[1–5]. 10–15 . 1,3- - msu...Журнал органической химии. 2015. Т. 51....

УДК 547.518 + 547.7

1,3-ДИКЕТОНЫ. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

© Э.А.Шокова, Дж.К.Ким, В.В.Ковалев

Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова 119991, Москва, Ленинские горы; e-mail: [email protected]

Поступила 24 декабря 2014 г.

Обобщены и проанализированы опубликованные в последние 10–15 лет литературные данные о способах получения и химических превращениях 1,3-дикетонов.

Журнал органической химии. 2015. Т. 51. Вып. 6

773

1. Введение

Важность 1,3-дикетонов в синтетической орга-нической химии переоценить невозможно. Доступ-ность, стабильность, зачастую уникальные свойства делают их перспективными для использования в различных областях человеческой деятельности. Высокая реакционная способность открывает ши-рокие возможности для создания на их основе са-мых разнообразных по своему строению органиче-ских соединений, в том числе близких к природным объектам. Постоянно растущий интерес к β-ди-карбонильным соединениям проявляют исследова-тели, работающие в различных областях медицин-

ской химии и химии металлокомплексов. Примене-ние β-дикетонов в золь-гель технологии позволяет создавать органо-неорганические композиционные материалы, которые могут быть использованы в газовых сенсорах, молекулярных термометрах, в производстве оптического волокна, светообразую-щих материалов и др. [1–5].

В последние 10–15 лет эффективность химиче-ского синтеза все больше оценивается не только параметрами селективности и общими выходами продуктов реакций, но и повышенными требова-ниями к сырью, времени протекания процессов, энергозатратам, токсичности и т.п. 1,3-Дикетоны оказались прекрасными объектами для использова-

Шокова Эльвира Александровна родилась в Москве. Окончила химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова, аспирантуру факультета. Кандидат химических наук. Автор более 170 научных публикаций, 16 авторских свидетельств СССР и 2 патентов РФ. Ведущий научный сотрудник химического факультета МГУ. Область интересов: полифункциональные соединения, их получение и использование в органи-ческом синтезе; химия адамантана и его производных; биологически активные вещества.

Ким Джун Кын, гражданин Республики Корея, родился в 1980 г. в Сеуле. В 2007 г. окончил химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова. С 2008 по 2012 г. работал в Корее (LG Chem и LG Hausys, исследователь). С 2012 г. – аспирант химического факультета МГУ, в феврале 2015 г. представил к защите диссертацию на соискание ученой степени кандидата химических наук. Область интересов: поликарбонильные соединения, возможности их использования; химия адамантана и его производных.

Ковалев Владимир Васильевич родился в 1952 г. в Московской области. Окончил химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова в 1974 г., аспирантуру факультета. Доктор химических наук с 1991 г. Заведующий лабораторией макроциклических рецепторов химического факуль-тета МГУ с 2001 г. Область интересов: органическая и супрамолекулярная химия.

774 Э.А.Шокова, Дж.К.Ким, В.В.Ковалев

ния их в качестве «многосторонних» интермедиа-тов в мультикомпонентных реакциях, в том числе в регио- и стереоселективных, что особенно важно в синтезе потенциально биологически активных мо-лекул [6–9].

Предлагаемый литературный обзор, состоящий из двух частей, включает данные о синтезе, химиче-ских и биологических свойствах β-дикетонов, опуб-ликованные за последние 12 лет после выхода в свет обзоров [1, 2]. При изложении материала мы намеренно исключили работы, связанные с ком-плексообразующими свойствами дикетонов, их на-столько много, что они должны быть предметом самостоятельного обобщения.

2. Синтез β-дикетонов

Проведённый анализ литературных данных по-

казал, что в настоящее время, как и в прошлом веке, основным методом получения β-дикетонов являет-ся впервые предложенная в 1887 г. конденсация Кляйзена, суть которой – ацилирование монокарбо-нильных соединений (чаще всего кетонов) в при-сутствии катализаторов, способствующих их еноли-зации [1, 2]. Данные об использовании в реакции Кляйзена соединений с двумя карбонильными груп-пами (ацетилацетон, бензоилацетон) крайне редки.

Применение реакции Кляйзена в наше время связано прежде всего с ее модификацией: с подбо-ром реагентов (ацилирующий агент, катализатор) и условий, способных обеспечить селективность про-

цесса, высокие выходы дикетонов, легкость их вы-деления из реакционных смесей, простоту выполне-ния синтеза. Именно такие цели ставились почти во всех работах, цитируемых в настоящем обзоре. Из вновь разрабатываемых методов синтеза β-дике-тонов следует отметить возможность их получения с применением металлокомплексного катализа.

2.1. Синтез β-дикетонов на основе

конденсации Кляйзена

2.1.1. Ацилирование кетонов. Производные ацетофенона, в том числе с функциональными группами и гетероциклическими заместителями в бензольном кольце были превращены в β-дикетоны в результате ацилирования сложными эфирами аро-матических карбоновых и пиридинмоно- и -дикар-боновых кислот в классических условиях реакции Кляйзена с использованием в качестве катализатора NaOR, NaNH2 [10–14]. В результате реакций с фта-левыми [10, 11] и пиридинкарбоновыми кислотами [13, 15] были получены бис(1,3-дикетоны).

«Мягкая» кислота Льюиса – эфират бромистого магния в присутствии диизопропилэтиламина – была применена для енолизации и региоселективного С-ацилирования кетонов [16]. Реакцию можно про-водить без защиты от влаги воздуха. Особенно эф-фективно она протекает при использовании в каче-стве ацилирующих агентов N-ацилбензотриазолов и пентафторфениловых эфиров карбоновых кислот (схема 1).

Y

O

RY

O

R

M+

Y

O M+

R

Y

OE

R

R13N,

M+, E+

слабоеоснование

_

R1 X

O

R2

O

R3

+ R1

O

R3

O

R2

(i-Pr)2NEt, CH2Cl2

1а, b 2 3

MgBr2·OEt2

1, X = бензотриазол-1-ил (а), OC6F5 (b); R1 = Me3CCH2, Me3C, Ph, PhCH(OSiMe2Bu-t), Bu, CH2=CHCH2CH2, (E)-PhCH=CH; 2, R2 = H, R3 = 2-R(MeO, HO)C6H4, 4-MeOC6H4, фуран-2-ил; R2 = Me, R3 = Ph, (E)-CH=CHPh, Et; R2 = OSiMe2Bu-t, R3 = Ph; R2 + R3 = = CH(CH3)(CH2)2CH2, CH2(CH2)2CH2.

???

В результате с выходами 50–99% были получены 17 β-дикетонов 3, в двенадцати из которых R2 = H. Максимальные выходы (90–99%) получены в реак-циях с производными бензотриазола. Минимальным (50%) оказался выход дикетона 3 (R1 = CH2=CHCH2CH2, R2 = H, R3 = Ph), полученного при ацилировании ацетофенона пентафторфениловым эфиром 1b. При

использовании соответствующего производного бен-зотриазола 1а выход дикетона увеличивался до 70%.

Региоселективное С-ацилирование кетонов хлор-ангидридами кислот происходит в присутствии Li-гексаметилдисилазана (Me3Si)2NLi в толуоле [17]. В этих условиях отсутствуют побочные реак-ции самоконденсации исходных реагентов и О-аци-

Схема 1

R1 CH2

O

R2

R1 CH

OLi

R2

O

R3 ClR1

O

R3

O

R2

NNR1

R2R3

R4

толуол

3

R4NHNH2

EtOH, ТГФ

4_8

(Me3Si)2NLi

1,3-Дикетоны 775

лирования, что позволило использовать образую-щиеся 1,3-дикетоны in situ для получения производ-ных пиразола 4–8 (схема 2).

Определяющей стадией синтеза является селек-тивное образование интермедиата А из кетона и

хлорангидрида кислоты, катализируемое основани-ем. При использовании вместо Li-производных со-ответствующих Na- или K-производных наблюда-лось образование до 20% трикетона Б, из которого получали симметричные пиразолы В [17] (схема 3).

NHNOMe

R

R = 4-Br(Me2N, CN, NO2)C6H4 выходы 74_89% пиридин-3-ил (59%), тиофен-2-ил (72%)

RNHN

Br4

5

R3NN

R1

6

RN

HN

7

(CH2)3CH3

NHN

8, 82%

X

R4

R2

R = CH3(CH2)4, Cl(CH2)5, 4-CNC6H4, 4-CH3C6H4 (49_74%)

R1 = 4-ClC6H4, R3 = 4-MeOC6H4, R4 = H,R2 = Ph (50%), CH3(CH2)2 (83%);

R = 4-MeOC6H4, X = O (71%), t-BuOCON (67%), CH2 (65%).

R1 = 4-MeOC6H4, R2 = H, R3 = 4-O2NC6H4,R4 = Ph (43%).

OMR1

M = Na, K

R2COClR2COCl

R2OM O

R1

O

OM

O

R2

R1

R2

AcOH H2NNH2

HO

O

O

R1

R2

R2

NHH2N

R1,R2

NHNH2

O

O

O

R2

R1,R2

AcOH H2NNH2

A

Б

В

NHN

R1

R2

NHN

R2

R2

Схема 2

Схема 3

Эффективным катализатором ацилирования аце-тона замещёнными и незамещенными бензоил-, гетеро-

арилкарбонил- и α,β-ненасыщенными ацилцианидами оказался L-пролин [18]. Взаимодействуя с ацетоном,


пролин образует енамин Г, способный реагировать по группе СО ацилирующего агента Д (схема 4).

R CN

O

Me Me

O+

L-пролин, 30 мол% O

MeR

NC OH OH-

R Me

O O

9

R = Ph, 4-Me(MeO, F, Cl, Br, NO2)C6H4, 2-Me(F, Cl, Br)C6H4, PhCH=CH, фуран-2-ил.

13 соединений, выходы 11 из них 87_94%

N

O

OH

O

HN

O HO

O

H

-H2ON

HO

O

N OH

O

RCOCN N

O OH CN

ROH

NO

OR

CNHO NO

OR

CNHOH2O L- пролин

H

OH

O

R

HO CN OH- O

R-HCN

O

9

Г Д

=/

NH

PhOCOOH

NH

OCOOH

Ph

NH

OCOOH

NH

OCOOH

Е Ж З И

Схема 4

При получении β-дикетонов впервые были ис-пользованы в качестве ацилирующих агентов заме-щённые лактамы [19]. Взаимодействие ацетона или фенилметилкетона с N-трет-бутоксикарбонил-

пирролидин-2-онами в ТГФ в присутствии Li-ди-изопропиламида (LDA) приводит к β-дикетонам 10 с функциональными группами на периферии мо-лекулы (схема 5).

R2

O ONHBoc

N

O

R1R1Me R2

O+

LDA_78_25°C

10

Boc

Схема 5

R1 = H, R2 = Me (74%, енол–кетон, 5:1), Ph (75%, 100% енол); R1 = COOEt, R2 = Me (72%, 100% енол), Ph (74%).

В качестве эффективных ацилирующих агентов в синтезе β-дикетонов были применены 1-ацилбензо-триазолы [20]. Затем процесс был усовершенствован: в реакцию с кетонами (индан-1-он, 4-трет-бутил-циклогексанон, 3,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он и

кетены) вводили модифицированые резины (поли-меры) 11а, b с бензотриазольными фрагментами, предварительно превращённые в N-ацилпроизвод-ные 12. При использовании реагента 11а дикетоны были получены с выходами 47–88% [21] (схема 6).

NH

NN

NH

NN

O

11а

11b

RCOClN N

N

OR

X

12

R1 R

O O

R2

R1

OR2

LiAlH4

ТГФR = Ph, Me, t-Bu

8 соединений

,

Схема 6

Изучение каталитической активности производ-ных пролина Е–И показало, что замена фенокси-группы в соединении Е на гидроксил приводит к полной потере его активности. Активность соеди-

нений Е и Ж близка к активности L-пролина, а ак-тивность производных З и И с объемистыми замес-тителями несколько ниже.


При использовании реагента 11b (два опыта с загрузками 0.68 и 0.49 ммоль/г) выходы дикетонов снижались до 18–41%. Это объясняется тем, что в модифицированной резине 11а ацилбензотриазоль-ный фрагмент связан непосредственно с полимер-ной основой, а в соединении 11b такая связь осуще-ствляется через мостик [21].

1-Ацилбензотриазолы алифатических и аромати-

ческих α,β-непредельных карбоновых кислот 13а–е были использованы для получения α,β-непредель-ных дикетонов в реакциях ацилирования кетонов 14а–f [22]. В качестве основания применяли Li-диизопропиламид, реакции проводили в ТГФ при –78°С. Было получено 16 α,β-непредельных дикето-нов 15–18 (схема 7).

COBt

OCOBt

SCOBt

COBt

COBt

13а 13b 13c 13d 13e

O O O O O O

14а 14b 14c 14d 14e 14f

Bt _ бензотриазол-1-ил.

O O O O

15b

R1 = Me, R2 = H, R3 = Ph, фуран-2-ил, тиофен-2-ил;

R1 R2

O O

16R = Ph, фуран-2-ил (40_53%)

O O

17a, 51%

O O

17b, 66%

O O

18a, 30%

O O

18b, 25%

O O

18c, 30%

R1 = H, R2 = Ph (62%), фуран-2-ил (51%), тиофен-2-ил (62%);R1 = R2 = Me (38%).

R1 = R2 = Me, R3 = Ph, тиофен-2-ил (42_52%).

15а

R2

R1

R3R

Схема 7

Несмотря на множество модификаций кондеса-ции Кляйзена, ни в одном случае не был реализован прямой синтез β-дикетонов из кислот и кетонов с одновременной активацией карбонильной и мети-леновой компоненты. Недавно нами было показано, что катализируемое трифторметансульфоновой ки-слотой (TfOH) в среде трифторуксусного ангидрида (ТFАА) самоацилирование β-(4-R-фенил)пропионо-новых кислот (R = H, Br, 1-Ad) может быть исполь-зовано в качестве простого препаративного способа получения β-дикетонов [23].

Трифторуксусный ангидрид, используемый в ка-честве среды и активатора, легко образует с карбо-новыми кислотами ацилтрифторацетаты, которые являются хорошими ацилирующими реагентами. Присутствие CF3SO3H способствует их енолизации и катализирует самоацилирование.

Фенилуксусная кислота в условиях реакции по-лимеризуется, а β-фенилпропионовая кислота 19a в

среде ТFАА, CH2Cl2 в присутствии 0.25 экв CF3SO3H при комнатной температуре превращается в 2-(3-фенилпропионил)индан-1-он 21а (выход 51%). При использовании в реакции 0.5 экв CF3SO3H выход дикетона 21а увеличивается до 75%. Очевидно, его образование связано с тем, что трифторацетат ис-ходной кислоты 19а ацилирует первоначально об-разующийся в результате внутримолекулярной цик-лизации индан-1-он 20a. В аналогичных условиях (0.5 экв TfOH) из п-бром(адамантан-1-ил)фенилпро-пионовых кислот дикетоны 21b, c образуются с вы-ходами 70 и 35% соответственно. γ-Фенилбутановая кислота 19d в выбранных условиях количественно образует только 1-тетралон 20d. Разработанный способ получения β-дикетонов позволил нам ис-пользовать его в one-pot синтезе полициклических систем с пиразольными фрагментами (см. раздел 3.1) [23, 24] (схема 8).

Полученные результаты позволили предполо-

R (CH2)nCOOH

+

O

(CH2)2

OR

R

OR

O

n = 3

n = 2

20d

20а_cCH2Cl2, 20°С

19а_d

TFAA_TfOH 21а_c


жить, что для получения β-дикетонов в системе TfOH–ТFАА, CH2Cl2 в качестве объектов ацилиро-вания могут быть использованы непосредственно кетоны [24]. Ацилирование арилалкилкетонов 22 (ацетофенон, метилбензилкетон, инданон, тетралон, 2-ацетилтиофен, 2-ацетилбензофуран) кислотами RCOOH 23 [R = CH3, (CH3)2CH, (CH3)3CCH2, 1-AdCH2] приводит к β-дикетонам 24–30. Реакции в большин-

стве случаев проводили при соотношении реагентов 23–22–TfOH–ТFАА 1:1:0.5:6. В результате были по-лучены 20 β-дикетонов различной природы (выход 15 из них 47–91%), в том числе соединения с фраг-ментом адамантана. Модификация органических соединений введением адамантильного заместителя часто приводит к появлению у них новых и полез-ных свойств (схема 9).

RCOOHO

Ar R

OO

ArTfOH, ТFАА

+

23 22 24_30

CH2Cl2, 20oC

O

R

O

R'

R = Me, t-BuCH2, 1-AdCH2;R' = H, F, Br, i-Pr, MeO

(37_69%)

OO

RR'

R = Me, Ph, i-Pr, t-BuCH2, 1-AdCH2; R' = H, Br (50_86%)

O

R

O

R = Me, t-BuCH2, 1-AdCH2 (53_65%)

SO O

AdFe O O

Ad Ph

O O O

OO

30, 91%28, 20% 29, 64%27, 43%

24 25 26

Ad

Схема 8

19–21, n = 2, R = H (a), Br (b), 1-Ad (c); n = 3, R = H (d).

Схема 9

С целью расширения синтетического потенциала реакции нами была изучена возможность ацилиро-вания кетонов функционально замещёнными карбо-новыми кислотами. В то время как глицин с кетонами не реагирует, β-аланин 33 взаимодействует с индан-1-оном 31а, 1-тетралоном 31b и ацетофеноном 31c в присутствии TFAA–TfOH в CH2Cl2, образуя соот-

ветствующие трифторацетилированные β-аминоди-кетоны 32, максимальные выходы которых были до-стигнуты при использовании 1.5 экв β-аланина 33 и 1 экв TfOH. Гидролиз полученных трифторацетил-производных 32 сопровождается внутримолекуляр-ной циклизацией образующихся аминов и приводит к неизвестным ранее гетероциклам 34а, b (схема 10).

CH2Cl2, 20°СOH

N

EtOH_H2O, Δ

32, n = 1 (57%), 2 (51%), 0 (15%) 34a, n = 1 (95%)34b, n = 2 (94%)

HClO

ONHAcF

H2N COOH33

O

( )n( )n TfOH, ТFАА31, n = 1 (а), 2 (b), 0 (c)

( )n

HCl .

Схема 10


Ацилирование индан-1-она 31a дифенилфосфо-рилуксусной кислотой 35 приводит к дикетону 36 с выходом 51%. В этой реакции уже при комнатной температуре происходит самоацилирование кислоты 35, что значительно затрудняет выделение соедине-

ния 36 в чистом виде. При нагревании кислоты 35 в присутствии CF3SO3H в ТFАА [24] с последующим декарбоксилированием в водной среде был получен 1,3-дифенилфосфорилацетон 37 с выходом 44% (схема 11).

1. TfOH_ТFАА, Δ

P PO

Ph

O OPh

Ph

PhPO

Ph

OPh

OH 2. H2O_EtOH, Δ

35 37, 44%

OO

PO

PhPh

36, 51%

CH2Cl2, 20оС

31a, TfOH_ТFАА

Схема 11

В результате ацилирования кетонов 31а–с (3-гидр-оксиадамантан-1-ил)уксусной кислотой 38а были

получены соответствующие трифторацетилирован-ные гидроксидикетоны 39а–с (схема 12).

X

CH2COOH

38, X = OH (а), CH2COOH (b)

OO

X

HO-

O

O

O

O

31а, TfOH, ТFАА CH2Cl2, 20°С

для 38адля 38b

41, 96%

39а, n = 1, X = OAcF (88%)40а, n = 1, X = OH (72%)39b, n = 2, X = OAcF (51%)40b, n = 2, X = OH (81%)39c, n = 0, X = OAcF (32%)40c, n = 0, X = OH (77%)

31а_c

HO-

HO-

( )n

Схема 12

Для синтеза дикетона 39b был использован тет-ралон 31b, полученный in situ из γ-фенилбутановой кислоты 19d. Гидролиз трифторацетатов привел к соответствующим спиртам 40а–c. Ацилированием индан-1-она 31а адамантан-1,3-диуксусной кислотой 38b был получен тетракетон 41.

2.1.2. Ацилирование силиловых эфиров ено-

лов. В работе [25] была показана возможность ре-гиоселективного ацилирования силиловых эфиров енолов бензоилфторидом и бензоилнитрилом в при-сутствии каталитических количеств безводного тет-рабутиламмоний фторида. По-мнению авторов, об-разующийся енолят не взаимодействует с «мягким»

аммонийным противоионом и подвергается селек-тивному С-ацилированию. Позднее этот способ применили для получения β-дикетонов с использо-ванием техники микрореакторов [26–28] (схема 13).

Реакции протекают очень быстро (20 мин), при этом наблюдается 100%-ная конверсия исходных эфиров в соответствующие β-дикетоны.

Эффективным способом получения 1,3-дикарбо-нильных соединений [β-дикетонов и β-кето(тиоксо)-эфиров] оказалось мягкое и селективное каталити-ческое С-ацилирование силиловых эфиров енолов А, силиловых ацеталей и тиоацеталей кетенов Б, В хлорангидридами кислот 44–47 в присутствии пен-тафторфениламмоний трифлата [29] (схема 14).

OSiMeR1

R2

O

+

O O

R1(t-Bu)4NF, 20°C

OSiMe

R2

O O O

+

R2 = F, CN

для 42: R1 = H, R2 = CN; ТГФдля 43: R1 = Me, R2 = F

(t-Bu)4NF, 20°С

R1 = H (42), CH3 (43)

Схема 13


O

ClR2

R1

R3

R4 R5

OSiMe3

A

R3

R4 X

OSiMe3

X = O (Б), S (В)R6

O O

R5

R3 R4R2

R1O O

X

R3 R4R2

R1R6

12 соединений (62_92%) 38 соединений (60_92%)44_47

[C6F5NH3+] OSO2CH3 [C6F5NH3

+] OSO2CH3_ _

Схема 14

Cl

OR Cl

OCl

O

Cl

Cl Cl

O

n

n = 8, R = Me, CH2=CH;n = 4, R = Cl;n = 6, R = COOMe;n = 2, R = Ph;n = 1, R = BnO;n = 0, R = Ph.

44 45 46 47

В преобладающем большинстве синтезирован-ных дикетонов R3 = R4 = Me, в некоторых случаях R3 = Н, R4 = Alk (Me, C3H7, C4H9) и R3 = Me или Ph, R4 = Et или OSiMe2Bu-t; R5 = Ph или Alk (пропил, изопропил); R6 = OMe, SPh, S(C8H17).

2.1.3. Дикарбонильные соединения в синтезе

β-дикетонов. Арил- и гетероарил-β-дикетоны полу-чены при взаимодействии простейших представите-лей дикарбонильных соединений (ацетил- и бен-зоилацетона) с ацилбензотриазолами в присутствии NaH с последующим гидролизом [30]. В начале происходит С-ацилирование енолятов исходных дикетонов 1-ацилбензотриазолом с последующим in situ деацетилированием в водном растворе NH4Cl и NH4OH при кипячении и образованием нового

несимметричного дикетона. Механизм реакции аце-тилацетона с 1-ацилбензотриазолом представлен на схеме 15. Образование побочного продукта реак-ции – симметричного дифенилкетона – свидетель-ствует о двойной реакции, в которой обе ацетиль-ные группы замещаются бензоильными.

Результаты реакций с ацетилацетоном осталь-ных изученных ацилбензотриазолов представлены на схеме 16.

При взаимодействии бензоилацетона с 1-ацил-бензотриазолом были получены несимметричные дикетоны 48 (R2 = Ph, R3 = PhSCH2, фуран-2-ил, тио-фен-2-ил, выходы 61–62%), механизм образования побочных продуктов реакции – симметричных ди-кетонов 48 (R2 = R3 = Ph, фуран-2-ил, выходы 15–17%) – приведен на схеме 17.

NN

N

O O

BtO

Ph

OO

OPh

BtBt

O O

BtO Ph

O

PhO

+

H3O+

Ph Ph

O O

H3O+

Ph Ph

OH O

Ph

O OH

BtCOMePh

O Bt

O

Ph

O

18% 55% (94% енол)

Bt =

Схема 15

O O

R1

O

Bt+

1. NaH, ТГФ2. NH4Cl, NH4OH, H2O

R3

O

R2

OH

R2 R3

O O

48R1 = 4-MeC6H4 (2 экв), тиофен-2-ил (2 экв), фуран-2-ил (1 экв) + 4-MeC6H4 (1 экв),

R2 = R3 = 4-MeC6H4 (колич., 100% енол)R2 = R3 = тиофен-2-ил (колич., 88% енол)R2 = 4-MeC6H4, R3 = фуран-2-ил (52%, 94% енол)*


Схема 16

Ph

O O

Ph

O O

Na+

O O

Ph Ph

O

+ O ONa+

1. BtAc или H2O2. H3O+

Ph Ph

OH O O

Ph

O O

X

Na+

O Bt

X

OH O

XX

Схема 17

Высказывается предположение о возможности использования 1-ацилбензотриазола при разработке one-pot синтезов на основе образующихся β-ди-кетонов [30].

Ацилированием тиоэфиров 1-ацилбензотриазолом в присутствии эфирата бромистого магния и этил-

диизопропиламина была получена серия кетотио-эфиров 49 и осуществлена трансформация одного из них (R = t-Bu, R' = Pr) в несимметиричный β-ди-кетон 50 в условиях реакции Фукуямы [31]. По мне-нию авторов, это, вероятно, первый пример прямого алкилирования β-кетотиоэфиров (схема 18).

