)مالنوم( بیومارکرهای تومور

مقدمه:

. دارد درایالت متحده آمریکا و اروپارا مرگ و میر تلفات بیشترین که سرطان پوست است مالنوم، نوعی از

عالوه بر بیومارکرهای مورفولوژیکی و هیستوپاتولوژیک )محل آناتومیک و نوع تومور اولیه، اندازه تومور

انواع فزاینده ای از مارکرهای مولکولی شناسایی ،، تهاجم عروقی و شاخص میتوزی(و عمق تهاجم، زخم

. داده هایدنمیسر می سازرا این بیماری تر جامع پیش آگهیطبقه بندی تشخیصی و امکانشده اند که

ید مولکول های کاند که نشان می دهد ه،به تازگی منتشر شدکه پروفایل پروتئومیک و بیان ژن مربوط به

،منجر به ایجاداثبات آنهاشناسایی بیومارکر و نتایج . این پروسه مستمرنقش دارندجدید در پاتوژنز مالنوم

ستم نه تنها سی ، کهمی شود و طبقه بندی بدخیمی پوست مولکولی سریع مالنوم تغییردر مورد یچشم انداز

اجمالی این مقاله، در . بهبود می بخشد را نیز ، بلکه پتانسیل تشخیصی و درمانیهای طبقه بندی پیش اگهی

ارائه شناسایی شده اند، در مالنوم درحال حاضر که بیومارکر سرولوژیک و ایمنوهیستوشیمیاییکلی از

.می شود

بیومارکرهای مبتنی بر بافت تومور:

ا. پیش : فاز رشد شعاعی و عمودی و متاستازهی توسعه می یابدمالنوم بدخیم پوستی در سه مرحله متوال

تومور اولیه، توسط پارامترهای موفولوژیکی و هستوپاتولوژیک مانند تعیین محل تنها آگهی در هر مرحله،

بهکه ی. متغیرهای دیگرمی شود تعیینشدن سن و جنس بیمار، سرعت میتوزی، ضخامت تومور و زخم

ایل بیان ژن، هیبریداسیون عبارتند از ایمنوهیستوشیمی، پروفکمک می کنند تعیین بیماران درمعرض خطر

ژنومیک تطبیقی و تحلیل جهشی.

و MART-1 ،S100)مارکرهای دودمان مالنوستیک از برای اهداف تشخیصی؛ یک پانل کوچک

gp100/HMB45کافی می باشد مالنوم از انواع دیگر سرطان های غیرمالنوسیتی (، جهت افتراق .

لول دوکی و مالنوم های دسموپالستیکدر افتراق سکه ی هیچ مارکرتاکنون بااینحال، 1

از تومورهای دیگر

مفیدترین ادجوانت در افتراق تومورهای ،Ki67 مشخص شده است که .مفید باشد، شناخته نشده است

.می باشد مالنوسیتیک خوش خیم از بدخیم

به مالنوم خوش خیم مالنوسیت های تغییر، وضعیت پیچیده تر است. پیش آگهی بیماریبرای طبقه بندی

: می باشد که عبارتند از تغییرات ژنتیکی دخیل در نشانه های سرطان ازمجموعه ای حاصلمتاستاتیک،

و تهاجم. مولکول های مارکر یس،نامحدود، مقاومت در برابر آپوپتوز همانندسازیکنترل نشده، پتانسیل تکثیر

1 desmoplastic

در مالنوم اولیه مورد مطالعه قرار گرفت آنها متعدد درگیر در این تغییرات ژنتیکی شناسایی شده اند، و بیان

به طور ،اند شناسایی شدهاخیراً ی کهبیومارکرهای، 1جدول در . ارتباط داده شد و با پیش آگهی این بیماری

ا بهمچنین .این بیومارکرها می توان بیماری را پیش بینی نمودطبیعی بیان غیر که باارائه شده است خالصه

، به جای بک بیومارکر در این لیست، می توان مراحل بیماری را به طور بیومارکرهای متعدد پانلی از ایجاد

تر طبقه بندی نمود. جامع

با استفاده از،(شدند شناساییفالوآپ بالینی درازمدت با دریک مطالعه گذشته نگر اخیر، مالنوم های اولیه )که

برای شناسایی بیماران را ژن 171ی صهعالمت مشخ ،.مولفانشدند آنالیز cDNA یزآرایه بیانر

