yeni lokal anestezikler klinik uygulamalarda değişime neden oldu mu?

39

Upload: renate

Post on 24-Jan-2016

77 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

Yeni Lokal Anestezikler Klinik Uygulamalarda Değişime Neden Oldu mu?. Prof. Dr. E. Alp YENTÜR Celal Bayar Üniversitesi , Manisa. O L M A D I …. O L M A D I …. Yeni lokal anestezikler klinik uygulamada daha çok , etki süreleri ve düşük toksisiteleri ile kendilerini göstermektedir. - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

O L M A D I …O L M A D I …

2

O L M A D I …O L M A D I …

3

Yeni lokal anestezikler klinik uygulamada daha çokYeni lokal anestezikler klinik uygulamada daha çok, etki süreleri , etki süreleri ve ve

düşük toksisiteleri düşük toksisiteleri ile kendilerini göstermektedir.ile kendilerini göstermektedir.

BİRAZ TARİH... BİRAZ TARİH...

4

1860 yılında Niemann Erythroxylon coca yapraklarından bir alkoloid 1860 yılında Niemann Erythroxylon coca yapraklarından bir alkoloid

izole edip buna “izole edip buna “kokainkokain” adını verdi. ” adını verdi.

1884 yılında Koller’in kokaini 1884 yılında Koller’in kokaini göz operasyonunda göz operasyonunda kullanmasından kullanmasından

sonra, kokainin lokal ve rejyonal anestezide kullanımı Avrupa ve sonra, kokainin lokal ve rejyonal anestezide kullanımı Avrupa ve

Amerikada hızla yayıldı.Amerikada hızla yayıldı.

  

Halsted bunu Halsted bunu sinir bloğu sinir bloğu amacı ile kullandı. amacı ile kullandı.

Ancak bunu takip eden yıllarda gerek hastalarda gerekse kokain Ancak bunu takip eden yıllarda gerek hastalarda gerekse kokain

bağımlısı olan tıbbi personel arasında, kokaine bağlı ölümler bağımlısı olan tıbbi personel arasında, kokaine bağlı ölümler

bildirilmeye başlandı.bildirilmeye başlandı.

5

1904’de Einborn tarafından ilk sentetik lokal anestezik tanıtıldı.1904’de Einborn tarafından ilk sentetik lokal anestezik tanıtıldı.

Tropocaine, eucaine, holocaine, orthoform, benzocaine ve Tropocaine, eucaine, holocaine, orthoform, benzocaine ve

tetracaine gibi yeni “tetracaine gibi yeni “amino esteramino ester” lokal anestezikler 1891 ile 1930 ” lokal anestezikler 1891 ile 1930

yılları arasında sentezlendi. yılları arasında sentezlendi.

Nirvaquine, procaine, chlorprocaine, cinchocaine, lidocaine, Nirvaquine, procaine, chlorprocaine, cinchocaine, lidocaine,

mepivacaine, prilocaine, efocaine, mepivacaine, prilocaine, efocaine, bupivakainbupivakain, etidocaine ve , etidocaine ve

articaine gibi “articaine gibi “amino amidamino amid” lokal anestezikler 1898 ile 1972 yılları ” lokal anestezikler 1898 ile 1972 yılları

arasında kullanıma girdi.arasında kullanıma girdi.

6

Bunların çoğu yan etkileri nedeni ile kullanım dışı kaldı. Bunların çoğu yan etkileri nedeni ile kullanım dışı kaldı.

Başlangıçtan bugüne yaklaşık olarak 10 tane kadar ilaç geldi. Başlangıçtan bugüne yaklaşık olarak 10 tane kadar ilaç geldi.

ör; piriloacine, procaine, lidocaine, ör; piriloacine, procaine, lidocaine, bupivakainbupivakain, , ropivakainropivakain, ,

levolevobupivakainbupivakain gibi. gibi.

7

Bunlardan “Bunlardan “bupivakainbupivakain” uzun etki süresi ve klinik uygulama ” uzun etki süresi ve klinik uygulama

geçmişi nedeni ile özel bir öneme sahiptir. geçmişi nedeni ile özel bir öneme sahiptir.

1957 yılında sentezlendi. 1957 yılında sentezlendi.

Pazara 1965 yılında çıktı. Pazara 1965 yılında çıktı.

