Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal

metabolizma hastalıklarıProf. Dr. Ahmet AYDINİÜ Cerrahpaşa Tıp Fak.

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABDMetabolizma ve Beslenme Bilim Dalı

Ön madde

GEN

Ürün Enzim

Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları

hızlandırırlar

Koenzim

Ön madde

GEN DEFEKTİ

ÜrünEnzim defekti

Ürünyetersizli

ği

Toksik madde-

lerin birikimi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi

Koenzim

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının

sınıflaması 1) Entoksikasyon tipi küçük molekül

hastalığı Akut ve/veya kronik2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül

hastalığı Akut ve/veya kronik3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik

1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı

• Amino asidopatiler (MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi)

• Organik asidemiler (piruvik, izovalerik,

metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği)

• Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb)

• Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)

Klinik bulgular • kusma• dispne• letarji • koma • karaciğer yetersizliği

Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.

Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı

2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı

• Glükoneogenez defektleri (G-6-Paz, PC, F-1, 6-diP, PEP karboksikinaz yetersizlikleri)

• Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI)

• Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV)

• Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları)

• Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)

Klinik bulgular• Hipotoni• Miyopati (kardiyomiyopati)• Tartı alamama• Malformasyonlar, • Ani çocuk ölümü,

Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin

yetersizliği

Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı

Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar

Merkez sinir sistemi- Letarji, emmeme- İrritabilite- Hipertoni (sık)- Hipotoni (nadir)- Konvülsion – KomaGastrointistinal- Tartı alamama- Kusma - İshal

Kardiovasküler - Apne- Takipne- Solunum sıkıntısı

Karaciğer bozuklukları- Sarılık- Hepatomegali- Yaygın damariçi pıhtılaşma

Her hasta yenidoğanda aksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma

hastalığının var olabileceği düşünülmelidir.

Ön madde

GEN DEFEKTİ

ÜrünEnzim defekti

Ürünyetersizli

ği

Toksik madde-

lerin birikimi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi

Koenzim

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit

idrar testleri- Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri,

hemoglobinüri, miyoglobinüri)

- Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak)

- Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar)

- Keton

- İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)

- Ketoasitler (dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi)

- Kükürtlü amino asitler (siyanid-nitroprussid testi)

- Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi)

- Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (p-nitroanilin testi)

- Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi)

- pH, sediment (kristaller)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit

idrar testleri II

• Glükoz • Kan gazları (anyon açığı) • Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik

asit• Laktik asit/piruvik asit• Amonyak• Elektrolitler • Ürik asit

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit

kan testleri

• Aminoasit kromotografisi (idrar, kan)• Şeker kromotografisi (idrar, kan)• Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar)• Kantitatif amino asit tayini• Organik asitler (GC-MS)• Amino asitler/ organik asitler

(Tandem-MS)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında

kompleks testler I

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında

kompleks testler II• Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest)• Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest

yağ asitleri• Orotik asit (idrar)• Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz

(Beutler testi)• Enzim çalışmaları • DNA çalışmaları

Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma

esasları Örnek türü Miktar/ortam İdrar PlazmaTam kanBOSDeri Diğer dokular

Guthrie kartı

5-10 mL (-20 C)5 mL (-20 C) (heparinli tüp)5 mL (-20 C) (EDTA'lı tüp)1 mL (-20 C)2-4 mm3 (+4 C)2-4 mm3 (-70 C) ya da sıvı nitrogende dondurulacak4-6 damla filtre kağıdına emdirilecek

Ön madde

GEN DEFEKTİ

ÜrünEnzim defekti

Ürünyetersizli

ği

Toksik madde-

lerin birikimi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi

Koenzim

Sıvı ve elektrolit tedavisi %10 Dekstroz içinde %0.2 NaCl, 150

mL/kg/gün (beyin ödemini önlemek için Na>140

mEq/L olarak tutulmalı)

Metabolik asidozun düzeltilmesi (Bikarbonat 15 mEq/L üzerinde tutulmalı)

Glükoz: 5-10 mg/kg/dakika (laktat yükselirse (PDH yetersizliği) glükoz

azaltılır)

Toksik metabolitlerin azaltılması - Mekanik uzaklaştırma: Hemodiyaliz,

hemoperfüzyon, periton diyalizi, kan değişimi - Karnitin: 100-300 mg/kg/gün İV - Sodyum benzoat, sodyum fenilasetat:

250 mg/kg/gün (Amonyak > 200µmol/L)

Proteinli gıdaların kesilmesi ya da kısılması- Protein: 0.5-1.0 g/kg/gün- Özel metabolik mamalar

Vitamin tedavisi (rezidüel enzim aktivitesinin arttırılması)

- B12 vitamini: 2 mg/gün (metilmalonik asidüri)

- Biyotin: 10 mg/gün, (izovalerik asidemi, propionik asidemi, biotinidaz yetersizliği)