R Bt

OSPh

O

R'+ R

O

R'

O

SPh(i-Pr)2NEt, CH2Cl2

12 соединений, выходыдевяти из них 80_92%

49

EtZnI, PdCl2(PPh3)2,толуол

O

Pr

O

50, 96%для R = t-Bu, R' = Pr

MgBr2·OEt2

Схема 18

Для синтеза асимметричных 1,3-дикетонов были использованы арилпропаноаты, электрофильные свойства сложноэфирных групп которых были уси-лены образованием бордифторидных комплексов 51 [32]. Взаимодействие последних с Li-органичес-кими соединениями приводит к соответствующим 1,3-дикетонам 52 в виде комплексов с BF2. Ком-плексы 52 легко могут быть превращены в соответ-

ствующие асимметричные 1,3-дикетоны. Наряду с арилпропаноатами в качестве сложноэфирной ком-поненты был использован кетоэфир 53 [32]. При действии на комплексы 51 (R1 = Ph) и 54 триметил-силилметиллитием (Me3SiCH2Li) (вместо метилли-тия) при –78°С были получены метильные произ-водные 52 и 55 (R2 = Me) с выходами 44 и 39% со-ответственно (схема 19).

R1

O

OEt

O O

R1 OEt

OB

FF

O

R1 R2

OB

FF

R2LiТГФ

BF3•OEt2толуол или CH2Cl2,

25°C 51 52R2 =Me, Bu, t-Bu, Ph, PhC C, фуран-2-ил, тиазол-2-ил

R1 = Ph, 4-MeOC6H4, фуран-3-ил

14 соединений,выходы девяти из них 69_98%,

пяти остальных 31_61%

O O OCOOEt

OEt

OB

FF

O

R2

OB

FF

1. NaH2. CO(OEt)2

толуол

BF3•OEt2толуол

R2LiТГФ,

R2 = Me (45%), Bu (72%), Ph (77%), (65%)

53, 87% 54, 91%

Ph

55_78°C


Схема 19

2.2. Металлокомплексный катализ в синтезе β-дикетонов

Повышенное внимание в последние годы при-

влекают способы получения β-дикетонов с исполь-зованием металлокомплексного катализа. Заклю-чительными стадиями каталитического процесса являются, как правило, конденсация Кляйзена или окисление продукта альдольной конденсации. Осо-бенностью, а зачастую и премуществом метода является то, что карбонильная или метиленовая компоненты генерируются в ходе реакции из более доступных реагентов, благодаря чему оказывается

возможным использовать в реакции соединения с функциональными группами, неустойчивыми в обычных условиях конденсации Кляйзена.

2.2.1. Ацилирование α,β-непредельных кето-

нов, альдегидов, ацилированных енонов. Катали-тическая реакция с использованием родиевого ката-лизатора RhCl(PPh3)3 в присутствии диэтилцинка была предложена в качестве способа получения 1,3-дикетонов α-ацилированием α,β-непредельных кетонов 56, 57 хлорангидридами кислот 58 [33] (схема 20).

R1

O

R2

56, 57

+R3 Cl

O

58

RhCl(PPh3)3Et2Zn,

ТГФ, 0°C

R1 R3

O O

R2

12 соединений, выходы 51_81%

56, R1 = Me, Et, Ph; R2 = H, Me, Ph;57 _ циклогекс-1-ен-3-он;58, R3 = Ph, 4-Me(MeO, CF3, Cl)C6H4,

4-ClC6H4, фуран-2-ил, тиофен-2-ил.

R3 Cl

O

58

R1

O

R256

O

H

R1

R2

RhILn

Б

O

H

R1

R2

RhIIILn(III)

R3O

X

ВR1 R3

O O

R2 HLnRhI X

Et2Zn

X ZnEtLnRhI CH2CH3A

LnRhI HA'

H2C CH2

Схема 20

RhCl(PPh3)3 реагирует с диэтилцинком, образуя родийгидридный комплекс А' (через этилродиевый комплекс А). 1,4-Восстановление исходного енона 56 комплексом А' приводит к образованию сначала Rh-енолята Б (генерация метиленовой компонен-ты), а затем после окислительного присоединения хлорангидрида 58 – комплекса В. Восстановитель-

ное элиминирование последнего сопровождается образованием β-дикетона и регенерацией Rh-катали-затора.

Перспективность Rh-катализируемого α-ацилиро-вания подтверждается one-pot синтезом дикетона 59 из бензойной кислоты и метилвинилкетона, а также диметилфенилпиразола 60 из хлорангидрида


бензойной кислоты, метилвинилкетона и гидразингидрата [33] (схема 21).

Ph

O

OH Ph

O

Cl

O, Et2Zn,

RhCl(PPh3)3

ТГФ

SOCl2,ДМФА

CH2Cl2

O

Ph

O

59, 56%

Ph

O

Cl+

OEt2Zn,

RhCl(PPh3)3

ТГФ

O

Ph

OH2N NH2

AcOH,EtOH

HN

N Ph

60, 65%

Схема 21

Внутри- и межмолекулярное кросс-сочетание позволяет получить 2-ацетилиндан-1-он 61 [34, 35]. При взаимодействии 2-иодбензальдегида с метил-винилкетоном в присутствии 1,4-диазабицикло-[2.2.1]октана (DABCO) (реакция Бейлиса–Гиллмана) был получен аддукт 62 [34]. Последний в условиях реакции Хека в результате внутримолекулярной циклизации превращается в 1,3-дикетон 61. Меха-

низм циклизации включает окислительное присое-динение ацетилпалладия к соединению 62 с образо-ванием палладиевого комплекса А, в котором обра-зуется внутримолекулярная координационная связь (Б) с последующей циклизацией в интермедиат В. Отщепление PdL2HI от интермедиата В приводит к β-дикетону 61 [34] (схема 22).

I O+H

O OH

CH3

O

I

1 экв DABCO

168 ч

39, 65%

20°C,

OO

Me

38, 35%

Pd(OAc)2,P(o-MeC6H4)3

NEt3, MeCN

OH

Me

O

I

62

PdL2

PdLI

OHCOMe

PdLI

OHCOMe

OHCOMePdL2I

_L2PdHI

OHCOMe

OCOMe

61-кето61-енол

A Б

B

Схема 22

При изучении электрохимического арилирова-ния метилвинилкетона этил 2-бромбензоатом в присутствии никелевого катализатора было обнару-жено образование небольших количеств цикличе-ского β-дикетона 61 (7% по данным ГЖХ анализа) [35], образование которого происходит, по-види-

мому, в результате внутримолекулярного ацилиро-вания продукта реакции кросс-сочетания. Основной компонент реакционной смеси в этих условиях – продукт дегалогенирования исходного бромэфира (схема 23).

Br

OEt

OO

H

OEt

O

O

O

+ +

61

Схема 23


Каталитическое гидроацилирование было пред-ложено в работе [36] в качестве эффективного спо-соба синтеза 2-алкил-1,3-дикетонов 63–66 из до-ступных α,β-непредельных кетонов и альдегидов с

использованием в качестве катализатора комплекс-но-связанного гидрида рутения RuHCl(CO)(PPh3)3. В результате были получены 1,3-дикетоны 63–66 (схема 24).

R

O

H R'

O

R

O O

R'+

1 экв 1.3 экв

кат., 0.1 эквбензол, Δ

Использованные кетоны:O

OOO

Me5

O O

CO

HR1

C9H19CO

H, C3H7CH(CH3)C

O

H

Использованные альдегиды: (R1 = H, 3-Me, CHO, 4-F, Me, MeO, NMe2).

EtHC=C(CH3)CO

H

, , , , , .

, .

R1O O

R3

R2

O O

R

O O

R

63 64 65R1 = R2 = Me, R3 = H (76%),R1 = R2 = R3 = Me (72%),R1 = R3 = H, R2 = (CH2)6CH3 (64%),R1 = R3 = H, R2 = i-Pr (64_76%).

R = H, F, Me, OMe, NMe2 (83_95%).

R = (CH2)3CH3, CH(CH3)(CH2)2CH3 (66_69%), C(CH3)=CHCH2CH3 (91%).

O O

R66

R = H, F (75%).

Схема 24

Изучение механизма реакции с использованием дейтерированного бензальдегида показало, что в про-дуктах реакции дейтерий на 65% связывался с β-уг-леродным атомом и на 35% – с α-атомом С. В связи с этим можно было ожидать образования двух типов рутениевых енолятов А и А' на первой стадии син-теза, которые в результате альдольной конденсации

с альдегидами образуют β-кетоалкоксирутениевые комплексы Б и В'. β-Элиминирование последних приводит к 1,3-дикетонам В и В' с регенерацией гидрида рутения, который может быть использован повторно [36]. В реакции этилвинилкетона с бензол-1,3-дикарбальдегидом с выходом 77% получено тетракарбонильное соединение 67 [36] (схема 25).

OD

[Ru]

OO

D

O

D

O D[Ru] O

D

O

OD

OD

O D O D[Ru] O

D

O

[RuD]

[RuH]

[Ru]

[Ru]

PhCDO_[RuD]

PhCDO_[RuD]

основной продукт реакции

побочныйпродукт реакции

A

Б

Б'A'

В

В'

H

O

H

OO

OO O O

+кат., 20 мол%

2.3 экв 67, 77%1 экв

Схема 25


В работе [37] было показано, что образование 1,3-дикетонов происходит в результате тандемной реакции ацилированных енонов 68 с бис(иодцинк)-метаном. Металлоjрганическое производное CH2(ZnI)2 присоединяется к γ-ацилокси-α,β-непредельному кетону 68 в 1,4-положение, образуя енолят А (гене-рирование метиленовой компоненты) со связью

С–Zn, внутримолекулярное ацилирование в кото-ром приводит к структуре Б. Фрагментация послед-ней (по типу фрагментации Гроба) с разрывом свя-зи С–Zn сопровождается образованием енолята В 1,3-дикетона и Zn-алкоксида аллилового спирта (схема 26).

R1

OO R2

O68

1. CH2(ZnI)2, 25°C2. H3O+

R1

O O

R2n

, n = 1, 2

n = 114 соединений,

выход 8 из них 91_99%

R1

OO R2

O68 (п = 1)

R1

O CH2

OR2

O

IZnIZn

C ZnIIZn

1,4-присоединение внутримолекулярноеацилирование

R1

O

O R2

CH2

IZn

OZnI

А

Б В

фрагментация R1

O

O R2

CH2OZnI

ZnI

H3O+ R1

O O

R2

+

H2COH

H2

Схема 26

R1 = Ph, R2 = Me, i-Pr, t-Bu, Ph, 4-MeOC6H4, 4-CF3C6H4; R1 = Me, R2 = 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-CF3C6H4, нафталин-2-ил, PhCH2CH2; R1 = PhCH2CH2, R2 = t-Bu, 4-MeOC6H4; R1 = Me, R2 = 4-CF3C6H4.

Если в условиях реакции из кетоэфира 68 (n = 1, R1 = R2 = Ph) образуется исключительно симмет-ричный дикетон – дибензоилметан (97%), то из ке-тоэфира 68 (n = 2, R1 = R2 = Ph) образуется смесь трёх продуктов реакции, в которой на долю дибен-зоилметана приходится 50%, на долю соединений 69 и 70 – около 25% (схема 27).

Соединение 69 является продуктом протолиза енолята А, а соединение 70 образуется в результате

межмолекулярного присоединения енолята к исход-ному кетону 68 (n = 2) с последующей фрагмента-цией по Гробу. Введение в реакцию с CH2(ZnI)2 лактонов 71 позволило получить циклические 1,3-ди-кетоны 72 в результате «сжатия» цикла за счет тан-демной реакции. Тандемная реакция дикетонов 73–75 с CH2(ZnI)2 привела к синтезу трикетонов 76–78 с превосходными выходами (схема 28).

Ph

OO Ph

On

1. CH2(ZnI)2, 25°C2. H3O+

n = 1Ph

O O

Ph

97% 68, n = 1, 2

1. CH2(ZnI)2, 25°C, 12 ч2. H3O+

n = 2

Ph

O O

Ph50%

Ph

O

69, 10%

70, 14%

O Ph

O

Ph

O

O Ph

OPh

O+

+

Схема 27

2 Журнал органической химии. Т. 51. Вып. 6. 2015 г.

O

(CH2)nX

OO O O

X(CH2)n

элиминирование

CH2(ZnI)2

25°C,1.5_2 ч

40°C,5_10 ч

71 72


Схема 28

2.2.2. Алкинолы в синтезе β-дикетонов. Была изучена возможность селективного получения β-ди-кетонов в результате окислительной перегруппи-ровки алкинолов А–Г в присутствии IPrAuNTf2

[38]. Катализатор IPrAuNTf2 был получен непосред-ственно из IPrAuCl и AgNTf2 в CH2Cl2; в качестве окислителя использовали 4-метилпиридин-N-оксид (схема 29).

Ph OO

O

O

73

CH2(ZnI)2

25°C PhO

O O

76, 74%

74

CH2(ZnI)2

25°C

77, 97%

75

CH2(ZnI)2

25°C

78, 90%

Ph OO

O

O

Ph

O O

O

O

OO

O

O O

O

X = CH2, n = 1 (78%); X = O, n = 1 (73%), 2 (61%), 3 (61%), 4 (81%).

R Phn

OHOH HOR

PhHO

RPhMe

А Б В ГR = 4-Me(MeO, F)C6H4, 3-ClC6H4,

3,5-[(MeO)2, (CF3)2]C6H3, 2,4,5-Me3C6H2,6-MeO-нафталин-2-ил, PhOCH2,Bu, циклогексил.

n = 0, 9, 12. R = Me, Ph. R = Me, Ph.

R2

O O

14 соединенийвыходы 61_94%

HO

R3R2R1для А, Б

NO

(Py+O ) , IPrAuNTf2, HNTf2, CH2Cl2, 20°C.

Условия реакции:

для В, ГR3 = H,R1 = Me,R2 = Ph

H Ph

O O

Ph

Ph

O O+ H Ph

O O

Me

Ph

O O

Ph+Ph Ph

O O

+ Ph Ph

O O

R3 = R1 = Me,

R2 = Ph

для В, Г

для В, Г

для В, Г

Ph

O O

78 %

80%

16% 57%

50%26%

R3 = Me,R1 = H,R2 = Ph

R3 = R2 = Ph,R1 = Me

_

Схема 29


Предложено два возможных пути перехода от пропаргиловых спиртов к дикетонам [38]: а) коор-динация LAu+ с алкином, последующая нуклео-фильная атака Py+O– и образование интермедиата Д;

б) координация LАu+ c Py+O– и образование интер-медиата E. Предпочтительным, по мнению авторов, является путь б (схема 30).

ROH LAu+

ROH

LAu+ AuL

O

RHO

PyO Py

Py+O-

Au+L

O

RHOR

O O

Py+O + LAu+ LAu O Py LAuO

R

Py

OH

LAu+

а)

б)

Д

Е

Схема 30

2.2.3. Ацетилацетон в синтезе β-дикетонов. Простейший β-дикетон – ацетилацетон был исполь-зован [39] для получения большого числа β-ди-кетонов различного строения в результате трёхком-понентной реакции карбонилирования–α-арилирова-ния ацетилацетона арилбромидами. Необходимый для реакции монооксид углерода CO* генерируется ex situ [40] из хлорангидрида 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты непосредственно в процессе синтеза. Катализатором генерации CO* и арилиро-

вания ацетилацетона является дихлор(циклоокта-1,5-диен)палладий(II) [PdCl2(cod)]. Добавляемый MgCl2 способствует енолизации исходного дикето-на. Процесс протекает через стадию образования трикетонов A и может служить способом их полу-чения. Реакционную смесь можно обработать 2 M. раствором HCl при 80°С без выделения и очистки трикетонов, в результате происходит деацетилиро-вание трикетонов и образование β-дикетонов с включенным фрагментом Ar(Ht)C=O (схема 31).

O OAr(Ht) Br CO*+ +

a Ar(Ht)

O O

OA

Ar(Ht)

O O

79

Me ClO

Ar(Ht) _ фрагменты моно-, ди- и тризамещенных бензолов с электорнодонорными и с электроноакцепторными заместителями, нафталина и метоксинафталина, пиридина, хинолина, тиофена и бензотиофена.

CO* иза: PdCl2(cod), MgCl2, Et3N, ксантфос N-метилдициклогексиламин, диоксан, 80оС

O

MeMe

PPh2Ph2P

80 оС

Ar(Ht) OH

O

80

2 M. HCl

(лиганд),

Схема 31

Синтезировано 25 ароил(гетероароил)ацетонов 79 с выходами 80–99% (17 дикетонов), 70–80% (4) и 60–70% (4). Разработанный способ позволяет по-лучать целевые соединения в достаточно больших количествах (multi gram-scale). В отсутствие MgCl2 из арилбромидов образуются соответствующие кислоты по приведенному на схеме 32 [39].

Дикетоны 79 (R = 4-TsO, Cl) в результате даль-

нейшего карбонилирования–α-арилирования были превращены в 1,3-диарил-1,3-пропандионы 81а, b. Кроме того, были получены дикетоны 79b и 81b с мечеными карбонильными группами (при использо-вании 13CO*). Применение в реакции карбонилиро-вания–α-арилирования дикетонов 82, 83 привело к получению соответствующих 1,3-дикарбонильных соединений 84 и 85 (схема 32).

2*

Ar

O O

Mg

O O

O

PdPP

PdPP

O

Ar

Br0

PdPP

ArBr

Ar Br CO*

Ar

O O

PdPP

0

PdP

PAr

Br

Ar Br

Ar O

O OAr OH

O

8079

без MgCl2с MgCl2

MgO O

II

II

HCl

II

O O

R79а, b

Br OMe

OMe+ CO*+

O O

R

OMe

OMe81а, b

R = TsO, 72% (a); R = Cl, 68% (b)

O

R'

O

R82а, b

R = H, R' = t-Bu (a);R = (CH2)3Ph, R' = Me (b)

O O

( )n83а, b

n = 1 (а), 2 (b)

O

R1

O

R3R2

84а, b

R1 = t-Bu, R2 = CN, R3 = H, 81% (a);R1 = Me, R2 = TsO, R3 = (CH2)3Ph, 73% (b)

O O

( )nTsO85а, b

n = 1 (а), 64%;n = 2 (b), 68%


Схема 32

И, наконец, проведение карбонилирования–α-ари-лирования 1,3-дикетонов различного строения без кислотного гидролиза первичных продуктов реак-ции позволило получить трикетоны 86а, b, 87а–c,

88. Кислотный гидролиз соединений 87в, с сопро-вождается раскрытием шестичленного цикла и при-водит к производным 5,7-дикетогептановой кисло-ты 89 (схема 33).

O

R'

O

R'OR

86а, b

R = 4-CN, R' = t-Bu, 87% (a);R = 2-F, R' = Me, 86% (b)

O O

( )nR O

87a_c

R = TsO, n = 1, 79% (a);R = TsO, n = 2, 99% (b);R = CN, n = 2, 87% (c)

O O

O88, 63%

87b, c80оС R

O O O

OH

89R = CN (82%), TsO (93%)

2 M. HCl

Схема 33

2.3. Разное

Достаточно неожиданным оказалось образова-ние 1,3-дикетонов Б при взаимодействии объеми-стых ацилхлоридов с метиллитием [41]. Состав по-лученных смесей в значительной степени зависит от природы заместителя R (табл. 1).

Дикетон Б, вероятно, является продуктом пре-вращений образующегося на первой стадии кетона А [41] (схема 34).

Серия разнообразных β-дикетонов была получе-на в результате легко выполняемого окисления гидр-оксикетонов о-иодоксибензойной кислотой ([O]) в этилацетате [42] (схема 35).

RO

ClR

O

Me R R

O OR

OH

Me

Me++ +MeLi

А Б В1 экв

AlCl3, 1 эквтолуол, 0°C

Таблица 1 Состав реакционной смеси (%) при получении 1,3-дикетонов в присутствии MeLi [41]

Схема 34


Компонент

R

1-Ad

А – – 7.9 – – – Б 67 34 49.9 10.2 – 69.4 В – 36.1 21.6 84.1 91.1 12.2

Me

Me

Me

CMeMe

Me

R CO

CH2H

CH3 R CO

CH2

RO

Cl

R R

O O

А Б

R1

O OH

R3

R2R1

O

R2

O

R3[O], AcOEt

77°C

R1 = Me, Et, Pr, Ph, 3-Br-4-MeOC6H3(CH2)2;R2 = H, Cl, Me, Et, I;R1, R2 = (CH2)4;R3 = Me, Pr, t-Bu, C7H15, 4-R(NO2,Cl)C6H4, 4-BnOC6H4(CH2)2, 2-ClC6H4.

Схема 35

3. Свойства β-дикетонов

В разделе представлены данные о региоселектив-ных модификациях 1,3-дикетонов, опубликованные после написания обзоров [1, 2]. В подавляющем большинстве превращения связаны с модификаци-ей α-углеродного атома дикетонов и их гетероцик-лизацией с участием карбонильных групп (угле-родные атомы β и β').

O OR2R1

R3

αβγ

β'γ'

3.1. Химические свойства β-дикетонов

3.1.1. Модификация фрагмента α-CH2(CH). Реакции алкилирования. Cелективное алкилирова-ние β-дикетонов бензиловыми спиртами происхо-дит в присутствии трифторметансульфоновой ки-слоты (TfOH) [43]. В результате с высокими выхо-

дами были получены моноалкилпроизводные. Реак-ция протекает либо как прямое алкилирование с отщеплением воды, либо через стадию простого эфира.

В работе были использованы дикетоны R1C(O)CHR3C(O)R2 [R1 = R2 = Me, Ph, R3 = H; R1 = = R2 = R3 = Me; R1 = Ph, R2 = Me, R3 = H; R1 = Me, R2 + R3 = –(CH2)3–] и бензиловые спирты ArCH(OH)R [Ar = Ph, 4-Br(Cl, F, NO2)C6H4, 2(3)-BrC6H4, нафта-лин-2-ил; R = Me, Et, C3H7, C4H9, CH=CH2, Ph, 4-F(Cl)C6H4].

Взаимодействие бензгидрола с ацетилацетоном в нитрометане сопровождается образованием смеси эквимольных количеств дифенилметана и бензофе-нона [43]. Замена TfOH на TsOH приводит к про-дукту алкилирования. В отсутствие растворителя независимо от применяемого катализатора наблю-дается только алкилирование дикетона (схема 36).

Предложен способ селективного α-алкилирования дибензоилметана, бензоилацетона, ацетилацетона

Ph Ph

OH

Me

O

Me

O

+

TfOH, 5 мол%MeNO2, Δ, 15 мин

MeNO2, Δ, 30 мин, 83%

100°С, 30 мин, 90_93%

TsOH, 5 мол%

TsOH или TfOH, 5 мол%

Ph Ph

OPh Ph +

Ph

Ph

O

O


Схема 36

вторичными спиртами в нитрометане с использова-нием в качестве катализатора H2SO4 [44]. Реакции проводили в нитрометане при соотношении реаген-тов H2SO4–спирт–β-дикетон 0.05:1:3 в течение 5 мин

при 101°С, либо в тех же условиях с дополнитель-ным MW воздействием на реакционную смесь. Вы-ходы соединений 90 в обоих случаях были высоки-ми (80–98%) (схема 37).

R1

O

R2

O

Ar R3

OHR1

O

R2

O

R3Ar+


нафталин-2-ил;R

R3 = Me, Ph, Ph Ph

R1 = Ph, R2 = Me;R1 = R2 = Ph;R1 = R2 = Me.

,

Ar = ,

Схема 37

Диметил- и 1-метил-3-фенилпропан-1,3-дионы были превращены в соответствующие трикетоны 91 алкилированием [п-(метилсульфонил)фенил]бром-

метилкетоном в толуоле в присутствии CH3ONa [45] (схема 38).

MeO2SCH2Br

O R1

O

R2

O+ MeONa

толуол

R1 = R2 = Me, Ph;R1 = Me, R2 = Ph. 91, 50_60%

R2

O

R1O

OSO2Me

Схема 38

Взаимодействие пропаргиловых спиртов с 1,3-ди-кетонами в присутствии TsOH в зависимости от природы исходных спиртов приводит к двум раз-личным типам α-алкилирования: а) к селективному пропаргилированию (соединения 92, R2 = Н); б) к алленилированию (соединения 93, R2 = Ph) [46]. Необходимым условием протекания реакций по пути б явилось наличие заместителя R6 у α-угле-родного атома исходного дикетона (схема 39).

Взаимодействие ди- или трифенилалкинолов с ацетилацетоном и с дибензоилметаном приводит к сопряжённым диен-дионам 94, вероятно, через об-разование α,β-непредельного соединения. Получен-ные результаты позволили предложить достаточно простой one-pot способ получения тетразамещён-ных фуранов 95 из пропаргиловых спиртов и сим-метричных дикетонов [46] (схема 40).

При взаимодействии диметил-, дифенил- и ме-тилфенил-1,3-дикетонов с ферроценилметанолом

(FcCH2OH) в системе CH2Cl2–40%-ный водн. HBF4 были получены соответствующие 3-ферроценилметил-1,3-дикетоны 96 [47–49] (схема 41).

Реакции кросс-сочетания β-дикетонов (ацетил-ацетон, бензоилацетон и дибензоилметан) с N-заме-щёнными пирролидин-2-онами с использованием в качестве катализатора Cu(OTf)2, протекающие по механизму нуклеофильного замещения, позволяют получить большую серию 2-замещённых 1,3-дикар-бонильных соединений 97 с оксопирролидиновым фрагментом [50] (схема 42). На схеме 43 показан механизм образования соединения 97.