Fakat bununla birlikte MSS ve KVS toksisitesi ile ilgili yayınlar da Fakat bununla birlikte MSS ve KVS toksisitesi ile ilgili yayınlar da

artan bir şekilde çıkmaya başladı. artan bir şekilde çıkmaya başladı.

Tedaviye dirençli KVS toksisitesi tanımlamaları, kullanımında Tedaviye dirençli KVS toksisitesi tanımlamaları, kullanımında

kısıtlamaya gidilmesin neden oldu.kısıtlamaya gidilmesin neden oldu.

8

BUGÜN... BUGÜN...

9

Lokal anestezikler fiziksel veya kimyasal farklılıklarına rağmen Lokal anestezikler fiziksel veya kimyasal farklılıklarına rağmen

genel olarak iki gruba ayrılırlar: genel olarak iki gruba ayrılırlar: amid amid veya veya esterester grubu. grubu.

10

Bunlar metabolizma yolları dışında (KC ve plazma kolinesterazları) Bunlar metabolizma yolları dışında (KC ve plazma kolinesterazları)

aşağı yukarı benzer özelliklere sahiptirler. aşağı yukarı benzer özelliklere sahiptirler.

ör; Hepsi sodyum kanal bloğu etkisi ile sinir bloğu sağlarlar. ör; Hepsi sodyum kanal bloğu etkisi ile sinir bloğu sağlarlar. H Hepsinin MSS ve kardiyo vasküler toksik epsinin MSS ve kardiyo vasküler toksik

etkileri vardır. etkileri vardır.

Bu durum hepsinin benzer yapıya sahip olmaları ile açıklanabilir.Bu durum hepsinin benzer yapıya sahip olmaları ile açıklanabilir.

Tümü kokain iskeletinden türetilmiştir. Tümü kokain iskeletinden türetilmiştir.

((lipofilik benzen halkası, hidrofiilk tersiyer amin, arada ise ester veya amid bağılipofilik benzen halkası, hidrofiilk tersiyer amin, arada ise ester veya amid bağı ))

11

Bu nedenle yeni geliştirilen, aynı yapıya sahip lokal anestezikler Bu nedenle yeni geliştirilen, aynı yapıya sahip lokal anestezikler

benzer farmakolojik etkilere sahiptir. benzer farmakolojik etkilere sahiptir.

150 yıldır tamamen farklı bir yapıda, bam başka yeni bir lokal 150 yıldır tamamen farklı bir yapıda, bam başka yeni bir lokal

anestezik üretilememiştir.anestezik üretilememiştir.

12

NEDEN YENİ LOKAL ANESTEZİKLERE NEDEN YENİ LOKAL ANESTEZİKLERE

İHTİYAÇ VAR? İHTİYAÇ VAR?

13

Bir rejyonal anestezi girişiminde seçilen lokal anestezikden Bir rejyonal anestezi girişiminde seçilen lokal anestezikden

beklenen, güvenli olması, istenen etkiyi sağlaması (etki başlama beklenen, güvenli olması, istenen etkiyi sağlaması (etki başlama

süresi, etki süresi gibi), alerjik reaksiyonlar gibi istenmeyen süresi, etki süresi gibi), alerjik reaksiyonlar gibi istenmeyen

etkilerinin bulunmaması ve fiyatının uygun olmasıdır. etkilerinin bulunmaması ve fiyatının uygun olmasıdır.

Ama hepsinden önemlisi TOKSİSİTE..Ama hepsinden önemlisi TOKSİSİTE..

Farmakologları yeni ilaç arayışına sevk eden en önemli etken Farmakologları yeni ilaç arayışına sevk eden en önemli etken

TOKSİSİTE olmuştur.TOKSİSİTE olmuştur.

14

YENİ LOKAL ANESTEZİKLER HANGİLERİ?YENİ LOKAL ANESTEZİKLER HANGİLERİ?

NE ZAMAN KLİNİK KULLANIMA GİRDİ?NE ZAMAN KLİNİK KULLANIMA GİRDİ?

15

Yeni ilaçlar; Yeni ilaçlar; ropivakainropivakain ve levo ve levobupivakainbupivakain..

