xarelto monografia nuevas indicaciones 2012-1 cr

Simple proteccin para ms pacientes

MONOGRAFA

Monografia Xarelto

Bayer HealthCare Pharmaceuticals 2011

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Monografia Xarelto

RESUMEN

Xarelto , el primer inhibidor oral directo del Factor Xa, es una alternativa eficaz y de buena tolerabilidad a los tratamientos tradicionales para la prevencin y el tratamiento del Tromoboembolismo Venoso (TEV) y la prevencin del accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con Fibrilacin Auricular (FA). El amplio programa de ensayos clnicos de Xarelto incluye a ms de 75.000 pacientes.

En un anlisis combinado de ms de 12.500 pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo total de cadera o rodilla, la eficacia de Xarelto 10 mg, una vez al da (OD) fue superior a la de enoxaparina en la reduccin de la incidencia del TEV sintomtico ms mortalidad por cualquier causa, y presentaba un perfil de seguridad similar. En la indicacin de tromboprofilaxis, Xarelto est aprobado en ms de 110 pases en todo el mundo.

En pacientes adultos con trombosis venosa profunda (TVP) sintomtica, que recibieronXarelto (15 mg dos veces al da durante 3 semanas seguidos de 20 mg OD), este medi-camento fue tan ecaz como la enoxaparina seguida de un antagonista de la vitamina Kpara el tratamiento de la TVP sintomtica y recurrente. Ambos tratamientospresentaron un perfil de seguridad similar. Adems, el tratamiento extendido con Xarelto 20 mg OD en pacientes que completaron 612 meses de tratamiento del TEV, mostr una eficacia superior y una diferencia no significativa en sangrados mayores, en comparacin con placebo. Xarelto est aprobado para el tratamiento de adultos con TVP y para la prevencin de recurrencias de TVP o embolismo pulmonar en pacientes adultos con TVP aguda.

En pacientes con FA, Xarelto 20 mg OD demostr ser no inferior a la warfarina en la prevencin de ACV y embolismo sistmico fuera del sistema nervioso central, con una reduccin del riesgo relativo del 21% durante el tratamiento. Las tasas globales de sangrado fueron similares en el tratamiento con Xarelto y con warfarina; cabe destacar que las tasas de hemorragia intracraneal y eventos de sangrado fatal fueron significativamente inferiores con Xarelto. Los sangrados mayores en tracto gastrointestinal fueron significativamente ms frecuentes con Xarelto , dando lugar a la mayor parte de los aumentos de transfusiones y disminuciones de la concentracin hemoglobina tambin observadas con Xarelto.

Xarelto est aprobado para la prevencin del ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular.

Xarelto se administra por va oral, presenta pocas interacciones farmacolgicas y no requiere monitoreo rutinario de la coagulacin.

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ndiceCaptulo 1:

Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacinIntroduccin 3

TEV, una amenaza grave y significativa 3

Carga del TEV 4

Fisiopatologa del TEV 4

Factores de riesgo del TEV 5

Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TEV 7

Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor 9

Guas para el tratamiento del TEV 9

FA: la arritmia cardaca ms frecuente 10

Carga del ACV relacionado con la FA 10

Fisiopatologa de la FA 11

Factores de riesgo del ACV 12

Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en pacientes con FA 13

Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA 14

Conclusiones 14

Bibliografa 16

Captulo 2:

Xarelto: perfil farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator XaXarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa 22

Qumica y estructura de Xarelto 23

Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa 24

Xarelto posee un perfil farmacocintico y farmacodinmico previsible 24

Conclusiones 26

Bibliografa 27

iii

Captulo 3:

Xarelto: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodillaXarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla 30

Los programas de estudios clnicos ampliados de Fase II han definido la dosis y las pautas 31

Programa RECORD de ensayos clnicos de Fase III 35

Perfil de seguridad perfectamente establecido para el uso de Xarelto en ciruga ortopdica 42

Conclusiones 47

Bibliografa 48

Captulo 4:

Xarelto: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EPTratamiento del TEV en el Siglo XXI 50

Definicin de las pautas de dosificacin de Xarelto en los estudios clnicos de Fase II 51

Programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III 55

Parmetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perfil de seguridad de Xarelto 60

Conclusiones 61

Bibliografa 62

Captulo 5:

Xarelto: Proteccin muy eficaz frente al ACV en pacientes con FA Prevencin del ACV en pacientes con FA 64

Programa de ensayos clnicos de Fase II para la definicin de dosis y pautas 65

ROCKET AF: estudio global principal de Fase III 65

ROCKET AF: eficacia probada de Xarelto para la prevencin del ACV en pacientes con FA 67

Confirmacin de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto en el ensayo ROCKET AF de Fase III 69

Subanlisis en ROCKET AF: beneficios constantes en los subgrupos de pacientes clave 71

Conclusiones 72

Bibliografa 73

iv

Monografia Xarelto

Captulo 6:

Uso de la Xarelto en la prctica clnicaPresentacin 76

Recomendaciones de dosificacin de Xarelto por indicacin 76

Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto 78

Doble va de eliminacin de Xarelto 78

Pacientes con insuficiencia renal 78

Pacientes con insuficiencia heptica 79

Recomendaciones de dosificacin par a dosis omitidas 80

Recomendaciones de dosificacin antes y despus de procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas 80

Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulacin 81

Control del sangrado 82

Sospecha de sobredosis 83

Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales 83

No se requiere monitoreo rutinario de la coagulacin 84

Interacciones medicamentosas 85

Advertencias y precauciones especiales adicionales 86

Contraindicaciones 87

Conclusiones 87

Bibliografa 88

Glosario:Glosario de abreviaturas 90

Glosario de trminos 91

Ficha tcnica abreviada 94

v

Captulo 1 Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin


2Monografia Xarelto

Captulo 1 :

Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin

RESUMEN

El Tromboembolismo Venoso (TEV) es una enfermedad potencialmente mortal pero en su mayora prevenible.

El TEV constituye el tercer trastorno cardiovascular agudo ms frecuente y se asocia a una considerable morbilidad y mortalidad.

El TEV es una complicacin frecuente y grave despus de la ciruga de reemplazo articular.

Se espera que aumente de forma importante el nmero de cirugas de reemplazo articular ya que aumenta la poblacin de edad avanzada y seguir siendo considerable la necesidad de una prevencin eficaz del TEV despus de la intervencin quirrgica.

Adems, de la ciruga, existen otros muchos factores de riesgo del TEV, como el cncer.

El TEV puede presentar otras complicaciones significativas a largo plazo, como el sndrome postrombtico y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica. Por ello, la prevencin y el tratamiento del TEV son imperativos en la prevencin de la enfermedad y las posibles complicaciones subsecuentes.

El tratamiento adecuado de los eventos tromboemblicos venosos conlleva costos importantes, incluyendo los de la terapia inicial, la hospitalizacin y el seguimiento. Estos costos varan segn el pas y los hospitales.

El tratamiento adecuado del evento inicial tambin puede reducir el riesgo del TEV recurrente, aunque a menudo no se consigue una anticoagulacin ptima.

La fibrilacin auricular (FA) es la arritmia cardaca ms frecuente y un importante factor de riesgo de predisposicin al ACV.

Aproximadamente el 20% de todos los ACV se deben a una FA. La naturaleza del ACV asociado a la FA a menudo es grave.

La incidencia de FA incrementa con la edad y se prev que la prevalencia de la FA aumente drsticamente como resultado del envejecimiento de la poblacin en todo el mundo.

La prevencin del ACV a largo plazo en pacientes con FA es vital; el tratamiento anticoagulante es un medio muy eficaz en la prevencin del ACV, pero est sub-utilizado en la prctica clnica.

Los tratamientos anticoagulantes tradicionales son eficaces, pero tienen sus limitaciones. Se estn desarrollando nuevos anticoagulantes orales para solucionar estos inconvenientes.