- Tiamin (B1 vit): 10 mg/gün (MSUD)- Riboflavin (B2 vit): 10 mg/kg: Glütarik

asidüri Tip II+ pirüvik asidopatiler- C vitamini: Yenidoğanın geçici tirozinemisi

100-500 mg/gün- B6 vitamini: 50-1000 mg/gün (homosistinüri,

B6 bağımlılığı)

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma

hastalıklarında başlıca klinik tablolar

Asidozla birlikte akut ansefalopati (organik asidemiler)

Asidoz dışı akut ansefalopatiler • akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı, • üre döngüsü defektleri • hipoglisemiler• piridoksin bağımlılığı • nonketotik hiperglisinemi • molibden kofaktör (sülfit oksidaz)yetersizliği

Akut karaciğer hastalıkları• Galaktozemi• Tirozinemi• Neonatal hemosiderozis• Alfa-1-antitripsin yetersizliği• Früktozemi

Organik asidemiler

Normal elektrolit dağılımı (Katyonlar= Anyonlar)

Sodyum (140 mmol/L)+ Potasyum (5 mmol/L) = Bikarbonat (25 mmol/L)+ klor (100 mmol/L) + Organik asitler (12-20 mmol/L)

Anyon açığı = Ölçülmeyen organik asitler

(Sodyum + Potasyum)– (Bikarbonat + Klor)= <12-20 mmol/L

Anyon açığının arttığı(normokloremik) bir metabolik asidoz örneği

Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L)

Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (100 mmol/L)

(140+5)- (10+100)= 35

Anyon açığının artması mevcut metabolik asidozun, organik asit birikimine bağlı

olduğunu gösterir

Anyon açığının normal olduğu (hiperkloremik) bir metabolik

asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L)

Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (115 mmol/L)

(140+5)- (10+115)= 20

Anyon açığının normal oluşu mevcut metabolik

asidozun bikarbonat kaybına bağlı olduğunu

gösterir

Organik asidemiler: Patogenez

•İlgili CoA metabolitlerinin mitokondriyal birikiminin toksik etkileri + enerji eksikliği

Letarji

Koma

Trunkal hipotoni

Ekstremite hipertonisitesi

Miyoklonik sıçramalar

Beslenme sorunları

Beyin ödemi

Dehidratasyon

Anormal koku

Organik asidemiler: Klinik bulgular

• Asidoz(anyon açığının artması)• Hiperammmonemi • Hiperlaktatemi • Tandem-MS• İdrarda organik asitler (GC-MS)• Enzim ve DNA incelemeleri

Organik asidemiler: Laboratuvar bulguları ve

tanı

2

Yok (hiperkloremi)

METABOLİK ASİDOZ

Renal tübüler asidoz

Var (normokloremi)

Organik asidemi

Ketozis

Anyon açığı artışı

Yok

Var

Gastroenteritler

* Metilmalonik asidemi * Propionik asidemi * Ketotiolaz yetersizliği

* İzovalerik asidemi (özel koku) * Çoğul karboksilaz yetersizliği (deri döküntüleri) * Biotinidaz yetersizliği (deri döküntüleri, kellik) * Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı (çemen kokusu)

3-hidroksi-3-metilglütarik asidemi Çoğul açil CoA dehidrogenaz yetersizliği (Özel koku) Pirüvat karboksilaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) Pirüvat dehidrogenaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) MCAD ve LCAD yetersizlikleri (hiperammonemi, hipoglisemi)

Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı (Maple Syrup Urine

Disease=MSUD)• Klinik bulgular - ilerleyici ansefalopati, - beyin ödemi, letarji

• Tanı – İdrar ve terde çemen kokusu, – İdrarda DNPH testi pozitifliği (nonspesifik), – Aminoasit analizi: valin, lösin, izolösin ve

alloizolösin (diagnostik)artışı.

• Prognoz: ilk iki haftada tedavi edilmezse ölüm !

Biotinidaz yetersizliğiBiotin (kompleks)

Biotin (serbest)

pirüvat karboksilaz

propionil CoA karboksilaz

beta-metilkrotonil CoA karboksilaz

asetil CoA karboksilaz

Biotinidaz

Biotinidaz yetersizliğiSıklıkDünyada 1:60,000 Türkiyede (1:10,000).

Klinik ve laboratuvar bulguları• Ağır metabolik asidoz• Alopesi • Seboreik deri döküntüleri • İnatçı konvülsiyonlar

Tedavi5-10 mg aktif biyotin ömür boyu verilir.