Bunlar Bunlar bupivakainbupivakainin yanlışlıkla İV verilmesi sonucunda ortaya in yanlışlıkla İV verilmesi sonucunda ortaya

çıkan konvülzyon ve kardiyak arrest olgularını bildiren yayınlardan çıkan konvülzyon ve kardiyak arrest olgularını bildiren yayınlardan

sonra geliştirilmişlerdirsonra geliştirilmişlerdir

16

BupivakainBupivakain rasemik bir karışım olup, S enantiomeri R enantiomerine rasemik bir karışım olup, S enantiomeri R enantiomerine

oranla daha az miyokard depresyonu yapmaktadır. oranla daha az miyokard depresyonu yapmaktadır.

RopivakainRopivakain bupivakainbupivakainin S- izomeridir.in S- izomeridir.

LevoLevobupivakainbupivakain ise ise bupivakainbupivakainin enantiomeridir.in enantiomeridir.

PEKİ BUNLAR NE DEMEKPEKİ BUNLAR NE DEMEK

17

BİRAZ BİYOKİMYA...BİRAZ BİYOKİMYA...

18

İzomer;İzomer; aynı kimyasal bileşime sahip olup, atomları arasındaki bağlantı aynı kimyasal bileşime sahip olup, atomları arasındaki bağlantı

yapıları farklı olan moleküller.yapıları farklı olan moleküller.

Ör: kimyasal formülü CÖr: kimyasal formülü C33HH88O ya da CO ya da C33HH77OH olan propil alkolün izomerleri OH olan propil alkolün izomerleri (1) (1)

propil alkol ya da n-propil alkol, (2) izopropil alkol ve (3) metil etil eterdir. propil alkol ya da n-propil alkol, (2) izopropil alkol ve (3) metil etil eterdir.

ropivakainropivakain bupivakainbupivakainin S- izomeri, ...in S- izomeri, ...

19

EnantiyomerEnantiyomer; bir insanın sağ ve sol ellerinin aynı fakat zıt olması ; bir insanın sağ ve sol ellerinin aynı fakat zıt olması

gibi biri diğerinin tam ayna görüntüsüne süperpoze olmayan gibi biri diğerinin tam ayna görüntüsüne süperpoze olmayan

stereoizomerlerdir. stereoizomerlerdir.

İki simetrik enantiyomer sıklıkla, farklı kimyasal özellikler İki simetrik enantiyomer sıklıkla, farklı kimyasal özellikler

taşımaktadır. taşımaktadır.

BupivakainBupivakainin S enantiomeri R enantiomerine oranla daha az miyokard depresyonu in S enantiomeri R enantiomerine oranla daha az miyokard depresyonu

yapmaktadır. yapmaktadır.

... levo... levobupivakainbupivakain ise ise bupivakainbupivakainin enantiomeridir. in enantiomeridir. 20

Rasemik Karışım; Rasemik Karışım; Eğer bir maddenin her iki enantiomeri de bir Eğer bir maddenin her iki enantiomeri de bir

karışımda ayni miktarlarda bulunuyorsa, bu karışıma rasemik karışımda ayni miktarlarda bulunuyorsa, bu karışıma rasemik

karışım denir.karışım denir.

BupivakainBupivakain solüsyonu eşit miktarda (50:50 oranında) iki enantiomer solüsyonu eşit miktarda (50:50 oranında) iki enantiomer

içerir (resemik solüsyon). içerir (resemik solüsyon).

21

Bu iki enantiomerik molekülün fizyokimyasal özellikleri tamamen Bu iki enantiomerik molekülün fizyokimyasal özellikleri tamamen

aynıdır. aynıdır.

Ancak bu iki enentiomer etki bölgesinde veya yan etkilerin ortaya Ancak bu iki enentiomer etki bölgesinde veya yan etkilerin ortaya

çıktığı bölgelerdeki affinite açısından büyük ölçüde farklılık çıktığı bölgelerdeki affinite açısından büyük ölçüde farklılık

gösterirler. gösterirler.

22

Bu da Bu da bupivakainbupivakainin S- enantiomerinin R- enantiomerine göre MSS ve in S- enantiomerinin R- enantiomerine göre MSS ve

KVS toksisitesinin anlamlı olarak düşük olmasına neden olur. KVS toksisitesinin anlamlı olarak düşük olmasına neden olur.

Bu güvenlik marjını arttırmak için ropivakain ve levoBu güvenlik marjını arttırmak için ropivakain ve levobupivakainbupivakainin in

geliştirilmesine yol açmıştır. geliştirilmesine yol açmıştır.

