ГЛАВА 3 - praesens.rupraesens.ru/files/2020/knigi/kniga_oeg.pdf85 Глава 3....

ГЛАВА 3Первичная аменорея

83

Глава 3. Первичная аменорея

Частота первичной аменореи не превышает 0,1% в популяции. Конституцио-нальная задержка полового развития — явление обычное и понятное, главное — не забыть уточнить особенности становления менструальной функции у ма-тери и ближайших родственниц. Однако можно проработать всю жизнь, ни разу не встретив пациентку с инверсией пола или дисгенезией гонад.

В идеале все те редкие генетические синдромы, подробно описанные в этой главе, должны быть заподозрены и диагностированы в раннем детстве. Пе-диатры должны обратить внимание на внешние особенности девочки, нали-чие стигм дизэмбриогенеза и направить пациентку к генетику для иссле-дования кариотипа. Своевременно поставленный диагноз позволит начать лечение. Это имеет огромное медико-социальное значение: гормональная терапия в адекватно подобранных дозах не только профилактирует грозные последствия эстрогендефицита, но и обеспечивает качество жизни: формиру-ется женский фенотип, нормальный рост, становится возможной (иногда по-сле хирургической коррекции) половая жизнь.

Что мы видим на практике? От момента возникновения жалоб (что само по себе недопустимо поздно!) до постановки диагноза проходит 3–5–10 лет и более…

В представленной главе подробно описаны все причины первичной амено-реи. Не надо направлять свои усилия на достоверную диагностику всех воз-можных синдромов — при каждом будет подсказка, какие именно обследования назначать, какие гормоны определять и как трактовать результаты при-менительно к той или другой форме аменореи. Но редкая радость находки и подтверждения одного из сложных диагнозов повысит вашу самооценку и убеждённость в знании эндокринных основ гинекологических заболеваний. Очень надеюсь, что после прочтения книги каждый практикующий акушер-ги-неколог справится с этим грозным диагнозом.

В.Е. Радзинский

84

Очерки эндокринной гинекологии

Аменорея — постоянное или временное отсутствие самостоятельных менструаций в течение 3–6 мес и более1,2. Её частота в популяции составляет 3–4%, а в структуре нарушений менструальной функции — 10–15%3.

Несмотря на то что менструация — наиболее яркий клинический признак репродуктивного здоровья, сам факт регулярных кровотечений не всегда сви-детельствует о полноценном функционировании женской половой системы. Однако изменение ритма и тем более отсутствие менструации без физиоло-гических причин (будь то беременность, лактация, период до полового созре-вания или постменопауза) — всегда (!) результат какого-либо заболевания: ги-некологического, соматического, эндокринного или неврологического.

Менструация — наиболее яркий клинический признак репродук-тивного здоровья, однако сам факт регулярных кровотечений не всегда свидетельствует о полноценном функционировании жен-ской половой системы.

Аменорея — признак нарушений на одном из уровней регуляции мен-струального цикла (гипоталамус, гипофиз, яичники, органы-мишени), либо (реже) следствие дисфункции других эндокринных желёз1,3. В этой связи диа-гностический алгоритм должен включать последовательную оценку функ-ции каждого звена гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (см. главу 1 «Репродуктивная система женщины»). Поскольку основные этиологические факторы аменореи и их частота хорошо изучены, начинать обследование надлежит с исключения наиболее распространённых причин. Рутинное же назначение сложных дорогостоящих анализов не только не обосновано, но и зачастую бывает ошибочным.

Врачу всегда следует помнить, что отсутствие менструаций — лишь сим-птом. Недопустимо завершать диагностический поиск заключением «аменорея неуточнённая» и назначать терапию до окончательной вери-фикации диагноза.

Отсутствие менструаций — лишь симптом. Недопустимо завер-шать диагностический поиск заключением «аменорея неуточнён-ная» и назначать терапию до окончательной верификации диа-гноза.

Клиническая значимость выключения менструальной функции ясна — у женщин с аменореей (даже в анамнезе) высок риск бесплодия, что, несо-мненно, отрицательно влияет как на качество жизни конкретной пациентки в частности, так и на репродуктивный потенциал страны в целом1,2.

85


КЛАССИФИКАЦИИ

В настоящее время в клинической практике используют несколько вариан-тов классификаций аменореи1. На начальных этапах диагностики её в пер-вую очередь подразделяют на первичную и вторичную, а также на фи-зиологическую (отсутствие менструаций до возраста менархе, во время беременности, в период лактации и после менопаузы) и патологическую (все остальные случаи). Бытовавшее ранее представление о необходимости выделять истинную и ложную аменорею в настоящее время переосмыслено, поскольку это никак не влияет на диагностику и лечение2.

Самый главный критерий оценки аменореи — отсутствие/наличие са-мостоятельных менструаций в анамнезе:

■ первичная аменорея — отсутствие самостоятельных менструаций у девушки в возрасте 16 лет и старше;

■ вторичная аменорея — отсутствие менструаций в течение 3 мес при ранее регулярном менструальном цикле или в течение 6 мес при ис-ходно нерегулярном.

Так, аменорею расценивают как вторичную, даже если у пациентки ра-нее была хотя бы одна, пусть даже очень скудная самостоятельная менстру-ация. Наличие в анамнезе менструальноподобных реакций на фоне гор-мональных проб (с гестагенами, эстрогенами или с их комбинацией) либо регулярных кровотечений на фоне длительной гормональной терапии (КГК или циклическая заместительная гормональная терапия — ЗГТ4) не может служить основанием для постановки диагноза «вторичная аменорея».

Ещё один подход к классификации аменореи предполагает её разделение на формы в зависимости от уровня поражения:

■ центральная (повреждение экстрагипоталамических структур и гипо-таламуса);

■ гипофизарная; ■ яичниковая; ■ маточная.

Особенно важное диагностическое значение имеет классификация аме-нореи, основанная на оценке функции гипофиза:

■ нормогонадотропная; ■ гипергонадотропная; ■ гипогонадотропная.

Использовать её удобно в качестве вектора диагностического поиска, на-целенного на определение уровня поражения гипоталамо-гипофизарно- яичниковой оси и выбора соответствующих обследований.

86


Согласно МКБ-10, аменорею кодируют следующим образом. ■ N91.0. Первичная аменорея (отсутствие менструаций в пубертатном периоде либо отсутствие самостоятельных менструаций в анамнезе).

■ N91.1. Вторичная аменорея (отсутствие менструаций у женщин, у кото-рых раньше они были).

■ N91.2. Аменорея неуточнённая (отсутствие менструаций без дополни-тельного уточнения).

Распространённость первичной аменореи низка — около 0,1% в попу-ляции женщин. В идеале это патологическое состояние должно быть запо-дозрено педиатром при рутинном осмотре девочки с полным отсутствием полового развития в возрасте менархе (13 лет). К сожалению, реалии та-ковы, что окончательный диагноз пациентке нередко устанавливает аку-шер-гинеколог спустя несколько лет (от 3 до 13) после первого обращения (рис. 3-1).

Различают разнообразные причины, приводящие к первичной аменорее (рис. 3-2).

Чаще всего поводом для врачебной консультации гинеколога служит полное отсутствие вторичных половых признаков у девочки к 13 годам, что свидетельствует о задержке полового развития. При этом важно пом-нить, что пациенток 13–16 лет с аменореей обследуют даже в том случае, если телархе и пубархе соответствуют возрасту, особенно если они предъ-являют жалобы на циклические боли внизу живота. При подобной клини-ческой картине подозревают аномалии развития матки и/или влагалища. Необходимо в первую очередь исключить атрезию девственной плевы или влагалища, вагинальную перегородку или другие врождённые анома-лии половых органов, которые могут препятствовать нормальному оттоку менструальной крови. Подобные пороки имеют место у каждой пятой па-циентки с первичной аменореей.

Гораздо реже первичная аменорея обусловлена агенезией матки, опухо-лями гипофиза, а также мутациями генов, ответственных за синтез стеро-идных гормонов или функцию их рецепторов. Следует помнить, что при-чинами первичной аменореи могут оказаться и заболевания, для которых более характерна вторичная аменорея (СПКЯ, гиперпролактинемия).

Лидирующее положение в структуре причин первичной аменореи зани-мает дисгенезия гонад, обнаруживаемая почти у 50% женщин, обратив-шихся с жалобами на отсутствие менархе (рис. 3-3).