Углеводороды с бензильным фрагментом ArCH2R1 (индан или PhCH2R, где R = Me, Ph, CH2=CH, 4-ClC6H4CH2CH3) вступают в каталитиче-скую реакцию окислительного алкилирования с ароматическими β-дикетонами, образуя соответст-вующие 2-замещённые 1,3-дикетоны [51] (схема 44).

Механизм реации включает промежуточное об-

OH

R1R2

R3

R4

O

R5

O

+

R4

O

R5

O

R1 R6

R3

R4

O

R5

O

R3

CR6

5 мол%

MeCN,20°C

а

б

R2 = H

R2 = Ph

20 соединений,выходы 4 из них 43_54%,остальных 60_90%

6 соединений,выходы 50_72%

алкинолы: дикетоны:а. R6 = H: R4 = R5 = Me, Ph; R4 = Ph, R5 = Me;а и б. R6 = R4 = R5 = Me,

O O

n

n = 1, 2

92

93 R1

R2

а. R2 = H: R1 = Ph, R3 = Ph, Bu, тиофен-3-ил, H; R1 = тиофен-3-ил, R3 = Ph; R1 = 3-MeOC6H4, R3 = Ph; R1 = нафталин-2-ил, R3 = H;б. R2 = Ph, R1 = Ph, R3 = Ph, H.

R6

TsOH

OH

PhPh

R1 R2

O

R2

O+

5 мол%

MeCN, Δ

OR2

OR2

R1

Ph

Ph

R1 = Ph, H. R2 = Me, Ph. 94R1 = R2 = Ph (83%),R1 = H, R2 = Me (51%).

R1

O

Ph

Ph

TsOH

OH

R1

R2 R3

O

R3

O+

1. 5 мол% TsOHMeCN, Δ

R3 = Me, Ph.

2. K2CO3 (1.1 экв), ΔO

R3

O R3

R2R1

954 соединения,выходы 52_78%

R1 = R2 = Ph;R1 = тиофен-3-ил, R2 = Ph;R1 = Ph, R2 = Bu.

Fc

R2

O

R1

O96

40%-ный HBF4

CH2Cl2, 20°СFeCH2OH

+R1

O O

R2

R1 = R2 = Ph, Me;R1 = Me, R2 = Ph.

N

O

R2

O

R3

OOR1

Ar

+CHCl360°C

R1 = Me, Et, i-Pr, R2 = R3 = Me, PhR2 = Me, R3 = Ph

97Ar = ,R

Cu(OTf)2, 10 мол%

R2

O

R3

O

ArNO

23 соединения,выходы 61_87%тиофен-2-ил , нафталин-2-ил.


Схема 39

Схема 40

Схема 41

Схема 42

O OCu

Ph

OTf

Ph

O O

TfOHCu(OTf)2

NO2

N OEt

O

EtOH

NO2

N

O

NO2

N

O

O

OPh

TfOH отщепляетсяпри образовании А

А

Стабильнаяацилиеваячастица

97

OTf


разование фенилалкилбензоата, алкилирующего затем 1,3-дикарбонильный нуклеофил [51].

При взаимодействии β-дикетонов, имеющих ак-тивную группу СН2, с 1,3-диарилпропинами в при-сутствии дихлордицианохинона (DDQ) в качестве окислителя образуются полизамещённые дикарбо-

нильные соединения 98 с арилэтинильным фраг-ментом в молекуле [52]. Механизм реакции вклю-чает отрыв гидрид-иона из бензильного положения пропина с последующей нуклеофильной атакой ди-карбонильным соединением образовавшегося бен-зильного катиона (схема 45).

Ar R1R2

O

R3

OR2

O

R3

O

Ar R1

+

5 экв 1 эквR2 = Ph, R3 = Ph, Me;R2 = R3 = n-BrC6H4 или n-MeOC6H4;R2 = Me, R3 = Me, фуран-3-ил.


20 мол% Cu(ClO4)2,5 мол% батофенантролина

t-BuOOBz (3 экв), 60оС

R4

O

R3

O

R2R1


98

DDQ

MeNO220°С

R3

O

R4

O+

R1

R2H

H

O

O

Cl

Cl

CN

CN

OH

O

Cl

Cl

CN

CN

R1

R2

OH

OH

Cl

Cl

CN

CN

R3

O

R4

O

_

R4 = Ph, R3 = 4-Me(MeO, Cl, Br,

R2 = H, R1 = H, Me, MeO, Cl;R2 = MeO, R1 = H.

тиофен-2-ил,фуран-2-ил)C6H4,3-(Cl, MeO)C6H4,2-MeC6H4;

R4 = Me, R3 = Ph, Me.

Схема 44

Схема 45

Схема 43


В единственной работе [53] была показана воз-можность алкилирования дикетонов в условиях ра-дикального процесса. 1,3-Дикетоны с незамещённой группой α-СН2 легко трифторметилируются в поло-жение 2 трифториодметаном, реакция протекает в

ДМСО, катализатором служит реагент Фентона. Механизм реакции включает атаку дикарбонильно-го соединения радикалом CF3 с последущим окис-лением образовавшегося интермедиата до алкили-рованного дикетона 99 [53] (схема 46).

R

O

R'

OR

O

R'

O

CF3

+ CF3I

CF3I (3 экв),FeSO4 (0.3 экв),

H2O2 (2 экв)ДМСО, 20°C,

1 ч99

R = Me, R' = Me, Ph, C5H11, 32_42%.R = R' = t-Bu, 25%.

FeII

FeIII

H2O2

OH-

OH MeS

Me

O

MeS

Me

OHO

MeS

OH

OMe

CF3IMeI

CF3

O O OH Oили

O OH

CF3

O OH

CF3H+

O O

CF399

Схема 46

В последние годы появились работы, связанные с введением в α-положение β-дикетонов адаман-тильных фрагментов [54–57]. Алкилирование ди-карбонильных соединений 1-гидроксиадамантаном в 1,2-дихлорэтане в присутствии трифлатов индия, галлия, скандия и меди описано в работе [54]. Мак-симальные выходы адамантильных производных

были получены с применением трифлата индия как катализатора. При использовании в качестве алки-лирующего агента адамантан-1,3-диола в зависимо-сти от времени реакции можно провести достаточ-но селективно замещение одной или двух групп OH в адамантандиоле [55] (схема 47).

R1 = R2 = Me, Ph, OEt; R1 = Me, R2 = OEt; R1 = Ph, R2 = OEt; R1 + R2 = CH2CMe2CH2.

OH

R1

O

R2

OR1

O

R2

O

+5 мол% M(OTf)n

CH2ClCH2Cl, Δ

54_93%M(OTf)n: In(OTf)3, Ga(OTf)3, Sc(OTf)3, Cu(OTf)2

R1

O

R2

O

R1 = R2 = Me, Ph; R1 = Me, R2 = нафталин-2-ил; R1 = CF3, R2 = Ph; R1 = Me, R2 = OEt; R1 + R2 = CH2CMe2CH2.

OH

R1

O

R2

O

O O

R1

O

R2 O

OH+

10 мол% In(OTf)3

CH2ClCH2Cl, 3 ч, Δ

60%

10 мол% In(OTf)3

OHCH2ClCH2Cl, 1 ч, Δ

25_83%

Схема 47


Наряду с 1-гидроксиадамантаном в качестве ал-килирующих агентов для ацетилацетона применяли адамантан-1-илгалогениды (Cl и Br), в качестве ка-тализаторов – ацетилацетаты железа и марганца. α-(Адамантан-1-ил)ацетилацетон был по-лучен с вы-ходами 75 и 93% соответственно [56].

Взаимодействие дегидроадамантана с фторзаме-щёнными 1,3-дикетонами приводит к 2-(адамантан-

1-ил)-1,3-дикетонам с выходами 83–98% [57]. Реак-цию проводили в отсутствие кислотных или основ-ных катализаторов при кипячении в безводном ди-этиловом эфире. По мнению авторов, кислотность фторсодержащих 1,3-дикетонов достаточна для ге-нерирования адамантан-1-ил-катиона из дегидро-адамантана (схема 48).

Rf

O

R

O

Rf

O

R

O+

Rf

O

R

OH

Rf

O

R

OH

H+

H+

Rf

O

R

ORf

O

R

O

Rf = CF3, R = CF3, Ph, 4-ClC6H4, 3,4-(MeO)2C6H3, 1,3-бензодиоксол-5-ил, фуран-2-ил, тиофен-2-ил,4-(1H-пиррол-1-ил)фенил, t-Bu; Rf = CHF2, R = Ph.

83_98%

Схема 48

Реакции ацилирования. Ацилирование циклопен-тан-1,3-диона перфторкарбоновыми кислотами в присутствии бис(имидазол-1,1′-ил)метанона или ангидридами перфторкарбоновых кислот в присут-

ствии имидазола приводит к трикетонам 100 с пер-фторалкильным заместителем в полностью еноли-зированной форме [58] (схема 49).

O

O

N N

O

N N

NHN

RFCOOH,или(RFCO)2O,

RF = CF3, C2F5, C3F7

O

O

RF

O O

O

RF

OH O

OH

RF

O


Схема 49

В условиях ионного гидрирования экзоцикличе-ская группа С=О трикетонов 100 избирательно вос-станавливается до спиртовой. Эндоциклические енаминопроизводные 101 были получены в резуль-

тате one-pot процедуры: трикетон 100 обрабатывали оксалилхлоридом, образующийся хлорвинилдикетон без выделения и дополнительной очистки вводили в реакцию с первичным амином [58] (схема 50).

O

O

Rf

O

O

O

Rf

OH

O

Cl

Rf

O O

Rf

O

OH

O

Rf

OH

NHR

3 соединения,

1016 соединений,RNH2

(COCl)2

Et3SiH_ТФК*LiClO4

Rf = 4-FC6H4, 3,4-F2C6H3, 4-FC6H4CH2, 3-CF3C6H4CH2.

выходы 82_89%

выходы 68_90%

Схема 50


Предложен способ селективного α-ацилирования 1,3-дикарбонильных соединений (в том числе β-ди-кетонов) хлорангидридами карбоновых кислот [59]. В качестве катализатора использовали SmCl3. Про-дуктами реакций были трикетоны 102, а при ис-пользовании циклических дикетонов (циклогексан-

1,3-диона и ацетилциклопентанона) – трикетоны 103 и 104. Внутримолекулярное ацилирование (циклиза-ция) наблюдалось при введении в реакцию в анало-гичных условиях 2-(3-оксо-3-фенилпропаноил)бен-зоилхлорида 105. С превосходным выходом был по-лучен полициклический трикетон 106 [59] (схема 51).

R1 Cl

O

R3

O

R2

O

R4

R1

O O

R2

O R3R4

5 мол% SmCl3Et3N, 1.2 эквтолуол,+

1025 соединений,R1 = Ph, 4-ClC6H4, 3-O2NC6H4, PhCH2;

R2 = R3 = Me; R4 = H, Me.

O O

PhO

103, 90%

O O

OPh

104, 78%

; ;20°С

выходы 72_87%

O

Cl

O O O

O

O5 мол% SmCl3Et3N, 1.2 эквтолуол, 80°C

105 106, 86%

Схема 51

Реакции конденсации и присоединения. Цикличе-ские β-дикетоны (димедон и 1,3-индандион) ис-пользовали для получения тетракетонов 107 и 108 в реакциях конденсации и присоединения к аромати-ческим альдегидам (реакции Кнёвенагеля и Миха-эля) [60]. В качестве катализатора применяли нано-

Fe3O4, капсулированный частицами SiO2, модифи-цированными группами SO3H. Катализатор легко получается, легко удаляется (магнитное разделе-ние) из реакционной смеси и может быть использо-ван многократно (схема 52).

O

OO

O

ArO O

ArO

OO

O

ArCHO, кат.H2O, 20°С

60_170 мин

20_245 мин

107

108

18 соединений,выходы 16 из них75_97%


OH OH

Схема 52

107, Ar = Ph, 4-Br(MeO, NO2, Me, Cl, Me2N, F)C6H4, 3-Br(NO2)C6H4, 2-MeO(Cl, OH)C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-(MeO)2C6H3, PhCH=CH, тиофен-2-ил, нафталин-2-ил; 108, Ar = Ph, 4-NO2(Cl, Me, Me2N)C6H4, 3-BrC6H4, 2-ClC6H4.

Замещённые β-дикетоны 109 были использованы для получения α-оксокетен S,S-ацеталей 110 в ре-зультате реакций с сероуглеродом и алкилбромидами [K2CO3, тетрабутиламмоний бромид и п-додецил-бензолсульфонат] в воде [61]. При взаимодействии с дибромидами Br(CH2)nBr получали циклические тиоацетали 111 (схема 53).

2-(3-Гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил)циклогексан-1,3-дионы 112 были получены в результате альдольной конденсации изатинов с циклическими 1,3-дикетонами, протекающий в ус-

ловиях простой электрокаталитической системы [62]. Алкоксид-анион, необходимый для активации дикарбонильного соединения, образуется в резуль-тате депротонирования на катоде спирта, исполь-зуемого в качестве растворителя (схема 54).

Проведены многокомпонентные конденсации ацетилацетона с формамидом и тиолами RSH (или с метантиолатом MeSNa) [63]. Для синтеза использо-вали сернисто-щелочной раствор оренбургского ГПЗ (схема 55).

Ацетилацетон и дибензоилметан в реакции с

O

R1

O K2CO3_H2O

t-Bu4NBr

O

R1

O O

R1

O

20°С

CS2

OR1

O S

S OR1

O S

SH 2 R2Br_t-Bu4NBr

K2CO3_H2O

O

R1

O

R2S SR2

12 соединений,

109

110111

O

R1

O

S S

R1 = 2-Me(MeO)C6H4NH, 4-ClC6H4NH, Me; R2 = PhCH2, (CH2)n, n = 2, 3.

;

N(Bu-t)4

N(Bu-t)4 N(Bu-t)4

t-Bu4N

выходы 92_99%

O O

R1R1

+N

O

O

R2

R3 электролиз, 0.1 F/моль(Fe катод, графит. анод)

NaBr, R4OH,R4 = Me, Et N

O

R2

R3HO

OH

O

R1

R1

R1 = Me, HR2 = H, Me, PhCH2, MeCO;R3 = H, Me, Cl.


9 соединений, выходы 71_87%112


Схема 53

CH2O +Me

O

Me

O

Me

O

Me

O

SR

Me

O

Me

O

SR

H

RSH, 1 экв

2 экв 1 экв

H2O или0.1 экв NaOH

Me

OSS

Me

Me+ S

S

O

Me

O

Me

Me

Me

OSS

Me

Me+ S

O

Me

S Me

MeSNa, 1 эквNa2S

20oC, 20 мин

3 соединения,

1.3 : 1общий выход 99%

(на MeSNa)

18%

MeSNa, 1 эквNa2S

20oC, 4 ч

R = Pr, Bu, Hexвыходы 63_92%

Схема 54

Схема 55

ацетофеноном в ДМСО в присутствии CuO и I2 об-разуют трикетоны 113 (интермедиаты – фенацил-иодид и фенилглиоксаль) [19] (схема 56).

В присутствии хирального N,N'-циклогексан-диилбис(бензимидазол-2-амина) А в качестве ката-лизатора и CF3COOH в качестве сокатализатора

ацетилацетон и 1,2,3-триметилпропан-1,3-дион всту-пают в реакцию энантиоселективного сопряжённого присоединения с малеинимидами, образуя аддукты 114а (степень энантиоселективности 91–97%) [64] (схема 57).

В аналогичных условиях из 2-ацетилциклопента-

Ph

OI

Ph

O

CHO

CuO, I2

H2O + CuI

ДМСО

Ph

O

Me

R

O O

R

R

O O

RO

Ph113

R = Ph (84%), Me (63%).

Схема 56


Схема 57

R1

O O

R3 N

O

O

R4NH

NNH

NH N

H

N

N

O

O

R4

R3O

R1

O R2

R2

+, 10 мол%A

10 мол% CF3CO2H, толуол, 30°С

R2 = H, R1 = R3 = Me;R1 = R2 = R3 = Me.

114аR2 = H, R3 = Me, R4 = H, Me, PhCH2,

Ph, 4-BrC6H4, выходы 69_100%;R1 = R2 = R3 = Me, R4 = Ph, 50%.

;

O

OMe

N

O

OPh

114b

нона и N-фенилмалеинимида образуется соедине-ние 114b с выходом 93% в виде смеси двух диасте-реомеров с высокой степенью энантиоселективно-сти (95 и 98% соответственно).

CF3

O

Ar

O+R

R'

NO2Ar

O R

NO2

R'

Ar

O O

CF3

RN

R'

O O

Ar

O

O

RR'

NO

O CF3

Ar

O R

N

R'

O OCOCF3

115R = CF3, Ph, R' = H, Ar = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, тиофен-2-ил;R = CF3, R' = Me, Ar = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, тиофен-2-ил.

AcONaEtOH

AcO H3O+,_CF3COOH


_

NH

HN

NH

HN

N

HN

H

O O

N

O

O

H

CF3CO2

A

Роль катализатора А в реакции ацетилацетона с маллеин-имидом [64].

Роль катализатора заключается в депротонирова-ние нуклеофила (дикетона) и в активации его про-тонированным бензимидазольным фрагментом электрофила (малеинимида) за счет водородного связывания с группой С=О (см. рисунок). В виде соли с CF3CO2H катализатор может быть регенери-рован из реакционной смеси и использован повторно.

Взаимодействие 1-трифторметил-3-арилпропан-1,3-дионов с сопряжёнными нитроалкенами проте-кает через стадию присоединения по Михаэлю (за

Схема 58

счет групп α-СН2 исходных дикетонов) с последую-щим детрифторацетилированием образующегося аддукта. Продуктами реакции являются γ-нитро-кетоны 115 [65] (схема 58).

В результате окислительной реакции 1,3-дикето-нов с N,N-диметиланилином, катализируемой Fe2(CO)9, были получены симметричные бисдикарбонильные соединения 116, два фрагмента которых связаны друг с другом метиленовым мостиком [66]. В каче-стве окислителя в реакции использовали t-BuOOH. По мнению авторов, сначала образуется продукт окислительного присоединения 117, взаимодейст-вие которого с дикетоном приводит к бисдикарбо-нильным соединениям 116. Подтверждением этому является образование в аналогичных условиях поли-кетонов 116 из кетоэфира 117 и дибензоилметана (схема 59).

1,3-Дикарбонильные соединения, в том числе 1,3-диметил- и 1-метил-3-фенилпропан-1,3-дионы, вступают в новую реакцию (аналог реакции Манниха) с енкарбаматами, катализируемую трифлатом меди Cu(OTf)2 [67]. По мнению авторов, сначала соль металла взаимодействует с β-дикетоном, приводя к образованию Cu-енолята и сильной кислоты Брен-стеда. Последняя превращает исходный енкарбамат в соответствующую активную иминиевую форму.

R1

O

R2

OPh N

Me

Me+

[Fe] / [O]

N

R2

O

R1

O

Me

Ph

R1

O

R2

O

R2

O

R1

O

R2R1

OO

117SN2эл

имини-

рование

R1

O

R2

O

CH2

R1

O

R2

O

присоединение

116, R1 = R2 = Ph (70%), Me (90%).

N

OEt

O

Ph

O

Ph

Me+

Ph

O

Ph

O 2.5 мол% Fe2(CO)9 OEt

O

Ph

O

PhPh

OO

+ 116, R1 = R2 = Ph

117, R1 = Ph, R2 = OEt

1 ммоль t-BuOOH, 20°С


Схема 59

Формально реакцию можно рассматривать как при-соединение 1,3-дикарбонильных соединений к алифа-тическим альдегидиминам, которые обычно являются нестабильными и трудно выделяемыми (схема 60).

2,4-Пентандион, его метильный гомолог, 2-ацетил-циклопентанон и 2-ацетилциклогексанон в присут-ствии трифлата индия и добавок BuLi и Et3N обра-зуют с превосходными выходами продукты присое-динения к фенил- и гексилацетиленам [68]. Хотя

точная роль добавок не ясна, полученные данные указывают на необходимость их присутствия в ре-акционной среде. Количество катализатора и каждой из добавок составляет 2.5 мол% в реакции с 2,4-пен-тандионом и 5.0 мол% в реакциях с остальными кетонами. Продукт присоединения к 2,4-пентан-диону существует в енольной форме. Вероятный механизм каталитического присоединения пред-ставлен на схеме 61.

R

O

Me

O

R = Me, Ph

+ HN CH2Ph

O

Cbz

Cu(OTf)21,2-дихлорэтан

PhH2C NH

O

CbzMe

O

RO43, 55%Cbz _ бензил карбамат.

M NuN R2

OH

R1

X

M Xсоль металла

активный нуклеофилH X

Nu H

O

R2HN

NuR1

O

R2HN

R1

активный электрофил(иминиевая форма)

енамин и енкарбамат

Схема 60

O O

Phn

O O

MeOH O

Ph n

O O

Me

PhIn(OTf)3, NEt3, BuLi, 100°C In(OTf)3, NEt3, BuLi, 100°C

n = 1, 2

88, 99%97%

O O

H

InOTf

TfO OTf R H

OTf

RH

H

O OIn

TfO OTfO O

RIn(OTf)2

H

R H

O O

H

O O

RH

H

карбометаллирование

протонирование

депротонирование


Катализируемая реакция [2+2+2]-циклотримери-зации 1,3-дикетонов с терминальными алкинами в присутствии каталитических количеств MnBr(CO)5 была предложена в качестве эффективного способа получения замещённого бензола [3, 69]. В случае арилацетиленов реакция протекает региоселективно с образованием с высокими выходами пара-терфе-нильных производных. В результате аналогичной реакции с терминальными алифатическим алкина-ми образуются смеси региоизомеров (схема 62).

2-Бром-1,3-дикетоны были использованы для получения полизамещённых нафтолов 118 и фура-

нов 119 в результате фоторедокс-каталитической реакции с арилалкинами [70]. 2-Бром-1,3-дифенил- и 1-метил-3-фенилпропан-1,3-дионы при взаимодей-ствии с фенилацетиленом образуют нафталиновые производные 118. 2-Бром-5,5-диметил(или 5-фенил)-циклогексан-1,3-дионы в реакциях с арилацетиленами образуют замещённые циклогексанофураны 119. Максимальные выходы последних были достигну-ты при проведении реакций в EtOH.

На схеме 63 представлены пути образования нафталиновых и фурановых призводных [70].

Схема 61

R1

O O

R2 Ar Ar

HO COR2

R1 HAr Ar

R1 COR2

R1

O O

R2

MnLnAr

R1

O O

R2

ArLnMn

R1

O O

R2

ArLnMnAr

Ar

10 мол% MnBr(CO)5,10 мол% NMO,20 мол% MgSO4

толуол, 85°СTsOH

_H2O

NMO _ N-метилморфолин

Схема 62


Схема 63

Реакции галогенирования, аминирования, гидр-оксилирования, азосочетания и др. β-Дикетоны и димедон с арильными группами легко и селективно бромируются в α-положение бромдиметилсульфо-ний бромидом в CH2Cl2, образуя соответствующие монобромпроизводные 120 [71]. Реакция отличает-

ся быстротой протекания, легкостью выделения и очистки полученных бромидов (схема 64).

Фторирование дикетонов проводили в системе реагентов PhIO–55%-ный водн. HF–CH2Cl2 при 40°С [72]. Реакция протекает по-видимому, через образо-вание интермедиата с гипервалентным иодом (схема 65).

R

R1

BrO

O

O

O

Br+Ar R3 R1

R2

OH

Ph

R

O

R = Ph, 87%; Me, 53%.118

+ Ph O

R3

Ar

O

R1

R2

119

Условия реакции:

N

NN

NIr

t-Bu

t-Bu

PF6-

Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6

R1, R2, R3 = HAr = Ph, 4-MeO(Me, t-Bu, Ph, F, Cl Br, CF3)C6H4,

6-MeO-нафталин-2-ил, 81%.

R1 = R2 = Me, R3 = H, 98%;R1 = R3 = H, R2 = Ph, 92%;R1 = R2 = H, R3 = Me, 48%.

Ar = 4-MeOC6H4;

бромдикетон (0.4 ммоль), алкин (0.2 ммоль), основание _ Na2HPO4(0.24 ммоль), ДМФА; 13 Вт, белый LED; 20°С

;

кат. = ;

(0.002 ммоль)

2-MeOC6H4, 3-MeOC6H4, выходы 33_96%

hvIr3+

Ir4+

Ir3+

O

O

Br

O

O

O

O

Ph

O

O

Ph

O

O

Ph

H

O

O

Ph

Ph

O

основание

O

O119

OCOPh

Br

OCOPh

O

Ph

COPhO

HPh

COPh

O

HPh

COPh

Ph

COPhOH

Ph

основание

hvIr3+

Ir4+

Ir3+ 118

+

+

R1 R2

O O

0_20°С,20_30 мин

R1 R2

O OS

Br

R1

O

R2

O

Br

120, 86_98%R1 = Ph, 4-NO2-C6H4; R2 = Ph, Me;R1

R2 =

Me2S+Br_

_

Схема 64


Схема 65

α-Галогенирование 1,3-дикетонов было осущест-влено тетраэтиламмоний галогенидами, а α-азиди-рование – с использованием тетрабутиламмоний

азида [73]. Диацетоксииодбензол применяли в каче-стве инициатора реакции, растворитель – MeCN–H2O, 9:1 (схема 66).

