مسببات التهاب المفاصل الروماتويدي

مسببات التهاب المفاصل الروماتويدي في جمهرة� سورية�:

HPV-47 و HLA-IIالصيدالني إعداد

مراد جميل

إشراف . منعم. فوزة د أ

جامعة دمشق كلية الصيدلة

قسم الكيمياء الحيوية و األحياء الدقيقة

التهاب المفاصل الروماتويدي

يستهدف األنسجة الزليلة synovial tissue

تهـابية ال من أهم األمراض اليعدالتي تصــــــــيب المفاصــــــــــــل


تخريب مترق; في الغضروف والعظام يؤدي إلى عجز? وظيفي

يصيب التخريب المفصلي بشكل رئيس المفاصل الصغيرة في اليدين والقدمين

يمكن إصابة المفاصل الكبيرة مع تقدم المرض

من Jeffery 2010اقتبس

التهاب المفاصل incidenceيقدر مOعدNل حدوث الروماتويدي

T بـ فرد10,000 حاالت لكل 3 عالمياT بـ %1يقدر انتشاره عالميا

هومدى انتشاره معدل حدوثيختلف

T لبعض المجموعات العرقية في بعض المناطق • تبعاالجغرافية

حسب توزعه الجغرافي ضمن العرق الواحد•


عوامل اإلختطا

ر

العوامل الجينية

العوامل الهرمونية

التدخين

العوامل

المعIدHيGة

العمر والجنس

العوامل البيئية والغذائي

ة

Geneticالعوامل الجينية Factors

في دراسات سابقة RAقOدgرت القدرة التوارثية للـ %60بحوالي

في معقد النسيج التوافقي HLA-DRB1تعد جينة الـ T بالـ RAاألكثر تورطا

تساهم بنسبة أكثر من الثلث في التأهيب الجيني للـ RA

Shared Epitopeالحاتمة المشتركة

Imboden مناقتبس 2009

وزمالؤه عام Gregersenوصف 1987

HLA-DRB1

الحموض األمينية عند التسلسل HLA-DRB1 في أالئل الـ 70-74

عند مختلف RA المرتبطة بالـ اإلثنيات

مgي� هذا التسلسل بالحـاتمة Oس shared epitopeالمشـتركة

(SE)

الـ الجيني SEتعتبر اإلختطار عامل Tداللة في most significantاألكثر

RAالـ

يقتصر ال على دورهابالـ اإلصابة خطر زيادة

RA فقط

بزيادة يرتبط بلوخامة

المرض

DRB1 alllele Low Resolution

a.a. (location)70 71 72 73 74Q R R A A

DRB1*0101 DR1 Q R R A ADRB1*0102 DR1 Q R R A ADRB1*0401 DR4 Q K R A ADRB1*0404 DR4 Q R R A ADRB1*0405 DR4 Q R R A ADRB1*0408 DR4 Q R R A A

DRB1*1001 DR10 R R R A ADRB1*1402 DR14 Q R R A ADRB1*1406 DR14 Q R R A A

Shared epitope Subtypes

Q= glutamine؛ R= arginine؛ A= alanine؛ D= aspartic acid؛ E= glutamic acid؛ K= Lysine؛ G= glucine

DRB1 alllele Low Resolution

a.a. (location)70 71 72 73 74Q R R A A

DRB1*0101 DR1 Q R R A ADRB1*0102 DR1 Q R R A ADRB1*0401 DR4 Q K R A ADRB1*0404 DR4 Q R R A ADRB1*0405 DR4 Q R R A ADRB1*0408 DR4 Q R R A ADRB1*0901 DR9 R R R A EDRB1*1001 DR10 R R R A ADRB1*1402 DR14 Q R R A ADRB1*1406 DR14 Q R R A A

