При электрофорезе НЬ обна-руживают НЬС. Лечение симптоматическое.

Гемоглобинопатия D

Hb D представлен несколькими вариантами аномальных гемоглобинов. При синдромах Hb D процесс «серпления»отсутствует. Гомозиготные состояния (Hb DD) характери-зуются умеренной гемолитической анемией, спленомега- лией.

Гемоглобинопатия Е

Встречается у жителей Таиланда, Бирмы, Вьетнама, Узбе-кистана, Таджикистана, Азербайджана. Гомозиготное состо-

яние (НЬЕЕ) характеризуется умеренной гемолитическойанемией в сочетании со спленомегалией. В периферическойкрови — большое количество мишеневидных клеток. У ге-терозиготов анемия отсутствует, отмечаются мишеневидныеклетки с 20-50 % НЬЕ.

Нестабильные гемоглобинопатии

В отличие от замещения аминокислот в гемоглобинах S иС, которые влияют на полярность наружной поверхностимолекулы гемоглобина и ведут к полимеризации (HbS) иликристаллизации (НЬС), замещение в нестабильных гемог-

281



лобинах происходит внутри полости, или «кармана», гемав а- или Р-полипептидных цепях. Замещение в этой зонеприкрепления гема вызывает резкую неустойчивость мо-

лекулы и приводит к хронической несфероцитарной ге-молитической анемии, которая характеризуется усиленной

тенденцией к образованию телец Гейнца, изменением цве-та мочи (темно-коричневая) вследствие дипирролурии, и,в некоторых случаях, к медикаментозному гемолизу, оченьсходному с гемолизом при дефиците Г-6-ФД. Эти ане-мии наследуются по аутосомно-доминантному типу. Обыч-но каждый вариант называется по городу, где впервые былобнаружен (НЬ Кельн, НЬ Гаммерсмит, НЬ Цюрих, НЬ Ге-

нуя, НЬ Сидней, НЬ Санта Ана, НЬ Сабина, НЬ Москва и так далее).

Нестабильным гемоглобинам родственны М-гемоглоби-ны. При этих расстройствах замещение также происходитв области прикрепления гема, что ведет к усиленному пре-вращению двухвалентного железа гема в трехвалентное же-

лезо; в результате накапливается метгемоглобин и наблю-

дается цианоз, а не гемолиз. В какой-то мере признаки этих заболеваний совпадают, так как при большинстве форм ге-молитической анемии нестабильных гемоглобинов повышенообразование метгемоглобина.

В некоторых нестабильных гемоглобинах и в некото-рых М-гемоглобинах обнаружено также изменение аф-финности к кислороду. Повышение аффинности к кисло-

роду увеличивает тканевую гипоксию и усиливаетстимуляцию эритропоэтина при данной степени анемии.Это может обеспечить более эффективную кроветворнуюреакцию на гемолиз, но может также усилить симптомыанемии.

Клинические проявления нестабильных гемоглобинопа-тии:

1. Хроническая несфероцитарная гемолитическая ане-мия различной степени тяжести (от легкой до тяже-

лой).

2. Внутриэритроцитарные включения (тельца Гейнца).

3. Дипирролурия.

282



4. Медикаментозно-индуцированная гемолитическаяанемия.

5. Метгемоглобинурия.

6. Цианоз.

7. Полнцитемия.8. Хроническая гемолитическая анемия с нормальнымэлектрофорезом гемоглобинов.

9. Различная эффективность спленэктомии.

Лабораторные данные при нестабильных гемоглобино-патиях:

1. Хроническая гемолитическая анемия с нормальнойморфологией эритроцитов, нормальным содержаниемферментов в эритроцитах, нормальным электрофоре-зом гемоглобинов.

2. Преципитирование гемоглобина в гемолизате после3-часового нагревания при 50 "С.

3. Наличие телец Гейнца в эритроцитах при суправи-

тальной окраске метиленовым синим.4. Повышение уровня метгемоглобина.

5. Дипирролурия.

Метгемоглобинемия

Метгемоглобин в отличии от обычного гемоглобина содер-

жит не восстановленное железо (Fe2+

), а окисленное (Fe3+

)и в процессе обратимой оксигенации оксигемоглобин(НЬ О2) частично окисляется в метгемоглобин (Mt Hb).За сутки in vivo происходит окисление 0,5-3 % НЬ О

2от

общего количества гемоглобина, но под влиянием метгемо-глобинредуктазы (НАДН-зависимая редуктаза) железоMt Hb быстро восстанавливается и уровень Mt Hb в кро-

ви не превышает 0,5-2 %. Активность метгемоглобинредук-тазы существенно снижена у здоровых доношенных ново-рожденных и очень низка у недоношенных детей.Повышение активности до уровня у взрослых происходитк 4 мес жизни. Когда уровень Mt Hb составляет 15 % от

283



общего гемоглобина, кожа становится смуглой и кровь при-обретает коричневую, шоколадную окраску.

Классификация метгемоглобинопатий:1. Наследственные

1) М-гемоглобинопатия — происходит синтез аномаль-

ных глобинов, содержащих а- или р"- цепи в окислен-. ной форме (обусловлены замещением либо проксималь-

ного, либо дистального гистидинов в аномальной цепина тирозин)

2) ферментопатии — отмечается очень низкая актив-ность (или отсутствие) метгемоглобинредуктазы.

2. Приобретенные.При всех формах метгемоглобинемии наблюдается ге-нерализованный грифельно-серый цианоз при отсутствииизменений ногтевых фаланг пальцев в форме «барабанных палочек» и сердечно-легочных поражений. В тяжелых слу-чаях, когда более 50 % гемоглобина имеет форму метгемо-глобнна, больные жалуются на одышку при физической на-

грузке, утомляемость и сильные головные боли. Можетнаблюдаться также застой в венах конъюнктивы и сетчат-ки.

М-гемоглобинемия. При мутации в ос-цепи глобина детицианотичны с рождения, при мутации в Р-цепи цианоз появ- ляется с 3-6 мес жизни, когда происходит замена основнойчасти Hb F на НЬ А.

Наследственная ферментопеническая метгемоглобине-мия. Наследуется аутосомно-рецессивно, частота гетерози-готного носительства около 1 % в популяции. Среди неко-торых народов частота гетерозиготного носительства

дефицита метгемоглобинредуктазы значительно выше, вчастности среди якутов — 7 % [Токарев Ю. Н., 1983].У гомозигот с рождения выявляется цианоз кожи и види-

мых слизистых оболочек, особенно заметный в области губ,носа, мочек ушей, ногтевого ложа, полости рта. Спектр ок-рашивания варьирует от серо-зеленого до темно-фиолето-вого. Заболевание имеет доброкачественный характер. Ко-

личество эритроцитов и уровень гемоглобина в единицекрови повышен, но из-за того, что Mt Hb не способен к

284



оксигенации, ткани испытывают гипоксию, то есть имеется«скрытая» анемия.

При наследственных вариантах метгемоглобинемии ге-молиза нет, но он может возникать при приобретенных мет-гемоглобинемиях.

Приобретенные метгемоглобинемии развиваются у ге-терозигот наследственной ферментопенической метгемогло-бинемии, лиц с гемоглобинопатиями. При использовании

долго хранившихся лекарств, в том числе фенацетина, суль-фаниламидов, анилина и его дериватов, а также воды ипродуктов с большим количеством нитратов и нитритов (ко-

лодезная вода, а иногда и водопроводная вода, колбаса, ба-

ночные мясные консервы, овощи, фрукты, выращенные сиспользованием нитритных и нитратных удобрений).

ДиагнозОснован на исключении врожденных пороков сердца си-него типа, заболеваний легких и надпочечников, протека-ющих с цианозом. Наличие Mt Hb в крови подтвержда-ется довольно простой пробой — на фильтровальнуюбумагу наносится капля крови больного и рядом — кап-

ля крови здорового человека. Обычная венозная кровь навоздухе становится красной из-за НЬ О2, тогда как приметгемоглобинемии кровь остается коричневой. При поло-

жительной пробе обследование расширяют: определение уровня Mt Hb циангемоглобиновым методом, активностьметгемоглобинредуктазы, электрофорез гемоглобинов.

ЛечениеПри М-гемоглобинопатиях лечения обычно не требуется.

При ферментопатии у новорожденных и грудных детейназначают аскорбиновую кислоту по 0,1-0,15 х 3 раза в

день внутрь или рибофлавин по 0,01 х 2-3 раза в деньвнутрь. Возможно введение метиленового синего (препа-

рат «Хромосмон») в дозе 1 мг/кг внутривенно. УровеньMt Hb через 1 час нормализуется, но уже через 2-3 часа"вновь повышается, поэтому препарат дают в той же дозе3 раза в день. После первых месяцев жизни лечения обыч-но не требуется.

285



Талассемии (мишеневидно-клеточные анемии)

Талассемии — это гетерогенная группа наследственно обус- ловленных гипохромиых анемий, имеющих различную тя- жесть течения, в основе которых лежит нарушение струк-туры цепей глобина. Многочисленные типы талассемии сразнообразными клиническими и биохимическими прояв-

лениями связаны с дефектом в любой из полипептидных цепей (а, Р, у, 5). В отличие от гемоглобинопатии при та-

лассемиях отсутствуют нарушения в химической структу-ре гемоглобина, но имеется искажение количественных со-отношений НЬА и HbF. При некоторых типах а-талассемий встречаются тетрамерные формы, такие как

HbH (P=4), Hb Bart's (y=4). Синтез полипептидных це-пей может полностью отсутствовать, что отмечается при Ь°типе Р-талассемии, или характеризоваться частичной недо-статочностью (Р+ тип).

Молекулярный патогенез синдрома талассемии выража-ется в избыточном синтезе а- или Р-цепей гемоглобина. Ус-тановлена корреляция между избытком синтезируемых а-цепей при Р-талассемии и выживаемостью эритроидных кле-ток. Пониженная выживаемость эритроидных клеток с из-быточным синтезом а-цепей при большой форме Р-талассе-мии приводит к неэффективному эритропоэзу.

Доказано, что изолированные цепи гемоглобина, осо-бенно а-цепи, более лабильны и менее устойчивы к денату-рирующим воздействиям по сравнению с тетрамером ге-моглобина. Их окисление и последующая агрегациявызывают повреждение мембраны. Этот процесс сопро-вождается перекисным окислением липидов и белков мем-браны эритроцитов высокоактивными свободными ради-калами кислорода, образующимися при самоокисленииизолированных цепей. Оба процесса вызывают гибельэритроидной клетки.

Р-Талассемия

Это наиболее часто встречающаяся форма талассемии, обус- ловленная снижением продукции Р-цепей.

286



Данный ген распространен среди представителей этни-ческих групп, проживающих в средиземноморском бассей-не, особенно в Италии, Греции и на средиземноморских ос-тровах, а также в Турции, Индии и Юго-Восточной Азии.От 3 до 8 % американцев итальянского или греческого про-

исхождения и 0,5 % американцев негроидного происхож- дения являются носителями гена Р-талассемни. Отдельныеспорадические случаи заболевания встречаются во всех районах земного шара, они являются спонтанно возникши-ми мутациями или занесены из районов с большой частотойр-талассемийного гена. Эндемичными по талассемии явля-ются ряд районов Азербайджана и Грузии. Подобно серпо-

видно-клеточному гену, ген талассемии сочетается с повы-шенной резистентностью к малярии, что может объяснитьгеографический характер распространенности этого забо-

левания.

Этиология

Р-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе Р-гло-бина на хромосоме 11, нарушающих синтез Р-глобиновойцепи. Описано более 100 мутаций, приводящих к блокадеразных стадий экспрессии гена, включая транскрипцию,процессинг мРНК и трансляцию. Промоторные мутации,ограничивающие транскрипцию мРНК, и мутации, наруша-ющие сплайсинг мРНК, обычно снижают синтез Р-цепи(Р+-талассемия), в то время как нонсенс-мутации в зоне ко-

дирования, вызывающие преждевременную остановку син-теза Р-глобиновых цепей, приводят к полному их отсут-ствию (Р"-талассемия).

Патогенез

Патогенез Р-талассемии связан как с неспособностью син-тезировать адекватное количество нормального гемоглоби-на, так и с наличием относительно нерастворимых тетра-

меров а-цепи, которые образуются из-за недостаточногочисла Р-цепей. Вследствие неадекватного синтеза гемогло-бина возникает'гипохромная микроцитарная анемия, а врезультате несбалансированного накопления а-глобиновых цепей образуются а4-тетрамеры, которые преципитируют в

287



развивающихся и зрелых эритроцитах. Клетки ретикуло-эндотелиальной системы удаляют внутриклеточные преци-питаты гемоглобина из эритроцитов, что приводит к по-вреждению последних, сокращению продолжительности их жизни и разрушению эритрокариоцитов в костном мозге,

а ретикулоцитов И эритроцитов периферической крови вселезенке, развитию гемолиза. При р1-галассемии в эрит-роцитах происходит избыточное накопление фетального ге-моглобина (HbF, OC2 Y 2), У части больных также отмечаетсяповышение содержания HbA 2 (a2 52). HbF обладает повы-шенным сродством к кислороду, в результате нарастает тка-невая гипоксия, нарушаются рост и развитие ребенка. Ге-

молиз приводит к выраженной эритроидной гиперплазии изначительному расширению объема зон кроветворения, чтов свою очередь вызывает аномалии скелета. Неэффектив-ный эритропоэз (деструкция эритрокариоцитов в костноммозге) индуцирует повышенное всасывание железа, поэто-му даже у больных талассемией, не получавших гемотранс-фузии, может развиться патологическая перегрузка желе-

зом.Клиническая картина

Выделяют большую, промежуточную и малую формы |}-та- лассемии.

1. Большая талассемия (анемия Кули) — это гомози-готная по аллелю р*° форма (J-талассемии, протекаю-

щая в виде тяжелой прогрессирующей гемолитичес-кой анемии.Проявления большой талассемии обычно начинаются во

втором полугодии первого года жизни. У больного имеет-ся выраженная бледность кожных покровов, желтуха, тя- желая анемия (НЬ 60-20 г/л, Эр до 2 х 101 2/л). Харак-терны отставание в росте и изменения в костной системе,

особенно со стороны костей черепа. У больных имеется деформация черепа, приводящая к формированию «лицабольного анемией Кули» — башенный череп, увеличениеверхней челюсти, отдаление глазниц и монголоидный раз-рез глаз, выступание резцов и клыков с нарушением при-куса. Рентгенологически череп в области черепных пазух

288



имеет характерный вид «hair-on-end» — симптом «волоса-того черепа» или «ежика», так называемый игольчатый пе-риостоз. В длинных трубчатых костях расширены костно-мозговые полости, кортикальный слой истончен, частыпатологические переломы.

Ранние признаки большой талассемии — значительное увеличение селезенки и печени, происходящее за счет экс-трамедуллярного гемоиоэза и гемосидероза. При развитиигиперспленизма на фоне лейко- и тромбоцитопении частыинфекционные осложнения, развивается вторичный гемор-рагический синдром.

У детей старшего возраста задерживается рост; вслед-

ствие эндокринных нарушений у них редко наступает пери-од половой зрелости.

Серьезным осложнением заболевания является гемосп- дероз. Гемосидероз и желтуха на фоне бледности обуслов- ливают зеленовато-коричневый оттенок кожи. Гемосидерозпечени заканчивается фиброзом, который в сочетании с ин-теркуррентными инфекциями приводит к циррозу. Фиброз

поджелудочной железы осложняется сахарным диабетом. Ге-мосидероз миокарда обусловливает развитие сердечной не-

достаточности; к терминальному состоянию нередко приво- дят такие состояния, как перикардит и застойная хроническаясердечная недостаточность.

У нелеченных больных или у больных, которым гемо-трансфузии проводились только в периоды обострения ане-мии и гемолиза и недостаточно часто, наступает гипертро-фия эритропоэтической ткани, локализованной как в костноммозге, так и вне его. Увеличение числа клеток эритроидногоростка в костном мозге является не истинной гиперплазиейростка, а результатом накопления неполноценных эритро-идных элементов. Увеличение их количества происходит засчет значительного преобладания ядросодержащих клеток красного ростка, а не за счет их созревания и дифференци-ровки. Идет накопление форм, не способных к дифферен-цировке, разрушающихся в костном мозге, то есть в значи-тельной мере отмечается неэффективный эритропоэз. Болеешироко под неэффективным эритропоэзом понимают не толь-

10 Зак N«941 289



ко процесс внутрикостномозгового лизиса ядросодержащих эритроидных клеток, но и выход в периферическую кровьфункционально неполноценных эритроцитов, анемию, отсут-ствие ретикулоцитоза.

Смерть больного, находящегося в зависимости от посто-

янных гемотрансфузий, обычно наступает в течение 2-го де-сятилетия жизни; лишь немногие из них доживают до 3-го

десятилетия. По выживаемости выделяют три степени тя- жести гомозиготной Р-талассемии: тяжелую, развивающую-ся с первых месяцев жизни ребенка и быстро заканчиваю-щуюся его гибелью; хроническую, наиболее частовстречающуюся форму заболевания, при которой дети до-

живают до 5-8 лет; легкую, при которой больные доживают до взрослого возраста.

2. Промежуточная талассемия (сочетание (3°- и Р+-му-тации).

Этот термин относится к больным, у которых клини-ческие проявления заболевания по тяжести процесса за-нимают промежуточное положение между большой и ма-

лой формами, обычно пациенты наследуют двеР-талассемические мутации: одну слабую и одну тяжелую.Клинически отмечаются желтуха и умеренная спленоме-галия, уровень гемоглобина составляет 70-80 г/л. Отсут-ствие выраженной анемии позволяет не прибегать к по-стоянным гемотрансфузиям, однако трансфузионнаятерапия у них может способствовать предупреждению

заметных косметических дефектов и костных аномалий. Даже без регулярных трансфузий в организме этих боль-ных задерживаются большие количества железа, в связи счем может развиваться гемосидероз. Часто появляютсяпоказания к спленэктомии.

Больные образуют гетерогенную группу: у некоторых имеются гомозиготные формы заболевания, другие — гете-

розиготные носители гена талассемни в сочетании с генами других вариантов талассемий (р, 5, Hb Lepore).

3. Малая талассемия (Р'ы-мутация).Возникает как следствие единичной р-талассемической

мутации только одной хромосомы из пары 11. Это гетерози-

290



готная форма р"-талассемии, сопровождающаяся легкой ане-мией (уровень гемоглобина в среднем на 20 г/л ниже воз-растной нормы). В редких случаях у ребенка-носителя генаталассемии изменения в крови отсутствуют — «молчащийноситель». Эритроциты у больных гипохромные, микроци-

тарные, имеются пойкилоцитоз, овалоцитоз, базофильныевключения, в небольшом количестве встречаются мишене-видные клетки. Может умеренно сокращаться продолжи-тельность жизни эритроцитов, но явные признаки гемолиза,как правило, отсутствуют.


В гемограмме обнаруживается гипохромная гиперрегенера-торная анемия различной степени тяжести. В типичных случаях до начала коррекции анемии с помощью гемотранс-фузий уровень гемоглобина менее 50 г/л. У больных про-межуточной талассемиеи уровень гемоглобина без гемотранс-фузин поддерживается на уровне 60-80 г/л. В мазке кровиобнаруживают пшохромию эритроцитов, микроцитоз, а так-

же многочисленные причудливой формы фрагментиро-вашгые пойкилоциты и мишеневидные клетки. В перифери-ческой крови обнаруживают большое количествонормоцитов (ядросодержащих клеток), особенно после силе-нэктомии.

Биохимически выявляют непрямую гнпербилирубинемию;повышение уровня сывороточного железа в сочетании со

снижением железосвязывающей способности сыворотки.Повышен уровень лактатдегидрогеназы, что отражает неэф-фективность эритропоэза.

Характерной биохимической чертой является повыше-ние уровня фетального гемоглобина в эритроцитах. Уро-вень его превышает 70 % в течение первых лет жизни, од-нако по мере роста ребенка он начинает снижаться. Уровень

гемоглобина А 2 составляет примерно 3 %, однако отноше-ние НЬА 2 к НЬА значительно увеличивается. У больных малой талассемиеи уровень HbF повышен до 2—6 %, уро-вень НЬА 2 повышен до 3,4-7 %, что имеет диагностическоезначение; у некоторых больных имеется нормальный уро-

291



вень НЬА 2 и уровень HbF в пределах 15-20 % (так назы-ваемый вариант (38-талассемии с высоким уровнем феталь-ного гемоглобина).


Дифференциальный диагноз проводится, прежде всего, с железодефицитной анемией, в ряде случаев исключают си- дероахрестические анемии.

а-Талассемия

Это группа заболеваний, распространенных в Юго-Восточ-ной Азии, Китае, Африке, Средиземноморье. Две почти

идентичные копии гена а-глобина находятся на хромосо-ме 16. В 80—85 % случаев а-талассемии происходит поте-ря одного или нескольких из этих четырех генов. У ос-тальных больных эти гены сохраняются, но нефункционируют. Клинические проявления а-талассемиикоррелируют со степенью нарушения синтеза а-глобино-вой цепи, однако они обычно выражены слабее, чем при

Р-талассемии. Это связано, во-первых, с тем, что наличиечетырех а-глобиновых генов способствует образованиюадекватного количества а-цепей до тех пор, пока не утра-чиваются три или четыре гена. Значительный дисбалансгемоглобиновых цепей возникает только в том случае, еслипоражаются три из четырех генов. Во-вторых, агрегатыР-цепей (Pj-тетрамеры образуются при недостаточности

а-цепей) более растворимы, чем а4-тетрамеры, и поэтому даже у больных с существенно нарушенным синтезома-глобина при а-талассемии гемолиз гораздо слабее, а эрит-ропоэз более эффективен, чем при Р-талассемии.