Se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla; en 2008, Xarelto fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para esta indicacin.

Se han investigado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del ACV en pacientes adultos con FA no valvular y para el tratamiento de la trombosis venosa aguda, as como para la prevencin de trombosis venosas profundas y embolismo pulmonar; en 2011, Xarelto ha recibido ms aprobaciones para estas patologas tromboemblicas.

3Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin CAPTULO

1

Introduccin

Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales abarcan una serie de patologas debidas a la formacin de un cogulo en el interior del vaso sanguneo, el cual obstruye el flujo sanguneo a lo largo del sistema circulatorio. Dos de los trastornos tromboemblicos ms frecuentes son el Tromboembolismo Venoso (TEV) y el ACV, asocindose este ltimo en el 20% de los casos a la fibrilacin auricular (FA).1

El TEV comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP). La TVP es la formacin de un cogulo en el interior de una vena profunda (habitualmente en una vena proximal o distal de la pantorrilla). El trombo puede desprenderse parcial o completamente y trasladarse a travs del sistema circulatorio a los pulmones, causando un EP: una patologa grave y con riesgo de muerte. El TEV y sus complicaciones asociadas representan una carga clnica y econmica considerable.26 Dado que aumenta la poblacin de edad avanzada, cabe esperar que, en los prximos aos, incremente considerablemente el nmero de cirugas de reemplazo, por lo que la prevencin posquirrgica eficaz del TEV seguir siendo importante.

La FA representa la arritmia cardaca ms frecuente, afectando aproximadamente al 12% de la poblacin general. La prevalencia de la FA aumenta con la edad.7 Las personas con FA tienen predisposicin a la formacin de cogulos en las aurculas cardacas. Estos cogulos pueden trasladarse al cerebro, causando un ACV. En los siguientes 50 aos, se prev que la prevalencia de la FA se duplique como resultado del aumento de la poblacin de edad avanzada.7 Al igual que el TEV , la FA constituye una enorme carga para los sistemas de salud y es causa de una considerable morbimortalidad. No obstante, puede prevenirse, en gran medida, aplicando estrategias eficaces de anticoagulacin.

TEV: una amenaza grave y significativa

Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales son una causa significativa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.8 El TEV es el tercer trastorno cardiovascular ms comn (despus de la cardiopata isqumica y el accidente cerebrovascular). El TEV es responsable de aproximadamente el 10% de las muertes ocurridas en hospitales.8,9 Se estima que, en Europa y EE.UU., se producen cada ao ms de 1,6 millones de eventos tromboemblicos venosos sintomticos;26 sin embargo, la mayora de estos eventos no se diagnostica y ocurre tras el alta hospitalaria.10 Incluso tras realizar un tratamiento con xito de un evento tromboemblico venoso inicial, los episodios recurrentes de TEV son frecuentes y pueden causar morbimortalidad. En funcin de las causas del TEV, el riesgo acumulativo de TEV recurrente aumenta del 11% al ao al 29,1% a los 5 aos y al 39,9% a los 10 aos.11 Las complicaciones de la TVP incluyen el sndrome postrombtico (SPT) y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica (HPTC). En el 20% al 50% de los pacientes con TVP, puede desarrollarse un SPT que supone una considerable carga econmica para los sistemas de salud con el correspondiente impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes.1219 El SPT presenta sntomas tpicos como dolor crnico, edema y cambios cutneos en la extremidad afectada,13 mientras que los pacientes con HPTC suelen presentar disnea progresiva al esfuerzo, hemoptisis y/o signos de disfuncin cardaca derecha con fatiga, palpitaciones, sncope o edema.20

Los trastornos tromboemblicos

venosos y arteriales incluyen el TEV y el

ACV relacionado con la FA; estas

patologas generan una considerable

carga clnica y econmica.

Se calcula que el TEV representa alrededor de un

10% de todos los fallecimientos que se producen en un

hospital.