O O

MeX

X = Cl, 88%; Br, I, 72_73 %; N3, 79%

O O

MeX

R

R1O

OMe

R

MeO

OMe

X X = Cl, 97%

X = Cl, 75%

PhIO PhIF2 H2O+ +

R

O

R'

O

R

OH

R'

O

R

O

R'

OPhIF2_HF _F_PhI, R

O

R'

O

F

F

IPh

F

R = Ph, R' = Me, 47%;R = R' = Ph, 90%;R = R' = Me, 34%.

2HF

Схема 66

Прямое α-аминирование ацетилацетона и дибен-зоилметана c образованием соединения 121а легко может быть осуществлено при использовании в ка-честве аминирующего агента п-толуолсульфамида (TsNH2) в присутствии иодозобенезола (PhIO, окис-литель) и перхлората цинка (катализатор) [74]. Ана-логичная реакция с димедоном приводит к иодоний-илиду 121b. Предлагаемый механизм α-аминиро-

вания включает первичное образование частицы PhI=NTs из TsNH2 и PhIO, взаимодействие которой с дикетоном приводит к интермедиату А. Послед-ний в зависимости от природы дикетона превраща-ется либо в N-тозилиминопроизводное 121а, либо в циклический иодонийилид 121b, стабильность ко-торого достаточно велика из-за внутримолекуляр-ного связывания двух групп С=О и I(III) (схема 67).

PhI + R1

O O

R2Zn(ClO4)2 R1

O O

R2 + PhI=NTs

R1

O O

R2

Zn2+

I NTs

R1

O O

R2

Zn2+

IPh NHTs

O

O

IPh

R1 = R2 = Me, 65%; Ph, 87%.

сдвиг протона

A

121a

121b, 83%

NTs

Схема 67



β-Дикетоны инданового ряда легко подвергают-ся гидроксилированию оксазиридином в толуоле в присутствии катализатора 122 – хирального гуани-дина, получаемого из диэтил L-тартрата. Таким пу-

тем были синтезированы с выходами 90–99% и вы-сокой энантиоселективностью (ее 79–88%) 2-ацил- 2-гидроксииндан-1-оны 123 [75] (схема 68).

N

O

TsR'

OO

R'

OO

R

ROH

+

10 мол% 122,толуол, _78°С


R = H, F, Cl, Br, MeO;R' = Me, Et, Pr

N

NHO

O

HN

MePh

Ph

PhPh

122

Схема 68

В результате взаимодействия ацетилацетона с арилдиазониевыми солями были получены азо-производные 124, полностью охарактеризованные спектральными данными (ИК, УФ, ЯМР 1Н и 13С), данными потенциометрического, рентгенострук-турного анализа и термогравиметрии [76]. Получен-

ные результаты свидетельствуют, что эти соедине-ния в ДМСО и в твердом состоянии существуют исключительно в гидразоформе (из 4 возможных таутомерных форм), стабилизация которой осуще-ствляется за счет внутримолекулярного водородно-го связывания (схема 69).

NN

HOMe

OMe

XN

NMe

O

OMe

X

NN

MeO

OMe

X

H NN

HOMe

OMe

X

гидразо кето-азо Е-енол-азо Z-енол-азо

124, X = Br, MeCO, NO2.

Схема 69

При взаимодействии 1,3-дикетонов с диазоние-выми солями аминотриазолов была получена серия β-дикетонов 125 с триазолилазогруппой в положе-нии 2 [77]. При взаимодействии фторалкилзамещён-

ных 1,3-дикетонов с гетарилдиазоний хлоридами были получены 2-гетарилгидразоны 1,2,3-трикето-нов 126 [78] (схема 70).

NN

NNH2

R3N

NN

N N

R3 NN

NN N

OR1

R2O

R3

R1

O

R2

O

NaNO2, HCl0_5°C MeONa, MeOH

Cl

125

R3 = H: R1 = R2 = Me, 58%; Ph, 62%; R1 = Me, R2 = Ph, 56%.R3 = R1 = R2 = Me, 46%, Ph, 47%; R1 = Me, R2 = Ph, 43%.

MeCONH SO2 ,

Схема 70

OH

O

RRf Ht N N Cl

H2O_EtOH_NaOAcRf

O

NR

O

HNHt


R = Me, Bu, Ph;Rf = H(CF2)2, HCF2, CF3, C3H7

Ht = ; ; .NNNHN NHN

NO

Ph Me

MeCOOEt

выходы 30_70%


Умеренные выходы соединений 126 объясняют-ся протеканием побочных реакций, главной из ко-торых является гидролитическое расщепление по Яппу–Клигеманну. При наличии в исходном дике-тоне объемистого заместителя (R = t-Bu) это на-

правление является основным. В результате с выхо-дом 35% было выделено соединение в виде смеси (85:15) гидразоно-кетонного 127а и азо-енольного 127b таутомеров (схема 71).

OH

O

Bu-tHF2C+

NN

Me

Ph

Me

O

N NCl

H2O_EtOH_NaOAc

N

CF2H

Bu-tO

O

HNNN

PhO

_HCF2COOHNN

OPh

NH O

NBu-t N

N

OPh

NHO

NBu-t

127а 127b

Схема 71

Для нитрозирования β-дикетонов 3 (R3 = H), цик-логексан-1,3-диона и димедона было предложено использовать смесь NaNO2, влажного SiO2 (50 об.%) и дигидрата щавелевой кислоты в дихлорметане [79]. Образующиеся нитрозопроизводные быстро пере-группировываются, продукты реакции выделяют в форме оксимов.

3.1.2. Превращения β-дикетонов 3, обусловлен-

ные реакционной способностью фрагментов R1CH2, R2CH2. Взаимодействие бензоилацетона с

гетероциклическими альдегидами в присутствии оксида бора, три(втор-бутил)бората и бутан-1-амина приводит к получению 5-гетероарил-1-фенилпент-4-ен-1,3-дионов 128 [80] (схема 72).

Конденсацией замещенных ароматических аль-дегидов с ацетилацетоном в присутствии СаО при MW облучении получено 16 аналогов куркумина с высокими выходами (80–95%) [81]. Из 16 синтези-рованных дикетонов расшифрована только одна формула (R1 = R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 = OMe) (схема 73).

R CO

HMe

O O

+ R CH

O O

128

R = , 78%; , 83%; , 79%.N

NH

NH

S

R4

R3

R2

R5

R1

H

O

+O O

O R5

R4

R3R1

R2

+

CaO,MW, 160 Вт,60_120 с

O OR5

R4

R3

R2R1

R5

R1

R2R3

R4OH OR5

R4

R3

R2R1

R5

R1

R2R3

R4

Схема 72

Схема 73

3*


Изучены спектральные и физические свойства полученных соединений. Проведено теоретическое изучение геометрии оптимизаций (энергия, диполь-ные моменты, теплоты образования) полуэмпириче-ским методом.

При получении «эфирной» (129) и «кислотной» (130) серий производных куркумина исходными веществами служили α-карбоксизамещенные β-ди-кетоны [82]. Были реализованы два пути получения соединений 129 и 130 (а и б). По пути а получе- ны все соединения 129 (выходы 47–52%) и 130 (выходы 30, 43%) кроме R1 = OMe, R2 = OH. После-довательные стадии: 1) B2O3 (1 ммоль), β-дикетон 3 [R1 = R2 = H, R3 = t-BuOC(O)CH2, 1 ммоль], ДМФА, 80°С; 2) трибутилборат (4 ммоль); 3) R1,R2 =

O O

Me3COOC

CHO

R1

R2

O O

Me3COOCR2

R1 R1R2

129

a

3, R1 = R2 = H; R3 = t-BuOCOCH2

O O

HOOC

50%-ная СF3COOH в CH2Cl2

CHO

R1

R2

б

R1 = OMe; R2 = H, OH, OAc. Условия а, б см в тексте.

O O

HOOCR2

R1 R1R2

a

1303, R1 = R2 = H; R3 = CH2COOH

O

R3

O

R2

R1 R1R2

R3 = COOCMe3 (129); R3 = COOH (130).

C6H3CHO (1.8 ммоль), BuNH2 (0.4 ммоль), ДМФА (80°С); 4) 0.5 М. раствор HCl; 5) 50%-ная CF3COOH в CH2Cl2, 0°C.

По пути б получено соединение 130 (25%, R1 = OMe, R2 = OH). Последовательные стадии: 1) B2O3 (2.25 ммоль), β-дикетон 3 (R1 = R2 = H, R3 = CH2COOH, 3 ммоль), ДМФА, 70°С; 2) R1,R2 = C6H3CHO (6 ммоль), AcOH, морфолин (0.6 ммоль), ДМФА, 70°С; 3) 20%-ная AcOH (схема 74).

Схема 74

3.1.3. Превращения β-дикетонов 3, сопровож-дающиеся разрывом связи R1(R2)C–C(O). 1,3-Ди-кетоны предложено использовать в качестве исход-ных веществ для получения 1,2-дикетонов 131. Се-лективный разрыв связи С–С в β-дикетонах прово-дили при применении катализатора FeCl3 и окислителя трет-бутилнитрита. Образование α-дикетонов про-исходит через интермедиаты А–В, промотируемые t-BuONO без участия FeCl3. В свою очередь, FeCl3 координируется к группе С=О в интермедиате В, об-разуя интермедиат Г, который подвергается пере-группировке Вагнера–Меервейна в интермедиат Д, а последний, отщепляя С=О, образует 1,2-дикетон 131 [83] (схема 75).

1,2-Дикетоны 132 легко и с высокими выходами образуются в результате окислительного расщепле-ния β-дикетонов окислительной системой Oxone

(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)–AlCl3 [84]. Реакции проте-кают в водной среде при комнатной температуре в течение 5 мин–1.5 ч (схема 76).

β-Дикетоны рассматриваются также в качестве исходных веществ для получения α-кетоэфиров – важных фрагментов биологически активных молекул [85]. Cu(I)-катализируемая аэробная окислительная этерификация включает активацию и разрыв связи С–С(О) в исходных 1,3-диарилпропан-1,3-дионах [Ar = Ph, 4-Me(MeO, t-Bu, F, Cl, Br, CF3)C6H4, β-тиенил, α- и β-нафтил; спирты, R = PhCH2CH2, 4-Br(MeO)C6H4CH2CH2, 4-H(Me, F, Cl, Br, CN)C6H4CH2, α-нафтил-CH2CH2, EtC≡CCH2, Br(Cl)CH2CH2, Ph2CH, Me, Et, индан-1-ил]. Было получено 35 соединений 133, выходы 31 из них 50–92% (схема 77). В вышеприведенных условиях был получен кетоэфир из андростерона и 1,3-дифенилпропан-1,3-диона (схема 78).


Ar

O

Ar'

O

(Ht) (Ht')

20 мол% FeCl3t-BuONO, 5 экв,

30°CAr

OAr'

O(Ht) (Ht')


Ar, Ar' = Ph, 4-Me(MeO, F, Cl, Br, I)C6H4, 2-Me(Br)C6H4, α- и β-нафтил;Ht, Ht' = фуран-2-ил, тиофен-2-ил, пиррол-2-ил.

PhPh

O

O+

FeCl3Ph

O

Ph

O

O

Ph

O

Ph

O

O

FeCl3O

Ph

O

FeCl3

PhO

А Б В

Г Д

В

Ph

O

Ph

O t-BuONOPh

O

Ph

O

NOH

Ph

O

Ph

O

NNO O

t-BuONON2O

Ph

O

Ph

O

O

131

CO

Схема 75

R1

O O

R2 R1

O O

R2

OHR1

O O

R2

O

R1

O O

R2

O

[Al3+]O

R2O

R1

O

[Al3+]

R1

OR2

O

oxone[Al3+]

oxone[Al3+]

[Al3+]

[Al3+]CO

R1 = Ph, R2 = Me, Ph;R1 = R2 = Me, Ph;R1 = , R2 = Me;R1 R2

Ph

132, 90_98%

= .

Ar CH2

O

Ar

O

HO R Ar

OO

OR Ar OR

O

+

10 мол % CuBr,50 мол% пиридина

толуолO2, 1 атм, 90°C

+

побочныйпродуктреакции

133основание

[основание + H]+

[CuII]

[CuI]O2/пиридин

OAr

OO

Ar

R

O2 и [Cu]

OAr

OAr

O

O

O

R

H[CuI] [CuII]

OH

OAr

OAr

O

O R

основание

[основание + H]+HO R

Ar OH R

R HO ArO

[O]

+H2O C-Cрасщепление

H2O+

Схема 76

Схема 77

Ph

O O

Ph

H

H O

H

HHO

H+

H

H O

H

HO

HO

Ph

O33%


3-(1,3-Дитиан-2-илиден)пентан-2,4-дион 134 мо-жет быть использован в качестве тиоацетализирую-щего агента в реакциях с альдегидами и кетонами в водной среде в присутствии п-додецилбензолсульфо-кислоты (DBSA) [86] (схема 79).

Тиоацеталирование смесей альдегидов с кетонами в аналогичных условиях приводит к образованию единственного продукта реакции. Предполагаемый [86] механизм реакции изображен на схеме 79.

O

O S

S+

134

R1 = H, R2 = Bu, Ph, 2-HOC6H4, 4-Me(MeO, HO, Cl, O2N, Me2N)C6H4, тиофен-2-ил;

R1 = Me, R2 = Bu, Ph, 4-HO(Cl, NO2)C6H4; R1 + R2 = (CH2)n, n = 5, 6,O

O CHO

R1

R2O DBSA

H2O, Δ S

SR1

R2

19 соединений,выходы 14 из них 81_98 %

R1C=O =

R2 .

O

O S

S

H

O+

Me

O

O +Me

O

O

Ph OO

H

DBSAH2O, Δ

DBSAH2O, Δ

S

SPh

H

S

S

91%

90%

94%Ph

OO

S

S134

OO

S S

O

S SDBSA

деацилированиеH+

O

S S

H2O

O

S SOH

H _H+

O

OS

SHR1 R2

O

S S

R1 R2

Схема 79

Доступность исходного реагента, легкость про-ведения реакции, высокие выходы и простота выде-ления продукта реакции, хемоселективность про-цесса позволяет говорить о перспективности его применения.

3.1.4. Превращения β-дикетонов, обусловленные

реакционной способностью групп C(O). 2,4-Пен-

O OH O NHR

толуол25% водн. RNH2

R = H, 60%; Me, 80%.

тандион был превращен в 4-амино(4-метиламино)-пент-3-ен-2-оны при взаимодействии с соответст-вующими аминами [87] (схема 80).

Схема 80

Схема 78


В результате one-pot синтеза из β-дикетонов (алициклических, циклических, фенилзамещенных) и п-R-анилинов в отсутствие растворителя при ком-натной температуре, в присутствии катализатора Fe(НSO4)3·SiO2c выходами от 80 до 95% были полу-чены β-енаминоны 135 [88]. В соответствии с меха-

низмом реакции [88] стабилизация интермедиата А и образование интермедиата Б происходит с уча-стием группы α-СН2. Возникновением катионоида Б объясняется и образование продукта реакции и регенерация катализатора (схема 81).

Fe(HSO4)3·SiO2

135, 16 соединений, выходы 80_95%

R1 = R2 = Me, R3 = H, OMe, Me, Cl.

R1

O

R2

O

+

NH2

R3

20°С R1

O

R2

HN

R3

R1 = Ph, R2 = Me, R3 = H, OMe, Me, Cl.R1

R2= , R3 = H, OMe, Me, Cl.

R1

R2= , R3 = H, OMe, Me, Cl.

[Fe]O

R1 R2

O

R3 NH2

SiO2

[Fe]

OH

R1 R2

O

SiO2[Fe] = Fe(HSO4)3

NHR3

[Fe]OH

SiO2

N

R1 R2

O

H

HR3

[Fe]

SiO2

N

R1 R2

OHR3

_H2O

A Б

Схема 81

Проведенный по методу B3LYP/6-31G** полный анализ позволил утверждать, что из двух возмож-ных таутомеров полученных соединений стабиль-ным и в газовой фазе, и в растворителях (CHCl3, CH3CN, EtOH, циклогексан, H2O) является енамин 135 (схема 82).

N OH

N OHPh Ph

енамин енол

135 (R1 = R2 = Me, R3 = H)

Схема 82

Ацетилацетон, бензоилацетон и дибензоилметан легко образуют трифлаты при обработке литий три-фторметансульфонатом в присутствии оснований NEt3, EtN(i-Pr)2 в CH2Cl2 при 0ºС. Реакция идет сте-реоселективно (соотношение Z- и E-изомеров 99:1), выходы 41–87% [89] (схема 83).

R1

O

R2

O LiOTf, BCH2Cl2

затем Tf2O R1

O

R2

OTf

R1 = Ph, R2 = Me;

_

R1 = R2 = Me, Ph.

Ph

O

R

O

MeO

H

R

ClOC COCl OH

O O

HO

O O

OSi

OSi

1. PhCOCl, CH2Cl2,

2. NaHCO3_H2O

28% (а), 36% (b) R = Me (a), Ph (b)

1.CH2Cl2, _78_20°C

2. NaHCO3_H2O

(для 136а)

40% (енол 100%)136а, b

_78_20°C

Схема 83

1,3-Биссилиловые эфиры 136а, b, полученные из ацетил- и бензоилацетона при взаимодействии с бензоилхлоридом, образуют 2-бензоилпроизводные, а

в реакции с дихлорангидридом м-фталевой кислоты диэфир 136а превращается в поликарбонильное соединение [90] (схема 84).

Схема 84


Несимметричные β-дикетоны могут быть превра-щены в соответствующие 1,4-дикетоны 137 и в транс-1,2-дизамещенные циклопропанолы 138а, b по one-pot методике с использованием Zn-органических про-

изводных [91]. При R2 = Me, R1 = 4-MeOC6H4, тио-фен-2-ил; R2 = Pr, R1 = 4-MeOC6H4 диастереомер 138b не образуется. Механизм превращения β-ди-кетонов в 1,4-дикетоны представлен ниже (схема 85).

R1

O

O

R2 CF3COOZnH2I, 2.3 экв

CH2Cl2 R1

O

R2

O

Et2Zn, 4.0 эквCF3COOH, 2.0 экв

CH2I2, 4.0 эквCH2Cl2

R1

OH

O

R2

R1

O

OH

R2

+138a

138b13 соединений 138а

16 соединений,выходы 44_85 %

137 R1 = Me, Et, Ph, Ph(CH2)2; 4-MeO(Cl)C6H4, тиофен-2-ил;R2 = Me, Et, Pr, Ph.

(выходы 8 из них 60_94%)и 6 соединений 138b, 12_47%

R1 R2

O O XZnCH2I

R1 R2

O OZnX

R1 R2

O OZnX

XZnCH2I

R1 R2

OZnX

O

R1

OR2

O

ZnX

R1 R2

O

OH+

Схема 85

Производные β-дикетонов – 2-арилгидразоны 1-алкил(арил)-3-фторалкилпропан-1,2,3-трионов имеют два неэквивалентных электрофильных центра (группа С=О при полифторацильном заместителе и группа С=О при нефторированном заместителе). Соединения 139, имеющие «короткий» фторалкиль-ный заместитель (С ≤ 2), реагируют с MeNH2 при нагревании в EtOH с образованием продуктов моно-конденсации – 2-арилдиазенил-1,3-енаминокетонов 140 [92]. 2-Арилгидразоны 1,2,3-трионов с более

длинным фторсодержащим заместителем (С ≥ 3) в реакции с MeNH2 образуют смесь енаминокетонов 140 (продукты конденсации MeNH2 по группе С=О фрагмента RС=О, путь а) и N-метил-2-арилгидр-азоно-3-оксобутанамидов 141 (образуются, вероят-но, в результате присоединения аминогруппы по группе С=О фрагмента RF–C=O и последующего галоформного расщепления образующегося интер-медиата, путь б) (схема 86).

Rf

O

NO

R

NAr

H

+MeNH2

Rf

O

NOH

NHMe

NAr

H

R

NO

R

NAr

H

Rf

HO

MeHN

_H2O

Rf > C3

Rf

O

NN

R

NAr

H

Me

N

N

O

NH

Ar

O

R

Me H

a

б139

140

141


4 соединенияRf = CF3, H(CF2)2, C3F7, C4F9, H(CF2)4.R = Me, Ph, Bu, t-Bu;

[_RFH]

_

Схема 86


Соединения 140, 141 являются сложными тауто-мерными системами (азогидразонная, кето-еноль-ная, имино-енаминная, гидразоно-кетоамидная и другие виды таутомерии; Z,E-изомерия относитель-но связей С=С и С=N). В CHCl3 соединение 140 существует в виде одного из изомеров гидразонои-мино-кетонной формы Z-А, а в кристаллах – в виде

Z изомера азаенамино-кетонного таутомера Z-Б [92]. По-видимому, растворение вещества сопрово-ждается енамино-иминной и азогидразонной пере-группировками. Для амидов 141 предпочтительной является гидразоно-кетамидная таутомерная форма В (схема 87).

RF

O

NN

R

NAr

H

Me

растворениеO

RF

NN

R

NAr

H

Me

Z-Б Z-A

OH

N

O

HNN

R

Me

Ar

В140 141

;

Многостадийный синтез аналитического реаген-та 142 с β-дикарбонильным фрагментом в молекуле был разработан в 2007 г. [93]. Необходимый для ра-боты β-дикетон с п-нитрофенильным заместителем в

первом случае был получен из ацетилацетона, во втором – из трет-бутилового эфира ацетилуксус-ной кислоты (схема 88).

O OH

O2NBr

O2N

O OTMSO OTMS

O2NO

O

OO

NH O

O

OOOO

HO

H2N NMe3

NH O

O

OOOO

NH

Me3N

ClHCl

OO O

Cl

1. LDA (2 экв), _78°C ТГФ/HMPA

2.

3. Хроматография

TMSOTf, CH2Cl2

H2, 10% Pd/CТГФ, 20°С

1.

2. Лиофилизация

HATU, i-Pr2NEt,ДМФА, 20°С, 1 ч

1. ТФК, H2O, 20°С

2. Обращенно-фазная хроматография3. Лиофилизация

28% (2 стадии)

LDA _ диизопропиламид лития,HMPA _ гексаметилфосфорамид,TMS _ триметилсилил.

N N

N

NN

N O

PF6

77 %

NH

OMe3N

NH

O

O O

Cl142,

HATU =

_5°C, 6 ч

71%30_40%

Схема 87

Схема 88

По оптимизированному варианту синтеза (схема 89) [94] реагент 142 получается с высокой степенью чистоты (>99%) и в достаточно больших количест-вах (multi gram-scale).

Соединение 142 применяется для определения числа способных к конъюгации активных центров

LysH93 на моноклональных антителах (mAb) ката-литической альдолазы. При взаимодействии соеди-нения 142 с mAb образуется енамин, который по-глощает при 316 нм, что может быть измерено и соответствующим образом интерпретировано с по-мощью UV/Vis спектров (схема 90).

O

O

O

O2N

OO2N

OH O

OO

HO OH

NH O

O

OOOO

HO

O2N

O O

O2NO

O

OO

NH O

O

OOOO

NH

Me3N

OO O

Cl

142,

1. (Me3Si)2NLi (1 M. раствор в ТГФ) 2-MeC4H7O, _20°C

2.

, 0_20оС

65_80°C

58%

TsOH, 4 А мол. сита,CH3C(OCH3)3, Δ

H2 (0.68 атм), 10% Pd/C,ТГФ, 20_25°C

H2N NH3ClHCl

T3P, Et3N,CH3CN, 25°C

4. Экстракция 2-мeтилтетрагидрофураном5. Нормально-фазовая хроматография

68%

TsOH·H2O, PhMe

1. 4 M. раствор HCl2. Экстракция 2-мeтилтетрагидрофураном 3. NaHCO3 (тверд.)

T3P _ глицеральдегид-3-фосфат.

70%

о

64%

44%

HN

142

NMe3NH

O

NH

O

ONH

HNO

NH

O

Cl

+

O

NH

HN

NH2

O

O

OHN

O

Me3NCl


Схема 89

Схема 90

3.1.5. Разное. β-Дикетоны были опробованы в каталитическом синтезе ароматических соедине-ний, основанном на реакциях с производными аце-тилена [95]. При взаимодействии ацетилацетона с PhC≡CH в присутствии MnBr(CO)5 образуется смесь трех соединений (схема 91).

Проведение реакции в толуоле при 50°С с добав-лением молекулярных сит MS4A (115 мас% Mn) при-водит к преимущественному образованию тетразаме-щенного бензола (69%), выход двух других продуктов реакции уменьшается до 5 и 7% соответственно.

Полизамещенный (метил, арил в разных комби-нациях) бензол образуется и при взаимодействии дикетонов RCOCH(R')COMe (R = R' = Me; R = Ph, R' = Me) с п-метоксифенил- и дифенилацетиленами в присутствии катализатора [ReBr(CO)3(thf)3]. Об-суждается предполагаемый механизм их образова-ния [95].