Shared epitope Subtypes


DRB1 alllele

Low Resolution a.a. (location)70 71 72 73 74D E R A A

DRB1*0103

DR1 D E R A A

DRB1*0402

DR4 D E R A A

DRB1*1102

DR11 D E R A A

DRB1*1103

DR11 D E R A A

DRB1*1301

DR13 D E R A A

DRB1*1302

DR13 D E R A A

DRB1*1323

DR13 D E R A A

Protective alleles


RAدOرست جينات أخرى مؤهبة للـ مثل

PTPN22جينة التيروزين فوسفتاز

cytotoxic T-lymphocyte antigen-4تعدد أشكال (CTLA-4)

signal transducer and activator of transcription 4(STAT4)

tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3 (TNFAIP3)

tumor necrosis factor receptor-associated factor 1-

complement component 5 )TRAF1-C5(

العمر والجنس Age and Gender

يصيب التهاب المفاصل الروماتويدي النساء )1:3بنسبة أكبر من الرجال (

ال تزال آلية تأثير الجنس كعامل مؤهب T في غير معلومةRAلإلصابة بالـ يمكن أن يكون لالختالفات الهرمونية دورا

ذلك

هي في العقد RAالذروة العمرية لإلصابة بالـ الخامس

وهي نفس المرحلة العمرية التي تحدث التغيرات الهرمونية عند النساء

INFECTIOUSالعوامل المعدية AGENTS

تذكر األدبيات الطبية تورط العديد RAمن األحياء الدقيقة بحدوث الـ

بناءT على وجود تراكيز مرتفعة لمستضداتها أو ألضدادها في أمصال

المرضى

) RNA أو DNAكشف مادتها الوراثية (في السائل الزليلي أو داخل خاليا

النسيج الزليلي

تقترح النظريات

الحديثةالتمويه الجزيئي

يبدأ حالة المناعة الذاتية بينما يضخgم االنتشار

المناعي

العملية اإلمراضيةويحتويها

العوامل المعدية المذكورة في األدبيات الطبية على أنها تقدح زناد

اإلصابة بالتهاب المفاصل Infectious agentالروماتويدي Reference

Alphaviruses Bouquillard el al 2009Cytomegalovirus Álvarez-Lafuente et al 2005, Meron et al 2010EpsteineBarr Virus Balandraud et al 2003, Álvarez-Lafuente et al 2005,

Meron et al 2010 Escherichia coli Albani et al 1992Hepatitis B virus Watanabe et al 1991Human herpesvirus 6 Álvarez-Lafuente et al 2005Human Papilloma virus 47

Shi et al 2008

Human parvovirus B19 Saal et al 1992Human Retrovirus 5 Ejtehadi et al 2006Klebsiella pneumoniae Ebringer et al 1980Measles Rosenau et la 2009Mycobacterium tuberculosis

Ottenhoff et al 1986

Mycoplasma fermentans Williams et al 1970, Schaeverbeke et al 1996, Hoffman et al 1997

Porphyromonas gingivalis

Liao et al 2009, Mikuls et al 2009, Wegner et al 2010

Proteus mirabilis Rashid et al 2004Rubella virus Hart et al 1977

اآللية اإلمراضية المناعية Immunopathogenisis

عن االلتهابات RAما يميز الـ المفصلية األخرى

ليس عملية السترلة

بل وجود رد فعل مناعي ضد البروتينات المسترلة

Joint

من اقتبستImboden, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2009Lundberg, K. et al. Nat. Rev. Rheumatol.2010Quirke et al, EBS Lett. 2011

اآللية اإلمراضية المناعية Immunopathogenisis

Diagnosisالتشخيص اعتمدت الطرق التشخيصية القديمة على المعايير التفريقية

و األمراض المفصلية األخرىRAبين الـ

Oلية األمريكية لطب الروماتيزم معايير 1987 وضعت الكRAتشخيصية للـ

American College of Rheumatology (ACR)

معايير 2007 وزمالؤه في العام van der Helmوضع RAتساعد على التنبؤ بالتشخيص المبكر للـ

بعد RA تم ابتكار معايير جديدة للتشخيص المبكر للـ 2010 وACRعمل مشترك بين

European League Against Rheumatism (EULAR)