Формы а-талассемии:1. Малая а-талассемия

1) малая а-талассемия-1 (носительство гена) —

обусловлена потерей двух а-глобиновых геновна одной и той же хромосоме (цис-форма);встречается у жителей Азии, Средиземноморья.У носителей обнаруживают умеренную гипо-хромную анемию, умеренный ретикулоцитоз,

292



анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов, полихро-мазию. В период новорожденное™ у носите-

лей обнаруживается 6-11 % НЬ Барта, у взрос- лых носителей патологических гемоглобинов(типа НЬН и НЬ Барта) не определяется. Ко-

личество НЬА 2 и НЬ F в пределах нормы илислегка снижено.

2) малая а-талассемия-2 (бессимптомное носитель-ство) — обусловлена потерей двух а-глобино-вых генов на разных хромосомах (транс-фор-ма). Встречается у жителей Азии, Африки,Средиземноморья. Гематологические показате-

ли не отличаются от нормы; клинических про- явлений нет. В периоде новорожденности опре- деляется повышенное количество НЬ Барта —0,8-5 %. У взрослых с а-талассемией-2 патоло-гические фракции НЬН и НЬ Барта не обнару- живаются, содержание НЬА 2 и HbF в норме.

. Гемоглобинопатия Н — возникает вследствие ут-

раты или дисфункции трех а-глобиновых генов.Клиническая картина такая же как при промежуточ-ной форме Р-талассемии. Заболевание проявляетсяк концу первого года жизни умеренной хроническойгемолитической анемией (НЬ 80-90 г/л); на фоне ин-теркуррентных заболеваний или при приеме лекар-ственных препаратов могут развиваться гемолитичес-

кие кризы с падением уровня гемоглобина до 40 г/л,требующие гемотрансфузий. Могут отмечаться отста-вание в физическом развитии, монголоидный тип лица, желтуха, гепатоспленомегалия. В анализах кро-ви — гипохромная анемия, ретикулоцитоз, микроци-тоз, анизо- и пойкилоцитоз, мишеневидные эритро-циты. Большинство эритроцитов содержит НЬН,

который представляет собой Р4-тетрамеры, образую-щиеся при избытке р-цепей, и выявляется при элек-трофорезе в геле как наиболее подвижная фракция.НЬН преципитирует в основном в зрелых эритро-цитах, что сопровождается умеренной гемолитичес-

293



кой анемией. При электрофорезе гемоглобина уро-вень НЬН составляет 5-30 %. Определяется такжеНЬ Барта в различных количествах. СодержаниеНЬА 2 снижено, HbF — в нормальных количествах или слегка повышено (до 3 %).

:. Синдром водянки плода с НЬ Барта — это наибо- лее тяжелая форма сс-талассемии, обусловленная го-мозиготной а-талассемией-1 (поражены все четырегена, по два на каждой хромосоме) и, таким образом,не продуцируется функциональный гемоглобин, заисключением эмбриональной стадии, на которой син-тезируются а-подобные ^-цепи. Свободный (3-глобин

образует тетрамеры, называемые НЬ Барта, обладаю-щие очень высоким сродством к кислороду. НЬ Бартане высвобождает гемоглобин в ткани плода, из-зачего возникают тканевая асфиксия, отек, застойнаясердечная недостаточность и наблюдается клиничес-кая картина водянки плода. НЬ Барта встречаетсяпочти исключительно у жителей Юго-Восточной

Азии, у которых наблюдается преимущественно цис- делеция ос-глобиновых генов. Дети с водянкой пло- да нежизнеспособны, смерть наступает либо in utero, либо в первые часы жизни. При осмотре плод блед-ный, отечный, с массивной и рыхлой плацентой.Видны петехии на коже. Имеются дефекты развития

легких. Сердце увеличено, выражена гипертрофияобоих желудочков. Вилочковая железа увеличена.Увеличение печени более выражено, чем селезенки.Определяются асцит, выпот в плевре и перикарде,часто неопущение яичек и гиноспадия. В различных тканях и органах обнаруживаются отложения гемо-сидерина вследствие тяжелого гемолиза у плода.Уровень общего гемоглобина составляет 30-100 г/л.Состав гемоглобина: НЬ Барта 70-100 % со следамиHb Portland; НЬН, HbA, HbA 2, HbF отсутствуют.В крови резкая эритробластемия с гипохромнымимакроцитами, мишеневидные клетки, выраженныеанизо- и пойкилоцитоз.

294



Наследственное персистированиефетального гемоглобина

Характеризуется высоким уровнем нормального HbFбез каких бы то ни было других аномалий. Обусловленогенетической делецией, в результате которой нарушаетсяспособность осуществлять после рождения ребенка пере-вод синтеза у-цепей на синтез р-цепей. Чаще всего встре-чается у лиц негроидной расы, итальянцев и греков.У гетерозиготных лиц уровень HbF составляет 15-30 %,

у гомозиготных лиц гемоглобин полностью представленHbF, однако клинически значимая анемия или какие-либогематологические проявления не обнаруживаются. Рав-номерно распределенные среди популяции эритроцитовбольшие количества HbF препятствуют процессу «серп- лен ия>>.

Приобретенные гемолитические

анемии

Это гетерогенная группа гемолитических анемий, возника-ющих под влиянием целого ряда факторов, обладающих способностью повреждать эритроциты и вызывать прежде-временное их разрушение.

Классификация приобретенныхгемолитических анемий [Идельсон Л. И., 1975]

I. Гемолитические анемии, связанные с воздействием анти-тел.

1. Изоиммунные гемолитические анемии1) гемолитическая болезнь новорожденных 2) посттрансфузионные гемолитические анемии

2. Аутоиммунные гемолитические анемии с антитела-ми против антигенов эритроцитов периферическойкрови

1) анемии, связанные с неполными тепловыми аг-глютининами:

295



идиопатическиесимптоматические у больных хроническим лим-

фолейкозом, острым лейкозом, хрони-ческиммиелолейкозом, миелофиброзом, лимфогра-нулематозом, миеломной болезнью,

системной красной волчанкой, гипогаммаг- лобулинемией, неспецифическим язвеннымколитом, связанные с применением лекарств(пенициллин, цефалоспорины, метилдофа)

2) анемии, связанные с тепловыми гемолизинами:идиопатическиесимптоматические у больных миелофиброзом,

хроническим лимфолейкозом3) анемии, связанные с полными Холодовыми агг- лютининами:а) идиопатическая (холодовая гемагглютинино-

вая болезнь)б) симптоматические у больных вирусной пнев-

монией, инфекционным мононуклеозом, рети-

кулосаркомой, хроническим гепатитом4) анемии, связанные с двухфазными Холодовымигемолизинами типа Доната —Ландштейнера (па-роксизмальная холодовая гемоглобинурия):а) идиопатическаяб) симптоматическая у больных сифилисом

3. Аутоиммунные гемолитические анемии с антитела-"

ми против антигена нормоцитов костного мозга1) идиопатическая2) врожденная, тип Блекфена — Даймонда3) симптоматические у больных тимомой, хрони-

ческим лимфолейкозом, острым лейкозом, лим-фогранулематозом, системной красной волчан-кой.

II. Гемолитические анемии, связанные с изменениемструктуры мембран, обусловленные соматической му-тацией.

Болезнь Маркиафавы — Микели (пароксизмаль-ная ночная гемоглобинурия)

296



III. Гемолитические анемии, связанные с механическимповреждением оболочки эритроцитов.

1. Анемии, обусловленные разрушением эритроцитовпри соприкосновении их с протезом клапанов сердцаили перегородки

2. Маршевая гемоглобинурия3. Микроангиопатические гемолитические анемии

1) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура2) гемолитико-уремический синдром3) анемия, обусловленная злокачественной гипер-

тензией

4) анемия, обусловленная опухолью сосудов5) гемолитическая анемия при спленомегалиях IV. Гемолитические анемии, связанные с химическим по-

вреждением эритроцитов.

1. При воздействии свинца и других тяжелых метал- лов

2. При отравлении кислотами

3. При воздействии органических гемолитических ядов4. При избыточном приеме алкоголя и поражении пе-чени

V. Гемолитические анемии, обусловленные недостаткомвитаминов (дефицит витамина Е и других).

VI. Гемолитические анемии, обусловленные разрушени-ем эритроцитов паразитом (малярия).

Иммунные гемолитические анемии(ИГА)

ИГА — это гетерогенная группа заболеваний, при кото-рых клетки крови или костного мозга разрушаются анти-

телами или сенсибилизированными лимфоцитами, направ- ленными против собственных неизмененных антигенов.

В зависимости от природы антител выделяют 4 вариантаИГА: аллоиммунные (изоиммунные), трансиммунные, гете-роиммунные (гаптеновые), аутоиммунные.

297



Изоиммунные гемолитические анемии

Отмечаются в случаях антигенной несовместимости геновматери и плода (гемолитическая болезнь новорожденных)или при попадании несовместимых по групповым антиге-

нам эритроцитов (переливание несовместимой крови), чтоприводит к реакции сыворотки донора с эритроцитами ре-ципиента.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) чаще все-го связана с несовместимостью крови матери и плода поантигену RhD, реже по антигенам АВО, еще реже по антиге-нам с, С, Kell и другим. Антитела, проникающие через пла-

центу, фиксируются на эритроцитах плода и затем элимини-руются макрофагами. Развивается внутриклеточный гемолизс образованием непрямого билирубина, токсичного для ЦНС,с компенсаторным эрнтробластозом, образованием экстра-медуллярных очагов кроветворения.

Иммунизация матери происходит в результате кровоте-чения от матери к плоду в объеме 0,25 мл и больше, не

менее чем в 15 "о случаев первых родов у резус-отрицатель-ных матерей. Частота ГБН увеличивается при акушерских вмешательствах и патологии плаценты. Повторные роды, осо-бенно с коротким интервалом между иммунизирующей иследующей беременностью, а также предшествующие абор-ты при относительно больших сроках (10-14 нед) увеличи-вают вероятность сенсибилизации и, следовательно, разви-

тия гемолитической болезни. Защитный оффект поотношению к резус-конфликту оказывает несовместимостькрови матери и плода по АВО-системе вследствие деструк-ции фетальных клеток материнскими антителами к А- иВ-антигенам.

К мерам профилактики резус-сенсибилизации относит-ся определение антирезусных антител у сенсибилизирован-

ной женщины в динамике беременности на 20-й, 28-й и 36-йнеделях и во время родов. Это необходимо для решениявопроса о профилактическом введении антирезус-иммуно-глобулина — aHTiiD-IgG — после родов. В случаях рискавнутриутробного поражения плода (титр антител более 1:8

298



в непрямой пробе Кумбса) показан амниоцентез с опреде- лением содержания билирубина и последующим выборомтактики ведения. Эффективным является введение сенси-билизированной женщине aHTiiD-IgG на 28—36-й неделях беременности.

Наиболее перспективным является профилактическоевведение антиО-IgG в дозе 200-500 мкг в первые 36-72 ч после родов. При этом наблюдается подавление про-

дукции специфических антител при повторной беременно-сти, снижение частоты ГБН более чем на 10 %. Показанием

для введения иммуноглобулина является рождение у ре-зус-отрицательной первородящей женщины резус-положи-

тельного ребенка, совместимого с кровью матери по систе-ме AB0.

Трансиммунная гемолитическая анемия

Обусловлена трансплацентарной передачей антител от ма-терей, страдающих аутоиммунными гемолитическими ане-

миями; антитела направлены против общего антигена эрит-роцитов как матери, так и ребенка. Трансиммунная ГА у новорожденных требует систематического лечения с уче-том периода полураспада материнских антител (IgG) в28 дней. Применение глюкокортикоидов не показано.

Гетероиммунная гемолитическая анемия

Связана с фиксацией на поверхности эритроцита гапте-на лекарственного, вирусного, бактериального происхож-

дения. Эритроцит является случайной клеткой-мишенью,на которой происходит реакция гаптен-антитело (орга-низм вырабатывает антитела против «чужих» антигенов).В 20 % случаев при иммунном гемолизе может бытьвыявлена роль лекарственных препаратов. Ряд лекарств,таких как пенициллин и цефалоспорины, прикрепляетсяк мембране эритроцита, меняя при этом его антигенныесвойства, что приводит к выработке антител, направлен-ных против комплекса эритроцит —лекарственный препа-рат. Другие лекарственные препараты, такие как фена-

299



цетин, сульфаниламиды, тетрациклин, ПАСК, изониазид,гидрохлортиазид, хинин и хинидин, образуют тройныеиммунные комплексы (Fab-фрагмент IgG — препарат —белок мембраны эритроцита), вызывающие разрушениеэритроцита. Антитело и лекарственный препарат образуют

иммунные комплексы, связывающиеся неспецифически сбелками мембраны эритроцитов, и активируют компле-мент. Антитело направлено как против лекарственногопрепарата, так и против мембранного белка. Альфа-ме-тилдопа, леводопа, прокаинамид, ибупрофен, диклофенак,тиоридизин, а-интерферон вызывают образование анти-тел, направленных против мембраны белков эритроцита,

а не против лекарственного препарата. Установлено, чтоположительная прямая проба Кумбса наблюдается у 10—20 % больных, получающих ос-мстилдопу, но гемолиз от-мечается только у 2—5 %. Цефалотин вызывает неспеци-фическое связывание белков плазмы (включая IgG, белкикомплемента, трансферрин, альбумин и фибриноген) сэритроцитарной мембраной. Проба Кумбса положитель-на, но гемолиз бывает редко.

Гетероиммунные ГА близки по клинической картине к аутоиммунным ГА с неполными тепловыми агглютинина-ми. Прогноз благоприятен, лечебный эффект достигаетсяэлиминацией гаптена, например, отменой лекарственного пре-парата, санацией инфекции. Применение глюкокортикои-

дов возможно и обусловлено тяжестью анемии. Гемотранс-фузионная терапия не показана в связи с тяжестьюизоиммунизации.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АГА)

При данном варианте ГА в организме больного вырабатыва-ются антитела, направленные против собственных неизме-ненных антигенов эритроцитов. Встречаются в любом воз-расте.

В зависимости от клеточной направленности антител вы- деляют АГА с антителами к антигену эритрокариоцитов ко-стного мозга и АГА с антителами к антигену эритроцитовпериферической крови.

300



АГА, сопровождающие основной патологический про-цесс — лимфопролиферативные заболевания ( хроничес-кий лимфолейкоз, лимфому), системные заболевания соеди-нительной ткани (системную красную волчанку, антифос-фолипидный синдром) или имму но дефицитные состояния,

рассматриваются в качестве вторичных или симптомати-ческих. Если причину возникновения АГА установить не удается, говорят об идиопатической АГА.

АГА с антителами к антигену эритроцитов периферичес-кой крови на основании серологической характеристики ан-тител подразделяют на анемию с неполными тепловыми аг-глютининами, с полными Холодовыми агглютининами, с

двухфазными гемолизинами.Патогенез

АГА рассматриваются как своеобразные состояния «дисим-мунитета», связанные с дефицитом тимус-производной по-пуляции клеток-супрессоров, нарушением кооперации кле-ток в процессе иммунного ответа и появлением клонааутоагрессивных иммуноцитов (пролиферация «нелегаль-ного» клона иммунологическн компетентных клеток, утра-тивших способность распознавать собственные антигены).

Уменьшение числа Т-лимфоцитов в крови сопровожда-ется повышением количества В- и нулевых лимфоцитовпериферической крови. Отсутствие регулирующего влия-ния Т-клеток обусловливает повышенный и бесконтроль-

ный В-клеточный иммунный ответ, с чем связано повыше-ние уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови больных.Обнаружение на поверхности клеток-мишеней иммуногло-булинов пролиферирующего класса свидетельствует обаутоагрессивном характере заболевания. В реализации ауто-иммунной агрессии участвуют и другие механизмы нару-шения клеточного и гуморального факторов иммунитета, очем свидетельствует повышение лимфоцитотоксической иснижение комплементарной активности сыворотки кровибольных.

Тепловые антиэритроцитарные антитела (максимальноактивны при обычной температуре тела) в большинстве слу-

301



чаев представлены IgG (включая разные подклассы IgGl,IgG2, IgG3, IgG4), реже IgA. Холодовые антитела (макси-мально активны в холодовой среде — при температуре 4-18 °С) относятся к IgM. Двухфазные гемолизины Доната —

Ландштейнера, выявляющиеся при пароксизмальной

холодовой гемоглобинурии, являются IgG.Разрушение эритроцитов при АГА осуществляется в се-

лезенке или в селезенке и печени одновременно. Крометого, В-лимфоциты периферической крови, особенно селе-зенки, способны взаимодействовать с собственными эрит-роцитами. Эти лимфоциты осуществляют киллерную фун-кцию по отношению к старым эритроцитам со средним

сроком жизни, абсорбировавшим максимальное количествоантител.

Описано три основных механизма гемолиза при АГА:фагоцитирование моноцитами-макрофагами эритроцитов,покрытых антителами и/ или комплементом; лизис эритро-цитов, покрытых IgG, моноцитами-макрофагами; комплемент-опосредованный лизис.

Для развития гемолиза эритроцитов, абсорбировавших IgG, необходимо взаимодействие макрофагов селезенки склеткой, покрытой антителами. Темпы деструкции клеток зависят от числа антител на клеточной поверхности. Анти-тела IgM вызывают структурные повреждения мембранэритроцитов, активируют С.-компонент комплемента; кро-ме того, они вызывают агглютинацию эритроцитов.

АГА, связанные с тепловыми антителами

Клинические проявления заболевания одинаковы как приидиопатической, так и при симптоматической формах. Поклиническому течению делятся на 2 группы. Первая груп-па представлена острым транзиторным типом анемии, ко-торая преимущественно отмечается у детей раннего воз-

раста и часто появляется после инфекции, как правило,респираторного тракта. Клинически этой форме присущипризнаки внутрисосудистого гемолиза. Начало заболева-ния острое, сопровождается лихорадкой, рвотой, слабостью,головокружением, появлением бледности кожных покровов,

302



иктеричности, болей в животе и пояснице, гемоглобинурии.У этой группы больных каких-либо основных системных заболеваний не наблюдается. Характерными чертами дляострой формы АГА являются неизменный ответ на корти-костероидную терапию, низкая летальность и полное

выздоровление в течение 2—3 мес после начала заболева-ния. Эта форма АГА обусловлена тепловыми гемолизина-ми.

При втором типе наблюдается длительное хроничес-кое течение с ведущим клиническим синдромом желтухии спленомегалии. Признаки гемолиза сохраняются на про-тяжении многих месяцев или даже лет. Часто выявляют-

ся нарушения со стороны других форменных элементовкрови. Ответ на кортикостероидную терапию выражен вразличной степени и необязателен. Летальность составля-ет 10 % и часто связана с течением основного системногозаболевания. Эта форма АГА связана с тепловыми агглю-тининами.

Лабораторные данные Для АГА с тепловыми антителами характерна тяжелаяанемия, при которой гемоглобин снижается до уровня ниже60 г/л. В периферической крови обнаруживаются сферо-циты, которые формируются в результате действия мак-рофагов селезенки на мембрану эритроцитов, покрытых ан-тителами. Отмечается ретикулоцитоз, иногда появляются

нормоциты (ядросодержащие клетки). В некоторых слу-чаях первоначально низкий уровень ретикулоцитов свиде-тельствует об остроте процесса, при которой костный мозгеще просто не успел отреагировать на него или антителанаправлены также и против ретикулоцитов (редко) и/или

у больных может иметь место сопутствующий дефицитфолиевой кислоты или железа. Часто отмечается лейкоци-

тоз со сдвигом нейтрофилов до миелоцитов, реже выявля-ется лейкопения. Количество тромбоцитов либо не изме-няется, либо наблюдается тромбоцитопения. В рядеслучаев возможно развитие иммунной панцитопении. Уро-вень гаптоглобина снижается; при выраженном внутрисосу-

303



дистом компоненте гемолиза повышается уровень плазмен-ного НЬ,

Решающими в диагностике являются результаты пря-мой пробы Кумбса, основанной на обнаружении антител,фиксированных на мембране эритроцитов больного. По-

ложительная прямая проба Кумбса наблюдается в 70-80 %случаев АГА с тепловыми агглютининами. Активность этих антител проявляется при температуре 37 "С («тепловые»агглютинины); они принадлежат к классу IgG. Для про-

явления их активности не требуется присутствия компле-мента, но подклассы IgG — IgGl и IgG3 могут активиро-вать комплемент; иногда комплемент (C3d) такжеобнаруживается на мембране эритроцитов. Проба Кумбсапри гемолизиновых формах АГА нередко бывает отрица-тельной. Отрицательная проба Кумбса может быть связа-на с малым количеством антител на поверхности клетки(для положительной реакции на поверхности мембраныэритроцита должно находиться не менее 250-500 моле-

кул IgG) как при мягком течении болезни, так и при рез-ком обострении, когда после гемолитического криза ока-зываются разрушенными многие эритроциты. В настоящеевремя разработаны иммуноферменгный и радиоиммуно-

логический методы, позволяющие количественно опреде- лять антиэритроцитарные аутоантитела и являющиесяосновным методом в диагностике Кумбс-отрицательных

АГА. Использование анти-Ig и антикомплементарных ан-тисывороток позволяет определить наличие на поверхно-сти эритроцитов различных классов и типов Ig-компонен-тов комплемента. Метод ELISA позволяет мониторировать

уровень антител в процессе лечения.