Предложено использовать нетоксичные, устой-чивые к влаге Fe(III)-комплексы 1,3-дикетонов в реакциях сложных эфиров со спиртами с целью их переэтерификации [96]. Была изучена каталитиче-

O O+ Ph C CH

5 мол% MnBr(CO)5

толуол_H2O (1:1),80°C

Ph

Ph

OPh

Ph

OH O

OPh+ +

20% 66% следы


Схема 91

Схема 92

ская активность Fe(acac)3 и Fe(acac)2 (acac – ацетил-ацетон), Fe(tmhd)3 (tmdh – 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гепта-дион), Fe(dbm)3 (dbm – дибензоилметан), Fe(hfacac)3 (hfacac – 1,1,1,5,5,5-гексафторацетилацетон). Для изучения переэтерификации использовали более 20 спиртов и более 20 сложных эфиров карбоновых кислот самого различного строения. Подобрали оп-тимальные условия переэтерификации: мольные соотношения исходных реагентов эфир–спирт 1:1, 5 мол% Fe(acac), 5 мол% Na2CO3, кипячение в гепта-не. Выход продуктов переэтерификации в большин-стве случаев превышал 90%. На схеме 92 представ-лен механизм катализируемой FeL3 переэтерифика-ции [96].

R1

O

OMe(Et) R1

O

OR2R2OH+5 мол% Fe(acac)35 мол% Na2CO3,

гептан, Δ

(L)2FeO

Fe(L)2O

R

R

FeL3

L H ROH

R'

O

OMe

MeOH+

R'

O

OR

OR

Fe(L)2(L)2FeO

R'MeOO R

R OH

OR

Fe(L)2(L)2FeO

OMeR'RO

OHR

L = acac, dbm, hfacac, tmhd.

3.2. Биологическая активность β-дикетонов Токсичность 20 β-дикетонов самого разнообраз-

ного строения и одного кетоальдегида 143 была изучена в отношении нормальных клеток полости рта, ингиванильных фибропласт десен (HGF) и опу-холевых клеток HSC-2 (клеточная линия карциномы ротовой полости) [97]. Некоторые субстраты иссле-довали по отношению к клеткам HSC-3, HSG, HL-60

R1

O O

R2

Me

O O

MeR

O O

O

CF3

O

F3CO

H

OO

O

O

R

O O

CF3

O O

Me

OO

R

n

n

R1 = Me, R2 = Me, i-Pr, CF3, Ph;R1 = Me, R2 = CF3, Ph;R1 = CF3, R2 = Ph, фуран-2-ил, тиофен-2-ил.

R = Et, Cl n = 1, R = H, Et;n = 2, R = H

n = 1, 2

143 144а 144b

R = H, Ph

Схема 93

и нормальным HPC и HPLF. Ингибирование мате-риала проводили в течение 48 ч (схема 93).

В качестве эталона сравнения использовали кур-кумин – пищевой пигмент из Curcuma longa L, об-ладающий различными видами биологической активности: антиоксидантной, антиангиогенезной, противоопухолевой. Активность куркумина [50%-ная цитотоксическая концентрация куркумина по отно-шению к клеткам HSC-2, СС50 23.6 мкг/мл; специфи-ческая цитотоксичность, SI CC50(HSG)/CC50(HSC-2) = = 1.7] исследователи связывают с наличием в его молекуле β-дикарбонильного фрагмента.

Активность, сравнимую с активностью куркумина, проявили соединения 144а, b со структурой кам-форы [СС50 21.7 мкг/мл, SI 4.3 (144b), СС50 29.7 мкг/мл, SI 3.0 (144а)]. Кетоальдегид 143 значи-

R CH

O O

145а_с

R = (a), (b), (c).N

NH

NH

S

O

OEtOEt

OEt

147а_е

R1 = R2 = H, R3 = Me (b), Cl (c), Br (d);R1 = H, R2 = Me, R3 = Cl (e).

OR1

R2

R3

OH

R1 = R2 = R3 = H (а);

HO OH

O O

148


тельно ее превысил (СС50 7.8 мкг/мл, SI 5.4), ранее для соединения 143 отмечалась лишь ингибирую-щая активность в отношении тирозинкиназы.

Антимикробная активность аналогов куркумина – 5-гетероарил-1-фенилпент-4-ен-1,3-дионов 145 и их комплексов с Cu(II) и Ni(II) по отношению к Staphylo-cocus aureus, Вacillus subtilis, Escherichia cole и Pseudomonas aeruginosa, а также фунгицидное дей-ствие по отношению к Candida albicans и Asper-gillus niger были изучены в работе [80]. В качестве эталонов использовали Ciprofloxacin и Fluconazole.

Все изученные соединения обнаружили значитель-ную активность против тестированных микроорга-низмов, а дикетон 145b с пиррольным заместителем и его комплекс с Cu(II) оказались высокоактивыми.

Были изучены физико-химические свойства двух серий (эфирной и кислотной) аналогов куркумина 129 и 130 (кислотность, липофильность, стабиль-ность, способность к захвату свободных радикалов) и цитотоксичность по отношению к онкогенным клеткам (2008 A2780, C13* – клетки карциномы яичника и A2780/CP и HCT116 и LoVo – клетки карциномы толстой кишки человека) [82].

Большинство эфирных производных проявили меньшую IC50, чем куркумин, и продемонстрирова-ли селективность в отношении клеток HCT116 и LoVo. Максимальная активность была проявлена после 24 ч экспозиции при микромольной концен-трации, составляющей ~1/3 от концентрации курку-мина. Самыми активными оказались соединения 129 (R1 = OMe, R2 = H, OH, OAc).

Приведены данные о скрининге 1-(2-гидрокси-фенил)-3-фенилпропан-1,3-дионов 146 в отношении грамотрицательной бактерии E.Coli, грамположи-тельных Staphylococus aureus и Вacillus subtilis и фунгицидной активности в отношении Aspergillus niger и Fusarium oxysporum [98]. Все соединения проявили высокую активность, сравнимую во мно-гих случаях с активностью стрептомицина.

R

OH

O O

R'

R

OH

O OH

R'

146, 6 соединенийR = H, Cl; R' = OMe, OEt, Br.

Антибактериальная активность β-дикетонов 147а–e была изучена в отношении бактерий E.Coli и Pseudomonas aeruginosa (грамположительные). Эта-лон сравнения – известный антибиотик Cipro-floxacin [99]. В отношении обоих микроорганизмов соединения 147а–e проявили слабую или среднюю активность.

Фунгицидную активность изучали на грибах Aspergillus niger и Trichoderma. И в том и в другом случае по увеличению ингибирования роста микро-организмов соединения располагались в ряд: 147а > 147b > 147d > 147e > 147c.

Несимметричный β-дикетон 148 проявил высо-кую антибактериальную активность в отношении S. aureus, E. Coli и P.vulgaris, бóльшую, чем актив-ность его комплекса с Cu(II) [102]. В случае В. sub-tilis картина была обратная: активность Cu-комп-лекса намного превышала активность лиганда 148.

3.3. Физико-химические свойства β-дикетонов

Некоторые физико-химические свойства бис(1,3-дикетонов) 149а, b и несимметричных 1,3-диарилди-кетонов 150а, b с заместителем СООСН3 в одном из ароматических циклов явились предметом исследо-вания в работе [11].

O O

COOMe

150а, bа, п-изомерb, м-изомер

OO O O

149а, bа, п-изомерb, м-изомер

R1

O

R2

OB

F F

152

O

Me

OOB

FF

Me O153

CHOR1

R2

R3R4

154а_dAc2O или AcOH, H2SO4

O

OOB

FF

Me O

R1

R2

R3

R4155а_d

1. Na2CO3, EtOH, H2O2. HCl

O

OOH

Me O

R1

R2

R3

R4156а_d

(для а, b, d)

CHO

NCH3

H3C

O

OOB

FF

O

R1

R2

R3

R4NMe

MeO

OOH

O

R1

R2

R3

R4NMe

Me

1. Na2CO3, EtOH, H2O2. HCl

157

R1 = R2 = R4 = H, R3 = NMe2 (a), OMe (b);R1 = H, R2 = R3 = R4 = OMe (c);R1 = OMe, R2 = R3 = H, R4 = Br (d).

Ac2O

Схема 94


Были изучены УФ спектры поглощения в безвод-ном EtOH, в ацетонитриле, гептане и кето-енольная таутомерия с помощью спектроскопии ЯМР 1Н в четырех растворителях (ДМСО-d6, ацетон-d6, CDCl3, бензол-d6). Кето-енольное равновесие сильно сдви-нуто в сторону енола. С увеличением полярности растворителя наблюдается небольшой сдвиг в сто-рону кето-формы. Все изученные дикетоны в еноль-ной форме, независимо от растворителя обнаружи-вают сильное поглощение в диапазоне 320–400 нм.

Ароматические бис(1,3-дикетоны) 149а, b обна-ружили сильные батохромный и гиперхромный эф-фекты. Наиболее сильно эти эффекты проявились в соединении 149а, в котором дикарбонильные группы сопряжены через ароматический цикл. У изомера 149b наблюдался несколько меньший, но еще очень сильный гиперхромный эффект, и значительно сни-женный батохромный. Бисдикетон 149b является перспективным солнцезащитным агентом [11].

В работе [100] исследованы спектрально-люми-несцентные свойства производных гидро[b]фенан-тролин-8-она 151 в EtOH при 293 и 77 K. Изучен-ные соединения обладают осцилляторами f боль-шой силы для разрешенных электронных переходов Sn←S0 (n = 1–3). Авторы считают целесообразным изучение их люминесцентных свойств в полимер-ных жестких матрицах при комнатной температуре, на основе которых возможно создание тонкопле-ночных гибких панелей больших размеров для фото-вальтических элементов, оптических ограничителей света и электролюминесцентных дисплеев.

У борфторидных комплексов диароилметанов 152 [10] обнаружена интенсивная флуоресценция в области 400–500 нм с высоким квантовым выходом.

Максимумы поглощения и эмиссии со-единений 152 с нафталиновыми фраг-ментами (R1 = 6-MeO-нафталин-2-ил, R2 = Ph, 4-t-BuC6H4) значительно сдви-нуты в красную область спектра по сравнению с соединениями 152 с фенильными заместителями (R1 = 4-MeC6H4, R2 = F, Cl; R1 = C6H4CH2OPh, R2 = = 4-t-BuC6H4). Авторы рассматривают изученные комплексы в качестве перспективных для использо-вания в флуоресцентных и электролюминесцент-ных материалах.

Смесь 1-трет-бутил-3-(4-додецилфенил)-1,3-октадиона с триоктилфосфиноксидом проявила си-нергический эффект при экстракции цинка из амми-ачного раствора сульфата аммония в условиях, близких к промышленным, когда концентрация цинка в водной среде составляет 15 г/л, а общая концентрация аммиака 3 моль/л [101].

Описано получение дифторидборатного ком-плекса дегидроацетовой кислоты 153 (из кислоты и эфирата BF3) и его взаимодействие с различными ароматическими (154а–d) и гетероциклическими альдегидами (кротоновая конденсация по ацетиль-ной группе) [103]. Реакции проводили при нагрева-нии (60–90ºС) в среде уксусного ангидрида и (или) уксусной кислоты, в ряде случаев при добавлении конц. H2SO4. Образовавшиеся комплексы 155 гид-ролизовали до альдегидов 156а–d, а при конденса-ции с п-диметилбензальдегидом диборфторидных комплексов 155а, b, d образуются соответствующие дизамещённые гидроксипиран-2-оны 157. Комплек-сы 155а–d глубоко окрашены и проявляют флуо-ресцентные свойства [103] (схема 94).

Где

ссылка

102?

????

O

OOH

Me O R O

OOH

Me O SN Me

Me O

OOH

Me O

N

MeMe

Me158 159 160


В аналогичных реакцях с пара-диметиламино(и метокси)коричными альдегидами были получены

соединения 158, с гетероциклическими альдеги-дами – соединения 159, 160.

4. β-Дикетоны в синтезе гетероциклических систем

4.1. β-Дикетоны в синтезе пиразолов и полициклических систем с пиразольными

фрагментами

К образованию пиразольного цикла приводит взаимодействие 1,3-дикетонов самого разнообраз-ного строения с гидразингидратом и его производ-

ными (результаты исследований последних лет представлены в табл. 2–4). Другие способы получе-ния пиразолов исходя из 1,3-дикетонов носят эпи-зодический характер. В частности, енолтрифлаты ацетилацетона и ацетилбензоилметана 161 в при-сутствии Pd-катализатора и N-метилморфолина (NMM) в ДМФА реагируют с диазоацетатом, образуя 3,4,5-замещенные пиразолы 162 [104] (схема 95).

Me

OTf

R

O+

N2

COOEt

Me R

OEtOOC N2

RO

NNH

EtOOC

Me5 мол% Pd(PPh3)4

NMM, 2 эквДМФА, 20оС

60°C

161

162R = Me, 81%; Ph, 73%

Схема 95

Z-Енолтрифлаты замещенных в положении 3 пен-тан-2,4-дионов в реакциях с диазоацетатом в анало-гичных условиях вместо ожидаемых тетразамещенных пиразолов образуют тризамещенные производные

163 в результате миграции С-ацильной группы к атому азота, после чего она легко снимается при простой обработке реакционной смеси K2CO3–H2O при комнатной температуре (схема 96).

OTf O

R

+N2

COOEtN

N O

MeMe

EtOOC

R

NHN

Me

EtOOC

R

K2CO3, H2O

163R = , 74%; Ph, 87%;

, 72%; , 83%.S

Схема 96

Таблица 2 Взаимодействие β-дикетонов с гидразином и его производнымиа

NHN

R CF3


RNHNH2, условия реакции β-Дикетон Продукт реакции Ссылка

тв. H3N+NHCOO– (без растворителя, 70–90oC)

[105]

NH2NH2

[106]

237


NH2NH2

[107]

RNHNH2; R = H, Me, Ph

[53]

RNHNH2; R = Me, Ph

[108]

R3NHNH2, R3 = H, Ph, 4-MeOC6H4 [а – EtOH, кипячение, б – толуол, MW, 80–100oC, в – без растворителя («зеленая» химия), силикагель, MW, 80–100oC]

[47]

PhNHNH2, AcOH, EtOH, 90oC

[66]

[109, 110]

One-pot синтезы

NH2NH2 1. SmCl3, Et3N, толуол, 20ºС 2. NH2NH2

[59]

NH2NH2 1. ТФА, TfOH, CH2Cl2, 20ºС 2. NH2NH2

[23, 24]

R1NHNH2, R1 = Ph, 4-ClC6H4, ацетил, бензоил, фуроил, теноил (а – H2SO4 на полистироле, H2O, без растворителя, 20ºС б – без катализатора, MW, 120oC)

Примечание. аРеакции, представленные в табл. 2 и 3, во всех случаях (кроме отмеченных особо) проводили в EtOH при 20–80ºС.


Таблица 2 (продолжение)

Ar

O O

R'R' = CF3, CF2H, Me.Ar = Ph, 4-Br(MeO, NO2)C6H4.

Ph

O O

CF3Et

; ;NN

R'Ar

R

выходы 59_98%

NN

CF3Ph

R

3-соединения,выходы 79_89%

Et

5 соединений, выходы 88_98%(для В)

Fe

NNR1

R3

R2

N NMe

R2 Me

R1


O O

R'

R

R' = Ph(CH2)2, 4-BrPh(CH2)2

COOHR

R = H, Br,

O O O

R

R = AdCH2

Ph(CH2)2COOH RCOOH


Был проведен скрининг in vitro антибактериаль-ной и противогрибковой активности производных 5-R-3-трифторметил пиразола 237 [106] (табл. 2) в отношении E.coli, S.aureus, P.oryzaе, R.solani. Все

соединения проявили определенную активность, наилучшие результаты – у соединения с R = 4-FC6H4 и пиридин-4-ил.

Таблица 3 Взаимодействие гидразонопроизводных β-дикетонов и енаминокетоэфиров с гидразином и его производными


RNHNH2

[111, 112]

R1NHNH2 (R1 = Me, Ph, (CH2)2OH, EtOH, кипячение, катализатор, BF3•Et2O)

[78]

Ar(Het)NHNH2

[113]

H2NHNCOOMe H2NNHC(Me)3•HCl

[114]

R = Ph, COC6H5, 2,4-(NO2)2C6H3,

,H2N CS

H2C CH

H2C

HN C

S

R'

N NNN

PhR

10 соединений,выходы 40-70 %

Rf

O

NR2

O

HNHt

Rf = H(CF2)2, HCF2. CF3

NNHt

N N

Rf R2

R1

14 соединений,выходы 58-77 %

CF3

O

R'

O

NNHHt(Ar)

N N N N

NNHt(Ar)

NN(Ht)Ar

CF3 CF3

R

CF3

R

R'R1 = CF3

транс-азо цис-азо

Ar = Ph; R = R' = Me;Ar = 4-MeC6H4; R' = CF3, R = Me, Ph;.Ht = антипирин-4-ил, R = R' = Me;Ht = 1H-4-этоксикарбонилпиразол-3-ил, R' = CF3, R = Me;Ht = 1,2,4-триазол-3-ил, R = Me, Ph, R' = Ph.

R

O O

O

OEt

Me2N

R = Ph, 4-R(MeO, Cl, F, NO2)C6H4, тиофен-2-ил, 2-бензофуран-2-ил, CCl3, CF3

Таблица 4 β-Дикетоны в синтезе полициклических систем с пиразольными фрагментами


DMFDMAа, ДМФА, MW, 150оС

[115]

DMFDMAа, ДМФА, MW, 150оС

ДМФА, MW, 150оС

R1 = Me, H, 4-MeC6H4; R2 = H, CN, Ph, 2-MeOC6H4, 4-R(Cl, MeO)C6H4. ТФК, EtOH, 20oC

А–Б 83–100:0–17 (n = 1) 40–58:42–60 (n = 2)

[116]

X–N+≡N•Cl– X = Ar, антипирин-4-ил; 4-этоксикарбонилпиразол-3-ил, 1,2,4-триазол-3-ил H2O–EtOH–NaOAc

[113]

.

CH(OEt)3, MW, 300W

[117]

CH(OEt)3, MW, 300W

MW, без растворителя

пиридин, MW, 300W

пиридин, MW, 5 мин

пиридин, MW, 5 мин



Таблица 4 (продолжение)

Примечание. а DMFDMA – 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин [(MeO)2CNMe2].

O O

CF3S

NNH

NH2R2

R1

NNH

NN2NO3

4.2. β-Дикетоны в синтезе замещенных пиримидинов и их производных

2,3-Дигидропиримидин-2(1H)-оны(тионы) 164 были

получены при взаимодействии ацетилацетона и ди-

медона с альдегидами и мочевиной (тиомочевиной) (реакция Биджинелли) в присутствии солей алкил-аминов и алкилимидазолов, используемых в качест-ве катализаторов [118]. Реакцию проводили в отсут-ствие растворителя (схема 97).



5-Ароил(гетероароил)-4-гидрокси-4-фторалкил-тетрагидропиримидин-2(1Н)-оны(тионы) 165 – про-дукты конденсации фторзамещённых β-дикетонов

166а, b с ароматическими (гетероароматическими) альдегидами и мочевиной (тиомочевиной) в присут-ствии [Bmim][BF4]–[Pip][OAc] [119] (схема 98).

O O

R2+ R3 C

H

O+

H2N

X

NH2 NH

NH

O

R2

R1X

R3

катализатор, 0.6 мол%

120_125°C

R1 = H, R2 = Me;R1, R2 = C(Me)2CH2

R1

R3 = Ph, 3-NO2C6H4, 4-NO2(Cl, F)C6H4, тиофен-2-ил.

X = O, S164


N NMe Bu ·Al2Cl7 .N NMe Bu·AlCl4 ;катализатор = Et3N+H·BF4 ; Et3N+H·PF6

;_ _ _ _

Схема 97

R1

O O

R2+ R3 C

H

O+

H2N

X

NH2

катализатор, 0.6 мол%

NH

NH

R3

X

O

R1

R2HO

16510 соединений,7 из них 75_92 %

X = O, SR3 = Ph, 4-FC6H4, тиофен-2-ил.

а, R1 = Ph, R2 = CF2CHF2;б, R1 = R2 = CF3

катализатор = [Bmim][BF4] _ тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолия (ионная жидкость) [Pip][OAc] _ ацетат пиперидиния (катализатор конденсации Кнёвенагеля)

166а, b

Схема 98

Наиболее активным оказался симметричный ди-кетон 166b, образующий гетероцикл 165 уже при комнатной температуре. С несимметричным дике-тоном 166а реакция протекает региоселективно:

образуется только гетероцикл с фторалкильным заместителем R2 в положении 4, нагревание которого в кипящем толуоле в присутствии TsOH приводит к образованию продукта дегидратации (схема 99).

NH

NH

Ph

O

O

Ph

F2HCF2CHO толуол, Δ

NH

NH

Ph

O

O

Ph

F2HCF2C

TsOH

Схема 99

Конденсация ацетилацетона с бензальдегидом и его п-метоксипроизводным (реакция Кнёвенагеля) в присутствии каталитической системы [Bmim][BF4]–

[Pip][OAc] приводит к образованию арилиденовых производных дикетона [120] (схема 100).

RH

O O OO

O

H

R

+[Bmim][BF4]

R = H, MeO

75_85 %смесь изомеров E_Z 3:2[Pip][OAc]

Предложенная каталитическая система дает воз-можность осуществлять one-pot синтез, благодаря чему полученное арилиденовое производное (R = H) без дополнительной очистки в результате реакции с О-метилмочевиной в ионной жидкости превращает-ся в производное дигидропиримидина 167 в резуль-

тате N-алкоксикарбонилирования и О-демети-лирования (схема 101).

β-Дикетоны и сложные эфиры были использованы в качестве исходных веществ в синтезе 3,4-дигидро-пиримидин-2(1Н)-онов 168 в условиях модифици-рованной реакции Биджинелли [121]. Оne-pot кон-

Схема 100

O

HCOPh

+

CH2N

OMe

NH2

[Bmim][BF4], 4 эквNaHCO3, 4 экв

50°C

O

NH

N

Ph

OMe+

O

N

NH

Ph

OMe

(2:1)

1. ClCOOEt, Py, CH2Cl2, 20°C2. HCl, 0.1 экв, MeOH, 2°C

NH

N

O

OEt

Ph

O

167• [0.5 SO4]

O

_


Схема 101

денсацию альдегида, мочевины (тиомочевины) и 1,3-дикарбонильного соединения предложено про-водить в присутствии нового недорогого катализа-тора, полученного в результате сернокислотной переработки биоглицерина (методика получения в работе [121] не приводится).

Реакция очень проста по выполнению, протекает быстро, позволяет получать производные пирими-дина 168 с превосходными выходами, обеспечивает возможность регенерации катализатора и дальней-шее его использование (в четырех циклах без поте-ри активности) [121] (схема 102).

R3O

Cl H2N

X

NH2+ +

R1

O

R2

O

HO3SHO3S SO3H

MeCN, 75_80°C NH

NH

O

R2

R3

XR1 NH

NH

O Ph

OR3

R1

168 169, R1 = R3 = H, Me.

Y O S S S

168, R1 = Me, Ph, Et, CF3; R2 = Me, Ph, Et, OEt, OMe, OBn;

;

R3 = X = O, S.,, , , , ;

Схема 102

Было получено около тридцати производных пиримидин-2-она (в том числе и полициклических) с выходами 80–92%. При использовании в реакции с бензальдегидом и мочевиной циклогексан-1,3-диона и димедона продуктами реакции были бицикличе-ские производные 169 (80–81%).

В качестве катализатора реакции Биджинелли было предложено использовать сок свежего ананаса, имеющий рН 3.7 и процент кислотности (the acidity percentage) 53.5% [122]. В присутствии свежеприго-

товленного катализатора в результате one-pot цикло-конденсации между замещенными арилальдегидами, дикетонами (кетоэфирами) и мочевиной была полу-чена серия дигидропиримидинов 170. Реакция про-текала при комнатной температуре достаточно бы-стро. Выделение продуктов реакции трудностей не вызывало. В качестве дикетона использовали аце-тилацетон. При мольном соотношении реагентов 10:10:10 брали 1 мл катализатор (схема 103).

R = H, Ph, 2-Cl(OH, NO2)C6H4, 4-Cl(OH, MeO)C6H4, 3-MeO-4-HOC6H3, фуран-2-ил,

170N

N

OH

O

R

H2N

O

NH2Me

O O

MeR

H

O+ +

кат. (сок ананаса)

20°C, 2_5.5 ч

22 соединения,выходы 51, 88_93%

Ph .

Схема 103

Ациклический β-дикетон 171а служил исходным веществом для получения 5-бромметил-, 5-гидрокси-метил- и 5-формилпроизводных пиримидина – прекурсоров в синтезе розувастатина 172 – гиполи-пидемического лекарственного средства, умень-шающего размеры атеросклеротческих бляшек и увеличивающего просвет сосудов [123] (схема 104).

В реакции с β-дикетоном 171b на стадии цикли-зации использовали цезиевый катализатор и мeтил-тетрагидрофуран в качестве растворителя [123]. Это позволило провести реакцию с высокой степенью селективности. Продукт побочной ретро-реакции Кляйзена (4-FC6H4COC2H5) получался в количестве 6% при конверсии соединения 171b 99% (схема 105).