33ژن درحد پائینی بیان شدند و 111ژن ها، بین این . ازشناسایی کردند خطر متاستاز دوردست درمعرض

33ژن، 171. ازاین بیش از حد بیان شدندبود، متاستاز سال بدون 1به مدت در تومورهایی که میزبان ،ژن

,CKS2, CDC2)قرار گرفتند، این ژن ها در تنظیم چرخه سلولی ژن قبالً در مالنوم مورد مطالعه

CCNB1, CENPF, ∆HFR) میتوز ،(HCAP-G , STK6) نقطه کنترل دوک میتوزی ،(TOP2A

,PRM2, TYMS, PCNA, MCM4, MCM6) پاسخ به استرس ،(GLRX2, DNAJA1, HSPA4,

HSPA5, HSPD1, TXNIP) چرخه یوبی کوئیتین ،(SIP) ن و کالمودولین ، اتصال اکتی(CNN3) ،

MITF، مهار بیان wnt (CTNNBIP1) انتقال پیام ، تنظیم منفی مسیر(STMN2)انتقال پیام داخل سلولی

(EMX2) تنظیم پروتئولیز ،(TNA) سرطان بیضه ،(CML66) و سرکوب متاستاز ،(NME1) دخیل

، بهبود گذاری شدهپروتئین های کد دهنده که با استفاده از آنتی بادی های پوشش براین باورند مولفان هستند.

. را میسر می سازدطبقه بندی درمان امکان می شود و درنتیجه امکانپذیر بیماران مالنوما پیش اگهیتخمین

، پروتئین های مینی کروموزوم مینتنانس2به خصوص، تعیین کاریوفرین آلفا2

(MCMs) جمینین ،3

، و

PCNA النوم با یک پیامد بالینی ضعیف مورد استفاده قرار گیرد.می تواند برای غربال بیماران م

. یک اخیراً شناسایی شده اند یبیماران سرطان تاثیرگذار بر پیش آگهیناهنجاری های ژنتیکی بطور مشابه،

سیستم طبقه بندی جدید، توسط کورتین4

انحرافات شده که و همکارانش پیشنهاد Virosو همکاران، و

پاتوژنز این بدخیمیی را در بینش های جدید و ،تلفیق می کند ی های هیستومورفولوژیکژنتیکی را با ویژگ

.ایجاد می کند

ATPسنجش حساسیت دارویی مبتنی بر که باپروفایل حساسیت دارویی مشخص شده است که عالوه براین،

و را از هم تمییز می دهد های شیمیاییبیماران حساس به دارو و مقاوم به دارو تعیین می شود، in vitroدر

بقا مورد استفاده قرار گیرد. مطالعه فاز دوم میزانبه شیمی درمانی و تواند به عنوان یک بیومارکر پاسخ می

پی میزان حساسیت بیماران به شیمی درمانی با، بیمار مبتال به مالنوم متاستاتیک 33آزمایش این سنجش در

2 minichromosome maintenance

3 geminin

4 curtin

ت دارویی یک فرد بیمار، توسط شاخص حساسیت دارویی فردی پروفایل حساسیگیری و مشاهده شد که

(BICSI) از یباالی بسیارنسبت که . جالب توجه استارتباط دارد پیامد درمان و با، می شودمنعکس

، به عنوان درصد باقیمانده 35حساس به دارو و ، به عنوان بیماران درصد(12)همگروه بیمار بررسی شده

در در بیماران حساس به دارو، پاسخ واقعی میزان. طبقه بندی شدند های شیمیاییرومقاوم به دا بیماران

. توقف پیشرفت )پاسخ کامل، (p=0.114) بوددرصد 36.4درصد(، 16.1)مقایسه با بیماران مقاوم به دارو

ن برای بیمارا درصد 22.6 مقابلدرصد در 59.1 در بیماران حساس به داروپاسخ نسبی و بیماری پایدار(

ماه 14.6یک افزایش بقای کلی ، . بیماران حساس به دارو (p=0.01) بود های شیمیاییمقاوم به دارو

.(P=0.041)نشان دادند ماه در بیماران مقاوم به دارو 7.4درمقایسه با

مارکرهای سرولوژیک:

بهترین نتایج در ، پیش آگهی مالنوم متاستاز یافته هنوز ضعیف است. فراوانتحقیقاتی های تالش باوجود

الزم است تا روش های، ازاینرو. اصالح پذیر بود تومور با به کار گیری جراحی به دست آمد کهمواردی