معايير جديدة في 2012 وزمالؤه في نهاية عام Salehiابتكر RAالتشخيص المبكر للـ

HPV-47فيروس الورم الحليمي

من McCance 2009اقتبس

Human Papilloma Virusتحت أنماط فيروس الورم الحليمي

تم تنظيم مجينه الفيروسي وتحديد موقعه التصنيفي من

وزمالؤه عام Kiyonoقبل 1990

من Fernandes T. 2012و. Fernandes Jاقتبس

RAبالـ HPV-47عالقة

يتميز مستضد البروفيالغرين هذا عند سترلته

% وحساسية 95تصل إلى 76%

بنوعية عالية ألضداد الببتديد المسترل

T في بنية أحد 2008 وزمالؤه Shiوجد T كبيرا تماثال47 لفيروس الورم الحليمي E2مستضدات البروتين

الذي حدده Schellekens وزمالؤه

1998عام

المستضد األبرز للبروفالغرين البشري

HLAتنميط الـ

الطرق المصلية

الطرق البيولوجية الجزيئية

PCR-SSO PCR-SSP PCR sequencing

على متطلبات HLAيعتمد اختيار التقنية النوعية لتنميط الـ المخبر

يتأثر االختيار

الحالة السريرية

متطلباتهاعدد

العيناتتوفر

األجهزةالكادر المدربالميزانية

المادية

إلحاحها

القسم العملي

هدف الدراسة

انتشـــار اإلصـــابة بالتهـــاب المفاصـــل الــدوافع: ــود ــورية ووج ــات الس ــع المحافظ ــدي في جمي الروماتوي

ل ة عواـم ار جينـي يةواختـط اد فيروـس دح زـن دة تـق عدـيــاهم في الســؤال: هذه االصابة ــة تس ــل المتهم ــذه العوام ــل ه ههدفنا: في سوريةRAإصابات الـ

ورم الحليمي • يروس اـل تنا إلى تقـصي مستـضد ـف دراـسHPV-47 E2345–362 ــيجي ــط النس HLA-DRB1 والنم

ــل ــ ــاب المفاص ــ ــابة بالته ــ ــبين لإلص ــ ــاملين مؤه ــ كعالروماتويدي في سورية

ة • T في اسـتخدامهما في التشـخيص المبكـر والوقاـي أمالمن المرض

مجموعات الدراسة

T (96شملت الدراسة • رجال) 24 نساء، 72 مريضا

1 إلى 4نسبة النساء للرجال •

± 41.41 سنة (59 و 19تراوحت أعمار المرضى بين •

10.57(

معايير إدخالهم في الدراسة: ACRتحقيق معايير الكلية األميريكية لطب الروماتيزم •

1987

معايير استبعادهم من الدراسة: مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي –

(استجواب أو سجالت مرضية)

المرضى المصابين بأمراض مناعية أخرى (استجواب –

أو سجالت مرضية)

مجموعة المرضى

66%

18%

17%

Chart Title

ابن النفيساألسد الجامعيالمواساة

=n16

n=17

n=63

تم اإلعتيان من المرضى في الفترة ما بين :30/08/2011 و10/01/2010

مجموعة المرضىمجموعات الدراسة

T (200شملت الدراسة • رجال) 40 نساء، 160 متبرعا

1 إلى 4نسبة النساء للرجال •

)10.11 ± 40.21 سنة (58 و 18تراوحت أعمار المرضى بين •

معايير إدخالهم في الدراسة:تطابق في العمر و الجنس–تطابق في التوزع الديموغرافي الجغرافي–

معايير استبعادهم من الدراسة:عدم وجود أي حاالت التهاب مفاصل روماتويدي لدى أقاربهم من –

الدرجة األولى – T T منهم أو من أقربائهم من مرض? مناعي? ذاتي? (تبعا ال يعاني أيا

الستجوابهم)

المجموعة الشاهدةمجموعات الدراسة

موافقة مستنيرة

بطاقة اإلستبيان

اإلعتيان

الطرق و المواد المستخدمة

مطابقة تتاليات جميع البروتينات الفيروسية المنشورة مع

التتالي المستضدي

Profilaggrin306–324 للـ

باستخدام برنامج أداة بحث اإلرتصاف الموضعي األساسي•

basic local alignment search tool program (BLAST)

الموجود على موقع المركز الوطني لمعلومات البيوتكنولوجيا•

) NCBI (National Center for Biotechnology information

–HPV-47 E2345 وجد أن الببتيد الفيروسي

ذي التتالي 362 GNTRGRGRGRQGRAGSSG

T هو األكثر تماثال%68بنسبة

طلب تصنيع المستضد الفيروسي السابق%90 بالسيتروللين بنقاوة 348 لكن باستبدال األرجنين