23

BupivakainBupivakain 1957 yılında sentezlenmiş, 1965 yılında klinik 1957 yılında sentezlenmiş, 1965 yılında klinik

kullanıma girmiştir.kullanıma girmiştir.

RopivakainRopivakain (Naropin) FDA onayı 1996 eylülü ayında alınmıştır. (Naropin) FDA onayı 1996 eylülü ayında alınmıştır.

LevoLevobupivakainbupivakain (Chirocaine) FDA onayı 1999 ağustos ayında (Chirocaine) FDA onayı 1999 ağustos ayında

alınmıştır.alınmıştır.

Aslında 1972’den beri (S) Aslında 1972’den beri (S) bupivakainbupivakain (levo (levobupivakainbupivakain) bu bileşiğin ) bu bileşiğin

iki enentiomerinden daha az toksisiteye sahip olanı olarak iki enentiomerinden daha az toksisiteye sahip olanı olarak

biliniyordubiliniyordu

24

KLİNİK ETKİLERKLİNİK ETKİLER

25

Bu üç ajanın pKa değerleri aynıdır. Bu üç ajanın pKa değerleri aynıdır.

Bunun yanında protein bağlamaları da aynıdır. Bunun yanında protein bağlamaları da aynıdır.

RopivakainRopivakain diğer ikisinden daha az lipofiliktir. diğer ikisinden daha az lipofiliktir. (4 karbon yerine 3 karbonlu (4 karbon yerine 3 karbonlu

yan zincir nedeni ile)yan zincir nedeni ile)

Ropivokain daha düşük yağda erirliği nedeni ile bupivakain ve Ropivokain daha düşük yağda erirliği nedeni ile bupivakain ve

levolevobupivakainbupivakainden daha az potenttir. Bununla birlikte motor den daha az potenttir. Bununla birlikte motor

fonksiyonun iyi korunması ile diğer iki LA ile benzer klinik profile fonksiyonun iyi korunması ile diğer iki LA ile benzer klinik profile

sahiptir.sahiptir.

26

RopivakainRopivakain bupivakainbupivakain göre daha az aritmojenik potansiyale göre daha az aritmojenik potansiyale

sahiptir. sahiptir.

Eliminasyon yarı ömrü de diğer amidlere göre daha kısadır. Eliminasyon yarı ömrü de diğer amidlere göre daha kısadır.

BupivakainBupivakain ile karşılaştırıldığında ropivakain duysal ve motor blok ile karşılaştırıldığında ropivakain duysal ve motor blok

açısından daha güçlü differansiasyon özelliği nedeni ile erken açısından daha güçlü differansiasyon özelliği nedeni ile erken

mobilizasyon istenen postoperatif dönemde önem taşır. mobilizasyon istenen postoperatif dönemde önem taşır.

27

Kardiyovasküler toksisiteKardiyovasküler toksisite

RopivakainRopivakain verilen ratları resüsite etmek için levo verilen ratları resüsite etmek için levobupivakainbupivakain

verilenlere göre daha az dozda epinefrine ihtiyaç duyulmaktadır.verilenlere göre daha az dozda epinefrine ihtiyaç duyulmaktadır.

Bu çalışma, levoBu çalışma, levobupivakainbupivakain ve ve bupivakainbupivakainin normal klinik in normal klinik

kullanımdaki dozlarda miyokard kontraktilitesini belirgin olarak kullanımdaki dozlarda miyokard kontraktilitesini belirgin olarak

bozduğunu, buna karşılık bozduğunu, buna karşılık ropivakainropivakainin bozmadığını göstermiştir.in bozmadığını göstermiştir.

ROYSE AND ROYSE. MYOCARDIAL AND VASCULAR EFFECTS OF LOKAL ANESTHETICS. ANESTH ROYSE AND ROYSE. MYOCARDIAL AND VASCULAR EFFECTS OF LOKAL ANESTHETICS. ANESTH

ANALG 2005;101:679–87 ANALG 2005;101:679–87

28

MSS toksisitesiMSS toksisitesi

LevoLevobupivakainbupivakain ve ve ropivakainropivakain intoksikasyonuna bağlı nöbet intoksikasyonuna bağlı nöbet

geçirme riski geçirme riski bupivakainebupivakaine göre ( göre (sırası ile 1.5 ve 2.5 kezsırası ile 1.5 ve 2.5 kez) daha azdır.) daha azdır. (Groban (Groban

2003)2003)..

