В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на...

Методология и дизайн клинического исследования. Разработка плана

клинических исследований лекарственного препарата

Евгения Радькова, к.м.н., специалист по написанию медицинской документации, ООО «ОСТ Рус»

Инновационный центр «Сколково» Москва, 25 апреля 2014 г.

Развитие лекарственного препарата

Скрининг

Доклинические исследования

Клинические исследования

Фаза I Фаза II Фаза III 10000

соединений 1 соединение

Пострегистрационные исследования

Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации

лекарственных препаратов для человека (ICH)

ICH guidelines:

Quality – Качество

Efficacy – Эффективность

Safety – Безопасность

Multidisciplinary guidelines – Междисциплинарные руководства

Medical Dictionary for Regulatory Activities

Руководства ICH

E6: Good clinical practice (Надлежащая клиническая практика, GCP)

E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics

E8: General Considerations fro Clinical Trials

E9: Statistical Principles for Clinical Trials

E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials

E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population

Efficacy Guidelines

Основные нормативные документы Российской Федерации

• Надлежащая клиническая практика. Good clinical practice (GCP) ГОСТ Р 52379-2005

• Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»

Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М., 2012 г.

Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть вторая. Иммунобиологические лекарственные препараты. М., 2012 г.

Руководства Российской Федерации

Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. Москва, 2013 г.

Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 2. Москва, 2013 г.

Руководства Российской Федерации

Руководства FDA и EMA

U.S. Food and Drug Administration, FDA Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США

European Medicines Agency, EMA Европейское агентство лекарственных средств

Клиническое исследование лекарственного препарата

Разработка концепции КИ

Разработка протокола КИ

Набор пациентов, проведение КИ

Анализ данных, написание отчета

Фаза I: первое изучение фармакологических свойств у человека, определение безопасных доз для дальнейших КИ

* Онкологические препараты или препараты для генной терапии – пациенты с соответствующим заболеванием

Drug

Первичная безопасность и переносимость (максимально переносимая доза, МПД)

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Ранняя оценка эффективности

Первое применение у человека

10-30 здоровых добровольцев*

Однократное дозирование

Госпитализация

Доза без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) No observed Adverse Event Level (NOAEL)

Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД)

Drug

Drug

Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД) Maximum Human Recommended Starting dose (MRSD)

Другие исследования I фазы

Многократное дозирование

Взаимодействие с другими лекарственными

препаратами

Эффекты приема пищи

Переносимость и ФК у лиц с нарушением функции

печени и почек

Фаза II: поисковое терапевтическое исследование

Подбор дозы и режима дозирования

Выбор исследуемой популяции для III фазы

Оценка безопасности



Drug

Com-parator

30-100 пациентов

Разные дозовые уровни


Может быть препарат сравнения

Фаза III: подтверждающее терапевтическое исследование

Подтверждение эффективности и безопасности



Drug

Com-parator

Сотни или тысячи пациентов

Один/несколько дозовых уровней, подлежащих регистрации


Обязательно препарат сравнения

Выбор программы клинических исследований лекарственного препарата

• Физико-химические свойства, способ получения ЛП

• Лекарственная форма, путь введения

• Фармакокинетика

• Фармакодинамика

• Показания для применения

• Объем выполненных ДКИ, профиль эффективности и безопасности в ДКИ

• Объем выполненных КИ, профиль эффективности и безопасности в КИ

• Профиль эффективности и безопасности в сравнении с другими препаратами данной фармакологической группы/терапевтической области

• Страна(ы) регистрации ЛП

• Показание(я) для регистрации

• Требования локальных и международных руководств

• Опыт регистрации препаратов аналогичной фармакологической группы/терапевтической области

• Стандарты локальной клинической практики

• Современные медицинские научные знания

• Бюджет/сроки развития ЛП

Пример: Препарат «Drug» для лечения боли в горле

Разработка дизайна клинического исследования лекарственного препарата

Виды клинических исследований

Поисковое

Подтверждающее

Рандомизированное

Нерандомизированное

Одноцентровое

Многоцентровое

Контролируемое

Неконтролируемое

Открытое

Слепое

–Простое слепое

–Двойное слепое

–Тройное слепое

Исследование в параллельных группах

Виды клинических исследований

Перекрестная модель

Факториальная модель

Общие принципы выбора дизайна КИ

Выбор основной задачи

исследования

Выбор дополнительных

задач исследования

Выбор дизайна исследования

Основная задача исследования

Четкая и ясная формулировка задачи: • Исследуемая популяция • Исследуемые препараты • Первичная конечная точка • Продолжительность исследования

I фаза – выбор безопасной дозы для последующих исследований

II фаза – предварительная оценка эффективности

III фаза – подтверждение эффективности

«Физиология» клинического исследования лекарственного препарата

Эффективность и безопасность ЛП в

популяции в целом

Результаты исследования

(выборка пациентов)