GNT{CIT}GRGRGRQGRAGSSG.pi-Proteomics (Hutsville, AL, USA)من شركة

اختير موقع استبدال األرجنين بالسيترولين في الببتيد الفيروسي

T لموقع األرجنين المستبدل في الـ Profilaggrin306–324مقاربا

المسترلSHQEST{CIT}GRSRGRSGRSGS

بدرجة ساعة حضنالغرفة حرارة

ساعة نصف حضنالغرفة حرارة بدرجة

0.1% BSA in PBS-T

بالـ PBS-Tغسل

بالـ PBS-Tغسل

بالـ -PBSغسلT

ممدد مصلبالـ% 1

PBS

البشري IgGضد موسوم

بالبيروكسيدازOPDالركازة



ساعة ربع حضنالغرفة حرارة بدرجة

وقاء في الببتيد أذيب pH= 9.6كربوني 10µg/mLبتركيز

بالـ -PBSغسلT

Holtzhauer 2006طريقة

إيقاف محلولالتفاعل

طريقة تحضير وتغليل األطباق الميكروية R&D, Minneapolis, USA

495تمت مقايسة شدة اللون عند طول موجة •nm

ELISA Sunrise Remoteقارئ باستخدام جهاز •Tecan, Grödig, Austria( (

positiveتم الحصول على الشاهد اإليجابي (•control من جميعة مصلية ألربع مرضى ذات تركيز (

Anti CCPمرتفع

ضداد الببتيد السيتروليني أمقايسة IgGنمط الحلقي

2nd genetation Anti-CCP ELISA باستخدام عتيدة

EUROIMMUN (Lübeck, Germany)لشركة اتبعت تعليمات الشركة المصنعة في المقايسة

DNAأوال�: استخالص الـ ) باستخدام EDTA دم كامل (µL 300استخلص من

عتيدةHigh Pure PCR Template Preparation Kit

)Roche Diagnostics, Mannheim, Germany(

HLA-DRB1ثانيا�: التنميط الجيني للـ Micro SSP™ Generic HLA (DRB1) عتيدة متاستخد

)One Lambda, CA, USA(اتبعت تعليمات الشركة المصنعة في التنميط الجيني

HLA-DRB1التنميط الجيني للـ

•96-Well Transfer Device (One Lambda, California, USA)

Thermal Cycler GeneAmp PCRالدوار الحراري •System 9700,

)Applied Biosystems, California, USA (

electrophoresis apparatusجهاز رحالن كهربائي •

)Micro SSP™ Gel System, One Lambda, California, USA( Gel Documentation Systemجهار توثيق الهالم •)G:Box, Syngene, Cambridge, UK (

تم الحصول من ملفات المرضى على قيم كل من:

C (C-reactive protein)البروتين المتفاعل (CRP)

) erythrocyte sedimentation rate(سرعة التثفل )ESR (

ال� 28قيمة فع�الي�ة المرض في Gص IفHم )Disease Activity Score 28) (DAS28 (

الدراسة اإلحصائية

بالمتوسط الحسابي التعبير عن القيم جرىاإلنحراف المعياري

عالقة لدراسة Pearsonاستخدم معامل

بين تراكيزاإلرتباط

–HPV-47 E2345 أضداد المستضد الفيروسي •

362

والمعالم المخبرية والسريرية المستخدمة في •

RAتشخيص الـ


توافق األنماط الجينية للمجموعة الشاهدة فOحص Hardy-Weinbergمع توازن

اإلحصائي pypopباسخدام برنامج

% 95 و معامل الثقة Odds Ratio (OR)اعتمد الـ )confidence interval CI95% قوة ) للتعبير عن

RAاألالئل المؤهبة بالـ اإلرتباط

ORلحساب الـ Haldane استخدمت تصحيحات CI95%و

مساويا� للصفرعندما يكون أحد المعالم


ااستخدم إختبار T-Student) وChi-squaredكاي مربع (

الداللة اإلحصائيةلتحديد

P<0.05Tاعتمدت كقيمة يعتد بها إحصائيا

الدراسة اإلحصائية ROC (Receiver Operatingمنحني رسم

Characteristic)