Ancak benzer dozlarda, Ancak benzer dozlarda, miyokardmiyokard kontraktilitesinde ve kontraktilitesinde ve

atrioventriküler iletide depresyon atrioventriküler iletide depresyon bupivakaindebupivakainde levobupivakaine levobupivakaine

göre daha fazla görülür.göre daha fazla görülür.

29

Periferik sinir blokları Periferik sinir blokları

Aynı miktar ve konsantrasyonda motor blok Aynı miktar ve konsantrasyonda motor blok bupivakainbupivakain ve ve

levolevobupivakainbupivakainde benzer olmasına karşılık de benzer olmasına karşılık ropivakainropivakainde derinliği de derinliği

daha azdır. daha azdır. (Casati 2003b; Liisanantti et al 2004)(Casati 2003b; Liisanantti et al 2004)..

Sonuç olarak levobupivokinin ve Sonuç olarak levobupivokinin ve ropivakainropivakainin in MSS toksisitesi MSS toksisitesi

benzer, benzer,

LevoLevobupivakainbupivakainin in KVS tokssitesi KVS tokssitesi ropivakainropivakain ile bupivakain ile bupivakain

arasında bir yerde bulunmuştur. arasında bir yerde bulunmuştur.

OHMURA ET AL. LOKAL ANESTHETIC TOXICITY AND RESUSCITATION.OHMURA ET AL. LOKAL ANESTHETIC TOXICITY AND RESUSCITATION. ANESTH ANALG 2001;93:743–8 ANESTH ANALG 2001;93:743–8

30

TEDAVİTEDAVİ

31

İNTRALİPİDİNTRALİPİD

Ilk defa Weinberg et al. 1998 yılında, deneysel modelde Ilk defa Weinberg et al. 1998 yılında, deneysel modelde bupivakainbupivakain

gibi intravenöz lokal anesteziklere bağlı gelişen ciddi KV toksisite gibi intravenöz lokal anesteziklere bağlı gelişen ciddi KV toksisite

modelinde intralipidin etkili olduğunu gösteren çalışma modelinde intralipidin etkili olduğunu gösteren çalışma

yayınlamışlardır. yayınlamışlardır. (Picard & Meek 2006, Weinberg et al. 1998, 2003 and 2004). (Picard & Meek 2006, Weinberg et al. 1998, 2003 and 2004).

Daha sonraki çalışmalar bunu doğrular nitelikte olmuştur. Daha sonraki çalışmalar bunu doğrular nitelikte olmuştur. (Rosenblatt (Rosenblatt

2006, Litz 2006, Foxall 2007) 2006, Litz 2006, Foxall 2007)

32

Klinik uygulamada da, lipid emülsyonu lokal anestezik toksisitesini Klinik uygulamada da, lipid emülsyonu lokal anestezik toksisitesini

geri döndürmede başarı ile kullanılmaktadır.geri döndürmede başarı ile kullanılmaktadır.

2006 yılında Rosenblatt ve arkadaşları tarafından Anesthesiology 2006 yılında Rosenblatt ve arkadaşları tarafından Anesthesiology

dergisinde ilk defa insanlarda dergisinde ilk defa insanlarda lipid infüzyonununlipid infüzyonunun lokal anestezik lokal anestezik

toksisitesine bağlı kardiyak aresti geri döndürdüğü bildirildi toksisitesine bağlı kardiyak aresti geri döndürdüğü bildirildi

Önerilen dozlar; bolusÖnerilen dozlar; bolus 1.2-2 mL/kg sonra bunu takiben sürekli 1.2-2 mL/kg sonra bunu takiben sürekli

0.25-0.5 mL/kg/min. infüzyon0.25-0.5 mL/kg/min. infüzyon

33

Weinberg ve ark. daha yeni bir çalışmada, lipid solüsyonlarının Weinberg ve ark. daha yeni bir çalışmada, lipid solüsyonlarının

kardiyak toksisitede etkili bulunmasına karşılık, bu olgulara kardiyak toksisitede etkili bulunmasına karşılık, bu olgulara

yüksek doz epinefrin eklenmesinin lipidlerin toksisiteyi geri yüksek doz epinefrin eklenmesinin lipidlerin toksisiteyi geri

döndürücü etksini bozduğunu ortaya koymuşlardır. döndürücü etksini bozduğunu ortaya koymuşlardır.