Yağ asiti (plazma)

Asetil CoA

Yağ asiti (mitokondri)

- Karnitin - Karnitin enzimleri

Beta-oksidasyon(açil CoA

dehidrogenazlar)

131 ATP

Keton cisimleri

HMG CoA- liazHMG CoA- sentaz

3-ketotiolaz (tioforaz)

Krebs döngüsü

Yağ asidi oksidasyonu defektleriKarnitin taşınma defekti

Karnitin döngüsü defektleriKarnitin palmitoiltransferaz I (CPTI) yetersizliği Karnitin translokaz yetersizliği Karnitin palmitoiltransferaz II (CPTII) yetersizliği

ß- oksidasyon defektleriÇok uzun zincirli açil-CoA dehidrogenez (VLCAD) yetersizliğiOrta zincirli açil-CoA dehidrogenez (MCAD) yetersizliği (en sık görülen)

Kısa zincirli açil-CoA dehidrogenez (SCAD) yetersizliğiUzun zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliğiOrta zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliğiKısa zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği

Keton yapım defektleri3-HMG CoA liaz3-HMG CoA sentaz

Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Klinik bulgular

(Reye-benzeri sendrom)• Ölümcül hipoketotik hipoglisemik

koma (özellikle uzayan açlık, enfeksiyon, ve ameliyat gibi katabolik durumlarda)

• Karaciğer yetersizliği

• İskelet kası miyopatisi, kardiyomiyopati

Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Laboratuvar bulguları

– Ketonlar: Düşük– Amonyak: yüksek– Metabolik asidoz: Belirgin değil– Glükoz: düşük-normal– Transaminazlar: yüksek– Protrombin zamanı: uzun– İdrarda dikarboksilik asitlerin varlığı (GC-

MS)– Açilkarnitin profili (Tandem-MS, Tanısal)– Enzim incelemeleri (Fibroblastlar, lenfositler)

Üre döngüsü defektleri

Protein

Amonyak

Üre

Üre döngüsü

Üre döngüsü defektleri:Etyoloji ve Genetik

(Kümülatif insidans: 1:10,000)

• Ornitin transkarbamilaz yetersizliği (en sık görülen defekt, X-e bağlı)

• Arjininosüksinat sentaz yetersizliği =sitrullinemi (OR)

• Karbamilfosfat sentaz yetersizliği (OR)

• Arjininosuksinat liaz yetersizliği =Arjininosuksinik asidüri (OR)

• Arjinase yetersizliği = arjininemi (OR)

Üre döngüsü defektleri: Ayırıcı tanı

• Organik asidüriler: Çok karışır, metabolik asidozun olmaması ile ayırdedilir.

• Karaciğer hastalıkları: neonatal hepatit, galaktozemi, tirozinemi, solunum zinciri hastalıkları

• Yenidoğanın geçici hiperammonemisi: patent ductus venosus’a bağlı.

Üre döngüsü defektleri: Klinik belirtiler

•Hipo- hipertermi

•Hipervantilasyon (respiratuvar alkaloz)

•Emme bozukluğu

•Letarji

•Refleks kaybı

•İntrakraniyal kanama

•Nöbetler

•İlerleyici ansefalopati

Üre döngüsü defektleri:Akut tedavi

• Protein alımının durdulması

• Katabolizmanın azaltılması: yüksek kalorili enfüzyon (karbohidrat + lipid)

• Amonyağın mekanik yoldan uzaklaştırılması (>400 µmol/L) : hemodiyafiltrasyon, hemofiltrasyon, ya da hemodiyaliz (periton dializi çok etkili değil)

• Arjinin: 350 mg/kg/gün (üre siklusunu destekler)

• Sodyum benzoat: 350mg/kg/gün

• Sodyum fenilbütirat: 250mg/kg/gün

Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar

Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik hastalıklar

Yenidoğan döneminde

konvülsiyon ile seyreden hastalıklar

• Piridoksin bağımlılığı (B6 vitaminine cevap)

• Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı)

• Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü)

• Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, çok uzun zincirli yağ asidi artışı)

Metabolik karaciğer hastalıkları

• Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği)

• Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi)

• Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alınması ile semptomlar)

• Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi)

• Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

Emmeme, kusma, letarji, koma

Sepsis, perinatal asfiksi

Çemen kokusu, DNPH pozitifliği Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı

Metabolik asidoz

(-)

(+)

Laktat (++) Laktik asidozlar

Laktat (±) Organik asidemiler (-)

(+)

Hiperammonemi (+) Üre döngüsü

defektleri

(-)

Konvülsiyon, miyoklonik sıçramalar

Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı) Piridoksin bağımlılığı (tedavi cevabı) Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü) Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, VLCFA artışı)

METABOLİK HASTALIK

(-)

Hepatosplenomegali, kaba yüz, vakuollü lenfositler

GM 1 gangliosidozis Sialidoz Tip II Galaktosialidoz MPS VII

(+)

(+)

(-)

Hepatomegali, hipoglisemi, laktik asidoz

GSD I ve III, Früktoz bifosfataz yetersizliği Karaciğer yetersizliği (-)

Karaciğer yetersizliği (+)

Hiponatremi + Hiperpotasemi Konjenital adrenal hiperplazi (+)

(-)

Cinsiyette belirsizlik +

Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği) Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi) Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alımı) Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi) Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

Yenidoğan döneminde görülen metabolik hastalıkların ayırıcı tanısı