بیماران با ریسک بتواند، بلکه تشخیص دهد در حالت های اولیه را متاستازهای ابداع شود که نه تنها معتبر

مزیت های متعدد ،سرولوژیکی برای پیشرفت تومور شناسایی کند. مارکرهای نیز باالی پیشرفت بیماری را

سهولت به دست آوردن نمونه های سرم و دسترس پذیری روش های متعدد برای شناسایی مولکول ازجمله

؛ ازاینرو، بیومارکرهای هم تلفیق می کند ارا ب های کوچک مربوطه یا پروتئین های مرتبط با بار تومور

. در چندین کشور اروپایی، آنتی ژن های تمایز/دودمان مالنوسیت، اند ی به وجود آمدهسرولوژیکی متعدد

S100-Beta و فعالیت مهاری مالنوما(MIA) تشخیص زودهنگامبرای روتین ، غالباً یا تقریباً به طور

میزان (. 2)جدولمورد استفاده قرار می گیردعودتومور یا متاستاز درطی فالوآپ بیماران مبتال به مالنوم

و با بار تومور بیمار ارتباط ، و هر دبیان نمی شوند در سلول های مالنوممنحصراً اما باالست روتئینهردوپ

.دارند

دراصل که می باشداسیدی حساس دربرابر حرارت کیلودالتونی( 21) ، یک پروتئین دیمریS100پروتئین

به عنوان مثال آلفا/آلفا ، ) هر جفت دو زیرواحد آلفا و بتا، درایزوله شده است و از از سیستم عصبی مرکزی

تجمعبر که ( تشکیل شده استآلفا/بتا و بتا/بتا5

و جداشدن 6

میکرتوبول ها تاثیر می گذارد و در یک حالت

برهمکنش می دهد. زیرواحد بتا، در سلول های سیستم عصبی P53با ژن سرکوبگر تومور ،وابسته به کلسیم

بتا در مایع مغزی نخاعی، به عنوان -S100مرکزی و دودمان مالنوسیتیک بیان می شود. درابتدا، حضور

بتا در -S100 ، مشاهده شد کهبعدمارکر آسیب سیستم عصبی مرکزی مورد استفاده قرار گرفت. درسال های

5 Assembly

6 disassembly

سلول مالنوم شناسایی کشتدراصل در مایع رویی ،MIA. می یابدفزایش نیز امالنوم سرم بیماران مبتال به

ماتریکس و متاستاز ایفا می کند.-شد و مشاهده شد که نقش مهمی در برهمکنش سلول

ضعیف مربوط به پیش آگهیمارکرهای ایمنوهیستوشیمیایی مالنوم بدخیم .1جدول

تضعیف پیش اگهیارتباط با مراجع تی ژن های تمایز/دودمان مالنوسیتآن

همکاراننیزابیتووسکی و Gp100/HMB45 افزایش بیان

برگر و همکاران

آلونسو و همکاران

جانکو و همکاران

کروز و همکاران

کراهن و همکاران

معصومی و همکاران

Udart و همکاران

و همکارانجووانوویک

Reschke و همکاران

پولسکی و همکاران

نگ و همکاران وا

Ugurel و همکاران

Mihic-probst و همکاران

آلونسو و همکاران

دایی و همکاران

Roesch و همکاران

میخائیل و همکاران

بیان کاهش AP-2 هسته ای

بیان

بیان

بیان

افزایش بیان

کاهش بیان

افزیش بیان

ERKعدم فعالسازی سیتوپالسمی

افزایش بیان

افزایش بیان

ش بیان هسته ایکاه

تقویت ژن

کاهش بیان

افزایش بیان

غیرفعال شدن به علت فسفرسیالسیون پروتئین

کاهش بیان

سرکوبگرهای تومور/انکوژن ها/مبدل های سیگنال

AP-2فاکتورنسخه برداری آلفا(-2)پروتئین فعال کننده

Bcl-6

C-kit

C-met

C-myc

CYLD

EGFR رشداپیدرمی( )رسپتورفاکتور

ERK سیگنال خارج سلولی(-)کینازتنظیم شده

HER3

HDM2 همولوگ انسانی(mdm2 مورین(

ING3

MITF)فاکتورنسخه برداری وابسته به میکروفتالمیا(

P16INK48

p-AKT پروتئین کیناز ترئونین -)سرین B (فعال

PRB)پروتئین رتینوبالستوما(

PTEN

Flqenes و همکاران

Flqenes و همکاران

Winnepenninckx و همکاران

Gimotty ، آلونسو و osteier و

همکاران

آلونسو وهمکاران

Winnepenninckx و همکاران

افزایش بیان

افزایش بیان

افزایش بیان

کاهش بیان

کاهش بیان

پروتئین های وابسته به چرخه سلولی

E,D,B,Aسیکلین

جمینین

Ki67 )توسط Mib1 شناسایی شد(

P21CIP1

PCNA آنتی ژن تکثیر هسته ای سلول()