Epinefrinin olumsuz etkisi bir süre sonra ortaya çıkmaktadır. Epinefrinin olumsuz etkisi bir süre sonra ortaya çıkmaktadır.

Önce kan basıncında düzelme sağlanırken yaklaşık 10 dakika Önce kan basıncında düzelme sağlanırken yaklaşık 10 dakika

sonra ciddi komplikasyonlar ortaya çıkmıştır.sonra ciddi komplikasyonlar ortaya çıkmıştır.

34

LİPOZOMLİPOZOM

LipozomLipozom ilaç etkin maddesinin birkaç tabaka lipid tabakasıyla ilaç etkin maddesinin birkaç tabaka lipid tabakasıyla

örtülerek (membran fonksiyonu görüyor) yavaş salınıp etki örtülerek (membran fonksiyonu görüyor) yavaş salınıp etki

süresinin uzatılması ve yüksek plazma seviyesine bağlı toksisite süresinin uzatılması ve yüksek plazma seviyesine bağlı toksisite

riskinin düşürülmesine yönelik preparat formudur. riskinin düşürülmesine yönelik preparat formudur.

Ratlara enjekte edilen normal formda bupivakain ile lipozom Ratlara enjekte edilen normal formda bupivakain ile lipozom

formunda bupivakainin analjezi süreleri karşılaştırıldığında lipozom formunda bupivakainin analjezi süreleri karşılaştırıldığında lipozom

formu ile yaklaşık 5 katı daha uzun bir etki süresi elde edilmiştir. formu ile yaklaşık 5 katı daha uzun bir etki süresi elde edilmiştir.

Elbette aşırı uzun etki süreli lokal anesteziklerin her koşulda Elbette aşırı uzun etki süreli lokal anesteziklerin her koşulda

avantaj sağlamayacağı da hatırda tutulmalıdır.avantaj sağlamayacağı da hatırda tutulmalıdır.

35

PHENTOLAMİNE MESYLATE (DİŞ HEKİMLİĞİ )PHENTOLAMİNE MESYLATE (DİŞ HEKİMLİĞİ )

LA ler sıklıkla vazokonstriktör ajanlar içerir. Bunun amacı anestezi LA ler sıklıkla vazokonstriktör ajanlar içerir. Bunun amacı anestezi

derinliğini ve süresini arttırmaktır. derinliğini ve süresini arttırmaktır.

Genellikle yumuşak dokunun anestezi süresi pulpa anestezisinden Genellikle yumuşak dokunun anestezi süresi pulpa anestezisinden

daha uzun sürer. Yumuşak doku anestezisi, yanlışlıkla dilin ve/veya daha uzun sürer. Yumuşak doku anestezisi, yanlışlıkla dilin ve/veya

dudağın ısırılması, yerken içerken konuşup gülerken zorluk dudağın ısırılması, yerken içerken konuşup gülerken zorluk

yaşanması gibi, bazı istenmeyen durumlara yol açabilir. yaşanması gibi, bazı istenmeyen durumlara yol açabilir.

Vazodilatatör olan phentolamine mesylate enjeksiyonu yumuşak Vazodilatatör olan phentolamine mesylate enjeksiyonu yumuşak

doku anestezi süresini kısaltmaktadır. doku anestezi süresini kısaltmaktadır. (155 dak dan 70 dak ya indirebilmektedir) (155 dak dan 70 dak ya indirebilmektedir)

((Laviola et al.J Dent Res 87(7) 2008)Laviola et al.J Dent Res 87(7) 2008)

36

ETKİYİ UZATMAK İÇİN LİPOZOM, ETKİYİ UZATMAK İÇİN LİPOZOM,

KISALTMAK İÇİN PHENTOLAMİNE MESYLATE…KISALTMAK İÇİN PHENTOLAMİNE MESYLATE…

37

SONUÇSONUÇ

Bugün elimizde bulunan lokal anestezikler bütün girişimlerin ve Bugün elimizde bulunan lokal anestezikler bütün girişimlerin ve

hastaların ihtiyaçlarını karşılıyor görünse de, klinik açıdan daha hastaların ihtiyaçlarını karşılıyor görünse de, klinik açıdan daha

üstün ilaçlar için araştırmalar sürmektedir. üstün ilaçlar için araştırmalar sürmektedir.

38

39