4*

RO

OH3C

RO

ON

N

R

N

R'

CH3 N

N

R

NSO2Me

CH2Br N

N

R

NSO2Me

CH2OH

N

N

R

NSO2Me

CHO

а: MeI, K2CO3, ацетон, 20°С, 48 ч;б: N-метилгуанидин гидрохлорид, Cs2CO3, Me-ТГФ, 70°C, 24 ч;в: MsCl, Et3N, CH2Cl2, _5°C, 11 ч;г: NBS, облучение, CH3CN, 20°С, 16 ч;д: H2O, ТГФ, Δ, 6 ч;е: Ac2O, ДМСО, 85°C, 17 ч;ж: 1. NaHCO3, NaI, ДМСО, 20°С, 68 ч 2. Ac2O, ДМСО, 70°C, 7 ч.

a б

в

г д

ежR' = SO2Me, 91%

96%R' = H

80%92% 100%

31%94%

171а

F

N

NNSO2Me

OH

COOCa1/2

172


Схема 104

4.3. β-Дикетоны в синтезе замещенных пирролов и полициклических систем с пиррольными

фрагментами

Полизамещенные пирролы 173 был получены в результате one-pot синтеза, катализируемого FeCl3

(10 мол%). Четырехкомпонентная реакционная смесь состояла из альдегида, амина, дикетона в соотноше-нии 1:1.5:1 и нитрометана [124] (схема 106).

Аналогичную четырёхкомпонентную систему (ацетилацетон, амин, альдегид, нитрометан) исполь-зовали и при получении производных пиррола 174

O O

F

171b

H2N NH2

N, HCl

70°C, 24 ч

N

NNH

C6H4F-4

+

O

F94% 6%

Схема 105

R1 NH2 R2 CH

O

R3

O

R4

OMe NO2

N

R4O

R3

R1

R2

R3

NH

R4

OR1

R2 H

NO2NH

NO

R1

HR2O

R4

R3 NR3

O

R4 R2HH

NOH

OHR1

OH

+ + +FeCl3

FeCl3

+

_HNO,_H2O


Δ

R1 = Ph, 4-Me(MeO, F, Cl, Br)C6H4, PhCH2, C6H13, циклогексил.R2 = Ph, 4-Me(MeO, Cl, NO2)C6H4, 2-Br(NO2C6H4)C6H4, 3-BrC6H4, фуран-2-ил, тиофен-2-ил.R3 = R4 = Me; R3 = Me, R4 = Ph.

Схема 106


в работе [125], причем реакции проводили в отсутст-вие катализатора в ионной жидкости [Hbim]BF4 (схема 107).

Простой способ региоселективного получения тет-разамещенных пирролов 175, 177 и полизамещенных индолов 176 с использованием трехкомпонентной смеси 1,3-дикарбонильных соединений (кетоэфиров и β-дикетонов), бензоиновых производных (в том числе

гетероароматических фуроинов) и ацетата аммония предложен в работе [126] (схема 108). Реакции прово-дили в отсутствие растворителя и катализатора (соотношение реагентов 1.1:1:1.5). В аналогичной ре-акции ацетилацетона с фенилглиоксалем образуется полизамещенный пиррол с группой ОН в положении 3; с дибензоилметаном реакция не идет.

R1 NH2 +H

R2

OMe NO2+

O O+

N

R2

H

R1

Me

OMe

[HBim]BF4

20°С38-60'

NNH

BF4[HBim]BF4

=174

R

R2 = ароматический и гетероароматический (фуран-2-ил) фрагменты.

R1 = (7 соед.), (4 соед.),

(12 соед.),

(6 соед.);


и

выходы 8 из них 70_83%,для остальных 85_94%

O

NR1

R2

O O

H

R2

O[HBim]BF4

R1NH2+

MeNO2

[HBim]BF4+NH

R1O

R2 NO

O

OH

R2

NR1

N OHO

O R2

NHR1

N OH

O

O

N

R2H

NOH

OH

R1

_HNO3

_H2O,Ароматизация

Циклизация

Присоединение енаминкетонак нитростиролу

174

Схема 107

O

HO

R3

R3

+ AcONH4

NH

OR2

R1

R3

R3

NH

O

R1

R2

R1 R2

O O

O

OR1

R2

, 90°C

, 90°C

R1 = Me; R2 = Me, Ph

R1 = R2 = H, Me

175, 82_90%

176, 76_82%, R3 = H

Схема 108

O

OH

O O + AcONH4R1 R2

O O

R1 = Me; R2 = Me, PhNR1

OR2 O

OH177, 83_85%

O

OHHO

Me Me

O O+ + AcONH4

NH

OMe

Me

OH50°C

91%

NH4OAc

+Ar O

OHAr+

R1

R2

O

O

H2O

H2O

Ar NH

OHAr

Ar NH2

OAr

R1

R2

O

O

H2O

OH OAr

ArR2

O

R1 H2O

NH4OAc

O

HN

Ar

Ar R1

O

R2

Ar

HNR2

OR1

ArHHO

Ar

ArOH

R1

NH2

OR2

NR1

OR2Ar

ArH

NH

R1

O R2

Ar

Ar

H2O

[1,5] Hсдвиг

H2O

175[1,5] Hсдвиг

O

O+ Ph

O

OH

OH

O

OO

Ph

HNAr

O

OH

O

N

O

PhAr

OHO Ph

NAr

H

O O

OHO Ph

HNAr

O O

OH

O

N

O

HOArPh

Ar = MeC6H4, 80%

O

OR2R1

(R1 = R2 = H, Me; R1 = H, R2 = Ph).

O

O

OO

O

O

O

, , ,

O

NH

R(R = Me, Cl, MeO).

циклическиеβ-дикетоны: 179:;

OH

O

N

O

Ph R

178

179

_2H2O

_H2O

178


Схема 108 (продолжение)

Простой и эффективный one-pot синтез производ-ных дигидро-1Н-индол-4(5Н)-она 178 был предложен в работе [127]. В результате трехкомпонентной реак-ции 1,3-дикарбонильных соединений с моногидратом

фенилглиоксаля и енаминокетонами 179 при кипяче-нии в EtOH в отсутствие катализатора получено 10 производных дигидро-1Н-индол-4(5H)-она 178 с вы-ходами 75–80% (схема 109).

Схема 109

N

NH HN180

BF3•OEt2ацетон, 30 мин

N

NH HN

N

HNNH

181

OHNH

NH

O O

NH

+ 2NH

OHNH

NH

HN

H2ONH

NH

HNNH

NH

HNNH

NH

NH

N

NH HN180, 17_21%

_H+

H+

R2

O ONHBoc

R1

CF3COOH, 2 экв

25°С NH

COR2

R1182

R1 = H, R2 = Me, 85%; Ph, 74%; R1 = COOEt, R2 = Me, 55%; Ph, 44%.


Взаимодействие ацетилацетона с пирролом в при-сутствии CF3COOH (или H2O + HCl) приводит к 1,3-диметил-1,3-ди[(1Н)-пиррол-2-ил]-2,3-дигидро- 1Н-пирролизину 180 [128], конденсация которого с ацетоном в присутствии BF3·Et2O с последующей

межмолекулярной циклизацией приводит к макро-циклу каликс[4]пиррольного типа 181. Полученные в работе [19] β-дикетоны легко циклизуются в среде CF3COOH при комнатной температуре, образуя (Z-алкилиден)пирролидины 182 (схема 110).

O

OR1

O

H N

O R1 O

R2

+ +

183

Aмберлит IR-120HEtOH, 60°C, 2_4 ч

R1 = Ph, 3-OH(NO2, F)C6H4, 2-HOC6H4, нафталин-2-ил, тиофен-2-ил.R2 = Ph, 4-Me(Br, I, F, Cl, CH3CO, CN, CF3)C6H4, 2-IC6H4, .S

COOEt

16 соединений,выходы 15 из них 85_95%,

R2 NH2

Схема 110

4.4. β-Дикетоны в синтезе сложных азот-содержащих полигетероциклических систем

Быстрое и высокоэффективное получение 1,8-ди-

оксодекагидроакридинов 183 возможно в результате многокомпонентных реакций димедона с альдегидами и

аминами в присутствии ионообменной смолы Амберлит IR-120H в качестве катализатора [129] (схема 111).

Иодпроизводное 183 (R1 = 3-HOC6H4; R2 = 4-IC6H4) было введено в Pd-катализируемые реакции Соного-шира, Судзуки и Хека, в результате были получены соединения 184а–c (схема 112).

Схема 111

N

O O

OH

I

N

O O

OH

R

CH3(CH2)3 H,10% Pd/C, PPh3, CuI, Et3N

EtOH, 60°C

PhB(OH)2, Pd(OAc)2, K2CO3

ДМФА, 80°C

H2C COOEt, Pd(OAc)2, K2CO3

ДМФА, 80°C 184а_c (c).

R = CH3(CH2)3

EtOOC

(а),Ph (b),


Схема 112

Производные декагидроакридина 183 [129] были протестированы в качестве ингибиторов дрожжевого сиртуина Sir2 – представителя белков, регулирующих процессы старения, апоптоза и сопротивляемости стрессам. Наибольшую активность (40%) проявило производное с 3-гидроксифенильным и 4-иодфениль-ным заместителями. Для понимания механизма свя-зывания ингибитора с белком Sir2 был проведен мо-лекулярный докинг, который показал возможность

образования устойчивого комплекса соединения 183 с активным сайтом фермента.

Методику синтеза оne-pot с использованием гидр-азида фталевой кислоты, циклических β-дикетонов (циклогексан-1,3-дион, димедон) и альдегидов в при-сутствии нитрата церия (5 мол%) применяли для по-лучения производных фталазино[2,3-b]фталазин-1,7,12-триона 185 [130]. В качестве растворителя ис-пользовали полиэтиленгликоль (PEG 400) (схема 113).

NHNH

O

O

+

RH

O+

O

OR1

R1 NN

O

O

O

R1

R1

R

185, 90_94%

R1 = H, Me

Ce(NO3)3

PEG 400

R = H, 4-Br(Me, OH, NMe2, Cl, OMe, NO2)C6H4, 3-NO2(OH)C6H4, 2-HOC6H4.

Схема 113

Наряду с бензальдегидами в реакцию вводили 2-гидр-окси-1-нафтил- и пиперонилальдегиды, а также RCH(O) (R = Et, Pr, i-Bu, C6H11). В четырех последних случаях выход продуктов реакции снижался до 62–64%.

Около 20 производных хинолина получено из не-симметричных 1,3-дикетонов и 2-аминоарилальдеги-дов в присутствии LaCl3·7 H2O в СН3СООН (реакции Фридлиндера) [131]. Реакция отличается очень высокой региоселективностью, из двух возможных изомерных хинолинов А и Б во всех случаях преимущественно (а зачастую исключительно) образуется изомер Б

(соотношение Б/А от 90:10 до 100:0). Даже при ис-пользовании β-дикетона с объемистыми заместителя-ми (R2 = i-Pr, R3 = t-Bu) доля изомера Б снижается лишь до 80%. Суммарные выходы изомеров А и Б 81–85% (схема 114).

Кроме 2-аминобензальдегидов в реакцию с 1-ме-тил-3-фенилпропан-1,3-дионом ввели 2-аминонико-тиновый альдегид и получили 8-азахинолин 186 (вы-ход 90%, селективность 94%) (схема 115).

Полифторалкилдигидроимидазотриазины были получены азосочетанием фторалкил-1,3-дикетонов с

H

O

NH2

R1

R1 = H, 4-F, 4-Br, 4-MeO

+R2

O

R3

O LaCl3•7H2O, AcOH

60°C N NR1 R1

COR2

R3

COR3

R2+

А БR2 = CF3, R3 = Me, t-Bu, Ph, нафталин-2-ил, тиофен-2-ил;R2 = Me, R3 = i-Pr, t-Bu, Ph, фуран-2-ил;R2 = i-Pr, R3 = t-Bu

Схема 114

N

H

O

NH2

+

O OLaCl3, AcOH

60°CN N

O

186


Схема 115

хлоридом имидазолилдиазония [132]. Все полученные соединения в твердом состоянии существуют в виде геометрического изомера Б, в растворах они способ-

ны претерпевать кольчато-цепную изомерию в ре-зультате раскрытия связи С4–N5, особенно это харак-терно для соединений с Rf (C>1) (схема 116).

+ N

NH

COOEt

N NCl

OH

O

RRf AcONaацетон,

0°C

N N

O

R

RfON NH

H

EtOOCN

N

NN

OOH

RRf

OOEtH

А Б8 соединений,выходы 62_74%

Rf = CF3, R = Me, t-Bu, Ph, фуран-2-ил, нафталин-1-ил;Rf = H(CF2)2, R = Ph;Rf = C3F7, R = Me, Ph.

Схема 116

В результате трехкомпонентной конденсации ди-медона и его СООМе-производного с 8-аминохино-лином и ароматическими альдегидами впервые были

синтезированы 10 производных гексагидробензо[b]-[1,10]фенантролин-8-она [100] (схема 117).

R1

O

O O

R2MeMe

+ O O

R2MeMe

R1

NNH2

реакцияМанниха

O O

R2MeMe

CH

R1

HNN

перегруппировкаГофмана_

Марциуса

O O

R2MeMe

R1

NNH2

O O

R2MeMe

R1

NNH

Me

Me

R2 O

O

CH

R1

гетероциклизация

NN O

R2MeMe

R1

Me

Me

R2 O

O

CH

R1

перегруппировкаГофмана_Марциуса

NHN O

R2MeMe

R1

CHO

HOR2 Me

MeR1

123

4 56

7

891011

1212a

12b

7a11a

6a

4a

1'2'3' 4'

5'6'5''

6''

4''

3''

2''1''

1'''

2'''

3'''4'''

5'''

6'''

R1 = OH, OMe, NMe2, NEt2, NO2;R2 = H (5 соединений,

O O

R2MeMe

R1

COOMe (5 соединений,выходы 53_75%);

выходы 51_71%).

Схема 117


4.5. β-Дикетоны в синтезе кислородсодержащих моно- и полигетероциклических систем (фураны, хромены, ксантены, кумарины, изокумарины,

пираноны)

2-R-4-Фенилсульфонилметилфураны 187 были по-лучены при взаимодействии 1,3-дикетонов [2,4-гексан-дион, бензоилацетон, ацетилацетоны CH3COCH2COR (R = алкил, алкенил- и фенилалкильные заместители

различной длины)] с 2,3-дибром-1-фенилсульфо-нил)проп-1-еном [133] (схема 118).

Побочным продуктом реакции являлся 2-метил- 4-фенилсульфонилметилфуран 188. Минимальный общий выход соединений 187 и 188 получен при R = (CH2)3Ph (36%, 187:188 5:1), максимальный – при R = (CH2)3СН3 (93%, 187:188 16:1) и i-С3Н7 (95%, 187:188 38:1).

O

R

O+

BrBr

SO2Ph

O

R

O

Br

SO2Ph

R

O

SO2Ph

Br

O

SO2Ph

Br

O

SO2Ph

R

O

SO2PhMeONaMeOH

MeONa

_ MeCOOMe

MeONa_RCOOMe

187, 8 соединений

188

+R1

O

R2

OPh

Ag2CO3, 2 эквAcOK, 2 экв

ДМФА, 80°СN2

R1

O

R2

O

PhOPh R2

OR1

189

R1 = R2 = Me, 43 %, Ph, 76 %;R1

R2 = , 40 %0.25 ммоль 0.75 ммоль

Схема 118

Схема 119

Серия тетразамещенных фуранов 190 была полу-чена из алкиноатов и 1,3-дикетонов в присутствии Sn/Cu-катализатора и 2,3-дихлор-5,6-дицианобензо-хинона (DDQ) в толуоле [135] (схема 120).

Тетразамещенные фураны 191 получены при взаимодействии бут-3-ин-1,4-диолов с 1,3-дикето-нами, катализируемом TsOH (при комнатной тем-пературе в CH3NO2) [136] (схема 121).

В зависимости от природы заместителей R1–R5 в исходных соединениях были получены соединения 191а–f. Соединения 191а–e получены в реакциях с дибензоилметаном (R4 = R5 = Ph), соединение 191f – с использованием ацетил- и бензоилацетонов и 1,3-ди(4-метоксифенил)пропан-1,3-диона (схема 122).

На схеме 123 приведен механизм синтеза тетра-замещенных фуранов 191 [136].

Энантиоселективный синтез 2-гидроксиалкил- и 2-аминоалкил-2,3-дигидрофуранов 192а, b и 2-гидр-

окси(2-амино)алкилфуранов 193а, b впервые был осуществлен в 2010 г. [137]. One-pot методика получения соединений включает каскад высоко-стереоселективных реакций: каталитическое эпок-сидирование и азиридинирование α,β-непредельного аль-дегида с последующим взаимодействием интер-медиатов с β-дикетонами (реакция Фейста–Бенари). Без выделения из реакционной смеси соединение 192 было превращено в соответвующее производ-ное фурана 193 (путь а). При изменении условий взаимодействия интермедиата с β-дикетонами по-лучены дигидрофураны 194а, b с тремя стереоцен-трами (путь б) [137] (схема 124).

Бензофуранилкарбинолы трансформуются в поли-замещенные фураны при взаимодействии с β-ди-кетонами, катализируемом CF3SO3H, при этом проис-ходит необычное раскрытие бензофуранового цикла с последующей рециклизацией в фурановый [138]

β-Дикетоны (ацетилацетон, дибензоилметан и цик-логексан-1,3-дион) реагируют с фенилацетиленом с обра-зованием связи Csp–Csp3 в результате прямой функцио-нализации связей Сsp–H и Сsp3–H. Образующийся

интермедиат в ходе реакции превращается в полиза-мещенный фуран. Разработанная one-pot методика получения тризамещенных фуранов 189 включает применение Ag2CO3 и AcOK в ДМФА [134] (схема 119).

R3

O O

R4

OICu

O

R3

R4

CuI

R1

COOR2

SnCl2

SnCl2

R1

COOR2

O R4

R1

R2OOC

R3

O

R4O

R3

OH

R1

R2OOC

R4O

R3

OH

R1

R2OOC

OR2OOCR3

R1

OR4

DDQ

DDQH2

190

R3

OH

OH

R1R2

+R4

O

R5

O

OR3 R4

OR5

R1

R2

191

OPh Ph

OPh

R1

R2

191а 191b 191c 191d

191e 191f

OPh Ph

OPh

R1

Ph

OR3 Ph

OPh

Ph

PhO Ph

OPhPh

H Ph

OR3 Ph

OPh

Ph

PhOPh R4

OR5

Ph

Ph

R1 = R2 = 4-F(Cl, Br, Me)C6H4,выходы 78_86%

R1 = 4-Br(Me)C6H4, ,выходы 82_85%,смесь изомеров E/Z ~ 1_1.3:1;R1 = t-Bu, 42% (E/Z ~ 1:2).

C CPhR3 = 4-F(Br, t-Bu)C6H4,

выходы 89_91%

R3 = нафталин-1-ил, тиофен-2-ил, циклогексил, Me, t-Bu, выходы 72_86%

R4 = R5 = Me, 4-MeOC6H4;R4 = Me, R5 = Ph;выходы 83_94%

45%

~~

COOR2

R1

+R3

O O

R4

10 мол% SnCl_CuI,DDQ, 1.2 эквтолуол, 100°C

O R4

O

R1

R2OOC

R3

190R1 = H, Ph, COOEt;R2 = Me, Et.

R3 = R4 = Me, Ph;R3 = Ph, R4 = Me. 8 соединений, выходы 51_86%

Схема 120


Схема 121

Схема 122

O

R2

R1

R5O

R3

H R4

H+

R4

O

R5

O

O Ph

OPhPh

H Ph

OR3 R4

OR5

R1

R2

_H2O

R2R1

R5

O

R4HOH2O

HR3

R2R1

R5

O

R4OHO

HR3

OH2R1

R2

R3 OH

H+

OHR1

R2

R3 OH

R2

R3 OH

R1 R2R1

R3 OH

а

бR1 = R3 = Ph;R2 = H

Ph

O

Ph

O

Ph O

O

Ph

Ph

Ph OH

H+

Ph O

Ph

OH

Ph

Ph OH2

O

OPhPh

Ph

Ph

H+

_H+

O Ph

OPhPh H

Ph

191а_с, е, f

191d

_H2O

_H2O

C3H7

H

O

CH2Cl2, 20°C

Ar = 3,5-(CF3)2C6H3;

NH OTMS

ArAr , 2.5 мол%

H

O

(TsN)O

C3H7

CH2Cl2, 20°C

MTBD, 1. 1.05 экв; 2. 1.2 эквMgSO4, 1. 2.5 экв.

, 1. 1.05 экв; 2. 1.2 эквR1O O

R2

Реакция Фейста_Бенари

O

HO

R1

O

R2

H

OH

C3H7

(NHTs)192а, b

CSA, 1. 0.7 экв 2. 1.8 экв

CH2Cl2, 20°C

O

O

R2

R1

OH

C3H7

(NHTs)

CH2Cl2, 20°CMgSO4, 2.5 экв

, 1.05 эквR1

O OR2

1. K2CO3, 3 экв, CH2Cl2 0.4 мл2. NEt(i-Pr)2, 1 экв, CH2Cl2 0.5 мл

O

HO

R1

O

R2

H

OH

C3H7

194а

илиO

HO

R1

O

R2

H

TsHN

C3H7

194b

dr _ соотношение диастереомеров

193а, R1 = R2 = Me, 75% (ee 92%)R1

R2= , 52% (ee 92%)

, 62% (ee 94%)Me

Me193b, R1 = R2 = Me, 88% (ee 95%)

= , 66% (ee 91%)Me

Me

R1

R2

R1 = R2 = Me, 87%, dr 1.6:1

= , 80%, dr 1:1Me

Me

R1

R2

91%, dr 1:2.5

80%, dr 2.5:1

MTBD _ 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-енCSA _ (_)камфор-10-сульфоновая кислота

193а, b

1. H2O2, 1.3 экв2. TsNHOTs, 1 экв, AcONa, 1.1 экв

ба

кат. =

TMS _ триметилсилил


Схема 128

Схема 124

NH OTMS

ArAr

O

R1

H2O

NOTMS

ArAr

R1

NOTMS

ArAr

R1 X LG

H2O2, TsNHOTs

NOTMS

ArAr

R1X X = O, NTs

H2O

O

R1X

O

R2 R3

OO

R2 R3

O

O

R2 R3

O

O

R1X

O

R2 R3

O

OH

R1X

O

R3R2

O

OH

XHR1

194a, X = O.194b, X = NTs.

Кислота

X = O X = NTs

O

R2

O

R3R1

OH 193a 193bO

R2

O

R3R1

NHTs

Основание


Схема 124 (продолжение)

(схема 125). Ниже представлены исходные бензофу-рилкарбинолы 195, 196а–с, использованные в этой

работе. Реакцию проводили в MeNO2 при 30–35°С в присутствии 0.2 экв CF3SO3H.

O OH

R1

O

R1

O

R2

HOR3

O

R1

O

R2

HOR3

HH

O O

R1

H

O

R2

R3O O

O

R2

R3

H

R1H

OHO

R1

R3

R2O

R2

O O

R3

H+

(_H2O)

H+

H+

_ H+

сдвигпротона

Схема 125

O OH

R2R1

R1 = H, R2 = Me,

O OH O

Ph

OH O

OH1,3-Дикетоны : R3

O

R4

O

R5

R5 = H: R3 = R4 = Me; R3 = Me, R4 = Ph.

195

196а 196b 196c

, Ph,2-BrC6H4, H.

, ,,


Ацетил- и бензоилацетоны в реакциях с соедине-ниями 195 образуют фурановые производные 197а. Ацетилацетон, реагируя с соединениями 196а, с, обра-зует аддукты 197b, с (перегруппировка не происхо-дит), а третичный спирт 196b в условиях реакции де-

карбоксилируется, образуя алкенилфуран 198 (смесь E–Z, 3:1). Фуриловые спирты 196d в реакциях с аце-тилацетоном в вышеприведенных условиях превра-щаются в тетразамещенные фураны 197d.

197а 198, 81%

196d197d

O

R1

OH

R2O

Me

Me


OO

O O

O

Oи

, 78% , 74%

O

Ph

OMeR

OH

R = Bu, ,(CH2)2

O

OR

O

4 соединения, выходы 34_51%

; ;

197b 197c

Ph, PhCH2

Ацетилацетон и дибензоилметан вступают во взаимодействие с α,β-непредельными альдегидами в условиях энантиоселективного присоединения по Михаэлю, образуя 3,4-дигидро-2H-пиран-2-оны 199а [139]. В качестве катализаторов используют N-гетеро-циклический карбен NHCs (источник – соль триазо-лового производного камфоры NHC, 10 мол%) и NaBF4 (5 мол%), в качестве основания – DBU (15 мол%), окислителя – тетра(трет-бутил)хинон TBQ, (100 мол%) (схема 126).

Селективный синтез 2Н-пиран-2-онов 199b был осуществлен из симметричных и несимметричных β-дикетонов и замещенных 3-бромпропеналей с ис-

пользованием в качестве катализатора N-гетеро-циклического карбена (NHC), в качестве окислителя ТВQ, в качестве основания – NaH [140] (схема 127).

Проведение реакции в отсутствие окислителя ТВQ при использовании хирального прекурсора NHC-1 вместо NHC, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO) в качестве основания, смеси толуола с t-BuOH (растворитель) и добавки LiCl позволило энантио-селективно и с высокими выходами получить дигид-ропираноны 199с [140]. На схеме 128 изображен пред-полагаемый механизм протекания реакций.

Полифункциональные полициклические и конден-сированные системы с фрагментами фурана (197е, f) и

N N

N

R1 H

O

R2

O O

R3+

R1

OH

N N

NR1

O

N N

N

NHC

NaBF4, DBU, TBQ,ТГФ, 25°C

O

O

R3

O R2

R1

199а10 соединений,

R2

O O

R3

R1 = Ph, 2-Me(Br, Cl)C6H4, 3-ClC6H4, 4-Br(Cl, MeO, MeOOC)C6H4;R2, R3 = Me, Ph.