АГА, связанные с «Холодовыми» антителами

Эритроцитарные антитела, которые становятся более ак-

тивными при низкой температуре тела, получили название«Холодовых» антител. Эти антитела относятся к классу IgM, для проявления их активности необходимо присут-ствие комплемента, IgM активируют комплемент в конеч-ностях (кисти, стопы), где температура ниже, чем в дру-

304



гих частях тела; каскад реакций комплемента прерывает-ся, когда эритроциты перемещаются в более теплые зоныорганизма. У 95 % здоровых людей обнаруживаются ес-тественные холодовые агглютинины в низких титрах (1:1,1:8, 1:64). При наличии крайне высокого титра «холо-

довых» антител при переохлаждении больного могут раз-виться тяжелые эпизоды внутрисосудистого гемолиза сгемоглобинемией и гемоглобинурией и окклюзией микро-циркуляторного русла.

АГА с полными Холодовыми агглютининами возникаетпри наличии идиопатического параиротеина или как след-ствие микоплазменной инфекции, инфицирования вирусом

Эпштейна —Барр, в том числе инфекционного мононуклео-за, цитомегаловирусной инфекции, эпидемического пароти-та или лимфомы. Холодовые агглютинины, как правило,поликлональны и направлены против антигенов эритроци-тов I (при инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumoniae)или i (при инфекциях, вызванных вирусом Эпштейна —Барр). Поликлональные холодовые агглютинины, крометого, могут вырабатываться при цитомегаловирусной ин-фекции, листериозе, эпидемическом паротите, сифилисе,системных заболеваниях соединительной ткани. Монокло-нальные холодовые антитела продуцируются при макро-глобулинемии Вальденстрема, лимфоме, хроническом

лимфолейкозе, саркоме Капоши, миеломе. Гемолиз самоог-раниченный, лечение симптоматическое.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — эторедкая форма гемолитической анемии, при которой присут-ствуют «холодовые» антитела специфического типа (гемо-

лизины Доната — Ландштейнера), обладающие анти-Р-спе-цифичностью. Заболевание может быть как идиопатическим,так и вызванным вирусными инфекциями (паротит, корь)или третичным сифилисом. Главное в лечении - исклю-чить возможность переохлаждения.

У пожилых людей (50-80 лет) может наблюдаться хро-ническое заболевание с синдромом Холодовых агглютини-нов, которое часто связано с образованием моноклональных антител IgM и лимфопролиферативными нарушениями (хро-

305



нический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема).Как правило, возникает легкая анемия, но иногда развива-ется тяжелый внутрисосудистый гемолиз и почечная не-

достаточность. Во всех случаях необходимо устранение пе-реохлаждения; могут быть назначены кортикостероиды.

Проведение спленэктомии не рекомендуется, поскольку эрит-роциты, покрытые С)Ь, элиминируются в основном в печени,а не в селезенке.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия(болезнь Маркиафавы-Микели)

Это редкая форма приобретенных гемолитических анемий,встречающаяся с частотой 1:50 000 в популяции.

При парокснзмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ)клон гемопоэтических клеток утрачивает способность син-тезировать гликанфосфатидилинозитол, необходимый длясвязывания регуляторов комплемента с эритроцитарноймембраной, что делает эритроциты чрезвычайно чувстви-

тельными к лизису комплементом. ПНГ характеризуетсяэпизодами внутрисосудистого гемолиза с появлением ге-моглобинурии и гемосидеринурии. Часто наблюдаются ве-нозные тромбозы, особенно мезентериальной, портальной,церебральных и глубоких вен, причиной которых являетсяагрегация тромбоцитов, вызываемая неконтролируемой ак-тивацией комплемента. Возможна трансформация заболе-

вания в апластическую анемию, миелодиспластический син- дром, острый миелобластный лейкоз.

Лабораторно выявляется нормоцитарная анемия, нормо-хромная (на ранних стадиях заболевания) или гипохром-ная (по мере прогрессирования болезни), гиперрегенера-торная, морфологически отмечается анизопойкилоцитоз,полихромазия, возможно появление нормоцитов. Отмеча-

ется тромбоцитопения (чаще умеренная) и лейкогрануло-цитопения (может быть выраженной). Уровень сывороточ-ного железа значительно снижен. Активность щелочнойфосфатазы в лейкоцитах низкая. Диагностируют заболева-ние на основании подтверждения аномального лизиса эрит-

306



роцитов в присутствии комплемента, активированного с под-кисленной сывороткой (тест Хэма) или лизис в гипотони-ческой среде в присутствии сахарозы. В настоящее времяразработан метод проточной цитометрии, позволяющий оп-ределить отсутствие на эритроцитарной мембране фактора

ускорения распада и ингибитора реактивного лизиса. Эти два белка являются регуляторами функции комплемента иприсоединяются к клеточной мембране с помощью гликан-фосфатидилинозитола. Лечение симптоматическое. Прово-

дится заместительная гемотрансфузионная терапия для по- давления пролиферации аномального клона. Иногдаэффективно применение кортикостероидов. При трансфор-

мации ПНГ в апластическую анемию или развитии тяже- лых тромботических осложнений целесообразно проведе-ние трансплантации костного мозга.

Гемолитические анемии, связанныес механическим повреждением

оболочки эритроцитовПричины гемолитических анемий, связанных с механичес-ким повреждением оболочки эритроцитов, представлены втабл. 42.

Гемолитические анемии, связанные с механическим по-вреждением оболочки эритроцитов, возникают у больных спротезами аортальных клапанов вследствие внутрисосуди-стого разрушения эритроцитов. Гемолиз обусловлен уст-ройством протеза (механические клапаны) или его дисфун-кцией (околоклапанная регургитация). Биопротезы иискусственные клапаны в митральной позиции редко при-водят к значительному гемолизу. Механический гемолизнаблюдается также у больных с синтетическими артери-альными шунтами. При исследовании мазка периферичес-кой крови обнаруживают шизоциты и другие фрагментыэритроцитов (эти признаки механического гемолиза при-сутствуют, хотя и в меньшей степени, при нормально функ-ционирующих протезах). Свободный гемоглобин плазмыповышен, гаптоглобин снижен или не определяется, в моче

307



обычно определяется гемосидерин. Лечение направлено на устранение дисфункции протеза.

Таблица 42

Причины гемолитических анемий, связанных смеханическим повреждением оболочки эритроцитов

[Lanzkowsky Р.,2000]

Заболеванияпочек

Заболеваниясердечно-сосудистойсистемы

Заболевания

печениИнфекции

Другие

Гемолитико-уремический синдромТромбоз почечных венОтторжение трансплантированной почкиРадиационный нефрит

Хроническая почечная недостаточностьЗлокачественная гипертензияКоарктация аортыПоражения клапанного аппаратаПодострый бактериальный эндокардит аортальногоклапанаБиопротезыТяжелое поражение гепатоцитов

Диссеминированная герпетическая инфекцияМенингококковый сепсисМалярияТромботическая тромбоцитопеническая пурпура ДВС-синдром любой этиологииТяжелые ожогиГигантская гемангиомаМетастазирование опухолей

Лекарства (митомицин С, циклоспорин)

Микроангиопатическая гемолитическая анемия — ещеодин синдром механического внутрисосудистого гемолиза,по-видимому, обусловленный отложением фибрина в мел-

ких сосудах. Заболевание возникает при синдроме диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания, тромботичес-кой тромбоцитопенической пурпуре, гемолитико-уремическомсиндроме, тяжелой артериальной гипертонии, васкулитах,

308



эклампсии, некоторых диссеминированных опухолях. В маз-ках периферической крови выявляются фрагментированныеэритроциты (шлемовидные клетки, шизоциты), а также тром-боцитопения. Лечение направлено на купирование первич-ного патологического процесса.

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые описанкак самостоятельное заболевание Gasser и соавт. в 1955 г.,характеризуется сочетанием микроангиопатической гемо-

литической анемии, тромбоцитопении и острой почечной

недостаточности, в 45-60 % случаев заканчивается ле-тально.

Около 70 % ГУС описано у детей первого года жизни,начиная с месячного возраста, остальные — у детей старше4-5 лет и единичные случаи у взрослых.

Тяжесть ГУС обусловливают степень анемии и степеньнарушения почечных функций; прогноз тем серьезнее, чем

более длителен период анурии.

Этиология и эпидемиологияВ зависимости от причины развития ГУС можно выделить

две его разновидности:1. ГУС как следствие синдрома ДВС на фоне инфекци-

онного воздействия (острого респираторного вирусного за-

болевания, кишечной инфекции, обусловленной Е. Coli,S. Dysenteriae).

Данный вариант встречается у детей раннего возраста;он доминирует в клинической картине и не всегда удаетсявыделить основное заболевание, течение которого он ослож-няет. При своевременном и адекватном лечении исход, как правило, благоприятный, выход в ХПН крайне редок. Эти

особенности и доминирование клиники ГУС позволяют еговыделить в отдельную нозологическую форму — ГУС как заболевание детей раннего возраста преимущественно ин-фекционного генеза.

2. ГУС как состояние, осложняющее течение основногозаболевания: системного заболевания соединительной тка-

309



ни, гломерулонефрита, неблагоприятного течения беремен-ности и родов, связан с приемом гормональных контра-цептивов, обширными оперативными вмешательствами.

Данный вариант ГУ С обусловлен первичным повреж- дением эндотелия иммунными комплексами. Встречается

у детей дошкольного и школьного возраста и его симпто-матика переплетается с симптоматикой основного заболе-вания. Этот вариант ГУ С целесообразно рассматривать как синдром, а не как отдельное заболевание. Прогноз зависитот исхода основного заболевания.

3. Семенные формы ГУ С с аутосомно-рецессивным или доминантным характером наследования.

Патогенез

Многообразие факторов, вызывающих развитие ГУ С с од-нотипными клиническими проявлениями, свидетельствуютоб общности механизма их действия. Показано, что основ-ным свойством агента, вызывающего ГУ С, является его спо-собность повреждать эндотелиальные клетки (ЭК). Спе-

циальные ультраструктурные исследования выявляют у больных ГУС отек ЭК, отслоение их от базальной мемб-раны и уменьшение просвета капилляров. Непосредствен-ное разрушающее действие на ЭК оказывают микробы, бак-териальные токсины, вирусы, комплексы антиген-антитело.Повреждение ЭК на фоне кишечной инфекции обуслов-

лено действием веротоксина Е. Coli и шигатоксина

S. Dysenteriae, которые являются как цитотоксинами, так и нейротоксннами. В последнее время особую роль отво-

дят Е. Coli 0157 : Н7, имеющей различные веротоксины.В разрушении ЭК участвуют выделяемые из полиморф-но-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) протеолитические фер-менты и свободные метаболиты окисления. Усиливают па-тологический процесс в ЭК и медиаторы воспаления —

интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактов некроза опухоли (ФНО),которые продуцируются ПМЯЛ под влиянием бактерийи выделяемых из них эндотоксинов. ПМЯЛ активируют-ся при ГУС интерлейкином-8. Еще одним механизмом по-вреждения ЭК является активация системы комплемента.

310



Выделяют два пусковых момента, предшествующих раз-витию ГУС. При диарейных формах ГУС наблюдаются ак-тивация факторов свертывания крови и развитие диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС),что обусловливает характерную клинико-морфологическую

картину заболевания. При вариантах ГУС, не связанных скишечными инфекциями, чаще всего обнаруживают внут-рисосудистую активацию тромбоцитов на протяжении дли-тельного срока наблюдения, нередко без каких-либо при-знаков ДВС. Однако в настоящее время доказано, чтоглавным пусковым моментом развития ГУС является по-вреждение ЭК. Последующее преимущественное вовлече-

ние или коагуляционного, или тромбоцитарного звенагемостаза, по-видимому, обусловлено степенью и качествен-ными нарушениями сосудистого эндотелия. Накоплениевазоактивных субстанций, высвобождаемых из активиро-ванных тромбоцитов и поврежденных ЭК, разбухание са-мих ЭК и накопление агрегатов тромбоцитов способству-ют сужению просвета капилляров и артериол почек. Это

ведет к уменьшению фильтрующей поверхности, в резуль-тате чего снижается скорость клубочковой фильтрации иразвивается острая почечная недостаточность (ОПН). Раз-витие гемолитической анемии при ГУС объясняют, с однойстороны, механическим повреждением эритроцитов припрохождении через тромбированные сосуды микроцирку-

ляции, другой причиной гемолиза эритроцитов являются

выраженные электролитные нарушения в крови. При этомэритроциты приобретают вид «скорлупок» или «капюшо-нов».

ГУС у детей раннего возрастаОсложняет течение инфекционного процесса, вызываемогоразнообразными вирусными и бактериальными агентами;

описан как осложнение прививок против оспы, дифтерии,кори, столбняка и полиомиелита.


В течении синдрома выделяют три периода: продромаль-ный, период разгара и восстановительный период.

311



Продромальный период начинается с симптомов пораже-ния желудочно-кишечного тракта или верхних дыхатель-ных путей. К ним присоединяются неврологические расстрой-ства разной степени, недостаточность периферическогокровотока и обменные нарушения. Отмечаются бледность

кожи и слизистых, склеры нередко инъецированы, в областиноса, век, губ появляется пастозность. В конце продромаль-ного периода, которой длится от двух до семи дней, возника-ет олигоанурия.

Период разгара характеризуется тремя ведущими синд-ромами: гемолитической анемией, диссеминированным внут-рисосудистым свертыванием с тромбоцитопенией, ОПН.

Кожа и слизистые становятся бледно-иктеричными. По- является геморрагический синдром: однократные или по-вторные носовые кровотечения, петехиальная сыпь и экхи-мозы на коже.

Для олигоанурической стадии ОПН при данном синдро-ме характерно отсутствие отеков, так как имеются значи-тельные потери жидкости со стулом и путем перспирации.

Неврологические нарушения разнообразны и выявляются

у половины детей. Ранними клиническими признаками по-ражения ЦНС являются изменение отношения к окружаю-щим, неадекватные эмоциональные реакции, гипервозбуди-мость, беспокойство, которые через несколько часов, реже

дней, сменяются прогрессирующей вялостью, возможно раз-витие комы. Мышечные подергивания, миоклоническиесудороги и гиперрефлексия указывают на необходимость

экстренного применения диализа до появления гораздоболее серьезных признаков поражения ЦНС при ГУ С.Менингеальные симптомы отсутствуют, у части больных отмечается ригидность затылочных мышц и положитель-ный симптом Кернига. Давление спинномозговой жидко-сти может быть повышено, содержание белка — несколько увеличено, но отсутствие плеоцитоза и нормальное содер-

жание сахара в ликворе помогают дифференцировать ГУСот менингита. Нарушения функции ЦНС могут быть вто-ричными по отношению к уремической интоксикации; у части больных они обусловлены рассеянным капиллярным

312



тромбозом сосудов мозга либо вызваны вирусом, одинаковотропным как к нервной, так и к почечной ткани.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системыпроявляются тахикардией, приглушенностью тонов сердца,систолическим шумом, возможны экстрасистолы. Степень

поражения миокарда соответствует выраженности гипер-калиемии. Артериальное давление, сниженное в первом пе-риоде, за 2-3 дня клинических проявлений повышается.Стойкая артериальная гипертензия прогностически явля-ется неблагоприятным признаком и косвенно указывает натяжелый необратимый некроз коры почек. Артериальнаягипертензия и гиперкалиемия, как правило, приводят к сер-

дечной недостаточности. При раннем применении диализаперикардит встречается редко.

Соответственно тяжести метаболических расстройств иацидоза появляется одышка. Над легкими выслушивают

жесткое дыхание, реже — мелкопузырчатые хрипы. Еслиначало синдрома протекало на фоне ОРВИ, то обычно диаг-

ностируют пневмонию. Нередким осложнением гипергид-ратации является отек легких с рентгенологической карти-ной затемнения прикорневой зоны в виде силуэта бабочки сосвободной от затемнения периферической зоной.

Олигоанурия частично компенсируется деятельностью других органов и систем, в первую очередь усилением фун-кции железистого аппарата слизистой оболочки желудочно-

кишечного тракта и потовыми железами. Вместе с желудоч-ным и кишечным соками в просвет кишечника у детейвыделяются 1,5—2 г мочевины в сутки. Повышение накопле-ния продуктов азотистого метаболизма и электролитные рас-стройства усиливают симптомы гастроэнтерита. Может раз-виться парез кишечника. Однако это осложнение чащевстречается в полиурическую фазу и связано с гипокалие-мией. У большинства больных определяют гепатомегалию,реже — с одновременным увеличением селезенки.

При соответствующей патогенетической терапии олиго-анурическая стадия переходит в полиурическую, которая неменее опасна для больного, так как организм ребенка катас-трофически теряет воду и электролиты.

313



Тяжесть и длительность этой фазы зависят от глубиныпоражения почек и темпа регенерации клеток канальцево-го эпителия. Длительность полиурической фазы 3-4 нед.Уже в конце 1-й недели полиурической стадии исчезаетгиперазотемия и восстанавливается водно-электролитный

баланс. Лабораторные данные

Данные клинического анализа крови зависят от периодазаболевания и компенсаторных возможностей организма.В периоде разгара наблюдается нормохромная гиперреге-нераторная анемия различной тяжести, морфологически от-

мечается выраженный анизоцитоз эритроцитов (микро- имакроцптоз), эритроциты приобретают искаженные фраг-ментированные формы в виде палочек, треугольников, дис-ков яичной скорлупы с фестончатыми краями (фрагмен-тоцитоз). Одним из важнейших признаков являетсятромбоцитопения, степень выраженности которой совпадаетс остротой гемолитического криза; у большинства больных

снижение числа тромбоцитов может быть значительным.Отмечается лейкоцитоз (20-60 х 10*/л) со сдвигом вле-во вплоть до метамиелоцитов, промиелоцитов, бластных клеток. В ряде наблюдений описана лейкопения. Иногданаблюдается эозинофилия (до 8-25 %).

Гемолитический характер анемии подтверждается повы-шением общего билирубина сыворотки крови (за счет не-

прямого билирубина), снижением содержания гаптоглобина,значительным повышением уровня свободного гемоглобинав плазме, гемоглобинурией.

Соответственно тяжести почечной недостаточности вы- являют высокое содержание остаточного азота, мочевины икреатинина крови. Скорость прироста уровня мочевины кро-ви зависит от интенсивности катаболических процессов. Чащесуточный прирост мочевины колеблется в пределах 4,89-9,99 ммоль/л, а креатинина 0,088-0,132 ммоль/л. Приростмочевины свыше 6,6 ммоль/л является показанием к экс-тракорпоральной детоксикации.

Нередко наблюдается гипоальбуминемия (30,0-17,6 г/л),гипоальбуминемия ниже 25 г/л является неблагоприятным

314



прогностическим фактором у детей раннего возраста с ГУСна фоне кишечной инфекции.

Нарушения водно-электролитного обмена проявляютсяповышением в крови концентрации внутриклеточных элек-тролитов (калий, магний, фосфаты) и снижением концент-

рации внеклеточных электролитов (натрия и хлора), кото-рое обычно соответствует тяжести дегидратации в результатеобильной рвоты и поносов.

Гемокоагуляционные изменения зависят от фазы ДВС-синдрома. Гиперкоагуляция сопровождается укорочениемвремени свертывания венозной крови, времени рекальци-фикации, увеличением степени тромботеста, нормальным или

несколько увеличенным уровнем факторов протромбино-вого комплекса. В крови и моче определяются продукты

деградации фнбрина; антикоагулянтная и фибринолитичес-кая активность крови компенсаторно увеличиваются.

В фазу гипокоагуляции, которая обычно наблюдается втерминальный период заболевания, вследствие потребленияфакторов свертывания отмечаются удлинение времени свер-

тывания, времени рекальцификации, уменьшение степенитромботеста, снижение факторов, принимающих участие вобразовании активного кровяного тромбопластина, факто-ров протромбинового комплекса и уровня фибриногена.Обычно эти изменения сопровождаются обширными крово-излияниями на месте инъекции и тяжелыми кровотечения-ми из респираторного или желудочно-кишечного тракта.

В анализе мочи выявляют протеинурию, макро- или мик-рогематурию. При гемолитической анемии моча приобрета-ет цвет темного пива за счет гемоглобина. Очень характер-ным для ГУС является обнаружение в моче фибриновых комков. Рыхлый слизистый комок величиной от кукурузно-го зерна до лесного ореха белого или слегка розового цвета,плавающий в моче, имеет большое диагностическое значе-

ние, поскольку указывает на процесс внутрисосудистого свер-тывания с отложением фибрина на эндотелии капиллярных петель клубочков.

Патологоанатомические исследования больных, погибших от ГУС, выявляют различную степень поражения почек от

315



картины острого микротромботического гломерулонефрита до двустороннего некроза коры почек. Наряду с изменения-ми в почках выявляется картина днссеминированного тром-боза сосудов (в основном мелкого калибра) многих внут-ренних органов, сопровождающегося геморрагическими либо

ишемическими инфарктами. Тяжесть поражения одних итех же органов варьирует у разных больных при идентич-ности клинической картины.

Лечение

Терапия ГУС зависит от периода заболевания и тяжестипоражения почек.

I. Лечение в период анурии включает методы внепочеч-ной детоксикации, заместительную (антианемическую) и сим-птоматическую терапию.