Диагностический поиск при первичной аменорее, особенно у де-вушек с низким ростом и стигмами дизэмбриогенеза, нужно начи-нать с исследования кариотипа.

87


15 лет

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

Аменорея Первичная Возраст первого обращения

Возраст, когда поставлен окончатель-ный диагноз и назначена терапия

Вторичная

I

II

Окончательный диагноз

Гипогонадотропный гипогонадизм

Дисгенезия гонад 46,ХY

Краниофарингиома

Рис. 3-1. Возрастной интервал между первым обращением с первичной аме-нореей и установкой окончательного диагноза (Шестакова И.Г., 2017).

88


Рис. 3-2. Причины первичной аменореи.

Дис

гене

зия

гона

д

Полная форма 45,X0

Стёртая форма, 45,X0/46,XXили 45,X0/47,XХX

Гипе

рго

над

отр

опн

ая

Синдром Свайера, 46,XY, мутация SRY

Синдром Перро, 46,XX, глухота, низкорослость

Смешанная форма 45,X0/46,XY

Точечные мутации, 46,ХХ

Синдром Кальмана

Редкиегенетические заболевания

Функциональная гипоталамическая аменорея

Конституциональная задержка полового развития

Опухоли и инфильтраты гипоталамуса и гипофиза

Аномалии развития

Аномалии рецепторов и дефицит ферментов

СПКЯ

Экстрагенитальные заболевания

Но

рм

о-

гон

адо

тро

пная

Гипо

гон

адо

тро

пная

Пер

вичн

ая а

мен

ор

ея

Врождённыйизолированныйдефицит ГнРГ

СиндромШерешевского–

Тёрнера

89


Рис. 3-3. Распространённость причин первичной аменореи.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Первичная гипергонадотропная аменорея

Половина случаев первичной аменореи обусловлена дисгенезией гонад — нарушением дифференцировки половых желёз вследствие разнообраз-ных хромосомных и генных аномалий. Она бывает частичной или полной и уникальна тем, что может быть ассоциирована с нормальными кариоти-пами 46,XX и 46,XY или с мозаицизмом* (45,Х0/46,ХХ и др.)17,89.

* Мозаицизм — наличие в тканях одного организма клеток с различающимся геномом, встречающихся и среди соматических, и среди зародышевых клеток.

Задержкаполового развития

Другиепричины

Дефицит ГнРГ

Аномалии развитияматки, влагалища

СПКЯ

Изменения в областигипофиза, включая

опухоли

43%11%

5% 5%

7%

15%

14%

Дисгенезия гонад

90


■ Синдром Шерешевского–Тёрнера.• Полная форма — кариотип 45,Х0.

■ Стёртая форма — кариотип 45,Х0/46,ХХ или 45,Х0/47,ХХХ.• Чистая форма дисгенезии гонад.

■ Синдром Свайера — кариотип 46,ХY.• Синдром Перро — кариотип 46,ХХ.• Смешанная форма — кариотип 45,Х0/46,ХY.

У большинства пациенток c первичной гипергонадотропной аменореей обнаруживают синдром Шерешевского–Тёрнера, наблюдаемый у одной из 2000 новорождённых девочек и обусловленный моносомией по Х-хромосоме (полная форма 45,Х0 имеет место у 55–60% больных)18. Наружные половые органы сформированы по женскому типу, но соответствуют препубертатному развитию. На месте яичников обычно расположены соединительнотканные тяжи, эстрогены в которых не вырабатываются. Матка резко уменьшена.

Характерны внешние признаки этого синдрома: рост менее 150 см, низ-кая линия роста волос на голове, короткая шея с крыловидными складками, щитообразная грудная клетка и широко расставленные соски молочных же-лёз (рис. 3-5). Часто выявляют коарктацию аорты, в связи с чем необходимо измерять артериальное давление (АД) на обеих руках. У некоторых пациен-ток с кариотипом 45,Х0 возможна и вторичная аменорея со скудными ред-кими менструациями в анамнезе.

Рис. 3-Х.Стёртая форма синдрома Шерешевского–Тёрнера — мозаицизм и/или

аберрации Х-хромосомы (кольцевая хромосома, изохромосома, делеция ко-роткого или длинного плеча). Кариотип 45,Х0/46,ХХ или 45,Х0/47,ХХХ. Кли-ническая картина сходна с описанной выше, однако степень выраженности проявлений зависит от количества клеток с нормальным кариотипом. Воз-можны спонтанное половое созревание и вторичная аменорея19.

Рис. 3-ХХ.Для чистой формы дисгенезии гонад характерен нормальный хромосо-

мный набор, однако точечные мутации в Х-хромосоме (при кариотипе 46,ХХ) или повреждение гена SRY в Y-хромосоме (при кариотипе 46,ХY — синдром Свайера) обусловливают развитие организма по женскому фенотипу.

Гонады у таких пациентов представлены фиброзными тяжами, матка и ма-точные трубы недоразвиты. В отличие от типичной формы, у них отсутствуют множественные соматические аномалии развития, рост обычно нормальный или даже выше среднего (более 170 см). Исключение составляет синдром Перро (дисгенезия гонад с кариотипом 46,ХХ, глухотой и низкорослостью).

PRAESENS

Прямоугольник

PRAESENS

Прямоугольник

91


Мужской пол Женский пол

Y-хромосома

Ген SRY

Формирование канальцевво внутренней части железы

Семенник

Редукциямюллерова

протока

Дифференцировкавольфова канала:семявыносящие

канальцы

5α-дигидро-тестостерон

Формированиемужских наружныхпервичных половых

признаков

Формирование мужских вторичных половых признаков

Антимюл-леров

гормон (АМГ)

Тестостерон

Нет Y-хромосомы

Нет гена SRY

Формирование фолликуловв наружной части железы

Яичник

Нет АМГ

Эстрогены Неттестосте-

рона

Нет редукциимюллерова

канала

Редукциявольфова

канала

Дифференцировкамюллерова канала:

маточные трубы,матка, влагалище

Формирование наружных половыхорганов по женскому типу

Формированиеженских вторичныхполовых признаков

Рис. 3-4. Схематическое представление основных этапов дифференциров-ки пола.

92


У пациентов с Y-хромосомой в кариотипе высок риск злокачественных опухолей, поэтому гонады надлежит удалять.

При появлении признаков вирилизации (гирсутизма, облысения, акне, снижения тембра голоса, роста мышц, повышения сексуальной возбудимо-сти) у пациентки с первичной аменореей следует в первую очередь незамед-лительно исключить гонадобластому2.

Смешанная форма дисгенезии гонад — задержка полового развития с признаками вирилизации; возможно формирование наружных половых органов промежуточного типа (клиторомегалия, оволосение по мужскому типу). Кариотип мозаичный, 45,Х0/46,ХY. Внутренние половые органы представлены яичком с одной стороны и соединительным тяжем — с дру-гой. Почти всегда имеется влагалище, матка и одна маточная труба. Степень вирилизации зависит от количества клеток, содержащих неполноценную Y-хромосому. У пациенток с наличием в кариотипе хромосомы Y повышен риск гонадобластомы и эмбриональной карциномы.

Первичная гипогонадотропная аменорея

Генетический уровень формирования пола и его нарушенияПол — совокупность генетически детерминированных признаков особи, опреде-ляющих её роль в процессе оплодотворения. Формирование половой принад-лежности зависит от сочетания и количества половых хромосом.

В норме диплоидная клетка человека содержит 22 пары аутосом и две по-ловые хромосомы XX или XY. Эмбриональные зачатки гонад идентичны и би-потенциальны независимо от кариотипа. Наличие Y-хромосомы на 6–7-й не-деле внутриутробного развития активизирует ген SRY (sex-determining region Y), и дальнейшее развитие яичек5-10.

Если Y-хромосомы нет или ген SRY повреждён или отсутствует, то форми-рование пола будет идти по филогенетически более древнему женскому типу (рис. 3-4)4,11, 12.

Аналогичная картина имеет место при синдроме полной нечувствитель-ности к андрогенам (тестикулярной феминизации). Различия в патогенезе этих состояний заключаются в том, что при синдроме тестикулярной феминизации от-сутствуют точки приложения андрогенов — сами рецепторы, из-за чего наслед-ственная программа (реализация генотипа 46,XY) произойти не может88,89.