- النوعية) 1بين الحساسية و( المسترل المصلية HPV-47 E2345–362لتراكيز أضداد

cut off valueالقيمة القاطعة لحساب هذه األضدادلالقيمة التشخيصية لتحديد

SPSS 19استخدم برنامج Windows Microsoft Excel 2010 وبرنامج

للتحليل اإلحصائي

Resultsالنتائج

DAS28، وESR، وCRPقيم

•CRP 33.07 ± 42.31 ملغ/ليتر

•ESR 48.98 ± 25.92 مم/ساعة

•DAS28 5.3 ± 1.38

Anti CCPأضداد الببتيد المسترل الحلقي

) relative unit RU وحدة نسبية (268 – 0.09تراوحت النتائج بين

98.95± 111.27بمتوسط

/عدد True positive TP (x 100الحساسية= عدد اإليجابية الحقيقية (المرضى الكلÈي=

71.87%

المسترل عند المرضى واألسوياء HPV-47 E2345–362تراكيز أضداد

116.68

43.79

الحساسية و النوعية لبعض تراكيز أضداد HPV47 E2345–362 المسترل

النوعية 69.6% 80.4% 89.1% 95.7% 100%

الحساسي

ة

86.2% 79.8% 77.7% 69.1% 53.2%

تركيز

األضداد

53.315 58.735 61.95 68.275 79.645

عند النوعية cut off valueاعتمدت القيمة القاطعة 95.7 %

HPV-47 E2345–362عالقة االرتباط بين أضدادالمسترل

والمالمح السريرية

المسترل HPV-47 E2345–362توزع أضداد عند مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي

والمجموعة الشاهدة

–HPV-47 E2345أضداد

المسترل 362

المرضى

(n=96)

المجموع

ة الشاهدة

(n=200)

OR (CI95%) P

إيجابية 66 10 41.8(19.38-90.14) <0.0001

سلبية 30 190

HPV-47 E2345–362عالقة االرتباط بين أضداد المسترل

Anti-CCP antibodies وقيم

Number of anti-CCP positive pa-tients

Number of anti-CCP negative patients

Number of anti-cit-rullinated HPV-47 E2345–362 poitive patients

62 4

Number of anti-cit-rullinated HPV-47 E2345–362 negative patients

13 17

5

15

25

35

45

55

65

Num

ber

of P

atie

nts

P<0.01

P=0.585

المسترل HPV-47 E2345–362 عالقة االرتباط بين قيم أضدادRF والعامل الروماتويدي

Number of RF positive patients Number of RF negative patients

Number of anti-cit-rullinated HPV-47 E2345–362 positive patients

43 23

Number of anti-cit-rullinated HPV-47 E2345–362 negative patients

10 20

2.5

7.5

12.5

17.5

22.5

27.5

32.5

37.5

42.5

47.5

Num

ber

of P

atie

nts

P<0.05

P=0.099

إيجابيي RA عند مرضى الـ HLA-DRB1توزع تواتر أالئل وسلبيي

المسترل HPV-47 E2345–362أضداد

GenotypeHLA-DRB 1

Cit. E2345–362

pos.(2n= 132)

Cit. E2345–362

neg.(2n= 60)

Statistical analysis

n AF)%( n AF)%( OR (95%CI) P value

DRB1*01 11 8.33 7 11.66 0.69( 0.25 – 1.87) 0.463DRB1*03 8 6.06 6 10 0.58( 0.19 – 1.75) 0.33DRB1*04 50 37.87 16 26.66 1.68( 0.86 – 3.28) 0.129DRB1*07 6 4.54 6 10 0.43( 0.13 – 1.39) 0.148DRB1*08† 0 0 4 6.66 0.05( 0.00 – 0.89) 0.004DRB1*09† 1 0.76 0 0 1.38( 0.06 – 34.37) 0.844DRB1*10‡† 10 7.57 0 0 10.37( 0.6 – 179.96) 0.048