فویجیموتو وهمکاران

فیکر و همکاران

فیکر و همکاران

Tas و همکاران

Tas و همکاران

کاهش بیان

کاهش بیان

کاهش بیان

افزایش بیان

افزایش بیان

تنظیم کننده های آپوپتوزیس

APAF-1 فعال کننده پروتئاز آپوپتوتیک( 1)فاکتور

Bak

Bax

Bcl-2

survivin

دادرس و همکاران

Wu و همکاران

افزایش بیان

افزایش بیان

مولکول های درگیر در آنژیوژنز

LYVE-1 هیالورونان اندوتلیال عروقی 1)رسپتور

لنفاتیک(

PTN )پلئوتروفین(

باخمن و همکاران

Thies و همکاران

نیشیزاوا و همکاران

آندرسن و همکاران

Salbach و همکاران

و همکارانردوندو

مسی و همکاران

باخمن و همکاران

کاهش رنگ آمیزی هسته ای

افزایش بیان

افزایش بیان

کاهش بیان

افزایش بیان

افزایش بیان

افزایش بیان

بیان سیتوپالسمی قوی

مولکول های درگیر درچسبندگی و تحرک سلول

کاتنین-بتا

CEACAM1 ی آنتمربوط به چسبندگی سلول 1)مولکول

ژن کارسینوامبریوژنیک(

دیس ادهرین

E کادهرین-

و 1-اینتگرین های بتا B-3

MMPs )متالوپروتئینازهای ماتریکس(

BM40استئونکتین ) یا SPARC ] پروتئین ترشح

سیستئین نیز گفته می شود ازشده،اسیدی و غنی [

p کادهرین-

Luongo وهمکاران

Ostmeier وهمکاران

بیان اختصاصی

ه های ایمنیتنظیم کنند

HLAفرکانس آلل

اسوارت و همکاران

Scala و همکاران

Duncan و همکاران

Weinlich وهمکاران

Rangel و همکاران

Carvalho و همکاران

افزایش بیان

افزایش بیان

کاهش بیان

افزایش بیان

افزایش بیان

افزایش بیان

سایر مولکول ها

ALCAM/CD166 کوسیت )مولکول چسبندگی سلول ل

فعال(

CXCR4رسپتور

مالستاتین

متالوتیونئین

استئوپونتین

TA )فعالیت تلومراز(

اولیه شاخصبه عنوان ، MIA نسبت به بتا،-S100دو مارکرهای سرم نشان دادکه هر ای مطالعات مقایسه

داستفاده قرار می بتا ، اغلب بیشتر مور-S100. ازاینرو، بهتر است پیشرفت تومور، عود بیماری، یا متاستاز

مبتال به مالنوم بادر بیماران یمفید پیش آگهیمارکرهای ،دو مارکرها و مشخص شده است که این گیرد

در مراحل اولیه مالنوم پیش آگهی عمده این مارکرها قادر به نشان دادنمتاستازهای دوردست هستند اما

بتا-S100بدون تومور هستند. عالوه براین، ، بعد از عمل های جراحینیستند، به خصوص در بیمارانی که

میکرومتاستازهای گره لنفی شناسایی شده توسط پروسیجر غده لنفاوی بیماران مبتال به قادر به شناسایی

یک باعث می شود این مارکر،سرم با بار تومور بیمار، S100غلظت های . اما همبستگینیست نگهبان

.باشد بتال به مالنوم متاستاتیک پیشرفتهرمان بیماران مبرای کنترل پاسخ به د مارکر مفید

می باشد؛ (LDH)در مالنوم متاستاتیک پیشرفته، الکتات دهیدروژناز سرمی یش آگهیقویترین بیومارکر پ

. نشان می دهد ، ازجمله مالنوماهاتومور از در انواعی راتومور باالی بار که غیراختصاصی یک مارکر

، LDH که نالیز چندمتغیره داده ها نشان دادآ با استفاده از MIAبتا، و -LDH ،S100 ای مطالعات مقایسه

اهمیت پروگنوستیک باالی به . با توجهاست مالنوما IVمستقل در بیماران مرحله پیش آگهیعامل قویترین

ه قرار می مورد استفادبه طورگسترده ای یروش تشخیصاین ، ه بودنسهولت آن، مقرون به صرف توام با آن

کمیته و سیستم طبقه بندی ی رایجمرحله بندی مالنوما درتنها مارکر مولکولی است که سرم، LDH گیرد.