93


Низкая линияроста волос

Снижение мимики («маска сфинкса»)

Грудная клетка бочкообразной формы

Короткая шея с избытком кожии крыловиднымискладками

Коарктация аортыи другие порокисердечно-сосудистой системы

Широко расставленныесоски

Неразвитые молочныежелезы

Вальгусная деформация локтевых суставов

Короткое запястье

Дисгенезия или аплазия половых органов

Рудиментарныеяичники илисоединительно-тканные тяжи

Маленькие ногти

Пигментные пятна на коже

Скудное оволосение лобковой зоны

Пороки развитияпочек

Рис. 3-5. Фенотипические признаки синдрома Шерешевского–Тёрнера.

94


В основе первичной гипогонадотропной аменореи лежит отсутствие циклической стимуляции яичников вследствие какого-либо нарушения на уровне гипоталамуса или гипофиза.

■ Врождённый изолированный дефицит ГнРГ (идиопатический гипого-надотропный гипогонадизм).

■ Опухоли и инфильтраты в гипоталамусе. ■ Опухоли гипофиза. ■ Функциональная гипоталамическая аменорея. ■ Конституциональная задержка полового развития. ■ Заболевания ЦНС.

Гипогонадотропная аменорея чаще всего обусловлена функциональ-ными нейроэндокринными нарушениями на уровне гипоталамуса и изоли-рованным дефицитом ГнРГ21. Крайне редко причиной бывают опухоли, инфильтраты или метастазы в гипоталамусе22.

Врождённый изолированный дефицит ГнРГВрождённый изолированный дефицит ГнРГ (гипогонадотропный гипо-гонадизм) у большинства (около 70%) пациенток идиопатический, поскольку его этиологию точно установить не удаётся23. У остальных 30% причина ги-погонадизма — разнообразные генетические нарушения: например, сце-пленная с Х-хромосомой форма гипогонадизма в результате мутации гена ANOS1 (KAL1) (синдром Кальмана 1-го типа).

Синдром Кальмана — наиболее изученный вариант врождённого дефи-цита ГнРГ, для которого характерны как спорадические, так и семейные слу-чаи, обусловленные рядом мутаций. Наиболее яркими проявлениями син-дрома выступают задержка полового развития и аносмия24. Пациентки часто не осознают отсутствия обоняния, поэтому больным с гипогонадо-тропной аменореей следует всегда прицельно задавать вопрос о восприя-тии запахов. Заболеванию очень редко могут сопутствовать другие врождён-ные дефекты: заячья губа, волчья пасть, глухонемота, агенезия или аплазия одной почки, умственная отсталость, нарушение цветовосприятия.

Пациенткам с первичной гипогонадотропной аменореей следу-ет прицельно задавать вопрос о восприятии запахов, поскольку сами они не осознают отсутствие обоняния.

Гораздо реже наблюдают гипогонадотропный гипогонадизм в рамках не-которых синдромальных состояний, вызванных генетическими мутациями (синдромы Прадера–Вилли, Лоренса–Муна и др.).

95


Функциональная гипоталамическая аменорея

Функциональная гипоталамическая аменорея (синоним — центральная аменорея) не имеет органических причин. По сути, это нарушение пульса-тивной активности ГнРГ, что приводит к снижению выработки гонадо-тропинов в гипофизе, вследствие чего не происходят овуляторные пики ЛГ и нормальный рост фолликулов в яичниках. Основные лабораторные при-знаки функциональной аменореи включают низкие или нормальные кон-центрации ЛГ, нормальные — ФСГ и низкие — эстрадиола.

В патогенез функциональной гипоталамической аменореи вовлечено множество разнообразных факторов, ведущие из которых — нарушения пищевого поведения (например, нервная анорексия) и стресс27. Функцио-нальная гипоталамическая аменорея гораздо чаще бывает вторичной и под-робно рассмотрена в соответствующем разделе (см. с. ХХ), но её надлежит исключить в ходе дифференциальной диагностики у пациенток с первич-ной аменореей.

Конституциональная задержка полового развитияКонституциональная задержка полового развития у девочек встречается редко. При этом состоянии отмечают задержку адренархе, телархе и ме-нархе, и поэтому заболевание очень трудно клинически дифференцировать от врождённого дефицита ГнРГ.

Основное отличие — полное нормальное половое развитие, которое, однако, происходит позже, чем у сверстников (см. главу 1 «Репродуктивная система женщины»).

Диагностический критерий конституциональной формы — отсутствие роста молочных желёз и менархе при равном (на 2 года и более) отставании физического (рост, масса тела) и биологического (костный возраст) развития у соматически здоровой девочки в возрасте 15 лет. Таких пациенток необхо-димо обследовать по основному алгоритму при первичной аменорее (оце-нить кариотип, исключить аномалии развития матки и влагалища, опухоль головного мозга; см. далее) с последующим плановым наблюдением каждые полгода.

Заболевания ЦНСОпухоли и инфильтративные заболевания головного мозга могут быть причиной снижения синтеза ГнРГ. Низкие концентрации гонадотропинов, сужение полей зрения, головные боли или яркие симптомы основного забо-левания (например, талассемии, саркоидоза и гемохроматоза) — повод для назначения МРТ головного мозга пациенткам с первичной аменореей.

96


Первичная нормогонадотропная аменорея

■ СПКЯ. ■ Врождённые аномалии развития половых органов.• Атрезия девственной плевы, атрезия нижней трети влагалища, по-

перечная влагалищная перегородка.• Синдром Рокитанского–Кюстнера–Майера–Хаузера.

■ Аномалии рецепторов и дефицит ферментов.

СПКЯПервичная аменорея при СПКЯ возникает редко — для этого синдрома бо-лее характерны олигоменорея с менархе и периоды вторичной аменореи28. Тем не менее возможна и первичная аменорея, особенно при выраженном ожирении и гиперандрогении.

Критерии, позволяющие предположить СПКЯ у девочки с первичной аменореей, при исключении других причин (см. главу 5 «Синдром гиперан-дрогении»).

■ Клинические (гирсутизм, акне, жирная себорея) и биохимические (повы-шенное содержание тестостерона в крови) признаки гиперандрогении.

■ Своевременное половое созревание (например, развитие молочных желёз соответствует как минимум IV стадии по шкале Маршалла–Тан-нера)80.

Врождённые аномалии развития половых органовВрождённые аномалии развития половых органов выявляют у 20% больных с первичной аменореей.

Атрезия девственной плевы, атрезия нижней трети влагалища, по-перечная влагалищная перегородка имеют одинаковые клинические проявления: первичная аменорея и циклические боли в области малого таза и внизу живота у девочки в возрасте менархе.

Симптомы связаны с нарушением оттока менструальной крови. Если не диагностировать это состояние вовремя, то девочка может поступить в ста-ционар с высокой температурой тела и периректальным образованием (ге-матокольпос, гематометра). Диагноз ставят при гинекологическом исследо-вании.

Синдром Рокитанского–Кюстнера–Майера–Хаузера — агенезия мат ки с частичным или полным отсутствием влагалища при нормальном женском кариотипе 46,ХХ, когда у девочки не развиваются производные мюллеро-вых протоков. Распространённость заболевания в среднем составляет один случай на 5000 женщин. Этот синдром спорадичеcкий, но возможно его ауто-

97


сомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью*30. Диагноз подтверждают при УЗИ и/или МРТ малого таза, которые позволяют отличить агенезию матки от других пороков развития. Дифференциальную диагно-стику проводят с синдромом тестикулярной феминизации, для которого ха-рактерен кариотип 46,XY и оперативное вмешательство на половых областях в анамнезе.

Аменорею у пациенток с женским фенотипом и отсутствием матки встречают при синдроме Рокитанского–Кюстнера–Майе-ра–Хаузера (кариотип 46,ХХ) или при синдроме тестикулярной феминизации (кариотип 46,ХY). Окончательный диагноз выстав-ляют после кариотипирования.

Аномалии рецепторов и дефицит ферментов

Синдром полной нечувствительности к андрогенам (синдром тестику-лярной феминизации) — сцепленное с Х-хромосомой заболевание, когда при кариотипе 46,XY сформирован нормальный женский фенотип. У таких пациенток из-за дефекта гена андрогеновых рецепторов AR от-сутствует чувствительность к тестостерону31. Матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища отсутствуют, наружные половые органы сформи-рованы по интерсексуальному (ближе к женскому) типу, а яички могут рас-полагаться в области половых губ или паха; при этом возможен полиорхи-дизм32.