NNN

MesCl

NHC

TBQ

O O

t-Bu t-Bu

t-Bu t-BuTBQ

N

ONN Ph

BF4

выходы 9 из них69_95%

Схема 126


Схема 127

R2

O

R3

O

R2 R3

O OHNaHR1

Br O

N N

N

[O]

[O] H

R1

Br OH

N N

N

NN N

R1

Br O

H

R1

Br OH

N N

N

O

R3

R2

O

OR1

O

R3

R2

O

OR1

O

N N

NBrR1

O

R2

O R3

и Br

O

N N

NO

R2

O R3

R1

основание

R2

O

R3

O

R1

O

N N

N Br

_Br

R1

Br O

N N

N

199с

Схема 128

Ar

Br

CHO R1

O

R2

OO

R2

Ar

R1

O

O+

10 мол% NHC-1

199с

10 мол% LiCl,

NN

N

MeS

O

Cl

NHC-1

R1 = R2 = Me, Ar = Ph,4-F(Me)C6H4, 3-NO2C6H4, 2-MeC6H4, тиофен-2-ил, ;R1 = R2 = Pr, Ar = Ph.

Ph


DABCO, 1.5 экв,Tol_BuOH, 10:1, 25°C

выходы 47_94% (ee 66_93%)

пирана (200) были получены в результате региоселек-тивных каскадных реакций β-дикарбонильных соеди-нений с ацетатами нитроалкенов [Морита–Бейлис–

Хильман (MBH)-ацетаты] 201 [141]. Взаимодействие, инициируемое 1,4-диазобицикло[2.2.2]октаном (DABCO), протекает как каскад последовательных

199b,


реакций Михаэля и 5-экзо-триг-окса-Михаэля (5-exo-trig-oxa-Michael) в случае ациклических и 6-членных циклических β-дикетонов, приводя к соответствующим производным фурана 197е, f.

При взаимодействии с 5-членными циклическими дикетонами каскад реакций Михаэля-6-эндо-триг-

окса-Михаэля (5-endo-trig-oxa-Michael) приводит к конденсированным 4Н-пиранам 200. Исходные MBH-ацетаты 201 были получены из нитроалкенов и этилового эфира глиоксалевой кислоты (схема 129).

RNO2

H

O O

OEt

RNO2

HOO

OEt

RNO2

COOEtAcO+

Im

201 (MBH-ацетат)R = 3,4-(MeO)2C6H3, 2,5-(MeO)2C6H3, 3,4-(OCH2O)Ph, 3,4,5-(MeO)3C6H2, 4-MeO(Me2N, Me, Cl)C6H4, Ph, фуран-2-ил, тиофен-2-ил, 2-MeOC6H4CH=CH.

или DMAP пиридинAcCl

Схема 129

В качестве дикарбонильной компоненты при по-лучении соединений 197е, f использовали алицик-лические и циклические β-дикетоны. Было получено 13 соединений со структурой 197е (выход 12 из них составил 85–94%) и 6 соединений 200 (выход

5 из которых 72–81%). На схеме 130 изображен предполагаемый механизм образования полицикли-ческих конденсированных систем в реакциях с цик-лическими кетонами – циклопентан- и циклогексан-1,3-дионами [141].

Me

O

Me

O

PhPh

O O

n

OOO O

Me Men = 1, 2

RNO2

COOEtAcO

n

O

O

DABCO

201

O O

RNO2

CO2Et

O O

RNO2

CO2Et

OCO2Et

NO2RH

O

OO

RNO2

CO2EtH

OCO2Et

O

O

O

EtO2C

R

H

H

R

n

n

5-exo-trig

n = 2

а

6-endo-trign = 1

б

DABCO_HNO2

DABCO_HNO2

197е

200

Схема 130

Результатом взаимодействия MBH-ацетатов 201 с ациклическими дикетонами было образование тризамещенных фуранов 197f (схема 131).

Алкоксизамещённые 2H-хромены 202 могут быть получены в результате трёхкомпонентной реакции салициловых альдегидов с ацетилаце-тоном [142]. Реакцию проводят в спирте при катализе L-пролином (схема 132).

С целью получения потенциальных противоопу-холевых препаратов в работе [143] конденсацией дегидроацетовой кислоты (получена из α-пирона) с ароматическими и гетероциклическими альдегида-ми были синтезированы производные пиран-2-она 203 и 204 (схема 133).

ArNO2

COOEtEtOOC R

O

R

O

O

Ar RO

REtOOC+

DABCOТГФ, 20°C

197е, fR = Me, 92%; , 54%Ph

201

Схема 131

+

R1OH

CHOR2

O OR3OH+

O

O

OR3

R1

R2L-пролин

20°C

R3 = Me, Et, Bu, C8H17, пропаргил, 4-MeOC6H4CH2.

R1 = H, MeO; R2 = H, Cl, Br, NO2;18 соединений,

выходы 16 из них 73_90%

202

NH OH

OO O

+

O

O MeOH

O

O

O

N OHO

O

HO

O

OH2 O

N

O

OOH

O

N

O

OOH

O

N

O

O

O

202(R1 = R2 = H, R3 = Me)


Схема 132

O

OH

O O

OH

O

O

O

OH

O

O

O

OH

O

OX

RAcOH, DMAP, DCCтолуол, 100°C, 2 ч

ArCHO

,пиперидинCHCl3, Δ

X CHO

203

204X = S, O, NH

23 соединения86%

R = H; 2-F (NO2, Cl, MeO, CF3, нафталин-2-ил); 3-F (Cl); 4-F (Cl, MeO, EtO, NMe2, CN, Ph); 2,4-F2 [Cl2, (MeO)2; 3,4-F2; 3,4,5-(OMe)3].

DMAP _ 4-диметиламинопиридинDCC _ N,N'-дициклогексилкарбодиимид

Схема 133

Двадцать шесть синтезированных в работе [143] соединений 203, 204 были изучены в качестве акти-ваторов Nrf2/ARE – сигнального пути, ответствен-ного за защиту клеток от окислительного стресса. Исследование на примере клеток рака толстой киш-ки показало, что соединение 203 (R = 3,4-F2) явля-ется мощным активатором данного процесса.

β-Дикетоны со структурой 1,3-(4-R-2-гидрокси-диарил)пропан-1,3-онов 205 были использованы для синтеза, предположительно, обладающих анти-бактериальной активностью 6,7-дизамещенных 2-арил-4Н-бензопиран-4-онов 206 [144] (схема 134).

Была изучена антибактериальная активность со-единений 206 (R1 = OH, R3 = пирролидин-1-ил, R2 = = Cl, Br, OMe) против P. aeruginosa, В. subtilis и E. Coli [144]. Тестирование проводили для растворов в ДМФА в течение 24 ч инкубации. Активность со-единений в зависимости от размеров зоны ингибиро-вания: 12–15 мм – слабая, 16–19 мм – средняя, 20– 25 мм – высококая. В качестве стандарта использо-вали норфлоксацин (Norfloxacin), для которого зона ингибирования составляла 28 мм в отношении двух первых микро-организмов и 24.5 мм – в отношении E. Coli. Оказалось, что бензопироны 206b, c прояв-


R1

O O

R2OH205

AcOH

R1

O

O

R2

ацилирование

R1

O

O

R2

Me

O

бромирование

R1

O

O

R2

BrH2C

O

аминирование

R1

O

O

R2

R3H2C

O

206, 12 соединений, выходы 61_75%R1 = OH; R3 = NMe2, R2 = Cl, Br, OMe; R3 = , R2 = Cl, Br, OMe;N

R1 = CH3: R3 = NMe2, R2 = Cl, Br, OMe; R3 = , R2 = Cl, Br, OMe.N

Δ


Схема 134

O O

R

OH

O OH

R

OH

NIS

NBSа

б

O

O

R

II

O

O

R

O

O

R

Hlg

а, 23%; b, 11%; c, 10%; d, 32%

а, 70%; b, 62%; c, 61%; d, 59%

а, 16%; b, 7%; c, 5%; d, 42%а, 78%; b, 88%; c, 51%; d, 31%

Условия: 0.37 ммоль дикетона, 0.56 ммоль NBS(NIS);а. MW (800 W), N2, 40 мин; б. 5.6 10-3 ммоль TFA, 5.6 10-3 ммоль TFAA, 1.48 ммоль AcONa, 20°С

+

+ +

207а_d (Hlg = Br)

207а_d (Hlg = I)

R = H (a), OMe (b), Cl (c), NO2 (d).

208а_d

208а_d

..

O OH

OH RBr Br

O O

OH RBr

O OH

OH RBr

HBr

H+

O

R

OH

HBr

O

O

R

BrO

H2O

207а_d

ляют высочайшую активность против P. aeruginosa, соедине-ние 206а высокоактивно про-тив В. subtilis, а очень высокой активностью против E. Coli. обладают соединения 206а, b.

Количественных данных в работе [144] не приводится. В работе [145] представлены результаты деталь-

ного изучения бромирования и иодирования N-бром-

(иод)сукцинимидами (NBS, NIS) арил-1,3-дикето-нов со стирильным фрагментом. Удалось подобрать условия (а, б), подходящие для получения (Е)-3-бром(иод)-2-стирил-4Н-хромен-4-онов 207 в резуль-тате внутримолекулярной in situ циклизации интер-медиатов – продуктов галогенирования исходных дикетонов. В качестве побочных продуктов реак-ции образуются хромены 208 и 3,6-дииодхромены. (схема 135).

Схема 135


Простой эффективный one-pot синтез производных 12-арил-8,9,10,12-тетрагидробензоксантен-11-она 209 основан на взаимодействии альдегидов (почти исключительно ароматических) с β-нафтолом и ди-

медоном [146]. Реакция катализируется тиамингидро-хлоридом (В1) и протекает в водной мицеллярной среде (схема 136).

OHR

O

H

OOO

R

O

+ +n

n

В1, 5 мол%

Катионный ПАВ_H2O,20°С

209n = 1, 18 соединений, выходы 78_92%n = 2, 2 соединения, выходы 90_91%

N

NH3C

N

NH2

S

H3C OH

ClHCl

n = 2, R = 4-ClC6H4, 3,4-Me2C6H3.209, n = 1, R = Ph, 4-MeO(Me, Cl, HO, NO2)C6H4, 2-MeO(Cl, NO2)C6H4, 3-HO(NO2)C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 2-HO-3-MeO(EtO)C6H3, 2-HO-5-NO2C6H3, PhCH=CH, Me2CH, Me3C;

Катионный ПАВ __ цетилтриметил_

аммоний бромид

Катализатор _ тиамингидрохлорид (В1)

_.

R

O

O

HO

O

On n

O

O n

R

OH

OHO

O

R

O

R

OHR OH

OH

n

O OH

O

R

n

O

O

R

n

OO

O OH

H

а б

В1

H2O

n n

n = 0, 1209

+

В1

O

OR

n+O H

H

Гидрофобная часть

Гидрофильная часть_ Катионный ПАВ

O

O n

OH

R

OH

Гидрофильная часть

В1

Гидрофобная часть

209

В1

20°С 20°С

Схема 136

5*


1,3-Диарилпропан-1,3-дионы, один из арильных заместителей которых содержит в орто-положении атом галогена (I, Br), были использованы в качестве исходных веществ в синтезе 3-замещенных изокума-ринов 210–212 [147]. Реакцию проводили при 110°С в толуоле в присутствии CuI (катализатор, 10 мол%), 2-пиколиновой кислоты (L) (лиганд, 20 мол%) и

основания K2CO3 (200 мол%). Было получено 22 производных изокумарина 210–212 (12 с выходами 80–98% и 10 с выходами 61–79%).

Механизм включает каскадную последователь-ность реакций – внутримолекулярное С-арилирова-ние по типу реакции Ульмана и перегруппировку (схема 137).

O

Ph

O

I

O

Ph

O

ICuL2 O

Ph

O

CO

Ph

OO

O

Ph

CuI/2L

HI CuI/2L

Схема 137

R1

X

O

R2

O

R3O

O

R2

R3

R1

210

1 234

56

78

R1 = R3 = H, R2 = Ph, 4-MeO(Me, F, NO2, PhO)C6H4, 3-ClC6H4, 2-Me(I)C6H4, нафталин-2-ил, бензодиоксолил;R1 = H, R3 = Me, R2 = Ph; R2 = Ph, R3 = H, R1 = 7-F (Cl, MeO), 6-Cl (F), 5-Me, 6,7-(MeO)2.

O

O

Ph

O

O

Ph

O

O

211 212

; ;

3-R-5-Нитроизокумарины 213 и аналоги 5-амино-изохинолин-1-она (5-AIQ), водорастворимого инги-битора поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 (PARP-1)

получены из β-дикетонов с использованием one-pot тандемных реакций Хартли (Hurtley)–ретро-Кляй-зена и циклизации [148] (схема 138).

O

O

RNO2

R

O

R

OCOOH

BrNO2

Me

O

R'

OO

O

R'NO2

O

O

NO2

+

213213

R' = Ph, 4-Me(MeO, Cl, CF3)C6H4, тиофен-2-ил, C5H11.

R = Me, Et, C5H11, Me2CHCH2, Ph, PhCH2, 4-MeOC6H4


Условия реакций: Cu (порошок), t-BuOK, t-BuOH, нагревание.

7 соединений,выходы 4% (для R' = Ph, C5H11)

и 15_33% для остальных.

Схема 138

В реакциях с несимметричными дикетонами при получении соединений 213 вторым продуктом реакции является 3-метил-5-нитроизокумарин 213 (R' = Me), в случае метилфенилдикетона его количество вдвое превышает количество 3-фенилпроизводного 213 (R' = Ph) (8 и 4% соответственно), в остальных слу-чаях выход соединения 213 (R = Me) 3–6%.

5-Нитроизокумарины 213 легко превращаются в

соответствующие 5-нитроизохинолин-1-оны 214 в реакции с аммиаком (а); последующее восстановле-ние нитрогруппы (б) приводит к 5-аминохинолин-1-онам 215 (схема 139).

Одиннадцать водорастворимых гидрохлоридов 3-замещенных 5-аминоизохинолин-1-онов 215, полу-чен-ных в работе [148], были изучены в качестве in vitro ингибиторов человеческой (PARPs-1) и

O

O

RNO2

N

O

RNO2

H N

O

RNH2

Ha б

213 214 21511 соединений,выходы 27_89%

R = Me, Et, C5H11, Me2CHCH2, Ph, PhCH2, 4-Me(MeO, Cl, CF3)C6H4, тиофен-2-ил.


Условия реакций: а. NH3, MeO(CH2)2OH, Δ; б. SnCl2, EtOH или H2, Pd/C, EtOH, водн. HCl.


Схема 139

мышиной (PARPs-2) поли(АДФ-рибоза)полимеразы. Эталон сравнения – 3H-5-аминоизохинолин-1-он, не-замещенный в положении 3, проявляющий сильную терапевтическую активность на моделях in vivo ши-рокого круга заболеваний. Его IC50 1.6±0.25 мкмоль/л для PARPs-1. Все изученные соединения, кроме двух (R = тиофен-2-ил и бензил), обнаружили ак-тивность бóльшую, чем у 3-незамещенного соеди-нения. Максимальный эффект проявило соединение 215 (R = Me), для него IC50 0.23±0.05 мкмоль/л, для остальных соединений IC50 от 1.17 до 0.32 мкмоль/л.

В качестве ингибиторов PARPs-2 были изучены семь соединений 215 (кроме R = C5H11, Me2CHCH2, PhCH2, тиофен-2-ил), их активность (IC50 от 0.12±0.03 до 0.83±0.10 мкмоль/л) также оказалась выше, чем активность 3-H-5-AIQ.

Из ацетил- и бензоилацетона и диарилметанов получены производные изокумарина 216 [149]. Ди-кетоны вводили в реакцию с замещёнными 2-иод- N-фенилбензамидами (в трех случаях с 2-Cl и 2-Br-производными) в присутствии Cs2CO3 и СuI в ДМСО при 100°С (схема 140).

R3

I

O

NH

R4

+R1

O

R2

O O

O

R'R

HN

O

R'


побочныйпродуктреакции

+

R4 = Ph, R3 = H; 5-Me, MeO, NO2, Cl;

OO

R3 = H, R4 = Me, CH2Ph, Ph, 4-NO2C6H4.R1 = R2 = Me, Ph, 4-Me(MeO)C6H4;

;R1R2 =R1 = Me, R2 = Ph; , 5,6-(MeO)2,4-F (Cl), 3,5-Br2, 4,5-(MeO)2;(CH2)3

I

O

NH

Ph

O O

CuI NO Ph

H

CuI

O

OPhNH

O

NO Ph

CuI

O

O

O

O

Cu

N

O

O

OI

Cu

N

O

OO

Ph

O

ON

O

O

O N

O

Ph

O O

Ph

Ph

Cu

основание

Cu

_I

216

Схема 140

R, R' = ?


Аналогичные условия реакций были использованы и для получения конденсированных ароматических систем – производных пиранохинолинона 217 и

5-фенил-3,4-дигидрофенантридин-1,6(2Н,5Н)-диона 218 (схема 141).

N

O

NH

Ph

Cl+

O O

N

O

O

RR

I

O

NH

O O N

O

O

+

CuI, Cs2CO3, ДМСО

CuI, Cs2CO3, ДМСО

2174 соединения, 60_75%

218, 45%

+

HN

ON2, 100°C

N2, 100°C

Схема 141

3.6. β-Дикетоны в синтезе полигетероциклических систем с различными двумя или более гетероатомами

Удобный способ получения производных бензо-

тиазола 219 и бензимидазола 220 конденсацией 2-аминотиофенолов (и ароматических орто-диами-нов) с β-дикетонами в присутствии п-толуолсульфо-кислоты был предложен в работе [150].

Результатом реакции несимметричного дикетона MeC(O)CH2C(O)Ph с 2-аминотиофенолом является соединение 219 (X = S, R1 = H, R2 =Me, 75%), а с

о-фенилендиамином – соединение 220 (X = NH, R1 = 4-Cl, R2 = Me, 72%). Трехкомпонентая реакция 2-аминобензотиазола, 3-гидроксибензальдегида и ацетилацетона при 60°С в отсутствие растворителя с выходом 60% приводит к производному 10аH-бензо[4,5][1,3]триазоло[3,2-а]пиримидина 221 [151] (схема 142).

Поликонденсированные гетероциклические сис-темы 222 с фрагментами полизамещенного пиррола и изокумарина были получены в результате one-pot взаимодействия многокомпонентных смесей (аце-тилацетон, нингидрин, первичный амин) с исполь-

NH2

XH R2 R2

O O

X

NR2R1R1 5 мол% TsOH·H2O

без растворителя,или CH3CN, 20_80°С

+

219, X = S, R1 = H, 4-Cl, R2 = Me, Et, Pr, Ph; 10 соединений, выходы 51_92%.220, X = NH, R1 = H, 4-Cl, Me, MeO, NO2, R2 = Me, Et, Pr, Ph, 13 соединений, выходы 49_95%.

219, 220

HO

+Me Me

O O Me Me

O O

S

NNH2

HO+

Me Me

O O

HON

S

NH2

Me Me

O O

HON

S

NH

S

NN

OMe

Me

OH

221

O H

Схема 142


зованием в качестве катализатора серной кислоты, нанесенной на силикагель (silica sulfuric acid, SSA), в отсутствие растворителя [152] (схема 143).

Предложенный метод прост по выполнению и выделению продуктов реакции, предполагает ис-пользование доступных и нетоксичных реагентов,

дешевого катализатора, который может быть реге-нерирован и использован неоднократно.

Разработан эффективный one-pot способ полу-чения 9-(1Н-индол-3-ил)ксантен-4(9Н)-онов 223 в результате трехкомпонентного взаимодействия ди-медона с R2-2-гидроксибензальдегидами и с R1-ин-

O O+

O

O

OHOH

H2O1 мин

O

O

HOOH

Me

Me

O RNH2, SSA

65°C, 60 мин

O

N

O

Me

O

R Me


222

R = Ph, 2-Cl(MeO)C6H4, 3-Cl(OH, NO2)C6H4, 4-Cl(MeO, Br, NO2)C6H4, Pr, PhCH2.

O

Me

MeO

OOH

OH

H

OS OOO

SSA

OSO3HHO3SO

HOS OOO

SSA

OSO3HHO3SO

O

Me

MeO

OOH

NH

RH

O

O

Me

Me

OOH

HOS OOO

SSA

OSO3HHO3SO

O

Me

MeO

O

HNR

OH

HOS OOO

SSA

OSO3HHO3SO

O

NHR O Me

H

Me

O

O

HO3SO

SSA

OHO3SOS

OHO

O

O

NRMeHO

O

MeH

O

O

O

O

Me

MeON

H

R

O

SSA

OSO3HHO3SOSO

OO

H

O

N

O

O

Me

MeR

222

NHR

_H+

_H+

Схема 143


долами [153]. Реакцию проводили в водной среде в присутствии анионного поверхностно-активного вещества – натрийдодецилсульфита (SDS), взятого в количестве большем, чем его мицеллярная кон-центрация (2 мл Н2О, 0.08 ммоль SDS). Катализатор

реакции – L-пролин (10 мол%) (схема 144). Вы-бранные условия обеспечивали максимальный вы-ход (86–96%) продуктов реакции. Использование вместо индольной компоненты диметиланилина привело к образованию ксантенов 224.

NH

R1

+

R2

O H

OHO O

O

O

NHR1

R2

+

223

SDS (H2O)L-пролин

R1 = H, 2-Me; 2-Ph, NCH3; R2 = H, 4-Me, 4-MeO, 4-Cl, 4-Cl-3-Me.

O

OR

N224, R = H, OMe, 92_96%

;

NH

HO2C

O

O

H2OO

N

CO2H

OH

H

O

O

N

O2C

OH

OH

O

N

O2C

OH2

OH

H2O

O

N

O2C

OH

H+

NH

O

N

O2C

OH

NH

O

O

NH

223

Схема 144

Поликомпонентную реакцию 4-метилбензотиазол-2-амина, изатина и β-дикарбонильных соединений (в том числе дикетонов) применили для получения разнообразных спирогетероциклов с конденсиро-ванными гетероциклическим системами 225–227 [154]. В качестве исходных были использованы коммерчески доступные циклические β-дикарбо-нильные соединения: 1,3-диметилбарбитуровая ки-слота, димедон, 4-гидроксикумарин и 4-гидрокси- 6-метилпиран-2-он. Реакции проводили в водной среде с использованием в качестве кислотного ката-лизатора и сорастворителя ионной жидкости SFIL [mim(CH2)4SO3H][HSO4], где mim – N-метилимид-азол-3-ил). Выходы продуктов реакции достигали 89–94%. В качестве модельной была изучена реакция

4-метилбензотиазол-2-амина, изатина, 1,3-диметил-барбитуровой кислоты и димедона; максимальный выход 10-(4-метилбензотиазол-2-ил)спиро[(1,3-ди-метилпиримидино)[4,5-b]хинолин-5,3'-индолин]-тетраона 225 (93%) достигается при 80°С и соотно-шении SFIL–H2O 1:2. Аналогично были получены соединения 226, 227 (схема 145).

Каскадная реакция β-дикетонов с бензиламином в присутствии тетрабутиламмоний иодида (Bu4NI) в качестве катализатора и водного 70%-ного трет-бутилгидропероксида в воде в качестве окислителя при 40°С в AcOEt приводит к образованию произ-водных оксазола 228 [155]. Каскадное образование связей C–N и С–О происходит благодаря активации связей Csp3–H (схема 146).

N N

O O

O

NHO

O

NH

ON

O

O

O

O

O

O

N

N

O

O

Me

O

HSO3-IL

+S

NNH2

Me

_H2O

HSO3-IL

IL-SO3H

IL-SO3H NN SO3H (ионная жидкость SFIL)

Me Me

Me Me

Me

HN

O

MeN

N OO

O

Me

O

HN

O

225

225, R1 = Me, R2 = R3 = R4 = H.3 соединения,выходы 91_93%

MeN

N NO

O

Me

O

N S

R1

HN

O

R4

R3R2

R1 = R2 = R4 = H, Me; R3 = H, Me, Br

O

N

OO

N S

R1

HN

O

R4

R3R2


O

N

OO

N S

R1

HN

O

R4

R3R2



Схема 145

R

O

R'

O+

NH2

R'

ON

OPh

RR = R' = Me, PhR = Me, R' = Ph 228, выходы 40_61%

t-BuOOH_t-BuOH

[Bu4N]+[IO]t-BuOOH_t-BuOH

[Bu4N]+[IO2]

Me

O

OEt

O BnNH2

Me

HN

OEt

OBn

Me

N

OEt

OBn

IHO ONBu4

BnNH2

H2O[Bu4N]+[IO]

Me

N

OEt

OBn

NHPh

Me

N

OEt

OBn

NPh

[O] H2OHO

Me

OEt

O

N

Ph

нуклеофильноеприсоединение

HN

OPh

Me

COOEt [O] N

OPh

Me

COOEt

Bu4NI

228

__

_

Схема 146


Исходным веществом для синтеза гетероцикли-ческих систем самого разного строения был выбран β-дикетон с фрагментом пиридазина – 4-ацетил-5,6-дифенилпиридазин-2(2Н)-он 229 [156]. Из соеди-нения 229 и этилацетата в условиях конденсации

Кляйзена (Na, CH3COONa, кипячение) получен 1-(3-оксо-5,6-дифенил-2Н-пиридазин-4-ил)бутан-1,3-дион 230 (выход 83%). Возможности использования этого дикетона в синтезе сложных полицикличе-ских систем представлены на схеме 147.