При ГУС необходимо возможно раннее применение ге-модиализа независимо от степени уремической интоксика-ции. Гемодиализ с общей гепаринизацией и переливаниемсвежегепаринизированной крови позволяет прервать дис-

семинированное внутрисосудистое свертывание и гемолиз,одновременно нормализуя водно-электролитный обмен.В этих случаях показан ежедневный гемодиализ на протя-

жении всего периода олигоанурии. При невозможности про-вести гемодиализ рекомендуют заменные переливания крови,многократные промывания желудка и кишечника. Замен-ное переливание крови необходимо проводить максималь-

но рано. Поскольку кровь детей с ГУС содержит изменен-ные эритроциты, которые могут агглютинироватьсяантителами, содержащимися в переливаемой плазме, целе-сообразно начинать заменные переливания крови с введе-ния отмытых эритроцитов, разбавленных в свободном отантител растворе альбумина, и лишь затем переходить навведение цельной крови. При отсутствии отмытых эритро-

цитов заменные переливания крови можно проводить, ис-пользуя свежегепаринизированную цельную кровь. Во вре-мя продолжающегося гемолиза при снижении содержанияНЬ ниже 65-70 г/л показана трансфузионная терапия све-

жегепаринизированной кровью (3-5 мл/кг), независимо от

316



трансфузий. Следует учитывать, что в крови, хранящейсясвыше 7-10 дней, идет накопление значительного количе-ства калия из эритроцитов. При низком уровне антитрем-бина III, даже на фоне нормального или увеличенного со-

держания свободного гепарина, первостепенное значение

имеет заместительная терапия компонентами крови, содер- жащими антитромбин III. Наибольшее количество сохра-няется в свежезамороженной, меньшее в нативной (консер-вированной) плазме. Доза препарата 5-8 мл/кг (наинфузию).

При нормальном уровне антитромбина III или после егокоррекции начинают гепаринотерапию, необходимо поддер-

живать постоянный уровень гепаринизации непрерывнойинфузией гепарина 15 ЕД /(кг х ч). Эффект антикоагулянт-ной терапии оценивают по времени свертывания крови по

Ли —Уайту каждые б ч. Если время свертывания н« удли-няется, то дозу гепарина следует увеличить до 30-40 ЕД/(кгхч). Если же время свертывания удлиняется свыше20 мин, то дозу гепарина уменьшают до 5-10 ЕД/(кг хч).После подбора индивидуальной дозы гепарина гепариноте-рапию продолжают в этом же режиме. По мере улучшениясостояния больного толерантность к гепарину может ме-няться , поэтому необходимо продолжать ежедневный регу-

лярный контроль. Отмена гепарина проводится с посте-пенным уменьшением дозы в течение 1—2 сут во избежаниеразвития гиперкоагуляции и «рикошетного эффекта».

В последние годы, наряду с антикоагулянтной терапией,применяют антиагреганты — ацетилсалициловую кислоту,

дипиридамол (курантил). Обычно их назначают одновре-менно в связи с их различным механизмом действия.

Кортикостероидная терапия большинством авторов от-вергается, так как усиливает гиперкоагуляцию и блокирует«очистительную» функцию ретикулоэндотелиальной сис-темы подобно первой инъекции эндотоксина в феномене Са-

нарелли — Шварцманна.При ГУС на фоне инфекционного заболеваниям боль-

ным назначают антибиотики, не обладающие нефрогепато-токсическими свойствами Лучше использовать препараты пе-нициллинового ряда.

317



II. Лечение в полиурическую фазу.Необходимо корригировать потери воды и электроли-

тов, в первую очередь, ионов калия и натрия, назначениекоторых должно примерно в 2 раза превышать их экскре-цию.

Показана антиоксидантная терапия витамином Е.Прогноз

При длительности олигоанурнческого периода более 4 недпрогноз для выздоровления сомнителен. Прогностическинеблагоприятными клиническими и лабораторными при-знаками являются стойкая неврологическая симптомати-

ка и отсутствие положительной реакции на первые 2-3сеанса гемодиализа. В прежние годы почти все дети ран-него возраста с ГУС погибали, однако с применениемгемодиализа летальность снизилась до 20 %.

Иммунопатологические заболевания и ГУС у детей старшего возраста

Острая почечная недостаточностьпри гемолитико-уремическом состояниипри иммунопатологических заболеваниях

В ряде наблюдений ГУС описан у детей как с врожденны-ми иммунодефицитными состояниями (агаммаглобулине-мия, синдром Вискотта —Олдрича), так и при вторичных иммунологических нарушениях (системные заболевания со-единительной ткани, острый и подострый гломерулонефри-гы и др.)

Все звенья патогенеза ГУС при иммунокомплексных за-болеваниях такие же, как при инфекционном процессе, раз-решающим фактором является реакция антиген-антитело,

образование в ее ходе иммунных комплексов, медиатороввоспаления, повреждающих прежде всего эндотелий и тром-боциты.

На фоне циркулирующих иммунных комплексов пре-имущественное значение в развитии патологического про-

318



цесса приобретает внутрисосудистая активация тромбоци-тов и ЭК. Внутрисосудистая активация тромбоцитов является следствием недостаточной продукции в ЭК про-стациклина (PGI2), одного из наиболее мощных ингиби-торов тромбоцитарной агрегации и вазодилататора. Сни-

жение уровня простациклина, в свою очередь, приводит к нарушению существующего в норме баланса между PGI2и тромбоксаном-А2 (ТхА2) и усилению роли последнегокак агрегирующего и сосудосуживающего агента.

Кроме того, имеются сведения о появлении при систем-ных васкулитах аномального высокомолекулярного фак-тора Виллебранда (фВ), способного поддерживать повы-

шенную агрегацию тромбоцитов. Следующее за этимнарушение микроциркуляции способствует еще большей ак-тивации кровяных пластинок и вовлечению в патологичес-кий процесс коагуляционного звена гемостаза. Процесспостоянно поддерживается аутоиммунной агрессией. Осо-бенностью данной формы является вовлечение в патологи-ческий процесс не только капилляров, но и артериол и ар-терий, что проявляется выраженной злокачественнойгипертензией. Прогрессирующее поражение различных органов обусловливает крайне неблагоприятный прогноз

для этой формы заболевания.

В диагностике данного варианта ОПН большое значениеимеют сбор анамнеза и осмотр ребенка, которые выявляют

микросимптоматику, позволяющую заподозрить причину па-тологического процесса.Предшествующие ОПН боли в животе, длительный суб-

фебрилитет, изменения в анализах мочи, особенно в видемикропротеинурии, микрогематурии, выявленная геморра-гическая сыпь на коже при манифестно нарастающей ги-пертензии, отечном синдроме позволяют предположить си-

стемное поражение с вовлечением в процесс почечнойткани. Из лабораторных данных отмечаются стабильнаяанемизация, тромбоцитопения, выраженный нейтрофиль-ный сдвиг на фоне лейкопении, высокая СОЭ. Биохими-ческие данные свидетельствуют о гипо- и диспротеине-

319



мии. Гиперхолестеринемия выявляется не обязательно, ноопределяются высокие показатели содержания сиаловых кислот и беталииопротеидов.

Характерны изменения на глазном дне — очаги крово-излияний, спазмы артериол, ангиопатия сетчатки. В некото-рых случаях имеются изменения и болезненность в облас-ти суставов, на ЭКГ — явления кардита, перегрузки левых отделов сердца. На фоне активной терапии диуретикамивозможно появление диуреза и даже выход на полиуриюпри стабилизации уремических показателей, что так же

является подтверждением системности поражения со-единительной ткани. Прогноз, как правило, неблагоприят-

ный, и поэтому раннее включение в комплекс леченияплазмафереза, иммуносорбции (возможно, даже на фоне ге-модиализа) позволяет воспользоваться методами медика-ментозной иммуносупрессии и вывести ребенка в ремис-сию.

ГУС, связанный со Streptococcus pneumoniae

Эта форма ГУС описана у детей старшего возраста на фонестрептококковой пневмонии, сепсиса и анаэробной ин-фекции. У больных отмечают выраженную интоксикацию,гемолитическую анемию без реакции ретикулоцитов, поло-

жительный тест Кумбса, нередко возникающие сложностипри определении группы крови АВО. Повреждение ЭК вы-зывается нейраминидазой — гидролитическим ферментом

Str. pneumoniae, которая отщепляет сиаловую кислоту споверхности плазматической мембраны эритроцитов, тром-боцитов и ЭК. При этом экспрессируется скрытый Т-криптантиген (Т-АГ), с которым связываются Т-антитела клас-са иммуноглобулинов М (Т-АТ), присутствующие в плаз-ме крови здоровых детей старше 6 мес и взрослых. Реак-ция Т-АГ-Т-АТ на поверхности клеток обусловливает

полиагглютинабельность эритроцитов и выраженный гемо- лиз, внутрисосудистую активацию тромбоцитов с последу-ющей агрегацией и тромбоцитопенией, а также поражениеЭК капилляров клубочков почек с нарушением их филь-трационной способности и развитие ОПН.

320



Прогноз при этой форме ГУС неблагоприятный. И толь-ко точная диагностика может обеспечить эффективностьтерапии, поскольку больным ГУС, вызванным Str.Pneumoniae, опасно переливать кровь и свежезаморожен-ную плазму, так как в них содержатся антитела к Т-АГ,

которые могут усилить повреждение клеток за счет обра-зования новых иммунных комплексов. При лечении ос-новного заболевания, связанного с Str. Pneumoniae, наи-более эффективным средством считается пенициллин.Терапия ОПН не отличается от таковой при типичномГУС.

Семейные формы ГУСОписаны в семьях сразу у нескольких детей, а также вразных поколениях одной семьи у детей и взрослых.В основном прослеживается аутосомно-рецессивныйпуть наследования (чаще при родственных браках, ре- же - аутосомно-доминантный). Возможно рецидивирую-щее течение.

В настоящее время установлены две причины, предрас-полагающие к развитию семейной формы ГУС.

Одна из них связана с аномалией синтеза PGI2 эндоте- лиальными клетками либо из-за недостатка плазменногофактора, который стимулирует его продукцию, либо вслед-ствие ингибиции самого процесса синтеза PGI2. Естествен-но, что для людей с недостаточностью простациклина ипреобладающим влиянием ТхА2 свойственна склонностьк спазмированию сосудов и агрегации тромбоцитов. Наэтом фоне любой из факторов, провоцирующих актива-цию системы гемостаза, может стать пусковым в развитиивнутрисосудистой агрегации тромбоцитов, образованиитромбоцитарных тромбов. Склонность к спазму сосудов

усугубляет течение ОПН у таких больных за счет сниже-ния СКФ-и создает условия для развития гипертензии.Эффективность лечения данной формы ГУС повышаетсяпри переливании больным свежезамороженной плазмы сцелью коррекции синтеза простациклина.

I I Зак. №941 321



Описана семейная форма ГУС и в связи с наследствен-ной аномалией в системе комплемента, в частности С3 ком-понента. Полагают, что снижение Сэ компонента компле-мента сопровождается повышенной продукцией моноцитамиИЛ-1, который активирует прокоагулянтные свойства ЭК и

создает условия для внутрисосудистой активации свертыва-ния, крови. При лечении ГУС, развившегося на фоне дефек-та в системе комплемента, как и в предыдущем случае, по-

лезно переливание свежезамороженной плазмы как источника дефицитного компонента.

Следует отметить, что клинические и морфологическиепроявления ГУС, и особенно его атипичных форм, имеют

большое сходство с тромботической тромбоцитопеничес-кой пурпурой (ТТП, болезнь Мошковица), дифференци-альная диагностика которых до настоящего времени оста-ется спорной. Как и при ГУС, основным патогенетическиммеханизмом развития ТТП является тромбирование сосу-

дов микроциркуляции. Но при этом значительную роль втромбообразовании играет фактор Виллебранда (фВ),

который у больных ТТП отличается необычно большимразмером и, соответственно, высоким сродством к тромбо-цитарной мембране. Причиной аномалии фВ при ТТП яв-

ляются дефицит деполимеразы, превращающий макромоле-кулы фВ в молекулы нормального размера, а такжеснижение уровня иммуноглобулинов, ингибирующих агг-

лютинацию тромбоцитов, индуцированную фВ. Высокий

уровень аномального фВ в крови больных ТТП в ремис-сию, равно как и снижение PGI2 и С3 компонента комп- лемента при семейных атипичных формах ГУС, являетсянеблагоприятным фактором. Присоединение различных патологических воздействий (инфекции, осложненное те-чение беременности и родов, прием гормональных кон-трацептивов, некроз ткани) может провоцировать внут-

рисосудистую агглютинацию тромбоцитов посредствомфВ, уровень которого при этом резко снижается. Из ле-чебных мероприятий, как и при семейных формах ГУС,наиболее эффективны плазмаферез и переливание све-

жезамороженной плазмы.

322



Гемолитические анемии,

вызванные инфекциями

Повреждение эритроцитарной мембраны и гемолиз могутбыть обусловлены воздействием токсинов и других бак-

териальных продуктов. Гемолиз, связанный с инфекци-ей, наблюдается при клостридиальном сепсисе, стрептокок-ковом, стафилококковом, энтерококковом сепсисе и/илиэндокардите. Малярийный плазмодий, бабезия, бартонел- ла вызывают прямое поражение эритроцитов с развити-ем внутрисосудистого гемолиза. Диагноз основывается наобнаружении паразитов в эритроцитах при исследовании

периферической крови. Внутриэритроцитарные включе-ния при малярии", наблюдаются ранние кольцевидныеформы, синеватого цвета, могут иметь на концах краснуюточку (точки). Plasmodium falciparum распознаются похарактерной конфигурации в виде наушников и банано-образному макрогаметоциту. При инвазии P. vivax иP. ovale наблюдаются гранулы Шюффнера. При инва-зии Babesia microti паразиты похожи на малярийныйплазмодий, можно наблюдать фигуру в виде «мальтий-ского креста».

Диагностика гемолитических анемий

План обследования больного при подозрении на ГА

1. Анализы, подтверждающие наличие ГА:

1) общий анализ крови с определением числа ретику- лоцитов и морфологической характеристикой эритро-цитов;

2) биохимический анализ крови — «гемолитическийкомплекс», включающий определение билирубина и егофракций, гаптоглобина, свободного гемоглобина плаз-мы.

2. Анализы, уточняющие форму гемолитической анемии:

1) осмотическая резистентность эритроцитов;

323



2) эритроцитометрия и построение кривой Прайс- Джонса;

3) определение ферментов эритроцитов;

4) определение типа гемоглобинов;

5) определение антител к эритроцитам — проба Кум-бса, иммуноферментный метод, радиоиммунологичес-кий метод.

3. Тщательный анамнез жизни ребенка, а также семей-ный анамнез: наличие анемий, «желтух», желчнока-менной болезни у родственников.

4. Общеклинические обследования: анализы мочи, кала,

посевы, ЭКГ, осмотры специалистов, определение су-точного диуреза при наличии гемоглобинурии, а так- же обследования по индивидуальным показаниям.

5. При подозрении на наследственную гемолитическуюанемию при наличии соответственного анамнеза — об-следование родителей.

6. При гемоглобинопатиях возможна пренатальная ди-агностика серповидно-клеточной анемии, большой та- лассемии.

Для диагностики проводят прямую аспирацию кровииз вен плаценты в ходе фетоскопии в сроки 16-20 недбеременности. Полученную кровь инкубируют с |4С-лей-цином, после чего проводят оценку синтеза полипептид-

ных цепей ретикулоцитами. В случае, если плод обреченна развитие серповидно-клеточной анемии во внеутроб-ном периоде жизни, синтезируются только а, у и P-S-поли-пептидные цепи. У гомозиготных по р-талассемии плодовотмечается выраженное снижение синтеза р-цепей.

Существуют генноинженерные способы диагностики сер-повидно-клеточной анемии и р-талассемии in utero. Неболь-

шие нуклеотидные перестройки могут быть обнаруженыферментами рестрикции. Также выявление пораженных плодов можно осуществлять при использовании рестрик-тазнуклеазы для анализа ДНК фибробластов из амниоти-ческой жидкости.

324



Лечение больных

гемолитическими анемиями

Лечение в периоде гемолитического криза

Лечение ребенка в периоде гемолитического криза всегдапроводится в стационаре и направлено прежде всего накупирование анемического синдрома, синдрома билируби-новой интоксикации и профилактику осложнений.

Режим

Строгий постельный на весь острый период.

Диета

Диета — стол № 5 (печеночный) по Певзнеру.Обязательно включают в рацион продукты, обладающие

липотропным (творог, отварное нежирное мясо, рыба, гре-

ча) и холекинетическим действием (растительное масло, яйца, мед).

Назначают обильное питье, можно использовать 5 % глю-козу, минеральную воду (боржом, ессентуки № 17, ессентуки№ 4). Энтерально в зависимости от возраста больного вво-

дят до 1,5 л жидкости в сутки.По показаниям возможен перевод больного на паренте-

ральное питание.

Заместительная терапия

Показанием к проведению заместительной терапии явля-ется наличие у больного тяжелой гемолитической анемии,при которой уровень гемоглобина снижен до 80-70 г/л и

менее. Для гемотрансфузии желательно использовать от-носительно свежую эритроцитную массу (срок храненияменее одной недели) или ЭМОЛТ (эритроцитная масса,обедненная лейкоцитами и тромбоцитами) в дозе 5-10 мл/кг веса больного. После гемотрансфузии ребенку

325



проводят термометрию (через 1, 2 и 3 часа после заверше-ния трансфузии), выполняется анализ мочи. Уровень ге-моглобина контролируется до и после трансфузии. При

улучшении состояния больного, повышении уровня гемо-глобина до 90 г/л дальнейшая гемотрансфузионная тера-

пия не проводится.При переливании эритроцитной массы больным с ауто-иммунными гемолитическими анемиями необходимо про- являть особую осторожность. В этих случаях оптималь-ным является переливание ЭМОЛТ (отмытых эритроцитов)после индивидуального подбора между эритроцитами до-нора и сывороткой реципиента с помощью непрямой реак-ции Кумбса и лишь по жизненным показаниям. Гемотранс-фузии сопровождаются лишь транзиторным эффектом.Обычно переливают относительно небольшие объемыЭМОЛТ по мере необходимости на фоне высокодознойкортикостероидной терапии. При холодовой гемагглюти-ниновой болезни, как правило, уровень НЬ остается в преде-

лах 70 г/л, больные к указанной степени анемии адапти-рованы и гемотрансфузий в подавляющем большинствеслучаев не требуется.

У больных серповидно-клеточной анемией выделяют сле- дующие показания к гемотрансфузиям:

1. Неотложные переливания крови

1) тяжелая анемия

2) секвестрационный криз

3) апластический криз4) кровопотеря

2. Постоянные переливания крови

1) инсульт

2) тяжелый болевой криз

3) беременность

4) подготовка к полостной операции3. Заменное переливание крови

1) острый торакальный синдром тяжелого тече-ния

326



2) инсульт3) артериальная гипоксемия4) рефрактерный приапизм

5) перед офтальмологической операцией

6) перед церебральной ангиографией7) перед полостной операцией

Неотложное переливание крови показано, когда необхо- димо увеличить транспортную функцию крови без выра- женного снижения уровня HbS. Постоянные переливаниякрови проводят для снижения уровня HbS. Обычно егоподдерживают на уровне не более 30 %; для этого доста-

точно вводить эритроцитную массу в дозе 10-15 мг/кг каж- дые 3-4 нед. Заменные переливания крови быстро норма- лизуют Ht и уровень HbS. Их проводят по жизненнымпоказаниям.

Понижение уровня HbS необходимо перед операцией,так как большие операции и наркоз могут спровоцироватьосложнения, например, острый торакальный синдром.

У детей обычно замещают по 1,5 ОЦК тремя инфузиями с6-8-часовыми интервалами. Общий объем трансфузии(ml) = 35 х m (kg). После трансфузии уровень гемо-глобина должен равняться 100 г/л, при котором риск ос-

ложнений во время операции минимален.При серповидно-клеточной анемии часто развивается сен-

сибилизация к антигенам эритроцитов и трансфузионные

реакции — в 17,6 % случаев. Чтобы предотвратить сенси-билизацию, для переливаний по возможности используютэритроциты, совместимые по дополнительным антигенам:С, D, Е, с, е, К. Сенсибилизированным больным переливаюттолько совместимые по дополнительным антигенам препа-раты крови.

У больных талассемией проводится программная гемо-

трансфузионная терапия, позволяющая получить ряд кли-нических преимуществ: поддерживать нормальным актив-ный образ жизни больного, адекватное развитие и ростребенка; полностью подавить эритропоэз и тем самым из-бежать прогрессирующей гиперплазии костного мозга, при-

327



водящей к возникновению выраженнон спленомегалии икосметических дефектов, связанных с изменениями костей лицевого черепа; минимизировать дилатацию сердца и ос-теопороз. Гемотрансфузии проводятся каждые 4 нед, уро-вень гемоглобина до гемотрансфузии должен составлять

не менее 100 г/л, после переливания — 140 г/л; в меж-трансфузионном периоде оптимальным является уровеньгемоглобина 120-130 г/л. Доза эритроцитной массы равна12-15 мл/кг (3 мл/кг эритроцитной массы увеличивает

уровень гемоглобина на 10 г/л) , если больной не спленэк-томирован, рассчитанную дозу увеличивают на 20-30 %.Необходимая доза эритроцитной массы вводится одномо-

ментно. Подбор доноров следует осуществлять с особойтщательностью для максимального отдаления явлений изо-иммунизации и для предупреждения посттрансфузионных реакций.