Для таких пациенток типично указание в анамнезе на операцию по по-воду «паховой грыжи» в детстве, реже — «кисты круглой маточной связки»88. В пубертате у таких девочек развитие молочных желёз происходит, однако ареола соска лишена пигмента (бледная ареола), а лобковое и подмышечное оволосение очень скудное или полностью отсутствует. Основные диагности-ческие критерии синдрома тестикулярной феминизации следующие:

■ отсутствие матки; ■ кариотип 46,XY.

Яички у таких пациенток, достигших 16 лет, следует удалить после за-вершения полового созревания из-за повышенного риска злокачественных опухолей после 25-летнего возраста (у 1–5% больных)33,34.

Крайне редко диагностируют заболевания, связанные с дефицитом фер-ментов: 5α-редуктазы, 17α-гидроксилазы.

* Неполная пенетрантность означает, что аллель гена фенотипически проявляется лишь у части осо-бей-носителей.

98


Экстрагенитальные заболевания

Первичная аменорея (гипо- или нормогонадотропная) сопровождает только тяжёлые, декомпенсированные состояния (например, СД 1-го типа) и не возникает при латентно протекающих экстрагенитальных болезнях. Мани-фестировать аменореей может также шизофрения, особенно при сопут-ствующих нарушениях пищевого поведения, анорексии.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз первичной аменореи (N 91.0) правомочен при отсутствии спон-танных менструаций у девушки в возрасте 16 лет и старше. Таким пациент-кам всегда показано полное и персонализированное обследование с учё-том основополагающих признаков.

1. При несоответствии полового развития возрасту и/или низком росте, наличии различных стигм (табл.) в первую очередь исследуют кариотип.

2. При нормальном росте и половом развитии сначала необходимо уста-новить наличие матки и исключить другие аномалии развития половых ор-ганов.

Низкий рост и другие стигмы дизэмбриогенеза — самостоятель-ное показание для оценки кариотипа.

Функцию яичников проще всего клинически оценить по развитию мо-лочных желёз, поскольку телархе — самый наглядный для акушера-гине-колога маркёр эстрогеновых влияний и «включённости» яичников. Недо-статочное половое развитие указывает на дефицит секреции эстрадиола в результате нарушения функции и/или заболеваний гипоталамуса, гипо-физа или яичников.

Основной маркёр эстрогенового влияния и функции яичников — телархе. Именно по степени развития молочных желёз клиниче-ски оценивают активность эстрогенов при объективном обследо-вании пациентки.

В силу высокой частоты генетических аномалий у пациенток с задерж-кой полового развития начинать обследование необходимо также с оценки

99


кариотипа40. Необходимость в определении концентраций ФСГ и ЛГ воз-никает только при нормальном кариотипе, однако назначить исследование крови на кариотип можно одновременно с гормональным исследованием.

Диагностический поиск у девочек с нормально развитыми вторичными половыми признаками начинают с УЗИ, а при каких-либо сложностях — с МРТ с целью подтвердить наличие матки. Объём дальнейшего обследова-ния зависит от уровней ФСГ и ЛГ (рис. 3-6).

Анамнез

При сборе анамнеза у пациентки с первичной аменореей следует помнить, что абсолютно все причины вторичной аменореи (включая беременность) могут быть этиологическими факторами и первичной аменореи. В ходе кон-сультации больной необходимо задать 10 основных вопросов.

1. Есть ли в семье родственницы с задержкой полового развития или аме-нореей? Когда начались менструации у матери (конституциональная за-держка)?

2. Когда и в какой последовательности появились вторичные половые признаки: развитие молочных желёз, половое оволосение (подмышечное и лобковое)?

3. Как соотносится рост женщины с ростом её родителей, сестёр/братьев?4. Как она росла и развивалась в период новорождённости и раннего дет-

ства?5. Беспокоят ли её угревые высыпания, повышенная жирность кожи, уси-

ленный рост волос по мужскому типу или снижение тембра голоса; как эти признаки развивались в динамике?

6. Не переносила ли пациентка недавно стресс, острое заболевание, не было ли у неё резких изменений массы тела, диеты или возрастания физи-ческих нагрузок?

7. Есть ли у неё хронические заболевания? Какие лекарственные препа-раты она принимает?

8. Не замечала ли женщина у себя выделений из молочных желёз?9. Нет ли у неё таких симптомов, как головные боли, нарушение зрения,

усталость, полиурия, полидипсия?10. Различает ли она запахи?

Осмотр

100


• СПКЯ (чаще всего)• Синдром Прадера–Вилли• Синдром Лоренса–Муна

• Врождённый дефицит ГнРГ• Конституционная задержка полового развития• Изменения гипоталамо-гипофизарной области

* Исследование показано при необходимости.

Симптомы гиперандрогении

Синдром Рокитанского–Кюстнера–Майера–

Хаузера

Отклонения: • 45,Х0;• 46,XY;• мозаицизм в Y-хромосоме в кариотипе 46,ХY

Норма (46,ХХ)

Отрицательно

Беременность

Краниофарингиома?

Кариотип

Кариотип, если не был исследован

• Функциональнаягипоталамическаяаменорея?• Стресс?• Резкое снижение ИМТ?

Отсутствуют Вторичные половые признаки

ФСГ и ЛГ резко снижены

ФСГ в норме, ЛГ повышен

ФСГ резко повышен,

ЛГ в норме

ФСГ и ЛГ

Анамнез, физикальное обследование (особое внимание на рост, стигмы)

• Ожирение?• Гиперандрогения?

ФСГ в норме, ЛГ снижен

МРТ турецкого седла

• ТА-, ТР- или ТВ-УЗИ• МРТ малого таза*

См. главу 5«Гиперандрогенияи репродуктивная

система женщины»

Женский фенотип

Общий и свободныйтестостерон, ДГЭА-Сили 17-ОП повышены

См. главу 7 «Синдромгиперпролактинемиив гинекологической

практике»

Пролактин высокий

См. главу 10 «Репродукцияи заболевания щитовидной железы»

ТТГ и свободный Т4 повышены или снижены

β-ХГЧ

ТТГ, свободный Т4,пролактин, андрогены*

Высокий

Матка есть Матки нет

Рис. 3-6. Алгоритм ведения пациенток с первичной аменореей.

101


• СПКЯ (чаще всего)• Синдром Прадера–Вилли• Синдром Лоренса–Муна

• Врождённый дефицит ГнРГ• Конституционная задержка полового развития• Изменения гипоталамо-гипофизарной области

* Исследование показано при необходимости.

Симптомы гиперандрогении

Синдром Рокитанского–Кюстнера–Майера–

Хаузера

Отклонения: • 45,Х0;• 46,XY;• мозаицизм в Y-хромосоме в кариотипе 46,ХY

Норма (46,ХХ)

Отрицательно

Беременность

Краниофарингиома?

Кариотип

Кариотип, если не был исследован

• Функциональнаягипоталамическаяаменорея?• Стресс?• Резкое снижение ИМТ?

Отсутствуют Вторичные половые признаки

ФСГ и ЛГ резко снижены

ФСГ в норме, ЛГ повышен

ФСГ резко повышен,

ЛГ в норме

ФСГ и ЛГ

Анамнез, физикальное обследование (особое внимание на рост, стигмы)

• Ожирение?• Гиперандрогения?