NNH

O

PhPh

O O

230

конц

. H 2SO 4

NN O

O

Me

PhPh

89 %

R CH

O

EtOH(кат.)конц. HCl

NN O

O

R

PhPh

R = PhCH=CH, 57%;O H

C CH

Me, 86%

POCl3N

N

PhPh

Cl

O

OCH2H

POCl3PCl5

NN

Cl

Cl

PhPh

67%

BrNNCl

NN

NN

H

O

NN

H

O

Br

Br

PhPh

63%

NNH

O

PhPh

NN

S

Me

NCMe

NO2

62% HSCH2COOH,C6H6, Δ

NNH

O

PhPh

NN

O

Me

N S

Me

O

63%

RNHNH2,N

NH

O

PhPh

NNR

Me

R = H, 88 %; Ph, 72 %

NH2OH,

EtOH,

EtOH,Et3N

NNH

O

PhPh

ONMe

87%

CH2CONH2,CN

NNH

NH

ONC

Me

O

PhPh

83%N

NH

NHN

O

Me

O

PhPh

X = S, 69%; NH, 67%

CX

H2N NH2,EtOH, Δ

Δ

H2NC

NH

SN

CMe

NO2

EtOH,Et3N

O2N

_HCl NN

O

O

PhPh

91%N

NH

O

PhPh

O

229

Na, AcONa, Δ

,

Схема 147

3-(3-Гидрокси-5,6-дифенил-2Н-пиридазин-4-ил)-3-оксопропаноат 231, полученный при взаимодей-ствии соединения 229 с диэтилкарбонатом в при-сутствии металлического натрия, использовали в синтезе производных 5H-пирано[2,3-c]пиридазин- 5-она 232 и 6,7-дигидро-5H-пиридазино[4’,5’:5,6]-пирано[2,1-с]пиридазин-5,6-диона 233 (схема 148).

На схеме 148 представлены также возможности использования соединений 234 и 235, полученных из β-дикетона 229 и 3-формил-6-хлорхроман-4-она, в синтезе сложных полициклических систем пред-ставлены ниже [156].

4.7. β-Дикетоны в синтезе S-содержащих гетероциклов

При написании данного обзора, к нашему удив-лению, данные об использовании β-дикетонов для получения S-содержащих гетероциклов практиче-ски отсутствовали. Лишь в работе [157] сообща-лось, что тетразамещенные тиофены образуются в результате one-pot синтеза из ацетилацетона при обработке последнего сероуглеродом в присутствии K2CO3 в ДМФА с последующим «поочередным» добавлением алкилбромида и бромида с активной группой CH2. Конструирование гетероцикла проис-

NNH

PhPh O

O

229

+EtO

COEt

O Na

NN

PhPh O

O

OEt

O

Na

Ac2O

NN

PhPh

O

OEt

O

O Me

O

NN O

PhPh

OCOOEt

Me232, 81%

BrNNCl N

N O

PhPh

OCOOEt

CH

N NH

Br

NN O

NN Br

O OPhPh

233, 55%

231, 56%

NNH

PhPh O

O+

O

H

O OCl

EtOH, NH

NaOEt,

NNH

PhPh

O

O

O

ClO

NH

EtOHN

N O

O

ClO

PhPh

O

229

234, 87% 235, 55%

Δ

, Δ

NN O

N

N

NHX

PhPh

OCl

OH

X = H, 51%; CN, 71%.

H2NCNHXNH

234N2H4·H2ONH2OH

NHN

O

O

NNH O

PhPh

ON

O

O

NNH O

PhPh

NN O

PhPh

OCl

OH

NN

CONH2

H2NNHCONH2

NN O

PhPh

OCl

OH

NHN

NN O

PhPh

OCl

OH

ON

235235

N2H4·H2ONH2OH

67%

83%84%


Схема 148

ходит за счет внутримолекулярной циклизации с последующей модификацией. Выход продуктов реакции 86–89%. От последовательности прибавле-ния реагентов зависит замещение в положениях 2, 5 тиофенового кольца (схема 149).

При введении в реакцию с CS2 и этилбромацета-том ацетил- и бензоилацетона и 6 экв K2CO3 в при-сутствии тетрабутиламмоний бромида получены конденсированные тиено[2,3-b]тиофены 236 с очень высокими выходами [158].


O OO O O O

O O

S

O

SRR'

S S RS S

RS S R'

K2CO3, ДМФА

CS2, 20°C

RBr, 1 экв R'CH2Br, 1 экв

K2CO3_H2O

R = Et, PhCH2; R' = COOEt, COPh

O

R

O

R = Me, Ph

1. K2CO3(H2O)_Bu4NBr2. CS23. BrCH2COOEt

SSEtOOC COOEt

Me R

236, 90_91%

Схема 149

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 15-03-05381).

Список литературы

1. Kel’in A.V. Curr. Org. Chem. 2003, 7 (16), 1691. 2. Kel’in A.V. Maioli A. Curr. Org. Chem. 2003, 7 (18), 1855. 3. Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Худина О.Г., Салоутин В.И.,

Чупахин О.Н. Усп. хим. 2010, 79, 33. 4. Исакова В.Г. Хлебникова Т.С., Лахвич Ф.А. Усп. хим. 2010,

79, 929. 5. Золотарева Н.В., Семенов В.В. Усп. хим. 2013, 82, 964. 6. Bonne D., Coquerel Y., Constantieux T., Rodriguez J. Tetra-

hedron: Asymmetry. 2010, 21, 1085. 7. Colombo M., Peretto I. Drug Discovery Today. 2008, 13, 677. 8. Hulme C., Gore V. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 51. 9. Simon C., Rodriquez T. J. Org. Chem. 2004, 24, 4957. 10. Wang D.-J., Xu B.-P., Wei X.-H., Zheng J. J. Fluorine Chem.

2012, 140, 49. 11. Zаwadiak J., Mrzyczek M., Piotrowsky T. Eur. J. Chem. 2011,

2, 289. 12. Wang D.-J., Kang Y.-F., Xu B.-P., Zheng J., Wei X.-H.

Spectrochim. Acta. A: Mol. Biomol. Spectr. 2013, 104, 419. 13. Hui Y.-Y., Shu H.-M., Hu H.-M., Song J., Yao H.-L., Yang X.-L.,

Wu Q.-R., Yang M.-L., Xue G.-L. Inorg. Chim. Acta. 2010, 363, 3238.

14. Wang H., He P., Yan H., Shi J., Gong M. Inorg. Chem. Commun. 2011, 14, 1183.

15. Zhang Z., Tang R. J. Mol. Struct. 2012, 1010, 116. 16. Lim D., Fang F., Zhou G., Coltart D. M. Org. Lett. 2007, 9, 4139. 17. Heler S.T., Natarajan S.R. Org. Lett. 2006, 8, 2675. 18. Shen Z., Li B., Wang L., Zhang Y. Tetrahedron Lett. 2005, 46,

8785. 19. Elliot M.C., Wordingham S.V. Synthesis. 2006, 1162. 20. Katritzky A.R., Pastor A. J. Org. Chem. 2000, 65, 3679.

21. Katritzky A.R., Pastor A., Voronkov M., Tymoshenko D. J. Comb. Chem. 2001, 3, 167.

22. Katritzky A.R., Meher N.K., Singh S.K. J. Org. Chem. 2005, 70, 7792.

23. Ким Д.К., Шокова Е.А., Тафеенко В.А., Ковалев В.В. ЖОрХ. 2014, 50, 479.

24. Kim J.K., Shokova E., Tafeenko V., Kovalev V. Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 2270.

25. Wiles C., Watts P., Haswell S. J., Pombo-Villar E. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2945.

26. Wiles C., Watts P., Haswell S.J., Pombo-Villar E. Chem. Commun. 2002, 1034.

27. McCreedy T. Anal. Chim. Acta. 2001, 427, 39. 28. Christensen P.D., Johnson S.W.P., McCreedy T., Skelton V.,

Wilson N.G. Anal. Commun. 1998, 35, 341. 29. Iida A., Osada J., Nagase R., Misaki T., Tanabe Y. Org. Lett.

2007, 9, 1859. 30. Katritzky A.R., Wang Z., Wang M., Wilkerson C.R., Hall C.D.,

Akmedov N.G. J. Org. Chem. 2004, 69, 6617. 31. Zhou G., Lim D., Coltart D.M. Org. Lett. 2008, 10, 3809. 32. Štefane B. Org. Lett. 2010, 12, 2900. 33. Sato K., Yamazoe S., Yamamoto R., Ohata S., Tarui A., Omote M.,

Kumadaki I., Ando A. Org. Lett. 2008, 10, 2405. 34. Park J.B., Ko S.H., Hong W.P., Lee K.-J. Bull. Korean Chem.

Soc. 2004, 25, 927. 35. Cordon S., Dupre D., Falgayrac G., Nedelec J.Y. Eur. J. Org.

Chem. 2002, 105. 36. Fukuyama T., Doi T., Minamino S., Omura S., Ryu I. Angew.

Chem., Int. Ed. 2007, 46, 5559. 37. Sada M., Matsubara S.A Org. Lett. 2010, 12, 2900. 38. Hashmi A.S.K., Wang T., Shi S., Rudolph M. J. Org. Chem.

2012, 77, 7761. 39. Korsager S., Nielsen D.U., Taaning R.H., Lindhardt A.T.,

Skrydstrup T. Chem. Eur. J. 2013, 19, 17687. 40. Hermange P., Lindhardt A.T., Taaning R.H., Bjerglund K.,

Lupp D., Skrydstrup T. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6061.


41. Zhang J., Yang N., Yang L. Molecules. 2012, 17, 6415. 42. Bartlett S.L., Beaudry C.M. J. Org. Chem. 2011, 76, 9852. 43. Sanz R., Miguel D., Martínez A., Álvarez-Gutiérrez J.M.,

Rodríguez F. Org. Lett. 2007, 9, 2027. 44. Xia F., Zhao Z.L., Liu P.N. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2828. 45. Kumari N., Yadav P., Joshi Y.C. Chem. Sci Trans. 2013, 2, 81. 46. Sanz R., Miguel D., Martínez A., Álvarez-Gutiérrez J.M.,

Rodríguez F. Org. Lett. 2007, 9, 727. 47. Kumar B.P., Amrita G. Int. J. Res. Chem. Environ. 2012, 2,

167. 48. Basu P.K., Gonzáles A., López C., Font-Bardía V., Cavlet T.

J. Organometal. Chem. 2009, 694, 3633. 49. Gan X.-X., Tan R.-Y., Song H.-b., Zhao X.-M., Tang L.-F.

J. Coord. Chem. 2006, 59, 783. 50. Xu H.-Y., Wang S.-Y., Jiang R., Xu X.-P., Chu X.-Q., Ji S.-J.

Tetrahedron. 2012, 68, 8340. 51. Borduas N., Powell D.A. J. Org. Chem. 2008, 73, 7822. 52. Cheng D., Bao W. J. Org. Chem. 2008, 73, 6881. 53. Ohtsuka Y., Uraguchi D., Yamamoto K., Tokuhisa K.,

Yamakawa T. Tetrahedron. 2012, 68, 2636. 54. Турмасова А.А., Спесивая Е.С., Коншина Дж.Н., Коншин

В.В. Изв. АН. Сер. хим. 2012, 1717. 55. Турмасова А.А., Коншин В.В., Коншина Дж.Н. ЖОХ. 2014,

84, 1075. 56. Хуснутдинов Р.И., Кислицына К.С., Чаднева Н.А. ЖОрХ.

2014, 50, 1427. 57. Бутов Г.М., Мохов В.М., Паршин Г.Ю., Кунаев Р.У., Шеве-

лев С.А., Далингер И.Л., Вацадзе И.А. ЖОрХ. 2008, 44, 1171. 58. Хлебникова Т.С., Пивень Ю.А., Исакова В.Г., Лахвич Ф.А.

ЖОрХ. 2012, 48, 1283. 59. Shen Q., Huang W., Wang J., Zhou X. Org. Lett. 2007, 9, 4491. 60. Nemati F., Heravi M.M., Rad R.S. Chin. J. Catal. 2012, 33,

1825. 61. Ouyang Y., Dong D., Yu H., Liang Y., Liu Q. Adv. Synth.

Catal. 2006, 348, 206. 62. Elinson M.N., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Chizhov A.O.,

Belyakov P.A., Barba F., Batanero B. Electrochim. Acta. 2010, 55, 2129.

63. Баева Л.А., Викташева Л.Ф., Фатыхов А.А., Ляпина Н.К. ЖОрХ. 2013, 49, 1300.

64. Gómez-Torres E., Alonso D.A., Gómez-Bengoa E., Nájera C. Org. Lett. 2011, 13, 6106.

65. Barkov A.Yu., Korotaev V.Yu., Sosnovskikh V.Ya. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6819.

66. Li H., He Z., Guo X., Li W., Zhao X., Li Z. Org. Lett. 2009, 11, 4176.

67. Kobayashi S., Gustafsson T., Shimizu Y., Kiyohara H., Matsubara R. Org. Lett. 2006, 8, 4923.

68. Endo K., Hatakeyama T., Nakamura M., Nakamura E. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5264.

69. Yoshikai N., Zhang S.-L., Yamagata K.-i., Tsuji H., Nakamura E. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4099.

70. Jiang H., Cheng Y., Zhang Y., Yu S. Org. Lett. 2013, 15, 4884. 71. Khan A.T., Ali M.A., Goswami P., Choudhury L.H. J. Org.

Chem. 2006, 71, 8961. 72. Kitamura T., Kuriki S., Morshed M.H., Hori Y. Org. Lett. 2011,

13, 2392. 73. Galligan M.J., Akula R., Ibrahim H. Org. Lett. 2014, 16, 600. 74. Yu J., Liu S.-S., Cui J., Hou X.-S., Zhang C. Org. Lett. 2012,

14, 832. 75. Zou L., Wang B., Mu H., Zhang H., Song Y., Qu J. Org. Lett.

2013, 15, 3106. 76. Mahmudova K.T., Maharramov A.M., Aliyeva R.A., Aliyev

I.A., Askerov R.K., Batmaza R., Kopylovicha M.N., Pombeiroa A.J.L. J. Photochem. Photobiol. A: Chem. 2011, 219, 159.

77. Singh Sh., Joshi Y.C. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2012, 5, 445. 78. Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Худина О.Г., Салоутин В.И.,

Чупахин О.Н. Изв. АН. Сер. хим. 2004, 2478. 79. Zolfigol M.A. Molecules. 2001, 6, 694. 80. Krishnakumar K.L., Paul M. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2013, 4,

1154. 81. Elavarasan S., Bhakiaraj D., Chellakili B., Elavarasan T.,

Gopalakrishnan M. Spectrochim. Acta. A: Mol. Biomol. Spectr. 2012, 97, 717.

82. Ferrari E., Pignedoli F., Imbriano C., Marverti G., Basile V., Venturi E., Saladini M. J. Med. Chem. 2011, 54, 8066.

83. Huang L., Cheng K., Yao B., Xie Y., Zhang Y. J. Org. Chem. 2011, 76, 5732.

84. Stergiou A., Bariotaki A., Kalaitzakis D., Smonou I. J. Org. Chem. 2013, 78, 7268.

85. Zhang C., Feng P., Jiao N. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 15257. 86. Dong D., Ouyang Y., Yu H., Liu Q., Liu J., Wang M., Zhu J. J.

Org. Chem. 2005, 70, 4535. 87. Zharkova G.I., Stabnikov P.A., Baidina I.A., Smolentsev A.I.,

Tkachev S.V. Polyhedron. 2009, 28, 2307. 88. Eshghi H., Seyedi S.M., Safaei E., Vakili M., Farhadipour A.,

Bayat-Mokhtari M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2012, 430. 89. Specklin S., Bertus P., Weibel J.-M., Pale P.A. J. Org. Chem.

2008, 73, 7845. 90. Rahn T., Nguyen V.T.H., Dang T.H.T., Ahmed Z., Methling K.,

Lalk M., Fischer C., Spannenberg A., Langer P. J. Org. Chem. 2007, 72, 1957.

91. Xue S., Li L.-Z., Liu Y.-K., Guo Q.-X. J. Org. Chem. 2006, 71, 215.

92. Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Слепухин П.А., Кажева О.Н., Шилов Г.В., Дьяченко О.А., Салоутин В.И. ЖОрХ. 2007, 43, 1787.

93. Magano J., Farrand D., Haase J.P., Lovdahl M., Maloney M.T., Pozzo M.J., Teixeira J.J., Whritenour D.C., Rizzo J., Tumelty D., Bhat A., Bradshaw C. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1385.

94. Doppalapudi V.R., Tryder N., Li L., Aja T., Griffith D., Liao F., Roxas G., Ramprasad M.P., Bradshaw C., Barbas C.F. III. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 501.


95. Kuninobu Y., Nishi M., Kawata A., Takata H., Hanatani Y., Salprima Y.S., Iwai A., Takai K. J. Org. Chem. 2010, 75, 334.

96. Weng. S.-S., Ke C.-S., Chen F.-K., Lyu Y.-F., Lin G.-Y. Tetrahedron. 2011, 67, 1640.

97. Nakano K., Nakayachi T., Yasumoto E., Morshed S.R.M.D., Hashimoto K., Kikuchi H., Nishikawa H., Sugiyama K., Amano O., Kawase M., Sakagami H. Anticancer Res. 2004, 24, 711.

98. Korde N.S., Gaikwad S.T., Khade B.C., Rajbhoj A.S. Chem. Sci. Trans. 2013, 2, 407.

99. Vaidya S.R., Shelke V.A., Jadhav S.M., Shankarwar S.G., Chondhekar T.K. Arch. Appl. Sci. Res. 2012, 4, 1839.

100. Козлов Н.Г., Бондарев С.Л., Жихарко Ю.Д., Кнюкшто В.Н., Басалаева Л.И. ЖОрХ. 2012, 48, 1455.

101. Chen Q., Li L., Bai L., Hu H., Li J., Liang Q., Ling J. Hydro-metallurgy. 2011, 105, 201.

102. Verma P.N., Sheikh J.I., Juneja H.D. World Appl. Sci. J. 2011, 14, 1154.

103. Манаев А.В., Тамбов К.В., Травень В.Ф. ЖОрХ. 2008, 44, 1064. 104. Babinski D.J., Aguilar H.R., Still R., Frantz D.E. J. Org.

Chem. 2011, 76, 5915. 105. Lee B., Kang P., Lee K.H., Cho J., Nam W., Lee K.W.,

Hur N.H. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1384. 106. Wang D.-J., Fan L., Zheng C.-Y., Fang Z.-D. J. Fluor. Chem.

2010, 131, 584. 107. Wang D.-J., Zheng Ch.-Y., Fan L. J. Mol. Struct. 2009, 938,

311. 108. Gosselin F., O’Shea P.D., Webster R.A., Reamer R.A., Tillyer

R.D., Grabowski E.J.J. Synlett. 2006, 3267. 109. Polshettiwar V., Varma R.S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 397. 110. Vaddula B.R., Varma R.S., Leazer J. Tetrahedron Lett. 2013,

54, 1538. 111. Sareen V., Khatri V., Jain P. Heterocyclic Letters. 2011, 1,

112. 112. Sharma K., Sareen V., Kharti V. Indian J. Heterocyclic Chem.

2005, 15, 47. 113. Khudina O.G., Shchegol’kov E.V., Burgart Ya.V., Kodess

M.I., Kazheva O.N., Chekhlov A.N., Shilov G.V., Dyachenko O.A., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. J. Fluor. Chem. 2005, 126, 1230.

114. Rosa F.A., Machado P., Vargas P.S., Bonacorso H.G., Zanatta N., Martins M.A.P. Synlett. 2008, 1673.

115. Sadek K.U., Mekheimer R.A., Mohamed T.M., Moustafa M.S., Elnagdi M.H. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 18.

116. Петров А.А., Касаточкин А.Н., Емелина Е.Е. ЖОрХ. 2012, 48, 1113.

117. Shaaban M.R. J. Fluor. Chem. 2008, 129, 1156. 118. Путилова Е.С., Крышталь Г.В., Жданкина Г.М., Троицкий

Н.А., Злотин С.Г. ЖОрХ. 2005, 41, 524. 119. Путилова Е.С., Троицкий Н.А., Злотин С.Г., Худина О.Г.,

Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. ЖОрХ. 2006, 42, 1407.

120. Путилова Е.С., Троицкий Н.А., Злотин С.Г. Изв. АН. Сер. хим. 2005, 1199.

121. Konkala K., Sabbavarapu N.M., Katla R., Durga N.Y.V., Reddy T.V.K., Devi B.L.A.P., Prasad R.B.N. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1968.

122. Patil S., Jadhav S.D., Mane S.Y. Int. J. Org. Chem. 2011, 1, 125.

123. Šterk D., Časar Z., Jukič M., Košmrlj J. Tetrahedron. 2012, 68, 2155.

124. Maiti S., Biswas S., Jana U. J. Org. Chem. 2010, 75, 1674. 125. Meshram H.M., Babu B.M., Kumar G.S., Thakur P.B.,

Bangade V.M. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2296. 126. Bhat S.I., Trivedi D.R. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5577. 127. Wang H.-Y., Shi D.-Q. ACS Comb. Sci. 2013, 15, 261. 128. Mahanta S.P., Panda P.K. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 890. 129. Nakhi A., Srinivas P.T.V.A., Rahman M.S., Kishore R.,

Seerapu G.P.K., Kumar K.L., Haldar D., Rao M.V. B., Pal M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1828.

130. Kidwai M., Chauhan R., Jahan A. Chin. Sci. Bull. 2012, 57, 2273.

131. Chen Y., Huang J., Hwang T.-L., Li T.J., Cui S., Chan J., Bio M. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3237.

132. Щегольков Е.В., Садчикова Е.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. ЖОрХ. 2009, 45, 586.

133. Haines N.R., VanZanten A.N., Cuneo A.A., Miller J.R., Andrews W.J., Carlson D.A., Harrington R.M., Kiefer A.M., Mason J.D., Pigza J.A., Murphree S.S. J. Org. Chem. 2011, 76, 8131.

134. He C., Guo S., Ke J., Hao J., Xu H., Chen H., Lei A. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5766.

135. Liu W., Jiang H., Zhang M., Qi C. J. Org. Chem. 2010, 75, 966.

136. Mothe S.R., Lauw S.J.L., Kothandaraman P., Chan P.W.H. J. Org. Chem. 2012, 77, 6937.

137. Albrecht Ł., Ransborg L.K., Gschwend B., Jørgensen K.A. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17886.

138. Dhiman S., Ramasastry S.S.V. J. Org. Chem. 2013, 78, 10427. 139. Rong Z.-Q., Jia M.-Q., You S.-L. Org. Lett. 2011, 13, 4080. 140. Wang G., Chen X., Miao G., Yao W., Ma C. J. Org. Chem.

2013, 78, 6223. 141. Nair D.K., Mobin S.M., Namboothiri I.N.N. Tetrahedron Lett.

2012, 53, 3349. 142. Rao L.C., Meshram H.M., Kumar N.S., Rao N.N., Jagadeesh

babu N. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 1127. 143. Xi M.-Y., Sun Z.-Y., Sun H.-P., Jia J.-M., Jiang Z.-Y., Tao L.,

Ye M., Yang X., Wang Y.-J., Xue X., Huang J.-J., Gao Y., Guo X.-K., Zhang S.-L., Yang Y.-R., Guo Q.-L., Hu R., You Q.-D. Eur. J. Med. Chem. 2013, 66, 364.

144. Sukhen S., Jayaveera K.N. Int. Res. J. Pharm. 2012, 3, 193. 145. Ferreira J.P.A., Silva V.L.M., Elguero J., Silva A.M.S.

Tetrahedron. 2013, 69, 9701.


146. Fatma S., Singh P.K., Shireen P.A., Singh M., Singh J., Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6732.

147. Ge Z.-Y., Fei X.-D., Tang T., Zhu Y.-M., Shen J.-K. J. Org. Chem. 2012, 77, 5736.

148. Woon E.C.Y., Sunderland P.T., Paine H.A., Lloyd M.D., Thompson A.S., Threadgill M.D. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5218.

149. Kavala V., Wang C.-C., Barange D.K., Kuo C.-W., Lei P.-M., Yao C.-F. J. Org. Chem. 2012, 77, 5022.

150. Mayo M.S., Yu X., Zhou X., Feng X., Yamamoto Y., Bao M. Org. Lett. 2014, 16, 764.

151. Chadegani F., Darviche F., Balalaie S. Int. J. Org. Chem. 2012, 2, 31.

152. Pathak S., Debnath K., Pramanik Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2344.

153. Ganguly N.C., Roy S., Mondal P., Saha R. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 7067.

154. Kumar M., Sharma K., Arya A. K. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4604.

155. Xie J., Jiang H., Cheng Y., Zhu C. Chem. Commun. 2012, 48, 979. 156. Abdel-Megid M., Gabr Y., Awas M.A.A., Abdel-Fatah N.M.

ХГС. 2009, 1684. 157. Wang Y., Huang J., Chai Y., Liu Q., Liang Y., Dong D.

J. Comb. Chem. 2008, 10, 511. 158. Wang Y., Dong D., Yang Y., Huang J., Ouyang Y., Liu Q.

Tetrahedron. 2007, 63, 2724.

_______

[1–5]. 10–15 . 1,3- - msu...Журнал органической химии. 2015. Т. 51....

Documents