DRB1*11 24 18.18 4 6.66 3.11( 1.03 – 9.41) 0.036DRB1*13 4 3.03 9 15 0.18( 0.05 – 0.60) 0.002DRB1*14 8 6.06 2 3.33 1.58( 0.38 – 9.94) 0.442DRB1*15 7 5.30 4 6.66 0.78( 0.22 – 2.79) 0.706DRB1*16 3 2.27 2 3.33 0.67( 0.11 – 4.15) 0.667SE positive 79 59.84 26 43.33 1.95( 1.05 – 3.62) 0.033

إيجابيي RA عند مرضى الـ HLA-DRB1توزع تواتر أالئل وسلبيي

المسترل HPV-47 E2345–362 أضداد

GenotypeHLA-DRB 1

Cit. E2345–362

pos.(2n= 132)

Cit. E2345–362

neg.(2n= 60)



DRB1*01 11 8.33 7 11.66 0.69( 0.25 – 1.87) 0.463DRB1*03 8 6.06 6 10 0.58( 0.19 – 1.75) 0.33DRB1*04 50 37.87 16 26.66 1.68( 0.86 – 3.28) 0.129DRB1*07 6 4.54 6 10 0.43( 0.13 – 1.39) 0.148DRB1*08 0 0 4 6.66 0.05( 0.00 – 0.89) 0.004DRB1*09† 1 0.76 0 0 1.38( 0.06 – 34.37) 0.844DRB1*10‡† 10 7.57 0 0 10.37( 0.6 – 179.96) 0.048

DRB1*11 24 18.18 4 6.66 3.11( 1.03 – 9.41) 0.036DRB1*13 4 3.03 9 15 0.18( 0.05 – 0.60) 0.002DRB1*14 8 6.06 2 3.33 1.58( 0.38 – 9.94) 0.442DRB1*15 7 5.30 4 6.66 0.78( 0.22 – 2.79) 0.706DRB1*16 3 2.27 2 3.33 0.67( 0.11 – 4.15) 0.667SE positive 79 59.84 26 43.33 1.95( 1.05 – 3.62) 0.033

عند مرضىHLA-DRB1توزع تواتر أالئل التهاب المفاصل الروماتويدي واألسوياء

GenotypeHLA-DRB 1

RA (2n= 192)

Controls (2n= 400)



DRB1*01 17 8.85 16 4 2.33 (1.15- 4.72)

0.016

DRB1*03 13 6.77 38 9.5 0.69 (0.36- 1.33)

0.269

DRB1*04 69 35.93 58 14.5 3.31 (2.21- 4.96)

<0.0001

DRB1*07 13 6.77 44 11 0.59 (0.31- 1.12)

0.102

DRB1*08 2 1.04 7 1.75 0.59 (0.12- 2.87)

0.509

DRB1*09 1 0.52 2 0.5 1.04 (0.09-11.56)

0.973

DRB1*10 14 7.29 12 3 2.54 (1.15- 5.61)

0.017

DRB1*11 27 14.06 100 25 0.49 (0.31- 0.78)

0.002

DRB1*12† 0 0.0 6 1.5 0.16 (0.01 – 2.81)

0.149

DRB1*13 9 4.68 54 13.5 0.32 (0.15- 0.65)

0.001

DRB1*14 11 5.73 23 5.75 1.00 (0.48- 2.09)

0.992

DRB1*15 11 5.73 37 9.25 0.60 (0.30- 1.20)

0.142

DRB1*16 5 2.60 3 0.75 3.54 (0.84-14.96)

0.067

SE positive

108 56.25 110 27.5 3.39 (2.37- 4.86)

<0.0001

عند مرضى HLA-DRB1توزع تواتر أالئل التهاب المفاصل الروماتويدي واألسوياء

GenotypeHLA-DRB 1

RA (2n= 192)

Controls (2n= 400)



DRB1*01 17 8.85 16 4 2.33 (1.15- 4.72)

0.016

DRB1*03 13 6.77 38 9.5 0.69 (0.36- 1.33)

0.269

DRB1*04 69 35.93 58 14.5 3.31 (2.21- 4.96)

<0.0001

DRB1*07 13 6.77 44 11 0.59 (0.31- 1.12)