ФСГ в норме, ЛГ снижен

МРТ турецкого седла

• ТА-, ТР- или ТВ-УЗИ• МРТ малого таза*

См. главу 5«Гиперандрогенияи репродуктивная

система женщины»

Женский фенотип

Общий и свободныйтестостерон, ДГЭА-Сили 17-ОП повышены

См. главу 7 «Синдромгиперпролактинемиив гинекологической

практике»

Пролактин высокий

См. главу 10 «Репродукцияи заболевания щитовидной железы»

ТТГ и свободный Т4 повышены или снижены

β-ХГЧ

ТТГ, свободный Т4,пролактин, андрогены*

Высокий

Матка есть Матки нет

102


Таблица. Основные дизэмбриогенетические стигмы (Л.Т. Журба, Е.М. Мастю-кова)39

Локализация Характер аномалии

Череп Форма микроцефальная, гидроцефальная, асимметричная, низкий лоб, выраженные надбровные дуги, нависающий или уплощённый затылок, гипоплазия сосцевидных отростков

Лицо Прямая линия скошенного лба и носа. Монголоидный и антимонголоидный разрез глаз. Гипо- и гипертелоризм. Седловидный нос, уплощённая спинка носа, искривлённый нос. Асимметрия лица. Макрогнатия, микрогнатия, прогения, микрогения, раздвоенный подбородок, клиновидный подбо-родок

Глаза Эпикант, индианская складка века, низкое стояние век, асимметрия глазных щелей, отсутствие слёзного мясца, увеличение слёзного мясца (третье веко), дистихиаз (двойной рост ресниц), колобома, гетерохромия радужной оболочки, неправильная форма зрачков

Уши Большие оттопыренные уши, малые деформированные уши, разновеликие уши, различный уровень расположения ушей, низко расположенные уши. Аномалия развития завитка и противозавитка, приращённые мочки ушей. Добавочные козелки

Рот Микростомия, макростомия, «карпий рот», высокое узкое нёбо, высокое уплощённое нёбо, аркообразное нёбо, короткая уздечка языка, складчатый язык, раздвоенный язык

Шея Короткая, длинная, кривошея, крыловидные складки, избыточные складки

Туловище Длинное, короткое, грудь вдавленная, куриная, бочкообразная, асимметричная, большое расстояние между сосками, добавочные соски, агенезия мечевидного отростка, диастаз прямых мышц живота, низкое стояние пупка, грыжи

Кисти Брахидактилия, арахнодактилия, синдактилия, поперечная борозда ладони, сгибательная контрактура пальцев, короткий изогнутый V палец, искривление всех пальцев

Стопы Брахидактилия, арахнодактилия, синдактилия, сандалевидная щель, двузубец, трезубец, полая стопа, нахождение пальцев друг на друга

Кожа Депигментированные и гиперпигментированные пятна, большие родимые пятна с оволосением, избыточное локальное оволосение, гемангиомы, участки аплазии кожи волосистой части головы

103


Описание дизэмбриогенетических стигмГипотелоризм — ненормально маленькое расстояние между какими-либо пар-ными органами, чаще — между глазами.

Гипертелоризм — ненормально большое расстояние между какими-либо парными органами, чаще — между глазами.

Макрогнатия (макрогения) — чрезмерно большая нижняя челюсть.Микрогнатия (микрогения) — врождённая гипоплазия (недоразвитие) ниж-

ней челюсти.Прогнатия (прогения) — выступание нижней челюсти вперёд (по сравнению

с верхней) вследствие её чрезмерного развития.Эпикантус — вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный

угол глазной щели; имеется у плода, сохраняется у представителей монголоидной и некоторых групп австрало-негроидной расы. Сохранение эпикантуса у предста-вителей других рас наследуется по аутосомно-доминантному типу, иногда в соче-тании с другими аномалиями развития.

Дистихиаз — наличие второго ряда ресниц у заднего ребра края века.Колобома — общее название некоторых видов врождённых, реже приоб-

ретённых дефектов тканей глаза (края века, радужки, собственно сосудистой оболочки, сетчатки, диска зрительного нерва, хрусталика).

Гетерохромия — различный цвет радужки правого и левого глаз или неоди-наковая окраска различных участков радужки одного глаза.

Микростомия — чрезмерно узкая ротовая щель.Макростомия — чрезмерно широкая ротовая щель.Диастаз прямых мышц живота — расхождение внутренних краёв этих

мышц вследствие ослабления и растяжения белой линии живота.Брахидактилия — укорочение пальцев рук или ног.Арахнодактилия — удлинение и утончение пальцев рук и ног, встречается

при некоторых наследственных болезнях (синдром Марфана, гомоцистеинурия).Синдактилия — полное или частичное сращение соседних пальцев кисти

или стопы.Сандалевидная щель стопы — увеличение расстояния между первым и вто-

рым пальцами стопы.Двузубец стопы — полное или неполное сращивание второго и третьего

пальцев стопы.Гемангиома — опухолевидный конгломерат извитых толстостенных сосудов.

При общем осмотре пациенток с первичной аменореей пристальное вни-мание уделяют оценке полового развития по шкале Маршалла–Таннера (см. главу 2 «Принципы обследования»).

104


Наличие у девочки паховой грыжи должно насторожить врача, поскольку часто это состояние ассоциировано с дисгенетическим яичком, стремящимся наружу, в отсутствующую мошонку.

Инструментальная диагностикаУЗИ органов малого таза при первичной аменорее выполняют как трансаб-доминально и трансвагинально, так и трансректально. При сомнении в на-личии матки, а также для выявления других пороков развития может потре-боваться МРТ.

Наличие матки и вторичных половых признаков при первичной амено-рее, в первую очередь, служит показанием для исключения беременности. Затем надлежит исключить гиперпролактинемию, особенно при гипопла-зии матки и высоком росте пациентки, а также экстрагенитальных заболе-ваний, например туберкулёза.

МРТ с контрастированием области гипоталамуса и гипофиза пока-зана всем пациенткам c гипогонадотропным гипогонадизмом. У таких боль-ных первичная аменорея может быть единственным симптомом опухоли головного мозга (например, краниофарингиомы).

Лабораторные исследования

При первичной аменорее, особенно пациенткам с задержкой полового раз-вития, низким ростом, дизэмбриогенетическими стигмами, на начальном этапе диагностики выполняют кариотипирование. Этот анализ требует времени, поэтому параллельно с определением кариотипа можно назна-чить гормональное исследование.

Концентрации ФСГ и ЛГ, по показаниям — эстрадиола, ТТГ, свободного Т4, пролактина исследуют у всех женщин с первичной аменореей при нали-чии матки и с нормальными вторичными половыми признаками. Однако следует учитывать, что концентрации эстрадиола наименее информа-тивны, а нормальные значения могут быть характерны для процесса выз-доровления при функциональной гипоталамической аменорее. Содержа-ние b-ХГЧ надлежит определять как у девушек, регулярно живущих половой жизнью, так и у всех, имевших коитархе, для исключения беременности.

Признаки вирилизации служат показанием для определения количе-ства тестостерона, 17-ОН-прогестерон, ГСПГ, ДГЭА-С. Несмотря на то что у большинства подростков с гиперандрогенией и первичной аменореей ди-

105


агностируют СПКЯ, необходимо исключить также неклассическую форму ВДКН, андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников, стромальный те-коматоз (см. главу 5 «Синдром гиперандрогении»).

В реальной клинической практике не всегда возможно быстро получить результат кариотипирования. Как правило, данные гормонального обследо-вания готовы раньше. Их интерпретируют следующим образом.

1. Повышение уровня ФСГ — показание для исследования кариотипа с це-лью исключить наличие Y-хромосомы (если это не было выполнено ранее).

2. Если концентрации ЛГ и ФСГ очень низкие, это указывает на:• врождённый дефицит ГнРГ;• конституциональную задержку полового развития;• другие нарушения гипоталамо-гипофизарной области.

При таких результатах нет оснований исследовать кариотип.3. Если концентрация ФСГ в пределах нормы, а ЛГ — низкая, то наи-

более вероятна функциональная гипоталамическая аменорея. Для под-тверждения диагноза важны сведения из анамнеза (стресс, тренировки, на-рушения пищевого поведения, дефицит массы тела с ИМТ менее 18 кг/ м2). При функциональной гипоталамической аменорее ФСГ может быть и низ-ким (менее 5 мЕд/мл), но всегда превышает показатель ЛГ.

4. Если количество ЛГ повышено или нормальное, а значения ФСГ в норме, при наличии ожирения и гиперандрогенизма наиболее вероятный диагноз — СПКЯ. Однако следует помнить, что СПКЯ — прежде всего диагноз исключения. Ожирение и первичная аменорея характерны также для гене-тических аномалий (синдромы Прадера–Вилли, Лоренса–Муна), аномалий рецепторов и дефицита ферментов.

У пациенток с первичной аменореей и гипогонадотропным гипогона-дизмом необходимо также исключать гипотиреоз, измерив концентра-цию ТТГ, который при гипофункции щитовидной железы будет повышен, и гиперпролактинемию.

ЛЕЧЕНИЕ

Назначение терапии возможно только после полного обследования и вы-явления причины первичной аменореи. После верификации диагноза не-обходимо разъяснять девушке цели и длительность терапии, а также воз-можности реализации репродуктивной функции. Психологическая поддержка и реабилитация особенно необходима пациенткам с агенезией

106


матки, синдромом Шерешевского–Тёрнера или наличием Y-хромосомы в кариотипе.