Дезинтоксикационная терапия

1. Инфузионная терапия.Назначается внутривенное капельное введение 10 % ра-створа глюкозы (10 мл/кг веса) с инсулином (1 ед. инсу- лина на 50 мл 10 % раствора глюкозы), кокарбоксилазой иаскорбиновой кислотой — от однократного в течение суток до круглосуточной инфузии в зависимости от степени тяже-сти больного.

Для нормализации сосудистого тонуса и улучшения рео- логических свойств крови возможно назначение реополи-глюкина в дозе 15 мл/кг веса больного.

На фоне инфузионной терапии обязателен контроль ди- уреза.

2. Спазмолитики и желчегонные средства: но-шпа, ал- лохол, 25 % раствор магния сульфата, холосас.

3. Фенобарбитал — обладает билирубинконъюгирую-щим действием, индуцируя глюкуронилтрансферазнуюсистему печени — по 10-15 мг/кг х 3 раза в день,курс лечения составляет 7-10 дней.

328



Антиоксиданты

Препараты витамина Е, эревит — эффективны у больных с дефицитом Г-6-ФД.

Препараты, способствующие увеличениювосстановленного глутатиона в эритроцитах

Ксилит — по 0,25-0,5 х 3 раза в день в сочетании с ри-бофлавином по 0,02-0,05 х 3 раза в день.

Кортикостероидная, цитостатическая,

иммуносупрессивная терапияКортикостероидная терапия у больных аутоиммуннымигемолитическими анемиями является основным средством,

устраняющим гемолиз. Возможно назначение метипреда(30 мг/кг/сут внутривенно) или преднизолона энтераль-но. Стартовая доза преднизолона составляет 2-2,5 мг/кг/сут или 40-50 мг/м2 поверхности тела в сутки. В некото-рых случаях тяжелого гемолиза может возникнуть необхо-

димость увеличения дозы преднизолона до 6-10 мг/кг/сутс целью сдерживания гемолитического процесса. Лечениепродолжают до получения эффекта (средняя длительность

лечения 2-3 мес) под контролем количества ретикулоци-тов крови, после чего дозу преднизолона постепенно сни- жают до минимальной поддерживающей. Длительность под- держивающей терапии определяется индивидуально. Приобострении заболевания необходимо вернуться к исходнойполной дозе кортикостероидных препаратов. После дости- жения полной ремиссии возможен отказ от лечения гормо-нальными препаратами.

В резистентных к гормональной терапии случаях с вы-сокой активностью иммунопатологического процесса од-новременно назначают цитостатики: циклофосфан 4-5 мг/кг/сут или азатиоприн 2-4 мг/кг/сут. Возможноназначение иммуносупрессивной терапии: циклоспорин А в дозе 5 мг/кг/сут.

329



В некоторых случаях положительный эффект оказываетиспользование внутривенных им1муноглобулинов G в высо-кой дозе 5 г/кг/сут.

При холодовой гемагглютининовой болезни кортикосте-роидная терапия в большинстве случаев неэффективна. От-

мечен частичный и лишь кратковременный эффект терапиихлорбутином в сочетании с плазмаферезами в отношенииснижения титра Холодовых антител.

Экстракорпоральные м етод ы лечения

Эритроцитаферез с последующим введением отмытых эрит-

роцитов показан больным серповидно-клеточной анемией вовремя окклюзионных кризов.

У больных аутоиммунными гемолитическими анемиями,резистентных к кортикостероидной, иммуносупрессивной те-рапии и спленэктомии, возможно изолированное примене-ние плазмафереза или сочетание плазмафереза с эритроци-таферезом.

Профилактика и лечение осложнений

I. Профилактика острой почечной недостаточности

1. Контроль суточного диуреза ежедневно, по показа-ниям — почасовой диурез

2. 4 % раствор натрия гидрокарбоната в дозе 5 мл/

кг/сут (предупреждает развитие метаболическогоацидоза и действует как слабый диуретик)

3. 2,4 % раствор эуфиллина в дозе 4-6 мг/кг/сутвнутривенно капельно в 250-500 мл 0,9 % NaCl (улуч-шает почечный кровоток, обладает дезагрегантным ислабым диуретическим действием)

4. Форсированный диурез: 10 % раствор маннитолав дозе 0,5 г/кг массы тела больного 2 раза в день, лазикс в дозе 1-2 мг/кг 1-2 раза в день

5. Гемодиализ: при острой почечной недостаточности,показаниями являются нарастающая азотемия с по-

330



вышением уровня мочевины в крови более чем на25 мМ/сут и стойкая гиперкалиемия (более7,5 мМ/л)

II. Профилактика ДВС-синдрома

1. Гепарин в дозе 25 ед/кг в час путем непрерывнойинфузии

2. Курантил в дозе 4—6 мг/кг/сут

3. По показаниям при снижении уровня антитромби-на III: свежезамороженная плазма 10 мл/кг веса боль-ного

III. Лечение арегенераторного криза

1. Заместительная терапия: эритроцитная масса внут-ривенно в дозе 7-10 мл/кг, при уровне гемоглобинаменее 70 г/л

2. Преднизолон 1-1,5 мг/кг/сут

3. Витамин В)2 внутримышечно в дозе 100-200 мкг допоявления ретикулоцитоза

4. Витамин В6 внутримышечно в возрастной лечебной дозе

5. Фолиевая кислота 0,001 3 раза в деньПо мере появления ретикулоцитоза дальнейшее стиму-

лирование кроветворения не проводится. Доза преднизоло-на постепенно снижается до полной отмены. Отсутствие ре-акции на проведение подобной схемы лечения приводит к

необходимости решения вопроса о проведении спленэкто-мии.

IV. Отек головного мозгаПроводится дегидратационная терапия

1. Введение концентрированных растворов глюкозы:20 % раствор глюкозы 5 мл/кг вместе с инсулином(1 ед. на 25 мл раствора)

2. Ограничение водной нагрузки до 2 / 3 от возраст-ных потребностей

3. Лазикс 1-2 мл/кг 1-2 раза в сутки или маннитол(10 %-0,5 г/кг) каждые 12 часов

331



V. Острая сердечно-сосудистая недостаточность

1. Оксигенотерапия

2. Кардиотрофическая терапия: панангин + 10 % ра-створ глюкозы (10 мг/кг) с инсулином (1 ед инсули-

на на 50 мл этого раствора) и кокарбоксилазой(20 мг/кг)

3. Устранение гиперволемии и отеков. Диуретики: ла-зикс 1-2 мг/кг, ограничение питьевого режима

4. Улучшение периферического и коронарного крово-обращения: дезагреганты (курантил 4-6 мг/кг/сут),сосудорасширяющие препараты (никошпан внутримы-

шечно) VI. У больных серповидно-клеточной анемией

1. Купирование болевого криза1) инфузионная терапия для коррекции дегидра-

тации и ацидоза (объем жидкости 2250 мл/м 2 /сутки с добавлением 50 % соды)

2) обезболивающая терапия — анальгетики: при тя-

желом кризе морфин в разовой дозе 0,15 мл/кг(максимально 10 мг) подкожно или внутримы-шечно каждые 3 часа; при умеренных болях —метадон в разовой дозе 0,15 мг/кг энтеральнокаждые 4 часа; при легких болях — кодеин вразовой дозе 0,75 мг/кг энтерально каждые4 часа или аспирин 1,5 г/м2/сут, разделив на

6 приемов.3) антибактериальная терапия по показаниям4) гемотрансфузионная терапия по показаниям5) оксигенотерапия по показаниям

2. Купирование острого торакального синдрома1) обследование: клинический анализ крови с ре-

тикулоцитами; рентгенограмма грудной клетки;

КОС; посев крови; посев мокроты; ЭКГ; серо- логическое обследование (Mycoplasma pneumo-niae)

2) антибактериальная терапия:• цефуроксим 100-500 мг/кг/сут внутривенно

332



• при выделении Mycoplasma — макролиды3) обменное переливание по показаниям:

• РаО2 < 70 мм рт. ст.• острая правожелудочковая недостаточность• быстропрогрессирующая пневмония

• диспноэ, тахипноэ3. Купирование инфекционных осложнений

1) обследование: клинический анализ крови с ре-тикулоцитами; рентгенограмма грудной клетки;анализ мочи общий; посев мочи; посев кала; се-рологическое обследование (в том числе титрыMycoplasma pneumoniae); исключение остеоми-елита; люмбальная пункция (у всех детей до1 года; у более старших — при минимальномподозрении на менингит)

2) антибактериальная терапия.• Цефотаксим (клафоран) или другой антибио-

тик, эффективный в отношении Streptococcus

pneumoniae и Haemophilus influenzae в дозе100—150 мг/кг/сут внутривенно; если при-чина лихорадки не установлена, антибакте-риальную терапию продолжают до получе-ния отрицательных результатов посева крови.

• Если апирексия достигнута в течение 72 ч, ан-тибактериальную терапию продолжают цек-

лором или аугментином энтерально. VII. У больных талассемией

1. При наличии признаков шока1) обследование: уровень НЬ, электролитов, Са, глю-

козы; анализ мочи общий; посев крови; для диф-ференциальной диагностики между кардиоген-ным и септическим шоком — ЭКГ, ЦВД, УЗИ

сердца2) при кардиогенном шоке

• диуретики• сердечные гликозиды• тщательное мониторирование ЦВД и сердеч-

ного выброса

333



• десферал 15 мг/кг/ч внутривенно3) при септическом шоке

• посев крови из двух периферических вен• антибиотики широкого спектра действия внут-

ривенно (цефалоспорины III поколения иаминогликозиды )

• инфузионная терапия (10 мл/кг)• допамин — по показаниям• коагулограмма для исключения ДВС-синдро-

ма• мониторинг ЦВД• газы артериальной крови

• рентгенограмма грудной клетки4) при диабетичесом кетоацидозе

• массивная инфузионная терапия• сердечный мониторинг

Спленэктомия

Широко используется для лечения больных различнымиформами гемолитических анемий. Спленэктомию лучшепроводить в плановом порядке в периоде компенсации ге-молиза; оптимальным возрастом считается 4—5-летний, од-нако по показаниям при тяжелом гемолитическом процес-се спленэктомия может выполняться даже у детей раннеговозраста.

В результате удаления селезенки устраняется не толькоместо разрушения эритроцитов и образования антител (приаутоиммунных гемолитических анемиях), но и скопленияэритроцитов, устраняется причина гемодилюции, уменьша-ется кровяное русло, то есть пространство для распределе-ния эритроцитов, вследствие чего эритропоэз, а также гемо-трансфузии становятся более эффективными. Нередко у

больных обнаруживаются добавочные селезенки. Ревизиябрюшной полости на предмет наличия добавочных селезе-нок должна проводиться обязательно, так как незамеченныеи оставленные добавочные селезенки могут стать причинойрецидива.

334



После спленэктомии существует повышенная склонностьк инфекционным заболеваниям, особенно в течение первогогода после операции. Наибольшую опасность представляетпневмококковый сепсис, в связи с этим в ряде стран передспленэктомией проводят иммунизацию поливалентной пнев-

мококковой вакциной, а после операции в течение первогогода больным назначается ненициллинотерапия (бициллин-5ежемесячно). Сепсис не часто осложняет спленэктомию у

детей старшей возрастной группы, однако лихорадящий ре-бенок должен находиться под тщательным наблюдением; егонеобходимо лечить с учетом возможности развития угрожа-ющей жизни инфекции.

Абсолютным показанием к спленэктомии является наслед-ственный микросфероцнтоз, особенно у больных с частымигемолитическими кризами, перенесенным арегенераторнымкризом и развитием желчнокаменной болезни. Положитель-ный эффект спленэктомии отмечается в первые дни послеоперации — значительно улучшается самочувствие детей,исчезает желтушность и бледность кожных покровов. Пос-

ле операции у большинства больных гемолитические кризыпрекращаются. Содержание гемоглобина и уровень эритро-цитов значительно повышаются уже в первые часы послеоперации. Число ретикулоцитов нормализуется на 7-10-й

день после операции. На 7-12-й день возникает послеопера-ционный тромбоцитоз, коррекции у детей не требует.

При ферментопатиях, протекающих с внутрисосудистымгемолизом, спленэктомия неэффективна. При смешанной локализации гемолиза или преимущественно внутриклеточ-ном гемолизе показаниями к спленэктомии являются час-тые и тяжелые гемолитические кризы, развитие гиперспле-низма.

У больных гемоглобинопатиями показаниями к спленэк-томии являются:

1. При серповидно-клеточной анемии — повторные сек-

вестрационные кризы или гиперспленизм.2. При талассемии — прогрессирующее увеличение раз-

меров селезенки (8 см и более из-под реберной дуги) с раз-витием гиперспленизма. Абсолютное показание — увеличи-вающаяся потребность в гемотрансфузиях более чем на 50 %

335



от первоначального уровня в течение 6 мес. Потребность впереливании эритроцитной массы в объеме более 250 мл/кгв течение года может свидетельствовать о гиперспленизме ибыть аргументом в пользу спленэктомии. У некоторых боль-ных, перенесших спленэктомию, может развиться генерали-

зованный сепсис, поэтому операцию следует проводить толькопри .строгих показаниях и как можно в более позднем пери-оде жизни.

У больных аутоиммунными гемолитическими анемиямиспленэктомию выполняют в случае отсутствия эффекта от

длительной (6-12 мес) кортикостероидной терапии. На бо- лее ранних сроках спленэктомию можно производить в мо-

мент тяжелого гемолитического криза, когда сверхвысокие дозы преднизолона не устраняют нарастающего гемолиза ибольному угрожает гибель. При лечении Холодовых формаутоиммунной гемолитической анемии спленэктомия неэф-фективна, так как эритроциты элиминируются в основном впечени, а не в селезенке.

Хелаторная терапия

Лечение хелаторами является обязательным компонентомтерапии у больных талассемией, так как в результате дли-тельной трансфузионной терапии развивается гемосидероз(установлено, что в среднем такие больные получают 165(140) мг эритроцитной массы /кг в год, что соответствует

180 (160) мг Fe/кг в год или 0,49 (0,44) мг Fe/кг всутки; в скобках приведены значения для спленэктомиро-ванных больных). Для выведения избытков железа изорганизма назначают десферал (дефероксамин) или дефе-рипрон, которые уменьшают отложение железа в парен-химатозных органах (печени, сердце, эндокринных желе-зах) и снижают уровень ферритина сыворотки. Препараты

связывают не только свободное сывороточное железо, нои извлекают железо из комплексов с трансферрином иферритином, а также внутриклеточное железо, в основномиз гепатоцитов, и выводят его в виде водорастворимых ком-плексов через почки, окрашивая мочу в красный цвет. По-казания к назначению хелаторов: уровень ферритина

336



> 1000 нг/мл и положительные результаты десфераловойпробы (суточная экскреция железа с мочой > 50 % от ежед-невной перегрузки железом; ежедневно пациент получает1 мг железа в 1 мл ЭМОЛТ). Во время каждой гемо-трансфузии вводится 500 мг диферала внутривенно капель-

но с отмытыми эритроцитами, кроме того, больные полу-чают десферал ежедневно в дозе 25-50 мг/кг/сутвнутримышечно в 2 инъекции. Более эффективным явля-ется подкожное введение десферала в верхнюю треть плечаили под кожу живота в дозе 40-60 мг/кг/сут в течение8-10 ч во время ночного сна с помощью портативного пер-фузора (5 дней в неделю). Деферипрон назначают в дозе

75—100 мг/кг/сут энтерально, разделив на 2-4 приема.У большинства больных таким способом удается поддер- живать «отрицательный» баланс железа. Эффективностьхелаторов повышается при одновременном назначении сними аскорбиновой кислоты — детям до 3 лет в дозе50 мг/сут, старше 3 лет — 200 мг/сут. Курс аскорбино-вой кислоты назначают не ранее, чем через месяц от нача- ла десфералотерапии.

Осложнения десфералотерапии: местные реакции (отек,гиперемия в месте введения), анафилактические, токсичес-кие эффекты (развиваются при длительной терапии или ис-пользовании препаратов в высоких дозах — 100 мг/кг/сутили при лечении больных, не имеющих гемосидероза): мио-пия, катаракта, ночная слепота, снижение слуха, дисплазияметафизов.

У больных СКА хелаторы назначают при уровне ферри-тина выше 2500-3000 нг/мл.

При выраженных перегрузках железом (уровень фер-ритина сыворотки более 5 000 нг/мл) терапию начина-ют десфералом в дозе 6-8 г в сутки внутривенно капель-но равномерно в течение 24 ч и через 2-3 нед переходятна монотерапию деферипроном (50—75 мг/кг/сут) или

десфералом (40-50 мг/кг/сут подкожно в течение 8-10 ч с помощью портативного перфузатора 5 дней в неде-

лю). Возможна комбинированная терапия хелаторами: де-ферипрон 50-75 мг/кг/сут ежедневно в сочетании с дес-фералом 40-50 мг/кг/сут 2-3 раза в неделю или 50-

337



75 мг/кг/сут внутривенно параллельно гемотрансфузии1 раз в месяц. Установлено, что комбинированная тера-пия позволяет при отсутствии риска развития токсичес-ких проявлений добиться значительного усиления хели-рующего эффекта.

Трансплантация костного мозга

Может быть выполнена у больных талассемией, по данным литературы, эффективность аллогенной ТКМ у таких боль-ных достигает 90 %.

ТКМ при талассемии более эффективна у больных до

3 лет, не получавших массивную трансфузионную терапию ине имеющих выраженных осложнений заболевания.

При серповидно-клеточной анемии трансплантация гемо-поэтических стволовых клеток костного мозга или пуповин-ной крови от HLA-совместимого сиблинга может привести к стабилизации состояния больного. Показания к ТКМ приСКА:

1) возраст больных моложе 16 лет2) наличие HLA-совместимого донора сиблинга3) инсульт4) рецидивирующий острый торакальный синдром5) билатеральная пролиферативная ретинопатия6) остеонекроз нескольких суставов7) хронический приапизм

8) потребность в постоянных гемотрансфузиях Противопоказания к ТКМ при СКА:1) цирроз печени2) поражение почек (клубочковая фильтрация менее

60 мл в минуту)3) поражение ЦНС4) тяжелые заболевания легких

5) СПИДНаличие HLA-совместимого донора сиблинга имеется у 14 % больных СКА. ТКМ может быть проведена от нерод-ственного донора при трансплантации стволовых клеток пуповинной крови.

338



Фармакологическое усиление синтезафетального гемоглобина у больныхгемоглобинопатиями

Высокий уровень HbF у больных гемоглобинопатиями

значительно смягчает клинические проявления заболева-ний. Так, у больных СКА уровень HbF > 10 % обеспечи-вает защиту от инсультов, HbF > 20 % препятствует раз-витию болевых кризов и осложнений со стороны легких.У больных талассемией высокий уровень HbF улучшаетгемоглобинизацию эритроцитов за счет образования (Х,^-тетрамеров, не подвергающихся полимеризации и не вы-

зывающих образование мишеневидных клеток и уменьше-ния накопления а-цепей, вызывающих неэффективныйэритропоэз.

Для повышения уровня Hb F и снижения количества итяжести болевых кризов у больных СКА в настоящее времянаиболее широко используется гидроксимочевина. Препа-рат действует в S-фазу клеточного цикла, ингибирует выра-ботку рибонуклеозидфосфонатредуктазы, что снижает спо-собность клеток к делению. Установлено, что у больных СКА ежедневное назначение гидроксимочевины уменьшает необ-ходимость в гемотрансфузиях на 50 %.

Гидроксимочевина назначается в стартовой дозе 15 мг/кг/сут энтерально. Каждые 6-8 нед доза повышается на5 мг/кг/сут до достижения 35 мг/кг/сут максимально либо до установления максимально эффективной для боль-ного дозы, либо до дозы, на которой появляются признакитоксичности:

• абсолютное количество нейтрофилов< 2,0 х 109/л

• количество тромбоцитов <80 х 109/л

• абсолютное количество ретикулоцитов 80 000/мм

:)

Клиническая эффективность препарата: Hb F > 20 %,повышение уровня общего Hb на 10—20 %

Обязателен мониторинг терапии:1) клинический анализ крови 1 раз в 2 недели2) электрофорез Hb 2 раза в месяц

339



3) при установлении стабильной и наиболее эффек-тивной дозы — обследования 1 раз в месяц

Показания к назначению гидроксимочевины у больных СКА:

1) более 3 болевых кризов в год

2) поражение сосудов головного мозга с аллоим-мунизацией

3) рецидивирующий острый торакальный синдром4) хронические трофические язвы5) повторные эпизоды приапизма6) абсолютное количество ретикулоцитов более

150 000/мм3.

Противопоказания: острые заболевания печени; повыше-ние уровня креатинина.

Побочные эффекты: миелосупрессия, алопеция, пигмен-тация кожи, поражение ЖКТ, повышение аминотрансфе-раз, повышение креатинина, тератогенный эффект.

Особенности ведения больныхв периоде компенсации гемолиза

1. Диспансерное наблюдение проводится постоянно принаследственных формах гемолитических анемий, втечение 2-3 лет после нормализации всех показате- лей крови при приобретенных формах, а также при

наследственном микросфероцитозе после проведеннойспленэктомии.2. Диета, направленная на профилактику дискинезии

желчевыводящих путей — стол № 5.3. Курсы желчегонной терапии (по индивидуальному

плану).4. Медотвод от прививок и введения у-глобулина по-

стоянно при аутоиммунных ГА, при наследственных ГА прививки разрешены в периоде компенсации ге-молиза (не ранее чем через 3 мес после гемолитичес-кого криза), прививки не совмещают, перед проведе-нием прививки и через 3 дня после прививки

340



обязателен контроль клинического анализа крови сопределением числа ретикулоцитов.