0.102

DRB1*08 2 1.04 7 1.75 0.59 (0.12- 2.87)

0.509

DRB1*09 1 0.52 2 0.5 1.04 (0.09-11.56)

0.973

DRB1*10 14 7.29 12 3 2.54 (1.15- 5.61)

0.017

DRB1*11 27 14.06 100 25 0.49 (0.31- 0.78)

0.002

DRB1*12 0 0.0 6 1.5 0.16 (0.01 – 2.81)

0.149

DRB1*13 9 4.68 54 13.5 0.32 (0.15- 0.65)

0.001

DRB1*14 11 5.73 23 5.75 1.00 (0.48- 2.09)

0.992

DRB1*15 11 5.73 37 9.25 0.60 (0.30- 1.20)

0.142

DRB1*16 5 2.60 3 0.75 3.54 (0.84-14.96)

0.067

SE positive

108 56.25 110 27.5 3.39 (2.37- 4.86)

<0.0001

عالقة ارتباط أالئل الحاتمات المشتركةRA الـ عند مرضى RFو Anti-CCP مع

SE status SE positive

( n=68)

SE Negative

( n=28)

OR (CI95%) P value

Anti-CCP positive 51( 75%) 11( 39.28%) 4.64( 1.82 – 11.82) 0.00088Anti-CCP negative

17( 25%) 17( 60.72%)

RF positive 53( 78%) 11( 39.28%) 3.72( 1.5 – 9.22) 0.0035RF negative 22( 32%) 17( 60.72%)

disease severityالعالقة بين وخامة المرض RAـ عند مرضى الSE الـو

المناقشة حيث وجدنا أن المستضد 2008 وزمالؤه Shiاتفقت نتائجنا مع •

HPV-47 E2345–362 المسترل يتفاعل مع أمصال مرضى الـRA مع أمصال األسوياءيعتد به بشكل Tمقارنة T احصائيا