Цели дизайна исследования

• Обеспечить внутреннюю валидность исследования (internal validity)

– Минимизировать случайную ошибку (random error)

– Устранить систематическую ошибку (systematic error, bias)

• Максимально увеличить внешнюю валидность исследования (external validity, generalizibilty)

Первичная конечная точка (первичная переменная)

• Числовая величина

• Оценивается у каждого участника исследования

• Отражает основную задачу исследования

• Основа для расчета размера выборки

• Основа для дизайна исследования

Виды:

• Объективная → субъективная

• Клинически значимая («жесткая») →суррогатная («мягкая»)

Выбор первичной конечной точки - баланс трех «В»

• Biology

• Biostatistics

• Budget

Обоснование размера выборки

Параметры для расчета

• Тип первичной переменной

• Вариабельность

• Вид распределения

• Предполагаемая величина эффекта

• Статистическая гипотеза исследования

• Статистический тест для анализа данных

• Ошибка I рода

• Ошибка II рода

• Мощность теста

• Наличие промежуточного анализа

• Наличие множественности сравнений

• Популяция для анализа

• Предполагаемый уровень выбывания пациентов в ходе исследования

• Вид рандомизации, соотношение пациентов в группах

Методы расчета

• Ручной (формулы) • Программное обеспечение (PASS,

SPSS, SAS, онлайн калькуляторы)

Дополнительные задачи исследования

Дополнительные задачи исследования:

• Дополнительные данные об эффективности

• Оценка безопасности

• Оценка фармакокинетики, иммуногенности и др.

• Другие данные о состоянии здоровья пациента или об участии в исследовании (например, приверженность терапии)

Параметры оценки:

• Вторичные, третичные конечные точки эффективности

• Конечные точки безопасности

• Другие конечные точки

Литература

Пример

Препарат «Drug» для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего

исследования III фазы

Подтверждающее исследования III фазы. Общие требования к дизайну

• Золотой стандарт – рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах

• Виды контроля:

– Плацебо

– Активный контроль: стандарт терапии

Пример. Препарат «Drug» для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы


• Основная задача – продемонстрировать, что препарат «Drug» «лучше» плацебо у пациентов с болью в горле, обусловленной инфекцией ВДП

• Исследуемая популяция – пациенты с болью в горле средней интенсивности (≥50 мм по ВАШ), наличие 1 и более симптомов по опроснику симптомов ВДП

• Первичная конечная точка - изменение интенсивности боли по ВАШ через 180 минут после применения препарата

• Продолжительность терапии – 3 дня

• Расчетный размер выборки – 500 пациентов, рандомизация 1:1


Вторичные конечные точки эффективности:

• Изменение интенсивности боли через 60 и 120 минут после начала терапии

• Изменение затрудненности глотания через 60, 120, 180 минут после начала терапии

• Интенсивность боль в горле, затрудненность глотания в дни 1-3

• Оценка эффективности терапии по мнению пациента в день 3 (опросник в дневнике пациента)

• Оценка эффективности терапии по мнению врача-исследователя (опросник)

Конечные точки безопасности: нежелательные явления, результаты физикального

осмотра, результаты оценки жизненно важных функций

Дополнительная поисковая цель исследования – оценка эффективности терапии в подгруппах «пациенты со стрептококковой инфекцией ВДП», «пациенты с другими видами инфекций ВДП» (мазок из зева перед началом терапии)


Проспективное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-

контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах

Протокол клинического исследования. Структура и содержание

• Титульный лист

• Синопсис (краткий обзор)

• Введение

• Цели и задачи исследования

• Схема проведения исследования

• Отбор пациентов (критерии включения/невключения)

• Досрочное прекращение проведения исследования

• Досрочное прекращение участия пациента в исследовании

• Процедуры исследования

• Лечение пациентов

• Нежелательные явления

• Анализ данных и методы статистического анализа

• Контроль качества исследования

• Этические аспекты исследования

• Административные аспекты исследования

• Список литературы

• Приложения

ICH GCP/ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

Написание отчета о клиническом исследовании Требования к структуре и содержанию

• Structure and content of clinical study reports. ICH E3 Guideline. 1995.

• Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях //Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». М.: Гриф и К, 2013

1. Титульный лист 2. Краткий обзор исследования (синопсис) 3. Содержание 4. Список аббревиатур, сокращений и определений 5. Этические аспекты проведения исследования 6. Исследователи и административная структура исследования 7. Введение 8. Цели исследования 9. План исследования 10. Исследуемая популяция 11. Результаты оценки эффективности 12. Результаты оценки безопасности 13. Обсуждение и общее заключение 14. Таблицы, схемы и графики, описанные в отчете, но не

включенные в него 15. Ссылки на литературу 16. Приложения

Структура и содержание отчета о клиническом исследовании

Спасибо за внимание!

В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на...

Documents