5. Медотвод от занятий физкультурой по общей про-грамме; разрешаются занятия в группе ЛФК или пооблегченной программе (без участия в соревновани-

ях и сдачи нормативов).6. Не рекомендуются резкие перемены климата, инсо-

ляция, физиопроцедуры.7. При дефиците активности Г-6-ФД исключить прием

следующих лекарственных веществ: сульфанилами- дов, левомицетина, ацетилсалициловой кислоты, аскор-биновой кислоты, витамина К, нитрофуранов, метиле-

нового синего. Исключить употребление конских бобов, голубики, черники.8. Контроль клинического анализа крови с определе-

нием количества ретикулоцитов 1 раз в 1-3 мес и при любом интеркуррентном заболевании.

9. Осмотр ЛОР-врача, стоматолога 1 раз в 6 мес. Са-нация всех очагов инфекции — как консервативная,

так и оперативная. Оперативная санация проводит-ся не ранее, чем через 1,5-2 мес после гемолитичес-кого криза.

10. УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год; осмотргастроэнтеролога по показаниям.

11. Курсы фолиевой кислоты, витаминов (группы В, С, А, Е) по 2-4 нед каждые 6 мес.

12. Спленэктомированным больным необходимо наблю- дение участкового педиатра и назначение антибакте-риальной терапии с первого дня интеркуррентногозаболевания; по показаниям — госпитализация для

уточнения локализации очага инфекции и проведенияадекватной антибактериальной терапии.

13. При серповидно-клеточной анемии:

1) исключить полеты на самолетах, подводное пла-вание2) фолиевая кислота 0,001 — 1 раз в день курсами

по 14 дней ежемесячно3) для профилактики инфекционных осложнений

детям в возрасте от 3 мес до 5 лет возможно

341



назначение феноксиметилпенициллина по 125—250 мг внутрь ежедневно. В возрасте 2 лет вак-цинация поливалентной пневмококковой вакци-ной. В возрасте 2-6 мес вакцинация противHaemophilius influenzae. Ежегодно вакцинация

против гриппа4) осмотр окулиста 1 раз в год5) препараты цинка для улучшения физического и

полового развития14. При талассемии:

1) осмотр ЛОР-врача с проведением аудиометрии1 раз в год

2) осмотр окулиста 1 раз в год

3) ЭКГ, УЗИ сердца 1 раз в год4) рентгенограмма грудной клетки 1 раз в год5) форма 50, серологические маркеры гепатита В и

С 1 раз в год6) биохимические анализы крови: печеночные фер-

менты, мочевая кислота, сахар — 1 раз в месяц;«железо-комплекс» крови — 1 раз в 6 месяцев

7) после 10 лет проба на толерантность к глюко-зе — 1 раз в 2 года; уровень гонадотропных гормонов — 1 раз в год

8) курсы фолиевой кислоты, витаминов (группы В,С, Е) — больным, не получающим трансфузии

9) УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год ипри болях в животе.

10) вакцинация против гепатита В11) вес и рост 1 раз в 3 месяца, оценка полового

развития 1 раз в год12) подросткам: ежегодно курсы эстрогена/про-

гестерона или тестостерона для предотвраще-ния эндокринных нарушений; для профилак-тики остеопороза: миакальцин 1 толчок в суткиинтраназально + карбонат Са 1500 мг/сут эн-

терально + витамин D 400 ME в сутки энте-рально.



ГЛАВА 13

Анемии недоношенных

Этиология и патогенез

Выделение этой группы анемий объясняется неоднородно-

стью этиопатогенетических механизмов, приводящих к раз-витию анемического синдрома. Основными факторами, спо-собствующими возникновению анемии на первом году жизни у недоношенных или у детей, родившихся с малоймассой тела, являются прекращение эритропоэза, дефицит

железа, дефицит фолатов и дефицит витамина Е (табл. 43).Развитие ранней анемии недоношенных обусловлено,

прежде всего, угнетением эритропоэза. Установлено, что сначалом самостоятельного дыхания насыщение артериаль-ной крови кислородом увеличивается с 45 до 95 %, вслед-ствие чего резко тормозится эритропоэз. Одновременно уро-вень эритропоэтина (высокий у плода) снижается донеопределяемого. Укороченная продолжительность жизниэритроцитов плода также способствует анемии. Значитель-

ное увеличение общего объема крови, сопровождающее бы-строе увеличение массы тела в первые 3 месяца жизни, со-здает ситуацию, которую образно назвали «кровотечениемв систему кровообращения». Во время этой ранней анемиинедоношенных в костном мозге и ретикулоэндотелиальнойсистеме содержится достаточное количество железа и ре-

343



зервы его даже увеличиваются, поскольку уменьшаетсяобъем циркулирующих эритроцитов. Однако у недоношен-ных детей первых месяцев жизни снижена способность к реутилизации эндогенного железа, баланс железа у них от-рицательный (экскреция железа с калом увеличена).

К возрасту 3-6 нед самый низкий уровень гемоглобина со-ста.вляет 70—90 г/л, а у детей с очень низкой массой телаон еще ниже.

Таблица 43

Анемии недоношенных [Уиллоуби М., 1981]

Тип

анемии

Ранняя

Промежу-

точная

Поздняя

Мегало-

бластная

Гемолити-

ческая

Механизм

Задержка эритропоэза + увеличиваю-щийся объем (масса) крови

Эритропозз ниже необходимого для увеличивающегося объема крови

Истощение запаса железа, необходи-мого для насыщения увеличивающейсямассы эритроцитов

Дефицит фолата в связи с его неустой-чивым балансом + инфекция

Дефицит витамина Е во время особойчувствительности эритроцитов к окис-

лению

Время макси-

мального выяв-

ления, нед

4-8

8-16

16 и более

6-8

6-10

Ранняя фаза заканчивается, когда восстанавливаетсяэритропоэз вследствие секреции эритропоэтина, стимули-руемой развившейся анемией. Об этом свидетельствует по-

явление ретикулоцитов в периферической крови, в которойраньше их не было. Эта фаза названа промежуточной.Снижение уровня гемоглобина в основном прекращается

благодаря восстановлению эритропоэза (в возрасте 3 месгемоглобин, как правило, составляет 100-110 г/л), но гемо-

лиз и увеличение объема крови продолжаются, что можетзадержать повышение концентрации гемоглобина. Однако

344



теперь резервы железа уже употребляются и они будутнеизбежно меньше, чем в норме, по отношению к массе телапри рождении. К 16—20-й неделе резервы железа истоща-ются, и тогда впервые выявляются гипохромные эритроци-ты, указывающие на железодефицитную анемию, что ведет

к дальнейшему снижению уровня гемоглобина — поздняяанемия недоношенных, если не будет начата терапия желе-зом. Из этого описания патогенетических механизмов ясно,что введение железа может устранить или предупредитьтолько позднюю анемию.

У доношенных детей в течение первых 8-10 недель жиз-ни уровень гемоглобина также падает. Это явление называ-

ется физиологической анемией новорожденных. Она вызы-вается такими же механизмами, как и ранняя анемиянедоношенных, но у доношенных детей продолжительность жизни эритроцитов менее укорочена и объем крови увели-чивается не так быстро, следовательно, анемия менее глубо-кая. У недоношенных детей с малой массой тела уровеньгемоглобина может достигать 80 г/л уже в возрасте 5 нед,тогда как у доношенных детей гемоглобин редко снижаетсяниже 100 г/л и минимальный его уровень выявляется на 8-10-й неделе жизни.

Причиной развития ранней анемии недоношенных у не-которых детей может быть недостаточность фолиевой кис-

лоты, запасы которой у недоношенного новорожденного

очень малы. Потребность же в фолиевой кислоте у быст-ро растущего недоношенного ребенка велика. Депо фоли-евой кислоты расходуется обычно в течение 2-4 нед, чтоведет к недостаточности этого витамина, усугубляющейсяназначением антибиотиков (подавляющих микрофлору ки-шечника и, следовательно, синтез фолиевой кислоты), иприсоединением кишечной инфекции. Особенно быстро

развивается недостаточность фолиевой кислоты у недоно-шенного ребенка при его дефиците у матери во время бе-ременности и в период лактации. При недостатке фолие-вой кислоты кроветворение из нормобластического можетперейти в мегалобластическое с неэффективным эритро-поэзом: мегалобластоз в костном мозге, повышенное внут-

345



рикостномозговое разрушение эритроцитов, макроцитозэритроцитов в крови.

У недоношенных детей важную роль в поддержании ста-бильности эритроцитов играет витамин Е, защищающий мем-браны от окисления и участвующий в синтезе тема. Причи-

ну повышенного гемолиза эритроцитов объясняют дефицитом витамина Е. Запасы его у недоношенного ре-бенка при рождении низки: 3 мг при массе 1000 г (у доно-шенного 20 мг при массе 3500 г), а его всасывание в кишеч-нике недостаточно. Таким образом, сама недоношенностьможет быть причиной гиповитаминоза Е. На усвоение ви-тамина Е неблагоприятно влияют асфиксия, родовая трав-

ма ЦНС, инфекции, часто встречающиеся у недоношенных детей. Искусственное вскармливание коровьим молокомповышает потребность в витамине Е, а назначение препа-ратов железа резко увеличивает его расходование. Все этоведет к недостаточности витамина Е в организме недоно-шенного ребенка первых месяцев жизни, следствием чего

является повышенный гемолиз эритроцитов.Недостаточность микроэлементов, особенно меди, маг-

ния, селена может усугубить раннюю анемию недоношен-ных.


и лабораторные данные

Клиника ранней анемии недоношенных характеризуетсянекоторой бледностью кожных покровов и слизистых обо- лочек; при снижении гемоглобина ниже 90 г/л бледностьнарастает, несколько снижается двигательная активностьи активность при сосании, возможно появление систоли-ческого шума на верхушке сердца. Течение ранней ане-мии у большинства детей благоприятное.

Поздняя анемия недоношенных, обусловленная высокойпотребностью в железе в связи с более интенсивными, чем у доношенных, темпами развития, клинически проявляетсяпостоянно нарастающей бледностью кожи и слизистых обо-

лочек, вялостью, слабостью, снижением аппетита. Выявля-

346



Таблица 44

Характеристика препаратов железа для энтерального применения, выпускаемых в жидкойформе

Препараты железа

Актиферрин,

капли

Гемофер,

капли

Мальтофер,

капли

Тотема


Флаконы по 30 мл

Флаконы с пипеткой по 10 мл

Флаконы по 30 мл

Ампулы по 10 мл

Количествоэлементарного железа

В 1 м л — 9 , 8 м г F e2 +

В 1 к а п л е — 2 ,2 м г F e2 +

В 1 мл — 50 мг железа в видеполимальтозного комплексагидроксида Fe3+

50 мг в 1 ампуле

Дополнительные сведения

1 мл препарата соответствует

18 каплям

1 мл препарата соответствует1

20 каплям

1 мл препарата соответствует

20 каплям

Содержит 1,33 мг элементарногомарганца и 0,7 мг элементарной меди в1 ампуле



ют приглушение сердечных тонов, систолический шум, та-хикардию. В клиническом анализе крови — гипохромнаяанемия, по тяжести коррелирующая со степенью недоно-шенности (легкая — гемоглобин 83-110 г/л, средней тя-

жести — гемоглобин 66-82 г/л и тяжелая — гемоглобин

менее 66 г/л — анемия). В мазке крови определяется мик-роцитоз, анизоцитоз, полихромазня. Содержание сыворо-точного железа уменьшено, коэффициент насыщения транс-феррина железом снижен.

Профилактика анемии недоношенных

Профилактические мероприятия включают своевременнуюсанацию очагов инфекции и лечение токсикозов беремен-ных, соблюдение режима и правильности питания беремен-ной.

Важны естественное вскармливание и профилактика си- деропении у матери (при сидеропении у матери ее моло-ко содержит железа в 3 раза меньше нормы, меди — в 2

раза, снижены или отсутствуют и другие микроэлементы),оптимальные условия выхаживания недоношенного ребен-ка и предупреждение у него заболеваний. С целью про-филактики гиповитаминоза Е рекомендуют всем детям смассой тела менее 2000 г в первые 3 месяца жизни даватьвнутрь витамин Е в дозе 5-10 мг/сут. Для профилакти-ки дефицита фолатов в последнем триместре беременнос-ти и недоношенным детям рекомендуют назначать фоли-

евую кислоту в дозе 1 мг в сутки курсами по 14 дней.Профилактику дефицита железа недоношенным детям про-водят, начиная с 2-месячного возраста в течение всего пер-вого года жизни. Препараты железа назначают внутрь израсчета 2-3 мг элементарного железа на 1 кг массы телав сутки.

Лечение

Поскольку ранняя анемия относится к состояниям, отра- жающим процесс развития, лечения при ней обычно не тре-

348



буется, за исключением обеспечения полноценного питания для нормального гемопоэза, особенно поступления фолне-вой кислоты и витамина Е, витаминов группы В, аскорби-новой кислоты.

Гемотрансфузии обычно не проводятся, однако при уров-не гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрита менее 0,3 л/ лили сопутствующих заболеваниях может потребоваться пе-реливание небольших объемов эритроцитной массы (объемгемотрансфузии должен обеспечить подъем гемоглобина до90 г/л). Более массивные гемотрансфузни могут затянутьпроцесс спонтанного выздоровления за счет угнетения эрит-

ропоэза. Для лечения поздней анемии недоношенных важна пра-

вильная организация выхаживания — рациональное пи-тание, прогулки и сон на свежем воздухе, массаж, гимнас-тика, профилактика интеркуррентных заболеваний и так

далее.Терапия препаратами железа внутрь назначается из рас-

чета 4-6 мг элементарного железа на 1 кг массы в сутки.У недоношенных детей оптимальным является назначение

жидких форм препаратов железа, характеристика которых представлена в табл. 44.

Продолжительность лечения препаратами железа зави-сит от степени тяжести анемии. В среднем восстановление

показателей красной крови наступает через 6-8 нед, однако лечение препаратами железа у недоношенных детей необ-ходимо продолжать в течение 6-8 нед до восстановлениязапасов железа в депо. Терапия поддерживающими дозамипрепаратов железа (2-3 мг/кг/сут) должна продолжать-ся с профилактической целью до конца первого года жиз-ни.

Одновременно с препаратами железа целесообразноназначать аскорбиновую кислоту, витамины В6 и В,. При

упорной непереносимости препаратов железа, назначае-мых внутрь, при тяжелой степени железодефицитной ане-мии показано внутримышечное назначение препаратов же-

леза (феррум-лек).

349




Недоношенные дети с анемией в период выраженностиклинико-гематологических изменений должны наблюдать-ся врачом не реже 1 раза в неделю с контролем клини-

ческого анализа крови каждые 10-14 дней на фоне лече-ния препаратами железа. При неэффективности терапиии в случаях тяжелой анемии показана госпитализация длявыяснения рефрактерности к препаратам железа и лече-ния.



ГЛАВА 14

Симптоматические анемии

Развитие анемии возможно при ряде патологических со-стояний, казалось бы, не связанных с кроветворной систе-

мой. Диагностических трудностей, как правило, не возни-кает, если основное заболевание известно и анемическийсиндром не превалирует в клинической картине. Значениесимптоматических (вторичных) анемий объясняется их от-носительной частотой в педиатрии и возможной резистен-тностью к терапии. Наиболее часто симптоматические ане-мии наблюдаются при хронических инфекциях, системных

заболеваниях соединительной ткани, болезнях печени, эн- докринной патологии, хронической почечной недостаточно-сти, опухолях.

Ан е м и и при хронических воспалите льныхпроцессах, и нф ек ци ях

Наиболее часто встречаются при гнойно-воспалительных процессах, протозойных инфекциях, ВИЧ-инфекции. Уста-новлено, что при любой хронической инфекции, продолжа-

351



ющейся более 1 мес, наблюдается снижение гемоглобина до110-90 г/л.

В происхождении анемии имеют значение несколько фак-торов:

1. Блокада перехода железа из ретикулоэндотели-альных клеток в эритробласты костного мозга;

2. Увеличение расходов железа на синтез железо-содержащих ферментов и, соответственно, уменьше-ние количества железа, идущего на синтез гемогло-бина;

3. Укорочение продолжительности жизни эритроци-тов, обусловленное усилением активности клеток ре-тикулоэндотелиальной системы;

4. Нарушение выделения эритропоэтина в ответ наанемию при хроническом воспалении и, как следствиеэтого, снижение эритропоэза;

5. Снижение всасывания железа при лихорадке.

В зависимости от длительности хронического воспале-ния, обнаруживают нормохромную нормоцитарную анемию,реже гипохромную нормоцитарную анемию и при оченьбольшой давности заболевания — гипохромную микроци-тарную анемию. Морфологические признаки анемии не-специфичны. В мазке крови обнаруживают анизоцитоз. Био-химически выявляют снижение сывороточного железа и железосвязывающей способности сыворотки при нормаль-ном или повышенном содержании железа в костном мозгеи ретикулоэндотелиальной системе. В дифференциальной

диагностике от истинных железодефицитных анемийпомогает уровень ферритина: при вторичных гипохром-ных анемиях уровень ферритина нормальный или по-вышенный (ферритин — белок острой фазы воспаления),

при истинном дефиците железа уровень ферритина низ-кий.

Лечение направлено на купирование основного заболе-вания. Препараты железа назначают больным с низким уров-

352



нем сывороточного железа. Для лечения используют вита-мины (особенно группы В). У больных СПИДом, имеющих цизкий уровень эритропоэтина, его введение в больших до-зах может корригировать анемию.

Острые инфекции, особенно вирусные, могут вызыватьселективную транзиторную эритробластопенню или тран-зиторную аплазию костного мозга. Парвовирус В19 явля-ется причиной арегенераторных кризов у больных гемоли-тическими анемиями.

Анемия при системных заболеванияхсоединительной ткани

По литературным данным, анемия наблюдается пример-но у 40 % больных системной красной волчанкой и рев-матоидным артритом. Основной причиной развития ане-мии считается недостаточная компенсаторная реакциякостного мозга, обусловленная нарушенной секрецией

эритропоэтина. Дополнительными факторами анемизации являются развитие дефицита железа, вызванное постоян-ными скрытыми кровотечениями через кишечник на фонеприема нестероидных противовоспалительных препаратови истощение резервов фолатов (потребность в фолиевойкислоте повышена в связи с пролиферацией клеток).У больных системной красной волчанкой, кроме того, мо-

жет быть аутоиммунная гемолитическая анемия и анемиявследствие почечной недостаточности.

Анемия чаще всего нормохромная нормоцитарная, иног- да гипохромная микроцитарная. Имеется корреляция меж- ду концентрацией гемоглобина и СОЭ — чем выше СОЭ,тем ниже уровень гемоглобина. Уровень железа в сыво-ротке низкий, железосвязывающая способность также низ-

кая.Терапия препаратами железа в активную фазу может

быть эффективна у детей в возрасте до 3 лет, так как у них часто имеется ранее возникший дефицит железа, а также у больных с крайне низким уровнем сывороточного железа

12 Зак №941 353



и низким коэффициентом насыщения трансферрина желе-зом. Снижение активности болезни под влиянием патоге-нетической терапии приводит к быстрому повышению со-

держания железа в сыворотке и увеличению транспорта железа в костный мозг. Больным может быть назначена

терапия эритропоэтином, однако пациентам требуются боль-шие дозы эритропоэтина и даже на высокие дозы отмечает-ся различная степень ответа. Установлено, что чем выше

уровень базального эритропоэтина, циркулирующего в плаз-ме пациента, тем меньше эффективность терапии эритро-поэтином.

Вторичная аутоиммунная гемолитическая анемия у боль-

ных системными заболеваниями соединительной ткани не-редко купируется при лечении основного заболевания. Пер-вым этапом лечения является терапия кортикостероидамии при необходимости проведение спленэктомии. При рези-стентности гемолиза к указанным методам терапии добав- ляют цнтостатики (циклофосфан, азатиоприн), циклоспо-рин А, большие дозы иммуноглобулина для внутривенного

введения. Для быстрого снижения титра антител можноиспользовать плазмаферез.

А н е м и и при заболеваниях печени

При циррозе печени у больных с синдромом портальной

гипертензии развитие анемии обусловлено дефицитом железа вследствие периодических кровопотерь из варикоз-но расширенных вен пищевода и желудка и гиперсплениз-мом. Цирроз может сопровождаться «шпороклеточнойанемией» с фрагментацией эритроцитов. Гипопротеине-мия усугубляет анемию вследствие увеличения объемаплазмы.

При болезни Вильсона — Коновалова возможна хроничес-кая гемолитическая анемия вследствие скопления меди вэритроцитах.

При вирусном гепатите может развиться апластическаяанемия.

354



У части больных возможен дефицит фолиевой кислоты.Уровень витамина В | 2 при тяжелых заболеваниях печенипатологически повышен, так как витамин «выходит» из ге-патоцитов.

Лечение анемии симптоматическое и зависит от основ-

ного механизма ее развития — восполнение дефицита железа, фолатов и т. д.; оперативное лечение при синдро-ме портальной гипертензии.