به عنوان یک پارامتر طبقه گنجانده شده است. درواقع، این مارکر، (AJCC)مشترک سرطان در آمریکا

ی رودمبه کار انی در مالنوم پیشرفتهمداخالت درم برای بررسیالینی رندوم ب بندی در اکثر کارآزمایی های

اسخ به درمان دراین بیماران مورد استفاده قرار گیرد.کنترل پمی تواند برای همچنین ،

.مارکرهای سرولوژیک مالنوم بدخیم2جدول

با بار دیگر در سرم ممکن است انواعی از بیومارکرهای بالقوهوجود نشان می دهد که گزارش های متعدد

مختلف مالنوم ازجمله تمایز به ویژگی های ارتباط داشته باشد که ر و پیشرفت بیماری در مالنومتومو

مالنوستیک )به عنوان مثال، تیروزیناز(، آنژیوژنز7

(، VEGF ،bFGF ،IL-8تومور)به عنوان مثال،

ه عنوان ب(، سیتوکین ها و رسپتورهایشان )ICAM-1 ،MMPs به عنوان مثال، )سلول چسبندگی و تحرک

(، متابولیسم سلول تومور HLAمولکول های به عنوان مثال، نتی ژن )(، ارائه آIL-10و IL-6مثال،

(TUM2-PK( و آپوپتوزیس ) ،به عنوان مثالFas/CD95) (. بااینحال،2)جدولنسبت داده می شوند

بیماران در گهیپیش آ در انعکاس LDHبتا یا -S100 نسبت بههیچیک از این مارکرها، که مشاهده شده

پروگنوستیک در بیماران قادر به ارتباط . عالوه براین، این مارکرهانیستندبهتر مراحل پیشرفته بیماری

.نیستند بدون تومور مرحله اولیه

رگ زایی 7

در مالنوم، پروفایلینگ جدید بهتر و برای شناسایی بیومارکرهای سرولوژیکی ،یک روش ابتکاری5

عیارهای با مغربال کل پروتئوم سرم را برای مارکرهایی که امکان،روش. این می باشدپروتئومیک سرم

. با امکانپذیر می سازد را ،همخوانی دارند پروگنوستیک و پیش بینی پاسخ به درمانمختلف ازجمله اهمیت

مارکرهایی که مارکر از زمینه های موضوعی متفاوت ازپروتئین های ممکن است ، این فن آوریاستفاده از

. نتایج تمورد استفاده قرار گرفبالینی بود که به صورتن آ پس از کهد نیافت شو ،باال ذکر شددر

می توان توسط پروفایل های بیماری را IVو مرحله 1مرحله درکننده اولیه نشان داد که بیماران امیدوار

فایلینگ پروتئومیک در ده از پروبا استفا ،یک مطالعه اخیردر . از هم افتراق داد آنهاپروتئومیک سرم

پیش آگهی ییک بیومارکر سرم وانبه عن)سرم Aشناسایی آمیلوئید ،ها وعه های بزرگتری از سرممجم

.با موفقیت انجام شد ( جدید در مالنوم

نتیجه گیری:

ناحیه لوکروژیونال تومور بعداز بسیار تهاجمی سرطان پوست است و درصورتی که نوعمالنوم، 9

متاستاز

ازجمله ویژگی های موروفولوژیک و شناسایی شده انداخیراً ی که. مارکرهایمی شوددشوار ، درمان آن یابد

را میسر تر جامع و تشخیصپیش آگهی طبقه بندی امکان یهستوپاتولوژیک ، همچنین مارکرهای مولکول

.ضروری می باشد اختصاصیکه برای درمان طبقه بندی شده یا حتی می سازند

سالمتیتان آرزوی ما در فیس دوکس

5 profiling

محدود به یک ناحیه چه به صورت درگیری عمومی و چه به صورت متاستاتیک 9