Консультируя женщин с Y-хромосомой в кариотипе, нельзя употреблять термины «мужской пол», «мужской кариотип» — аномалии хромо-сомного набора называют «нарушениями» или «отклонениями». Особенно важно соблюсти это правило при сообщении окончательного диагноза: та-кие пациентки с раннего детства растут и формируются как личности де-вочки, и упоминание о «мужском поле или кариотипе» может нанести им серьёзную психологическую травму.

При выборе тактики врачу следует чётко представлять цели лечения и пределы эффективности терапии.

■ Лечение заболеваний, сопровождающихся аменореей. ■ Восстановление процесса полового созревания и менструальной функ-ции у женщин с обратимыми формами гипогонадизма.

■ Формирование женского фенотипа и профилактика гипоэстрогенных осложнений у пациенток с необратимыми формами гипогонадизма.

■ Реализация репродуктивной функции.Вопросы преодоления бесплодия подробно рассмотрены в главе 11 «Эн-

докринное бесплодие».

Ведение пациенток с первичной гипергонадотропной аменореей

Всем пациенткам с дисгенезией гонад назначают ЗГТ* с целью имитации фи-зиологического полового развития и формирования женского фенотипа, что способствует их психологическому комфорту, а также профилактирует гипо-эстрогенные осложнения41,42. Консультирование проводят с учётом всех ри-сков и пользы длительной ЗГТ эстрогенами и гестагенами43. Важно учитывать, что в возрасте до 40 лет риски и польза гормональной терапии отличаются (ри-ски минимальны, а польза велика) от таковых у женщин 50 лет и старше.

Для инициации пубертата назначают эстрогены с 12 лет (исходя из среднего возраста менархе 12,5 года). В настоящее время установлено, что низкие дозы эстрадиола не оказывают негативного влияния на костную ткань и конечный рост пациентки. Начальная доза составляет 0,2–0,5 мг ежедневно с постепенным увеличением до 2 мг/сут44. Допустимо исполь-зование пероральных и трансдермальных форм эстрадиола. Последние

* Для молодых женщин с дефицитом эстрадиола терапия действительно «заместительная», её цель — имитировать нормальную функцию яичников, в отличие от МГТ в менопаузе, когда используют мини-мально эффективные дозы.

107


предпочтительнее, поскольку обеспечивают более физиологичные концен-трации эстрогенов; к тому же часть препарата не сразу поступает в систем-ный кровоток, а накапливается в жировой ткани и всасывается постепенно.

Обнаружение в кариотипе Y-хромосомы — показание к гонадэк-томии, поскольку в дисгенетическом яичке высок риск гонадоб-ластомы.

C учётом заместительной (имитирующей нормальный пубертат) роли терапии нецелесообразно добавлять гестагены в первые 2 года лечения эстрадиолом. После возникновения у девочки первой менструальноподоб-ной реакции на фоне монотерапии эстрогенами или через 2 года моноте-рапии при отсутствии менструальноподобной реакции следует назначить циклический режим ЗГТ: ежедневное использование трансдермального (1–1,5 г/сут) или перорального эстрадиола в дозе 2 мг/сут с добавлением ге-стагенов в циклическом режиме. Возможно назначение микронизирован-ного прогестерона интравагинально 200–300 мг или дидрогестерона внутрь 20 мг/сут после каждой менструальноподобной реакции с 14–16-го дня в те-чение 10–14 дней (рис. 3-7). Допустимо применять препараты для МГТ с до-полнительным введением гестагенов во II фазе, а также в циклическом ре-жиме c 7-дневными перерывами.

Пациенткам с дисгенезией гонад КОК не рекомендуют, так как эти пре-параты содержат надфизиологические дозы синтетических эстрогенов и не стимулируют процессы костеобразования.

1 25 28

дни

145

ПрогестагенЭстрадиол (не менее 2 мг в расчёте на пероральный приём)

Рис. 3-7. Режимы ЗГТ у пациенток с дисгенезией гонад.

108


Дополнительная польза ЗГТ при гипоэстрогении в молодом возрасте — профилактика остеопороза и ассоциированных с ним переломов костей, а также сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенткам с синдромом те-стикулярной феминизации ЗГТ назначают после удаления гонад в режиме монотерапии эстрогенами, так как у них отсутствует матка и дотация геста-генов им не нужна. Длительность приёма ЗГТ — как минимум до возраста естественной менопаузы (51 год) с дальнейшим продолжением по правилам назначения МГТ.

При обнаружении в кариотипе Y-хромосомы гонады немедленно уда-ляют для предотвращения развития в них неоплазии. Из этого правила есть одно исключение: при синдроме тестикулярной феминизации го-надэктомию осуществляют после завершения полового созревания — в 16–18 лет. Неовагину формируют в возрасте, когда больная понимает все осо-бенности оперативного вмешательства, психологически готова к такой операции и планирует начать половую жизнь.

Ведение пациенток с первичной гипогонадотропной аменореей

Функциональная гипоталамическая первичная аменорея потенциально обратима при восстановлении нормальной массы тела, уменьшении ин-тенсивности физических или спортивных нагрузок либо разрешении стрес-совой ситуации и выздоровлении от какого-либо заболевания.

При консультации пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом важно избегать таких терминов, как «детская матка» и «гипоплазия матки», к огромному сожалению прочно прижившихся в отечественной гинеколо-гии и зачастую психологически травмирующих пациенток и их семьи. Исходные маленькие размеры матки при врождённом гипогонадотропном гипогонадизме — это проявление гипоэстрогенизма, а не порок развития. Исходные размеры матки и яичников при врождённом гипогонадотропном гипогонадизме не имеют абсолютно никакого значения ни для оценки эф-фективности гормональной терапии, ни для прогнозирования результатов стимуляции овуляции, течения и исходов беременности. Гипогонадотроп-ный гипогонадизм не служит изолированным показанием для выполнения кесарева сечения.

У женщин с аменореей на фоне стресса, нарушений пищевого поведения или потери массы тела прогноз по спонтанному выздоровлению лучше, чем у больных с аменореей неясного генеза. Предиктор выздоровления — повы-

109


шение ИМТ. Неблагоприятный прогноз характерен для пациенток с нерв-ной анорексией.

Ведение пациенток с первичной нормогонадотропной аменореей

Ведение пациенток с СПКЯ и коррекция сопутствующих нарушений под-робно рассмотрены в главе 4 «Синдром гиперандрогении».

Женщинам с врождёнными пороками развития матки и/или влага-лища показано хирургическое лечение: пластика, создание неовагины, разрушение перегородки, вскрытие атрезированного гимена, опорожнение гематокольпоса и гематометры.

При агенезии матки гормональная терапия не требуется. Когда паци-ентка с синдромом Рокитанского–Кюстнера–Майера–Хаузера решит ре-ализовать репродуктивную функцию, её направляют в клинику или центр ВРТ для использования программы суррогатного материнства с собствен-ными ооцитами.

В 2014 году опубликовано сообщение о рождении первого ребёнка, ко-торого выносила женщина после трансплантации донорской матки; к 2019 году таких детей в мире уже 1248,49.

110


1. Гинекология: Учебник / Под ред. Радзинский В.Е., Фукс А.М. М.ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1000 С.

2. Amenorrhea: a case-based, clinical guide / Eds. Santoro N., Neal-Perry G. New York: Springer, 2010. 218 c.

3. Rebar R. Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279144/ (просмотрено: 26.09.2018)

4. She Z.Y., Yang W.X. Sry and SoxE genes: How they participate in mammalian sex determination and gonadal development? Semin. Cell Dev. Biol. 2017;63:13-22. [PMID: 27481580]

5. Mamsen L.S., Ernst E.H., Borup R. et al. Temporal expression pattern of genes during the period of sex differentiation in human embryonic gonads. Sci Rep. 2017;7(1):15961. [PMID: 29162857]

6. Witchel S.F. Disorders of sex development. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018;48:90-102. [PMID: 29503125]

7. Rotgers E., Jørgensen A., Yao H.H. At the crossroads of fate — somatic cell lineage specification in the fetal gonad. Endocr. Rev. 2018;39(5):739-759. [PMID: 29771299]

8. Nef S., Stévant I., Greenfield A. Characterizing the bipotential mammalian gonad. Curr Top Dev Biol. 2019;134:167-194. [PMID: 30999975]

9. Stévant I., Nef S. Genetic control of gonadal sex determination and development. Trends Genet. 2019;35(5):346-358. [PMID: 30902461]

10. Baetens D., Mendonça B.B., Verdin H. et al. Non-coding variation in disorders of sex development. Clin. Genet. 2017;91(2):163-172. [PMID: 27801941]