Анемии при

эндокринной патологии

Анемия часто диагностируется при гипотиреозе (врожден-ном н приобретенном), обусловлена снижением выработ-ки эритропоэтина. Чаще анемия нормохромная нормоци-тарная, может быть гипохромной из-за дефицита железа,обусловленного нарушением его всасывания при гипоти-реозе, или гиперхромной макроцитарной из-за дефицита

витамина В12, развивающегося вследствие повреждаю-щего действия антител, направленных против клеток не только щитовидной железы, но и париетальных кле-ток желудка, что ведет к дефициту витамина В12. Заме-стительная терапия тироксином приводит к улучшениюи постепенной нормализации гематологических показате- лей, по показаниям назначают препараты железа и вита-

мин В ) Г

Развитие анемии возможно при тиреотоксикозе, хрони-ческой недостаточности коры надпочечников, гипопитуи-таризме.

Анемия при хронической

почечной недостаточности

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — синд-ром, обусловленный необратимой гибелью нефронов вслед-ствие первичного или вторичного заболевания почек.

355



С потерей массы функционирующих нефронов проис-ходит прогрессирующая утрата почечных функций, в томчисле снижается продукция эритропоэтина. Развитие ане-мии у больных ХПН преимущественно обусловлено сни-

жением синтеза эритропоэтина. Установлено, что сниже-

ние способности почек к выработке эритропоэтина совпадает,как правило, с появлением азотемии: анемия развиваетсяпри уровне креатинина 0,18—0,45 ммоль/л и ее тяжестькоррелирует с выраженностью азотемии. С прогрессиро-ванием почечной недостаточности присоединяются ослож-нения уремии и программного гемодиализа (кровопотери,гемолиз, нарушение баланса железа, кальция, фосфора, вли-

яние уремических токсинов и пр.), что усложняет и инди-видуализирует патогенез анемии при ХПН и усугубляет еетяжесть.

Анемия обычно нормохромная нормоцитарная; уро-вень гемоглобина может быть снижен до 50-80 г/л; припоявлении дефицита железа — гипохромная мнкроцитар-ная.

Лечение проводят рекомбинантным человеческим эрит-ропоэтнном (эпокрин, рекормон), который назначают приналичии анемии как больным, еще не нуждающимся в ге-модиализе, так и на поздних стадиях хронической почеч-ной недостаточности. При необходимости назначают пре-параты железа, фолиевую кислоту, аскорбиновую кислоту,витамины группы В (В,, В6, В)2), анаболические стероиды.

Гемотрансфузии проводят, главным образом, для экстрен-ной коррекции прогрессирующей тяжелой анемии(снижение уровня НЬ ниже 60 г/л), например, при мас-сивных кровотечениях. Эффект от гемотрансфузии лишьвременный, в дальнейшем необходима консервативная те-рапия.

Анемии при новообразованиях

Выделяют следующие причины развития анемии при зло-качественных заболеваниях [Уиллоуби М. Л., 1981]:

356



1. Геморрагический статус

2. Дефицитные состояния

3. Дизэритропоэтические анемии

1) анемия подобная наблюдающимся при хрони-ческом воспалении;

2) сидеробластная анемия

3) эритроидная гипоплазия

4. Гемоднлюция

5. Гемолиз

6. Лейкоэритробластная анемия и инфильтрация кос-тного мозга

7. Лечение цитостатиками.

У больных лимфомой или лимфогранулематозом опи-сана рефрактерная гипохромная анемия, характеризую-щаяся биохимическими и морфологическими признаками

дефицита железа, но не поддающаяся лечению препарата-ми железа. Установлено, что из ретикулоэндотелиальнойсистемы, вовлеченной в патологический процесс, железоне переносится в плазму.

Метастазирование опухолей в костный мозг — чащевсего в костный мозг метастазирует нейробластома, реже

ретинобластома и рабдомиосаркома, лимфосаркома. У 5 %больных лимфогранулематозом выявляют инфильтрациюв костный мозг [Уиллоуби М. Л., 1981]. Инфильтрациюкостного мозга можно предполагать при лейкоэритробла-стной анемии, для которой характерно присутствие мие-

лоцитови ядросодержащих эритроидных клеток, ретику- лоцитоза, и в поздней стадии — тромбоцитопении и

нейтропении, то есть панцитопения. Лейкоэритробластнаякартина крови объясняется тем, что при инфильтрациикостного мозга происходит экстрамедуллярный эритропоэз,в результате чего в периферическую кровь выбрасывают-ся ранние миелоидные и эритроидные клетки. Несмотря

357



на то, что анемия обычно имеется, она может отсутство-вать в ранней стадии.

Лечение анемии, помимо временного эффекта от транс-фузии, мало успешно, если не удается купировать основнойпроцесс. Возможно применение эритропоэтина.



ГЛАВА 15

Дифференциальная

диагностика анемий

Анемии — это самая распространенная и разнообразнаяпо этиопатогенезу группа заболеваний крови у детей. Чащевсего у детей отмечаются дефицитные анемии, прежде всего,

железодефицитные. Нередко в практической работе педи-

атра возникает необходимость диагностики, дифференци-ального диагноза и лечения больных гемолитическими ане-миями, имеющими значительный удельный вес в структуреанемий детского возраста. Апластические анемии встреча-ются значительно реже, но являются наиболее злокаче-ственными, требуют от врача специфических знаний. Не-редко постепенное начало болезни, полиморфизм жалоб

приводят к тому, что дети с анемией в течение определен-ного времени обращаются к педиатру. Это, естественно,требует хорошего знания дифференциально-диагностичес-ких критериев различных вариантов анемий.

Определенное значение в дифференциальной диагности-ке анемических состояний имеют анамнестические данные —возраст появления и скорость прогрессирования анемии;

особенности течения беременности и периода новорожден-ное™, наличие профвредностей у родителей ребенка; харак-тер диеты и жилищно-бытовых условий; наличие сопутству-ющих заболеваний, указания на прием лекарственных препаратов и так далее. Важна информация о наследствен-

359



ности — наличие у родителей и других родственников ане-мий, желтух, здоровье других детей в семье, наличие кров-нородственных браков. Существенны результаты физикаль-ного обследования, а именно, обнаружение у ребенка, помимообщеанемических признаков, других клинических проявле-

ний заболевания — отклонений физического и/или психо-моторного развития, врожденных пороков развития, трофи-че'ских изменений кожи и ее дериватов, иктеричности кожии слизистых, лимфаденопатии, гепатомегалии, спленомегалии,неврологической симптоматики и так далее. В ряде случаевподсказкой в дифференциальной диагностике анемий явля-ется национальность ребенка.

Скрининговыми лабораторными дифференциально-диаг-ностическими критериями при анемиях являются:

• цветовой показатель• эритроцитарные индексы (MCV, MCH, RDW)• уровень ретикулоцитов• морфологические особенности эритроцитов в маз-

ке периферической крови.Как известно, в зависимости от величины цветового пока-

зателя, выделяют анемии нормохромные (ЦП = 0,85-1,0),гипохромные (ЦП < 0,85) и гиперхромные (ЦП > 1,0).

Нормохромными являются острая постгеморрагическая,апластические, наследственные (мембранопатии, ферменто-патии, серповидно-клеточная анемия) и приобретенные ге-молитические анемии; гиперхромными — мегалобластныеанемии. Гипохромная анемия наблюдается при следующих

заболеваниях и патологических состояниях:1. Дефицит железа

2. Гемоглобинопатии:• талассемия• гемоглобин Koln• гемоглобин Lepore

• гемоглобин Н• гемоглобин Е

3. Нарушения синтеза гема, вызванные химическимисоединениями (свинец, изониазид)

360



4. Сидероахрестические анемии

5. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезньМаркиафавы — Микели)

6. Хронические инфекции или воспалительные про-цессы

7. Легочный гемосидероз, включая синдром Гудпас-чера

8. Гипо- или атрансферринемия• врожденная• приобретенная — заболевания печени, опухоли, бел-

ковая недостаточность, нефротический синдром

9. Врожденный дефицит переносчиков трансферрнна

10. Врожденное нарушение метаболизма с накопле-нием железа в паренхиме печени

11. Дефицит меди

12. Злокачественные опухоли.

Диагностическое значение имеет сопоставление эритро-цитарных индексов - MCV, MCH, RDW. Колебания эрит-роцитарных индексов при анемии представлены в табл. 45.Некоторые патологические состояния, различающиеся зна-чением MCV (высокое, нормальное и низкое) и RDW (вы-сокое — гетерогенная популяция и нормальное — гомо-генная популяция) приведены в табл. 46.

Таблица 45

Колебания эритроцитарных индексов при анемии

СостоянияНормаНормоцнтарная анемияМакроцитарная анемияМикроцитарная анемия

MCV 80-9480-9495-15050-78

мен27-3125-3030-5012-25

менс32-3632-3632-4225-33

Ценным диагностическим критерием является количестворетикулоцитов. В зависимости от содержания ретикулоци-

361



тов выделяют гипо-арегенераторные анемии, норморегене-раторные, гиперрегенераторные анемии. Необходимо помнить,что при адекватной регенерации эритроидных клеток в кос-тном мозге количество ретикулоцитов в периферической кро-ви прямо коррелирует со степенью анемизации, увеличиваясь

на 8—10 % на каждую степень анемии. К группе гипо-ареге-нераторных анемий относятся апластические и мёгалобласти-чес'кие анемии; норморегенераторными являются железоде-фицитные, сидероахрестнческие и анемии при хронических заболеваниях; гиперрегенераторные — наследственные и при-обретенные гемолитические анемии, острые постгеморрагичес-кие анемии. Использование MCV и количества ретикулоци-тов в диагностике анемий представлено на схеме 9.

Определенную помощь в дифференциальной диагностикеанемий оказывает изучение морфологических особенностейэритроцитов в мазке периферической крови. Изменения вэритроцитах при анемии касаются величины, формы, окраскиИ различных включений в них. Типичные для различных вариантов анемий морфологические особенности эритроци-тов представлены в разделе «Общие сведения об анемиях».

Для дифференциальной диагностики анемий, помимо скри-шшговых лабораторных тестов, используют также специаль-ные биохимические, иммунологические, морфологическиеметоды исследования.

Самой частой анемией у детей является железодефицит-ная анемия. Железодефицитную анемию дифференцируютот других гипохромно-микроцитарных анемий: сидероахре-

стической (наследственной и приобретенной) и талассемии. Дифференциально-диагностические критерии при гипохром-но-микроцитарных анемиях представлены в табл. 47.

Основные лабораторные признаки, характеризующие ме-галобластные, апластические и гемолитические анемии, пред-ставлены в табл. 48.

В качестве иллюстрации приводим гемограммы больных,страдающих различными вариантами анемий (табл. 49).

Знание типичных особенностей различных вариантов ане-мий должно способствовать более ранней диагностике, и, со-ответственно, назначению оптимальной терапии.

362



Таблица 46

Классификация анемий по объёму клеток и степени анизоцйтоза [Кузнецова Ю. В. и др., 1996]

MCV<80RDW<15

Микроциты

гомогенныеГетерози-готная

талассемия

Хроническиезаболевания

RDW>15Микроциты

гетерогенные Дефицит желе-заГемоглобино-патия НПромежуточ-ная талассемияФрагментацияэритроцитов

MCV RDW<15

Нормоциты

гомогенныеНормаГемоглобинопатия

без анемии (AS, AC)Хронические заболе-ванияОстрая кровопотеряГемолитические ане-мии (мембранопа-тии, энзимопатии)

Лейкозы

Химиотерапия

- N

RDW>15Нормоциты

гетерогенныеРанняя стадия де-фицита железа,фолиевой кислоты,витамина В иГемоглобинопатии(SS, SC)

СидеробластныеанемииМиелофиброзПолидефицитныеанемии

MCV>95RDW<15

Макроциты

гомогенные Апластическая

анемияМиелодиспласти-

ческий синдром

RDW>15Макроциты

гетерогенные Дефицит фолиевойкислоты, витамина

В»Иммунныегемолитические

анемииХЛЛ с высоким

лимфоцитозом

00О)00



OJO i Таблица 47

Дифференциально-диагностические критерии при гипохромно-микроцитарных анемиях


Большая талассеми

соО)



со

8Таблица 48

Основные лабораторные данные при мегалобластных, апластических и гемолитических анемиях

ПоказателиЦПСредний объем эритроцитаГистограмма распределенияэритроцитов по объему

Количество ретикулоцитовМорфология эритроцитов

Количество тромбоцитов

Количество лейкоцитов

Костный мозг

Мегалобластные анемии>1,0

УвеличенГетерогенныймакроцитарный тип

СниженоМакроцитоз, мегалоцитоз, ба-зофильная зернистость эрит-роцитов, тельца Жолли, коль-ца Кебота, пылинки Вей- денрейха, гиперсегментация яд ф нейтрофиловСнижено

Снижено

Выраженная гиперплазия эри-

троидного ростка (Leu/Er 1:1-1:2). Мегалобластный типкроветворения. Гигантскиеформы гранулоцитов, мегака-риоцитов

Апластические анемии0,85-1,0

УвеличенГомогенныймакроцитарный тип

Снижено или отсутствуют Анизоцитоз с тенден-цией к макроцитозу Умеренный пойкилоцитоз

Нормальное или снижен-ноеНормальное или снижен-ное, нейтропения

Резкое снижение клеточ-

ности костного мозга, гипо-плазия всех ростков кро-ветворения, увеличениечисла лимфоидных элементов и клеток стромы

Гемолитические анемии0,85-1,0

НормальныйГомогенный нормоцитарныйтип

Резко увеличеноПри мембранопатиях: анизомик-росфероцитоз, эллиптоцитоз, сто-матоцитоз, акантоцитоз и т. д.При ферментопатиях: отсутствует.При гемоглобинопатиях: дрепато-цитоз, мишеневидные эритроцитыНормальное

Нормальное или лейкоцитоз сосдвигом формулы влевоНа высоте гемолитического криза

выраженная гиперплазия эритро-идного ростка (Leu/Er 1:2-1:3)

W J^ t



Гемограммы при различных вариантах анемий



Список основной литературы

Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С. Апластическая ане-мия. - М- СПб.: Наука - Изд-во KN. - 1995. - 232 с.

Аграненко В. А. Современные подходы к переливанию эритро-цитов и тромбоцитов у детей//Гематол. и трансфузиол. - 1996. —

Х»2. - С. 41-43. Анемии у детей/Под ред. В. И. Калиничевой. — Л.: Медицина,1983. - 360 с.

Афанасьев Б. В., Алмазов В. А. Родоначальныс кроветворныеклетки человека. — Л.: Наука, 1985.— 204 с.

Ват В. Лечение тяжелой апластической анемии у детей: имму-носупрессия н гемопоэтическис ростовые факторы // Гематол. итрансфузиол. - 1998. - №3. - С. 18-22.

Вахрамеева С. II., Денисова С. Н. Латентная форма железоде-

фицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их де-тей // Рос. вести, перинат. и педиатр. — 1996. — №3. —С. 26-29.

Виллинг Т. Н., Болл С. Е., Тчерина Ж. Анемия Блекфсна — Даймопда: современные проблемы // Гематол. и трансфузи-ол. - 1998. - №3. - С. 15-18.

Владимирская Е. Б., Торубарова Н. А. Острые лейкозы и ги-поплазии кроветворения у детей: кинетические и иммунологичес-кие механизмы. — М.: Медицина, 1985. — 208 с.

ВлахосА., ОлтерБ., БухананГ. и соавт. Регистр больных ане-мией Даймопда— Блекфеиа // Гематол. и трансфузиол. — 1998,№3. - С. 31.

Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., Чертков И. Л.Современная схема кроветворения и возможные мише-ни гемобластозов // Тер. Арх. - 1981. - № 9. - С. 3-14.

Гематологические болезни у детей / Под ред. проф. М. П. Пав- ловой. — Минск: «Вышсйшая школа», 1996. — С. 22-114.

Гематология детского возраста / Под ред. Н. А. Алексеева. —СПб.: Гиппократ, 1998. - С. 122-236.

Дворецкий Л. И. Воробжв П.А. Дифференциальный диагноз и лечение при анемическом синдроме. М.: Ныодиамсд, 1994. - 24 с.

Дворецкий Л. И. Железодсфицитные анемии // Русский мед. журн. - 1997. - №19. - С. 1234-1242.

Зарубина Н. А. Анаболические стероиды и их основные свойстваи клиническое применение // Сов. мед. — 1982. — № 5. —С. 83-88.

371



Иделъсон Л. И., Дидковский Н. А. Ермилъченко Г. В. Гемоли-тические анемии. — М.: Медицина, 1975. — 288 с.

ИделъсонЛ.И. Гипохромныс анемии. — М.: Медицина, 1981. —190 с.

Казакова Л. М., Макрушин И. М. Иммунитет при дефиците железа//Педиатрия. - 1992. - №10-12. - С. 54-59.

Калиничева В. И. Анемии у новорожденных детей // Педиат-

рия. - 1984. - № 4. - С. 54-59.Козловская Л.В., Николаев А.Ю. Учебное пособие по клини-

ческим лабораторным методам исследования. — М.: Медицина,1984. - С. 109-141.

Кузнецова Ю. В., Ковригина Е. С., Токарев Ю. Н. Оценка эрит-роцитарных параметров автоматического анализа крови и их при-менение для диагностики анемий // Гсматол. и трансфузиол.1996. - № 5.- С 44-47.

МалаховскийГО.Е., Малеров Ф. К., Сарычева Е. Г. Легкая фор-

ма железодефицитной анемии и латентный дефицит железа — погра-ничные состояния у детей первых двух лет жизни // Педиатрия. —1988. - № 3. - С. 27-34.

Марш Д. Патогенетические аспекты лечения апластической ане-мии // Гсматол. и трансфузиол. — 1993. — № 6. — С. 3-6.

Марш Д. Новые представления о патогенезе анемии Фанкони//Гематол. и трансфузиол. — 1998 — № 3. — С. 29-30.

МасчанА. А., Богачева Н. Ю., Литвинов Д. В. и соавт. Трехро-стковыс аплазии кроветворения у детей: диагностика и лечение//Рос. педиатр, жури. - 1998. - № 6. - С. 5-7.

Митерев Ю.Г., Воронина Л.Н. Жслсзодсфицитные анемии и со-стояния (диагностика, лечение, профилактика)// Клин. мед. —1992. - № 7-8. - С. 69-77.

Морозова В.Т. Гематологические исследования в диагностике за-болеваний. // Клин. лаб. диагностика. — 1996. — № 6. — С. 3-7.

Наследственные анемии и гемоглобинопатии /Под ред. Ю. Н. То-карева, С. Р. Холлан, X. Ф. Корраля-Альмопте. — М.: Медицина,1983. - 336 с.

Никитин Д. О., ТирановаС.А., Петрова Э.М. Классификация и

современная терапия приобретенных апластических анемий у детей// Гсматол. и трансфузиол. — 1993. — № 1. - С. 15—19.Никуличева В. И., ИдельсонЛ. И., Митерев Ю. Г. Железоде-

фицнтные анемии. — Уфа, 1993.Ниссен К. Патофизиология апластической анемии // Гема-

тол. и трансфузиол. — 1993. — № 1 — С. 7—10.Ноздрюхина Л. Р., Нейко Е. М., Ванджура И. П. Микроэле-

менты и атеросклероз. — М.: Наука, 1985. — 220 с.Напаян А. В., Панков Е. А., ПапаянЛ. П. Патогенетические

механизмы развития гемолитико-уремического синдрома / /В кн.:Клинико-лабораторная диагностика предтромбозов и тромботичес-ких состояний. - СПб., 1991. - С. 16-27.

Напаян А. В., Панков Е. А. Гемолитико-уремичсский синдром/В кн. : Клиническая нефрология детского возраста.— СПб.,1997. - С. 625-636.

372



Педиатрия / Под ред. Р. Е. Бермана, В.К. Вогапа. Книга 7. —М.: Медицина, 1989. - С. 11-96.

Педиатрия / Под ред. Дж. Грефа. — М.: Практика. — 1997. —С. 621-668.

Петров В. Н. Физиология и патология обмена железа. — Л.:Медицина, 1982. - 224 с.

ПивникА. В., ИдельсонЛ. И., Кравченко С. К. и соавт. Приме-нение циклоспорина А в лечении красноклеточной аплазии костно-го мозга и апластической анемии // Тер. арх. — 1992. — М° 7. —С. 74-77.

Ппвнык А. В., Подберезин М. М., Кременецкая А. М. Клипико-гематологическая характеристика различных форм анемий // Ге-матол. и трансфузиол. — № 2. — С. 3-7.

Полищук Р. С, Скоропад Л. Л. К диагностике системной эпитс- лиопатии Имерслунд у детей // Педиатрия. — 1986. — № 9. — С.

57-59.Резник Б. Я., Зубаренко А.В. Практическая гематология детско-

го возраста. — Киев: Здоровья, 1989. — С. 319-391.Ромашко О. О., Мороз Б. Б., Безин Г. И. К вопросу о механизме

стимулирующего действия малых доз гидрокортизона на кроветвор-ные стволовые клетки // Пробл. гематол. — 1981. — № 2. — С.19-22.

Руководство по гематологии: В 2 т./Под ред. А. И Воробьева. —М.: Медицина, 1985. - S16 с.

Румянирв А. Г., Аграненко В. А. Клиническая трансфузиоло-гия - М.: Медицина, 1997. - 680 с.

Рустамова М. С. Динамика изменения запасов железа в орга-низме женщины в течение беременности // Вопр. охр. мат. —1991. - № 1. - С. 50-54.