Oع�وNل عليها للقيمة تشخيصية أظهرت نتائجنا • مستضد يHPV-47 E2345–362 المسترل

%95% ونوعية 69 حساسية • Shi% عند 95% والنوعية 42 حساسية بينما كانت ال•

وزمالؤه يعزى إلى•االختالف في طريقة تحضير وتغليل األطباق –

الميكروية اختالف المواد والوقاءات المستخدمة–

Nنت نتائجنا • بين المظاهر ارتباطا� ملحوظا� بيDAS28السريرية، ممثلةT بقيم

المسترل عند HPV-47 E2345–362وتراكيز أضداد المرضى

-Antiالـ ارتفاعا� في إيجابية أظهرت النتائج •CCPو RFعندهم

2008 وزمالؤه Shiمما توافق مع •

تناولت دراسات عدة اإلنتشار البيوجغرافي

المرتبطة بالتهاب HLA ألالئل الـ المفاصل الروماتويدي

لدى عدة إثنيات و أعراق حول العالم

دور مؤهب

HLA DRB1*04

HLA DRB1*04

Sandoughi et al 2011

del Rincon et al 1999

Castro et al 2001

دور مؤهب

HLA DRB1*01

Hajeer et al 2000Balsa et al 2000

Louzada-Junior et al 2008

Yukioka et al 1998

Bongi et al 2004

Griffiths et al 2000

Kinikli et al 2003Dayan et al 2010Ucar et al 2012

Reviron et al 2001

Laivoranta-Nyman et al 2004

دور مؤهب

HLA DRB1*09

Usnayo et al 2011

Ucar et al 2012

Lee et al 2004

Kong et al 2001

دور مؤهب

HLA DRB1*10



Al-Swailem et al 2006

Liu et al 2007

Griffiths et al 2000Jun et al 2007

Hughes et al 2008

دور مؤهب

HLA DRB1*14 Usnayo et al 2011


Castro et al 2001 Arias et al 2010

دور مؤهب

HLA DRB1*08


دور مؤهب

HLA DRB1*15

Yukioka et al 1998Griffiths et al 2000

HLA DRB1*04

HLA DRB1*01

HLA DRB1*10

دور مؤهب

ذكHرG الدور المحص®ن RAمن اإلصابة بالـ HLAلبعض أالئل الـ

في عدة مراجعات نظرية

HLA DRB1*03


Jun et al 2007

دور محص®ن

HLA DRB1*05

Hameed et al 1997

HLA DRB1*06


دور محصgن

HLA DRB1*07

Atouf et al 2008Ruiz-Morales et al 2004

Jun et al 2007 Griffiths et al 2000

Dhaouadi et al 2010Stark et al 2009

Reviron et al 2001


دور محصgن

HLA DRB1*08


دور محصgن

HLA DRB1*11

Louzada-Junior et al 2008Usnayo et al 2011

Hughes et al 2008

Castro et al 2001

Ruiz-Morales et al 2004

Griffiths et al 2000


دور محصgن

HLA DRB1*13


Kinikli et al 2003Ucar et al 2012

Reviron et al 2001


Stark et al 2009

Jun et al 2007Griffiths et al 2000

دور محصgن

HLA DRB1*13

HLA DRB1*11

دور محصgن

بالرغم من افتقار دراسـتــنا للتنميط الجيـني رباعي العـدد

أظـــــــــــــهرت نتائـــــجنا عالقة حازمة بين

SEالـ ) 14، و*10، و*04، و*DRB1 *01(مجموع

والتهاب المفاصل الروماتويدي

gد دراسة �ي 2007 وزمالؤها Kazkazمما أ

لم تظهر دراستنا أي ارتباط بين

تواتر الحاتمات المشتركة والوخامة السريرية RAللـ

DAS28 المتمثلة بقيم

Dhaouadi et al 2010

Hameed et al 1997

Kinikli et al 2003

Boki et al 1993

DRB1*0405DRB1*0401

القوقازيين

SE

Gorman et al 2004

van Gaalen et al 2004

Salvarani et al 1998

Fries et al 2002Mewar et al 2008

Kim et al 1997

بسبب عدد المرضى المحدود في دراستنا

ت بوجود عالقة التي النشرات السابقة معدراستنااتفقت أقر�RF وACPAsبين الحاتمات المشتركة و

•van Galeen 2004 وزمالؤه•Louzada-Junior 2008 وزمالؤه•Dayan 2010 وزمالؤه•Besenyei 2011 وزمالؤه•Uçar 2011 وزمالؤه•Chun-Lai 2011 وزمالؤه

المعروف DRB1*11أظهرت دراستنا أن RAبدوره المحصن من الـ

� إيجابيي RA الـ ىمرضعند أكثر تواترا HPV-47 E2345–362أضداد

المسترل

الجينات المرمزة للسيتوكين

ات

الجينات المرمزة للجزيئات المقدمة للمستضد

أكثر 13 و*DRB1 *08أظهرت دراستنا أن أضداد سلبيي RA الـ ىمرضعند تواترا�

HPV-47 E2345–362 المسترل

PTPN22TRAF1-C5

CTLA4

الخالصة Conclusion

HPV-47يحتمل أن يكون المستضد الفيروسي عامال� مؤهبا� لإلصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي.

HPV-47يمكن اإلستفادة من تحري وجود أضداد E2345–362 المسترل في تشخيص المرض والتنب�ؤ

بفعاليته وتقدم شد�ته.

دورا� محصنا�13 و*HLA-DRB1 *11تلعب األالئل

دورا� 10، و*04، و*HLA-DRB1 *01تلعب األالئل مؤهبا� لإلصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي

الخالصة Conclusion

في المجتمع السوري

بطرق أكثر HPV-47اجراء دراسة معمقة على •نوعية و حساسية

RAلتأكيد تورطه كعامل مؤهب للـ

HPV-47 E2345–362اإلستفادة من أضداد •

المسترل في التشخيص المبكر

التوصيات والمقترحات

، 04، و*HLA-DRB1 *01اعتماد نمط الـ • كعوامل اختطار في مجتمعنا واإلستعانة 10و*

بها في التشخيص المبكر

اجراء بحث موسع لدراسة عالقة الحاتمات •المشتركة مع شدة التهاب المفاصل

الروماتويدي.

التوصيات والمقترحات

شكرا� إلصغائكم

مسببات التهاب المفاصل الروماتويدي

Documents