11. Bessiène L., Lombès M., Bouvattier C. Controverses et challenges sur le développement sexuel différent (DSD). Ann. Endocrinol. (Paris). 2018;79 Suppl 1:S22-S30. [PMID: 30213302]

12. Sproll P., Eid W., Gomes C.R. et al. Assembling the jigsaw puzzle: CBX2 isoform 2 and its targets in disorders/differences of sex development. Mol. Genet. Genomic Med. 2018;6(5):785-795. [PMID: 29998616]

13. Gao X., Chen G., Huang J. et al. Clinical, cytogenetic, and molecular analysis with 46,XX male sex reversal syndrome: case reports. J. Assist. Reprod. Genet. 2013;30(3):431-5. [PMID: 23378127]

14. Visser M.M., Lutgers H.L., van Ravenswaaij C.M.A. De 46,XX-man. Chromosomale vorm van een stoornis in de geslachtelijke ontwikkeling. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2018;162. pii: D2922. [PMID: 30358369]

15. Grinspon R.P., Rey R.A. Disorders of sex development with testicular differentiation in SRY-negative 46,XX individuals: Clinical and Genetic Aspects. Sex. Dev. 2016;10(1):1-11. [PMID: 27055195]

16. Berglund A., Johannsen T.H., Stochholm K. et al. Incidence, prevalence, diagnostic delay, and clinical presentation of female 46,XY disorders

of sex development. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101(12):4532-4540. [PMID: 27603905]

17. Wong Y.S., Tam Y.H., Pang K.K.Y. et al. Clinical heterogeneity in children with gonadal dysgenesis associated with non-mosaic 46,XY karyotype. J. Pediatr. Urol. 2017;13(5):508.e1-508.e6. [PMID: 28434637]

18. Волеводз Н.Н. Федеральные клинические реко-мендации «Cиндром Шерешевского–Тернера (СШТ): клиника, диагностика, лечение». Про-блемы эндокринологии. 2013;60(4):65-76.

19. Zhong Q., Layman L.C. Genetic considerations in the patient with Turner syndrome--45,X with or without mosaicism. Fertil Steril. 2012;98(4):775-9. [PMID: 23020909]

20. Bastian C., Muller J.B., Lortat-Jacob S. et al. Genetic mutations and somatic anomalies in association with 46,XY gonadal dysgenesis. Fertil Steril. 2015;103(5):1297-304. [PMID: 25813279]

21. Fourman L.T., Fazeli P.K. Neuroendocrine causes of amenorrhea — an update. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;100(3):812-24. [PMID: 25581597]

22. Valassi E., Biller B.M., Klibanski A., Swearingen B. Clinical features of nonpituitary sellar lesions in a large surgical series. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010;73(6):798-807. [PMID: 20874772]

23. Semple R.K., Topaloglu A.K. The recent genetics of hypogonadotrophic hypogonadism - novel insights and new questions. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010;72(4):427-35. [PMID: 19719764]

24. Stamou M.I., Georgopoulos N.A. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism. 2018;86:124-134. [PMID: 29108899]

25. Angulo M.A., Butler M.G., Cataletto M.E. Prader-Willi syndrome: a review of clinical, genetic, and endocrine findings. J. Endocrinol. Invest. 2015;38(12):1249-63. [PMID: 26062517]

26. Heksch R., Kamboj M., Anglin K., Obrynba K. Review of Prader-Willi syndrome: the endocrine approach. Transl. Pediatr. 2017;6(4):274-285. [PMID: 29184809]

27. Gordon C.M., Ackerman K.E., Berga S.L. et al. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017;102(5):1413-1439. [PMID: 28368518]

28. Менструальный цикл. Нарушения менструального цикла: учеб.-метод. пособие для студентов 5–6 курсов всех факультетов медицинских вузов, вра-чей-интернов, клинических ординаторов, слуша-телей факультета повышения квалификации / Т. Н. Захаренкова, Е. Л. Лашкевич, Е. А. Эйныш. — Го-мель: ГомГМУ, 2017. — 48 с.

29. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969;44:291-303.

Литература

111


30. Fontana L., Gentilin B., Fedele L. et al. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome. Clin. Genet. 2017;91(2):233-246. [PMID: 27716927]

31. Mongan N.P., Tadokoro-Cuccaro R., Bunch T., Hughes I.A. Androgen insensitivity syndrome. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;29(4):569-80. [PMID: 26303084]

32. Konrade I., Zavorikina J., Fridvalde A. et al. Novel variant of the androgen receptor gene in a patient with complete androgen insensitivity syndrome and polyorchidism. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019;9:795. [PMID: 30705665]

33. Döhnert U., Wünsch L., Hiort O. Gonadectomy in complete androgen insensitivity syndrome: why and when? Sex Dev. 2017;11(4):171-174. [PMID: 28719904]

34. Cools M., Looijenga L. Update on the pathophysiology and risk factors for the development of malignant testicular germ cell tumors in complete androgen insensitivity syndrome. Sex Dev. 2017;11(4):175-181. [PMID: 28719895]

35. Mendonca B.B., Batista R.L., Domenice S. et al. Steroid 5α-reductase 2 deficiency. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016;163:206-11. [PMID: 27224879]

36. Auchus R.J. Steroid 17-hydroxylase and 17,20-lyase deficiencies, genetic and pharmacologic. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017;165(Pt A):71-78. [PMID: 26862015]

37. Sarathi V., Reddy R., Atluri S., Shivaprasad C. A challenging case of primary amenorrhoea. BMJ Case Rep. 2018;2018. pii: bcr-2018-225447. [PMID: 30002216]

38. Quaynor S.D., Stradtman E.W. Jr., Kim H.G. et al. Delayed puberty and estrogen resistance in a woman with estrogen receptor α variant. N. Engl. J. Med. 2013;369(2):164-171. [PMID: 23841731]

39. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Нарушение психомо-торного развития детей первого года жизни. М.: Медицина, 1981, 272 с.

40. Pal A.K., Ambulkar P.S., Sontakke B.R. et al. A study on chromosomal analysis of patients with primary amenorrhea. J. Hum. Reprod. Sci. 2019;12(1):29-34. [PMID: 31007464]

41. Birnbaum W., Bertelloni S. Sex hormone replacement in disorders of sex development. Endocr Dev. 2014;27:149-59. [PMID: 25247652]

42. Hewitt J., Zacharin M. Hormone replacement in disorders of sex development: Current thinking. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;29(3):437-47. [PMID: 26051301]

43. Nordenström A., Röhle R., Thyen U. et al. Hormone therapy and patient satisfaction with treatment, in a large cohort of diverse disorders of sex development. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2018;88(3):397-408. [PMID: 29149458]

44. Федеральные клинические рекомендации (прото-колы) по ведению детей с эндокринными заболе-

ваниями / Под ред. И. И. Дедова и В. А. Петерковой. - М.: Практика, 2014. - 442 с.

45. Tranoulis A., Laios A., Pampanos A. et al. Efficacy and safety of pulsatile gonadotropin-releasing hormone therapy among patients with idiopathic and functional hypothalamic amenorrhea: a systematic review of the literature and a meta-analysis. Fertil Steril. 2018;109(4):708-719.e8. [PMID: 29605411]

46. Gao Y., Yu B., Mao J. et al. Assisted reproductive techniques with congenital hypogonadotropic hypogonadism patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr. Disord. 2018;18(1):85. [PMID: 30453944]

47. Pandurangi M., Tamizharasi M., Reddy N.S. Pregnancy outcome of assisted reproductive technology cycle in patients with hypogonadotropic hypogonadism. J. Hum. Reprod. Sci. 2015;8(3):146-50. [PMID: 26538857]

48. Brännström M., Johannesson L., Bokström H. et al. Livebirth after uterus transplantation. Lancet. 2015;385(9968):607-616. [PMID: 25301505]

49. Favre-Inhofer A, Rafii A, Carbonnel M, Revaux A, Ayoubi JM. Uterine transplantation: Review in human research. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2018 Jun;47(6):213-221. doi: 10.1016/j.jogoh.2018.03.006. Epub 2018 Mar 21. Review. PubMed PMID: 29574054.