Самочатова Е. В., Потапова Ю. Е., МасчанА. А. и соавт. Ане-мия Фанкони: демографическая и клиническая характеристика по

данным регистра НИИ детской гематологии Минздрава РФ // Ге-

матол. и трансфузиол. — 1998. — № 3. — С. 32.Семикина Е. Л., Торубатова Н. А., Яцик Г. В. и соавт. Редкиеслучаи врожденных анемий // Гематол. и трансфузиол. — 1998.—№ 3. - С. 32.

Сергеева А. И., Султанова К. Ф., Левина А. А. и соавт. Показате- ли метаболизма железа у беременных женщин и детей раннего возра-ста // Гематол. и трансфузиол. — 1993. — № 9-10. —С. 30-33.

Сметанина Н. С, Токарев Ю. Н. Хелаторная терапия при вто-

ричной (поеттрансфузиошюй) перегрузке железом // Гематол. итрансфузиол. - 1999. - № 5. - С. 44-46.СтародубН. Ф., Назаренко В. И. Гетерогенная система гемог-

лобина: структура, свойства, синтез, биологическая роль. — Киев:Наукова Думка, 1987. - 200 с.

Тетюхина Л. Н., Казакова Л. М. Профилактика дефицита желе-за как мера по ашжению заболеваемости детей // Педиатрия. —1987.- №4. - С. 72-73.

373



Ткач Ю. И. Лабораторная диагностика анемий с на-рушением обмена железа//Лаб. дело. — 1990. — № 12. — С. 40-45.

Тур А. Ф., Шабалов Н. П. Кровь здоровых детей разных возра-стов. — Л.: Медицина, 1970.

Уиллоуби М. Детская гематология. — М.: Медицина, 1981. —С. 20-338.

Чертков И. Л., Гуревич О. А. Стволовая кроветворная клетка иее микроокружепис. — М.: Медицина, 1984. — 240 с.

Щабалин В. Н., Серова Л. Д. Клиническая иммуногематоло-гия.' - Л.: Медицина, 1988. - 312 с.

Шабалов Н. П. Болезни системы крови/В кн.: Нсонатология,т. 2. -СПб.: Специальная литература, 1997. - С. 133-147.

Шиффман Ф. Патофизиология крови. М. — СПб.: Изд-во Би-ном - Невский Диалект, 2000. - С. 71-122.

Шишина Р. Н., Быкова И. А., Столпникова В. Н. и соавт.Иммуиокорригирующис препараты в терапии больных апластичес-

кой анемией // Гсматол. и трансфузиол. — 1999. — № 5. —С. 10-13.

Эммануэль В.Л., Лаевская Н.Д., Вавилова Т.В. Клиническая лабораторная диагностика. Гемограмма и коагулограмма. СПб.:Издательство СПбГМУ 1996. - 69 с.

Adams R. Lessons from the Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP) study // J. Child Neurol. - 2000. - Vol. 15. -P. 344-349.

Angelucci E., Brittenham G., Me barer* C. et al. Hepatic iron

concentration and total body iron stores in thalassemia major// N.Engl. J. Mcd. - 2000. - Vol. 343. - P. 327-331.Baranski В., Young N. Hcmatologic consequences of viral infections

//Hematol/Oncol. Clin. Amer. - 1987.- Vol. 1. - P. 594-597.Beard J., Tobin B. Iron status and exercise // Am. J. Clin.

Nutr. - 2000.- Vol. 72, Suppl 2. - P. 594-597.Bogen D., DugqanA., Dover G. et al. Screening for iron deficiency

anemia by dietary history in a high-risk population// Pediatrics. —2000. - Vol. 105. - P. 1254-1259.

Brodsky R., Sensenbrenner L., Jones R. Complete remission insevere aplastic anemia after high dose cyclophosphamide without bonemarrow transplantation // Blood.- 1996. -Vol. 87. - P. 491-494.

Bunn H., Ferget B. Hemoglobin: molecular, genetic and clinicalaspects. — Philadelphia: Saunders, 1986.

Camitta В., Donney K. Immunosuppressive therapy for aplas-ticanemia: indications, agents, mechanisms and results//Amcr. J. Pediatr.Hcmatol. /Oncol. - 1990. - Vol. 12. - P. 411-424.

CaoA., GalanelloR., RosatelliM. Prenatal diagnosis and screeningof the haemoglobinopathies // Bailliercs Clin. Haematol. — 1998. —

Vol. 11. - P. 215-238.CassinatB., Guardiola P., ChevretS. etal. Constitutive elevation

of serum alpha-fctoprotcin in Fanconi anemia // Blood. — 2000. — Vol. 96. - P. 859-863.

Champlin R., Ho W., N inter S. et al. Bone marrow thrans-plantationfor severe aplastic anemia // Transplantation. — 1990. — Vol. 49. —P. 720-724.

374



Chanarin I. Management of megaloblastic anemia in the very young//Br. J. Hacmatol. -1983. - Vol. 53 - P. 1-3.

Chanarin I. The megaloblastic anemia. — 3rd. ed. — Oxford:

Blakwell, 1990.Cherrick I., Karayalcin G., Lanzkowsky P. Transient erithro-

blastopcnia of childhood // Amcr. J. Pcdiatr. Hematol/Oncol. —1994. - Vol. 16. - P. 32-324.

Davies S., Cronin E., Gill M. et al. Screening for sickle cell diseaseand thalassacmia: a systematic review with supplementary research //Health Technol. Assess. - 2000. - Vol. 4. - № 3. - P. 1-99.

Diamond L., Wang W., Alter В. Congenital hipoplastic anemia//Adv. Pcdiatr. - 1976. - Vol. 22. - P. 349-533.

Doney K., Pepe M., Storb R. et al. Immunosupprcssive therapy of aplastic anemia: results of a prospective, randomized trial of antithymocytcglobulin (ATG), methilprednizolone and oxy-metholonc to ATG, very highdose methilprednizolone and oxy-metholone // Blood. — 1992. — Vol.

79. - P. 2566-2571.FaconF., Walter M., Finaux P. Etal. Treatment of severe aplastic

anemia with antilymphocytc globulin and androgens: a report on 33patients // Ann. Haemotol. - 1991. - Vol. 63. - P. 89-93.

FersterA., Vermilen C, Cornu G. et al. Hydroxyurea for treatmentof severe sickle cell anemia: pediatric clinical trial // Blood. —1996. - Vol. 88. - P. 1960.

Frikhofen N., Lin J., Young N. Etiologic mechanisms of haematopoetic failure // Amcr. J. Pcdiatr Hematol/On-col. —

1990. - Vol. 324. - P. 385-396.Frikhofen N., Kaltwasser J., Schrezenmeir H. et al. Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and methilprednizolone

with or without cyclosporine//N. Engl. J. Mcd. — 1991. — Vol. 12.—P. 1297-1304.

Fucharoen S., Winichagoon P., Piankijagum A. Standardizationon laboratory diagnosis of thalassemia and abnormal hemoglobin //Southeast Asian J. Trop. Mcd. Public. Haelth. - 1999. - Vol. 30,Suppl. 3. - P. 90-98.

Harmartz P., Butensky E., Quirolo K. et al. Severity of iron overloadin patients with sickle cell disease receiving chronic red blood celltransfusion therapy // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 76-79.

HercbergS., Galon P., Polo-LugueM. Epidemiology of iron deficiency // Rev. Prat. - 2000. - Vol. 50. - P. 957-960.

Hillery C.,Du M.,Wang W. et al. Hydroxyurea therapy decreasesthe in vitro adhesion of sickle erythrocytes to trombospondin and laminin// Br. J. Hacmatol. - 1994. - Vol. 109. - P. 322-327.

Horan J.,Lerner N. Prediction of adverse outcomes in children with sickle cell disase // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. -

P. 1612-1613.Glukman E., Esperou-Bourdeau H., Baruchell A. ct al. Multicenter

standardized study comparing cyclosporin A alone and antithymocyteglobulin with prcdnisolon for treatment of severe aplastic anemia //Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 2540-2546.

Glukman E., Hows J. Bone Marrow Transplantation// Eds. S. J.Forman et al. - Boston, 1994. - P. 902-909.

375



GoreL.,Lane P.,Quinones R. ct al. Successful cord blood stem celltransplantation for sickle cell anemia from HLA-idcntical sibling //Blood. - 1997. - Vol. 90. - P. 398 b.

Groussetic E., PeristeriJ., Kitra V. et al. Combined umbilical cord blood and bone marrow transplantation in the treatment of bcta-thalasscmia major // Pediatr. Hematol/Oncol. — 2000. — Vol. 17. - P. 307-314.

Harm I. M., Gibson B. E. S.,Letsky E. A. Fetal and neonatalhaematology. — London: Bailliere Tindall, 1991.

Hcmatology: Basic Principles and Practice / Eds R. H. Hoffmanct al. — New York: Churchill Living stone, 1995.

Hongeng S., Pakakasama S., Hathirat P. ct al. Mismatched relatedcord blood transplantation in a severe thalasscmia patient // BoneMarrow Transplant. - 2000. - Vol. 25. - P. 1322-1323.

Hoppe C.,Vichinsky E.,Qtiirolo K. ct al. Use of hydroxyurea inchildren ages 2 to 5 with sickle cell disease // J. Pediatr. Hematol/

Oncol. - 2000. - Vol. 22. - P. 330-334.Ikeda K., Ida O., Kimoto K. et al. Predictors for the development

of haemolytic uracmic syndrome with Escherichia coli O157: Н7infections: with focus on the day of illness // Epidemiol. Infect. —2000. - Vol. 124. - P. 343-349.

Janov A.,Leong Т.,Nathan D. et al. Diamond-Blackfan anemia:natural history and sequelae of treatment // Medicine — 1996. — Vol. 75. - P. 77-78.

Joneja H., Gardner F. Functional abnormal marrow stromal cell in

aplastic anemia // Exprim. Hacmatol. — 1985. — Vol. 13. — P.194-197.

Khatib L., Wiliams J., Wang W. Outcome of moderate aplasticanemia in children // Amer. J. Pediatr. Hematol/Oncol. —1994. - Vol. 16. - P. 80-85.

Kojima S., Fukuda M., Miyajimi Y. et al. Treatment of aplasticanemia in children with rccombinan human granu-locyte colony-stimulating factor // Blood. - 1991. - Vol. 77. - P. 937-961.

Kook H., Kim. G., Kim H. et al. Rubella-associated aplastic anemia

treated by syngeneic stem cell transplantations // Am. J. Hematol. —2000. - Vol. 64. - P. 303-305.Ladipo O. A. Nutrition in pregnancy: mineral and vitamin

supplements // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 72,Suppl I. - P. 280 S - 290 S.

Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hcmatology and Oncology. —California: Academic Press, 2000.

Leonardo E., Ralfsky E., Griffith P. et al. Cyclosporinc therapy of aplastic anemia, congenital and acquired red cell aplasia//Br. J.

Hacmatol. - 1989. - Vol. 72. - P. 278-284.Ley Т., Griffith P., NienhuisA. Transfusion haemosiderosis and chelatontherapy // Clin. Hacmatol. - 1982. - Vol. 11. - P. 437-464.

Luzzatto L. G-6-PD deficiency and hcmolitic anemia / Jn: Eds.Nathan D. G., Oski F. A. — Hcmatology of infancy and childhood. —Philadelphia: Saunders, 1993.

376



Mackcenzie С, Manoharan A. Cyclosporin A in the trcat-ment of aplastic anemia //Am. J. Hematol. — 1988. - Vol. 28. — P. 211-213.

Magin D., Chowdhuky V. Aplastic crisis caused by parvovirus intwo patients with hereditary stomatosis // Br. J Hacmatol —1990. - Vol. 76. - P. 153-154.

MacMillan M., Auerbach A., Davies S. ct al. Haematopoietic celltransplantation in patients with Fanconi anemia using alternate donors:results of a total body irradiation dose escalation trial / / Br J Haema-tol. - 2000. - Vol. 109. - P . 121-129.

Nathan D. G., Orkin S. H. Hematology of infancy and child-hood. - Philadelphia: Saunders, 1998.

Nimer S., Golde D., Kwan K. In vitro production of granulocytc-macrophage colony-stimulating factor in aplastic anemia: possiblemechanisms of action of antithymocytc globulin // Blood. —1991. - Vol. 78. - P. 163-168.

Oski F. A. Iron deficiency in infancy and childhood // N. Engl. J.Mcd. - 1993 - Vol. 329 - P. 190-193.

Pakdeesuwan K., Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U. etal.Immunophenotypic discrepancies between granulocytic and crythroidlineages in peripheral blood of patients with paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria // Eur. J. Haematol. - 2000. - Vol. 65. - P. 8-16.

Pearzon H. A. Sickle cell disease and its crisis / In: Dikcrman J.D., Luccy J. F., editors. Smith's the criticaly ill child. — Philadelphia:Saundcrs, 1985. - P. 229.

Pizzuto J., Conte C, Ambziz R. Cyclophosphamidc for aplastic

anemia // N. Engl. J. Mcd. - 1978. - Vol. 298. - P. 164-165.Ribeiro M., Alloisio N., Almeida H. et al. Severe hereditary

sphcrocytosis and distal renal tubular acidosis assotiaccd with the totalabsence of ban o3 // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 1602-1604.

Rogers Z. Hydroxyurea therapy for diverse pediatric population with sickle cell disease // Semin. Hematol - 1997. - Vol. 34. - P. 42.

Rosenblatt D. S. Inherited disorders of folate transport andmetabolism/In: Scriver C. R., Beaundet A. L., Sly W. S., Valle D.,editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease — New

York: Me Graw-Hill, 1995.Rosenfeld S., Young N. Viruses and bone marrow failure //

Blood Rev. - 1991. - Vol. 5. - P. 71-77.Scott J., Hillery C, Brow E. ct al. Hydroxyurea therapy in

children severely effected with sickle cell disease // J. Pediatr. -1996. - Vol. 128. - P. 820.

Setty B. N.. Kulkarni S., Rao A. et al. Fetal hemoglobin in sicklecell disease: relationship to crythrocyte phospatidylserinc exposureand coagulation activation// Blood. - 2000. - Vol. 96. - P.

1119-1124.Shalev H., Tamary H., Shaft D. ct al. Neonatal manifestations of

congenital dyserythropoetic anemia tipe I // J. Pediatr. — 1997. — Vol. 131. - P. 95-97.

Socie G., Henry-Amar M., Bacigalupo A. et al. Malignat tumorsoccuring after treatment of aplastic anemia / / N . Engl. J. Mcd. —1993. - Vol. 329. - P. 1152-1157.

377



Stockman J., Ezekowitz A. Hematologic manifestation of systemicdiseases / In: Nathan D., Orkin S., editors. Hematology of infancy andchildhood. - Philadelphia: Saunders, 1998. - P. 1841-1891.

Toh В., Van Driel I., Gleeson P. Mechanisms of disease: perniciousanemia // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 1441-1448.

Torok-Storb B. Etiological mechanisms in immune-mediated aplasticanemia // Amer. J. Pediatr. Hematol/Oncol. - 1990. - Vol. 12. -

P. 396-402.Vadhan-Raj S., Buescher S., Broxmeyer H. et al. Stimulation of

myclopoicsis in patients with aplastic anemia by recombinant humangranulocyte-macrophage colony-stimulating factor// N. Engl. J.Med. - 1989. - Vol. 319. - P. 1628-1634.

Vermylen C, Cornu G. Hematopoetic stem cell transplant for sicklecell anemia // Curr. Opin Hematol. - 1997. - Vol. 4. - P. 377.

Veys P. Umbilical cord blood transplantation in beta-thalassemiamajor // Pediatr. Hematol/Oncol. - 2000. - Vol. 14. - P. 281-283.

Vichinsky E., Neumayr L., Earles A. et al. Causesand outcomes of the acute chest syndrome in sickle cell disease. National Acute Chest Syndrome Study Group // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 1855-1865.

Wickramasinghe S. N. Dyserythropoiesis and congenitaldyserithropoietic anemias // Br. J. Haematol. — 1997. — Vol. 98. —P. 785-797.

Wigfall D., WareR., BurchinalM. et al. Prevalence and clinicalcorrelates of glomerulopaty in children with sickle cell disease // J.Pediatr. - 2000. - Vol. 136. - P. 749-753.

Wong C, Jelacis S., Habeeb R. et al. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157 :H7 infections // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 1930-1936.

Yaster M.,Kost-Byerli S.,Maxwell L. The management of pain insickle cell disease // Pediatr. Clin. North. Am. - 2000. -

Vol. 47. - P. 699-710.Young N. S. Alter B. P. Aplastic anemia acquired and inherited. —

Philadelphia: Saunders, 1994.Young N. S., Macijewski J. The pathohpysiology of acquired aplastic

anemia // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 1365-1372. Zaroulis E., Ztickerman K. A multicenter trial of antithymocyteglobulin in aplastic anemia and related diseases // Blood. — 1988. —

Vol. 72. - P. 1861-1869. Zimmerhackl L. B. E. coli, antibiotics and the hemolitic-uremic

syndrome//N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 1990-1991. Zimmerman S., Ware R. Palpable splenomegaly in children with

haemoglobin SC disease: haematological and clinical manifestations//Clin. Lab. Haematol. - 2000. - Vol. 22. - P. 145-150.



Papayan A. V., ZhukovaL. Y.Anemias in children

This particular manual contains latest information about commonpathology in childhood — anemias of different origin. Hemopoesis anderytropoesis,normal values for peripherial blood cells measurement in

different ages are given. The diagnostic work up of anemia, examinationof red blood cells values and indices, and evaluation of automatic completeblood count is carefully described. All types of anemia consider toclassification of are covered.

The manual consists of 15 chapters, and contains 2 pictu res,9 schemesand 49 tables.

The manual is intended for podiatrists, hematologists, and laboratorystuff.

I



CONTENTS

ABBREVIATION 10

CHAPTER 1.

DESCRIPTION OF HEMOPOESIS.

ERYTHROPOESIS. MORPHOLOGY, KINETIC,

AND FUNCTIONS OF ERYTHROCYTES 13

ERYTHROPOIESIS 19

STRUCTURE, FUNCTION, AND TYPES OF

HEMOGLOBIN. FEATURES OF HEMOGLOBIN'S

BIOSYNTESIS 27CHAPTER 2.

FEATURES OF LABORATORY VALUES OF THE

PERIPHERIAL BLOOD CELLS IN CHILDHOOD 33

CHAPTER 3.

INTRODUCTION TO THE ANEMIAS.

CLASSIFICATION OF ANEMIA 45

LABORATORY METHODS OF EXAMINATION 49

CHAPTER 4.

RED BLOOD CELLS PARAMETERS

OF AUTOMATIC COMPLETE BLOOD COUNT 67

CHAPTER 5.

ANEMIA DUE TO LOSS OF BLOOD

(POSTHAEMORRHAGIC) 73

ACUTE POSTHAEMORRHAGIC ANEMIA 73

380



CHRONIC POSTHAEMORRHAGIC ANEMIA 83

CHAPTER 6.

IRON DEFICIENCY ANEMIA 89

CHAPTER 7

SIDEROBLASTIC ANEMIA 127

CHAPTER 8.

VITAMIN B(. DEFICIENCY ANEMIA 139

CHAPTER 9

ANEMIA, CAUSED BY AN IMPAIRMENT OF

DNA AND RNA SYNTHESIS (MEGALOBLASTIC

ANEMIA) 141

VITAMIN Bp DEFICIENCY ANEMIA 144

FOLIC ACID DEFICIENCY ANEMIA 159

CHAPTER 10.

HEREDITARY DISERYTHROPOETIC ANEMIA 177

CHAPTER 11

APLASTIC ANEMIA 185

CHAPTER 12

HEMOLYTIC ANEMIA 233

STRUCTURE OF HEMOLYTIC ANEMIA 241

HEREDITARY HEMOLYTIC ANEMIA 242

ACQUIRED HEMOLYTIC ANEMIA 293

CHAPTER 13

ANEMIA OF PREMATURE INFANTS 343

CHAPTER 14.

SYMPTOMATICS ANEMIA 351

CHAPTER IS.

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF ANEMIA 359

BIBLIOGRAPHY 371

381



Об авторах

Альберт Вазгенович Папаян,

заведующий кафедрой педиатрии№ 2 СПбГПМА с курсом нефро- логии ФУ В, главный детский не-фролог Санкт-Петербурга, вице-президент Ассоциации детских нефрологов России, доктор меди-цинских наук, профессор, академик РАЕН, член-корреспондент Нью-Йоркской академии наук, заслужен-ный деятель науки РФ.

В 1966 г. А. В. Папаян защитилкандидатскую диссертацию на тему

«Изучение свертывающей и антисвертывающей системы кро-ви у здоровых детей и при некоторых заболеваниях системыкрови», за которую президиум АМН СССР присуждает ему премию имени академика М. С. Маслова. В 1974 г. — док-торскую диссертацию на тему «Внутрисосудистое свертыва-ние крови в патогенезе заболеваний почек у детей» (науч-ный консультант - академик А. Ф. Тур). Свыше 25 летплодотворной работы кафедры, руководимой профессором А. В. Папаяном, снискали ей авторитет одной из ведущих педиатрических кафедр страны. Чрезвычайно важное на-

учно-практическое значение имеют работы А. В. Папаянапо изучению актуальных проблем детской нефрологии, ге-матологии пульмонологии иммунологии А В Папаян —

Анемии у детей - руководство для врачей - А. В. Папаян, Л....

Documents