50. Stárka L., Dušková M. Funkční hypotalamická amenorea. Vnitr. Lek. 2015;61(10):882-5. [PMID: 26486482]

51. Lania A., Gianotti L., Gagliardi I. et al. Functional hypothalamic and drug-induced amenorrhea: an overview. J Endocrinol Invest. 2019. doi: 10.1007/s40618-019-01013-w. [PMID: 30742257]

52. Misra M., Klibanski A. Endocrine consequences of anorexia nervosa. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 2(7):581-92. [PMID: 24731664]

53. Matzkin E., Curry E.J., Whitlock K.J. Female Athlete Triad: Past, Present, and Future. Am. Acad. Orthop. Surg. 2015;23(7):424-32. [PMID: 24001492]

54. Ackerman K.E., Eguiguren M.L., Barrack M. Risk Biotypes and the Female Athlete Triad. In: Exercise and Human Reproduction. Eds. Vaamonde D., du Plessis S.S., Agarwal A. New York: Springer 2016. p. 209–228.

55. Eguiguren M.L., Ackerman K.E. The Female Athlete Triad. In: The Young Female Athlete. Eds. Stein C.J., Ackerman K.E. Stracciolini A. Cham: Springer 2016. p. 57–71.

56. Meczekalski B., Katulski K., Czyzyk A. et al. Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women’s health. J. Endocrinol. Invest. 2014;37(11):1049-56. [PMID: 25201001]

57. Kilicli F., Dokmetas H.S., Acibucu F. Sheehan’s syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2013;29(4):292-5. [PMID: 23245206]

112


58. Diri H., Karaca Z., Tanriverdi F. et al. Sheehan’s syndrome: new insights into an old disease. Endocrine. 2016;51(1):22-31. [PMID: 26323346]

59. Robin G., Gallo C., Catteau-Jonard S. et al. Polycystic Ovary-Like Abnormalities (PCO-L) in women with functional hypothalamic amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012;97(11):4236-43. [PMID: 22948766]

60. Carmina E., Fruzzetti F., Lobo R.A. Increased anti-Mullerian hormone levels and ovarian size in a subgroup of women with functional hypothalamic amenorrhea: further identification of the link between polycystic ovary syndrome and functional hypothalamic amenorrhea. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;214(6):714.e1-6. [PMID: 26767792]

61. Carmina E., Fruzzetti F., Lobo R.A. Features of polycystic ovary syndrome (PCOS) in women with functional hypothalamic amenorrhea (FHA) may be reversible with recovery of menstrual function. Gynecol. Endocrinol. 2018;34(4):301-304. [PMID: 29073797]

62. van Liempt S.W., van Rheenen-Flach L.E., van Waesberghe J.H. et al. Solely inhibin B producing ovarian tumour as a cause of secondary amenorrhoea with hot flushes: case report and review of literature. Hum Reprod. 2012;27(4):1144-8. [PMID: 22258664]

63. Myers E.M., Hurst B.S. Comprehensive management of severe Asherman syndrome and amenorrhea. Fertil. Steril. 2012;97(1):160-4. [PMID: 22100167]

64. Haller-Kikkatalo K., Uibo R., Kurg A., Salumets A. The prevalence and phenotypic characteristics of spontaneous premature ovarian failure: a general population registry-based study. Hum. Reprod. 2015;30(5):1229-38. [PMID: 25712230]

65. Murray A, Schoemaker MJ, Bennett CE et al. Population-based estimates of the prevalence of FMR1 expansion mutations in women with early menopause and primary ovarian insufficiency. Genet Med. 2014;16(1):19-24. []

66. Pastore L.M., Johnson J. The FMR1 gene, infertility, and reproductive decision-making: a review. Front. Genet. 2014;5:195. [PMID: 25071825]

67. Santoro M.R., Bray S.M., Warren S.T. Molecular mechanisms of fragile X syndrome: a twenty-year perspective. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:219-45. [PMID: 22017584]

68. Elizur S.E., Friedman Gohas M., Dratviman-Storobinsky O., Cohen Y. Pathophysiology mechanisms in fragile-x primary ovarian insufficiency. Methods Mol Biol. 2019;1942:165-171. [PMID: 30900184]

69. Silva CA, Yamakami LY, Aikawa NE et al. Autoimmune primary ovarian insufficiency. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):427-30. [PMID: 24418305]

70. Komorowska B. Autoimmune premature ovarian failure. Prz Menopauzalny. 2016;15(4):210-214. [PMID: 28250725]

71. Shandley LM, Fothergill A, Spencer JB et al. Impact of cancer treatment on risk of infertility and diminished

ovarian reserve in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018;109(3):516-525.e1. [PMID: 29428311]

72. Strauss III J.F., Williams C.J. Ovarian Life Cycle. In: Yen & Jaffe’s Reproductive Endocrinology. 8th Ed. Eds. Strauss III J.F., Barbieri R.L. Elsevier 2019 p. 155-190.

73. Somigliana E., Terenziani M., Filippi F. et al. Chemotherapy-related damage to ovarian reserve in childhood cancer survivors: interpreting the evidence. J Assist Reprod Genet. 2019;36(2):341-348. [PMID: 30362055]

74. Rudnicka E1, Kruszewska J1, Klicka K1, Kowalczyk J1, Grymowicz M1, Skórska J1, Pięta W1, Smolarczyk R1. Premature ovarian insufficiency - aetiopathology, epidemiology, and diagnostic evaluation. Prz Menopauzalny. 2018 Sep;17(3):105-108. doi: 10.5114/pm.2018.78550. Epub 2018 Sep 30.

75. Gaete X., Vivanco M., Eyzaguirre F.C. et al. Menstrual cycle irregularities and their relationship with HbA1c and insulin dose in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Fertil. Steril. 2010;94(5):1822-6. [PMID: 19796762]

76. Codner E., Merino P.M., Tena-Sempere M. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical findings. Hum. Reprod. Update. 2012;18(5):568-85. [PMID: 22709979]

77. Shestakova I.G., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B. Occult form of premature ovarian insufficiency. Gynecol. Endocrinol. 2016;32(sup2):30-32. [PMID: 27759460]

78. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Раздел V «Психические расстройства и расстройства поведения», адапт. для РФ. — М.: Минздрав России, 1998. — 512 с.

79. Garner, D.M., & Garfinkel P. E. (1979). The eating attitudes test: An index of the symptoms of anorexia nervosa. Psychological Medicine, 9, 273—279. PMID 9636944.

80. Garner et al. (1982). The eating attitudes test: Psychometric features and clinical correlates. Psychological Medicine, 12, 871—878. PMID 6961471

81. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы ле-чения. РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИ-НОЛОГОВ ФГБУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НА-УЧНЫЙ ЦЕНТР МИНЗДРАВА РОССИИ. Москва 2015. https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/giperprol.pdf

82. Sowińska-Przepiera E., Andrysiak-Mamos E., Jarząbek-Bielecka G. et al. Functional hypothalamic amenorrhoea — diagnostic challenges, monitoring, and treatment. Endokrynol. Pol. 2015;66(3):252-60. [PMID: 26136135]

83 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. ДЕФИЦИТ ВИ-ТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕ-ЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА. РОССИЙСКАЯ

113


АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ ФГБУ «ЭНДО-КРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР» Мини-стерства здравоохранения Российской Федера-ции. Москв.2015.. https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/D%2019042014.pdf

84. Gleicher N, Barad DH. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in diminished ovarian reserve (DOR). Reprod Biol Endocrinol. 2011 May 17;9:67. doi: 10.1186/1477-7827-9-67. Review. PubMed PMID: 21586137; PubMed Central PMCID: PMC3112409.

85. Сметник В.П., Бутарева Л.Б. Опыт применения фи-топрепарата «циклодинон» («агнукастон») у паци-еток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактинемией // Проблемы репродукции. 2005. №5. С. 1-4.

86. Артымук Н.В., Устинова Т.А., Власова В.В. Опыт применения Vitex Agnus Castus в комплексе лече-ния пациенток с синдромом поликистозных яич-ников и бесплодием // Российский вестник акуше-ра-гинеколога. 2011. №2. С. 65-68.

87. Qin JC, Fan L, Qin AP. The effect of dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation on women with diminished ovarian reserve (DOR) in IVF cycle: Evidence from a meta-analysis. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2017 Jan;46(1):1-7. doi: 10.1016/j.jgyn.2016.01.002. Epub 2016 May 19. Review. PubMed PMID: 28403950.

https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/D 19042014.pdf



114


ГЛАВА 3 - praesens.rupraesens.ru/files/2020/knigi/kniga_oeg.pdf85 Глава 3....

Documents