CHAPTER 1

4Monografia Xarelto

Carga del TEV

El TEV supone una importante carga para los pacientes y los sistemas de salud. En comparacin con los pacientes con una TVP asintomtica, aquellos con una TVP sintomtica tienen una percepcin de peor salud, alteraciones y limitaciones de sus funciones fsicas y un aumento de dolor. 21 Adems, los pacientes pueden sentir que se reduce su capacidad de trabajo, lo que puede conllevar una prdida de sus ingresos.

Para los sistemas sanitarios, el costo del TEV es considerable en cuanto al tratamiento inicial, la hospitalizacin y el seguimiento:

En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dlares anuales; el rango refleja estimaciones de 130.000-550.000 episodios diagnosticados de TVP al ao.22 El costo del diagnstico y tratamiento de un episodio inicial de TVP se estim en 19.767 dlares al ao en 2010,23 y, en 2011, el costo anual del tratamiento de un episodio tromboemblico venoso se estim en 33.000 dlares.24

En 2004, el costo total del tratamiento del TEV en el Reino Unido se cifr en 40 millones de libras esterlinas.9

En Francia, el costo anual total estimado del TEV asociada a la ciruga ortopdica mayor fue de 58 millones de euros, basado en los anlisis realizados en 1999 y 2002.24,25

Fisiopatologa del TEV

El TEV puede desencadenarse por anomalas en:8,9,26

Flujo sanguneo

Paredes vasculares

Componentes sanguneos Los factores patognicos responsables del TEV se conocen colectivamente como la triada de Virchow (Figura 1.1).2731


1

Factores de riesgo del TEV

Se han identificado una serie de factores que pueden incrementar el riesgo de TEV. Estos factores de riesgo son, entre otros, factores hereditarios o genticos, as como condiciones adquiridas como la ciruga mayor, el cncer o antecedentes de TEV.3234 En la tabla 1.1, se muestran algunos de los factores que predisponen a los pacientes a la TVP y al consiguiente EP.35 Se emplean los trminos de TEV provocado o factor de riesgo transitorio para describir los factores conocidos que contribuyen a la naturaleza transitoria del riesgo (p.ej., ciruga ortopdica).3638 El trmino de TEV no provocado se emplea para describir un TEV que se produce en ausencia de estos factores conocidos.

Figura 1.1. Triada de Virchow: Interaccin entre la estasis circulatoria (anomalas del flujo sanguneo), la lesin de la pared vascular (anomalas de la pared del vaso sanguneo) y el estado hipercoagulable (anomalas de los componentes de coagulacin de la sangre) en el desarrollo de la enfermedad tromboemblica venosa.

Estado hipercoagulable

Enfermedad maligna Embarazo y periodo periparto Terapia con estrgenos Traumatismos o ciruga de extremidades inferiores, cadera, abdomen o pelvis Enfermedad inflamatoria intestinal Sndrome nefrtico Sepsis Trombofilia

Estasis circulatoria

Fibrilacin auricular Disfuncin ventricular izquierda Inmovilidad o parlisis Insuficiencia venosa o venas varicosas Obstruccin venosa por tumor, obesidad o embarazo

Lesin de la pared vascular

Traumatismo o ciruga Venopuncin Irritacin qumica Enfermedad o reemplazo de vlvulas cardacas Arterosclerosis Catteres internos

6Monografia Xarelto

Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV35

CONDICIONES HEREDITARIAS#

CONDICIONES ADQUIRIDAS

FACTORES DE RIESGO DEL TEV RIESGO RELATIVOESTIMADO*

Deficiencia de antitrombina

Deficiencia de la protena C

Deficiencia de la protena S

Mutacin del Factor V de Leiden Heterocigoto Homocigoto

Mutacin del gen de la protrombina G20210A (heterocigoto)

Disfibrinogenemia

Ciruga o traumatismo mayor

Historia de TEV

Anticuerpos antifosfolpidos Aumento del nivel de anticuerpos anticardiolipina Inhibidor no especfico (p.ej., anticoagulante lpico)

Cncer

Enfermedad clnica importante con hospitalizacin

Edad >50 aos >70 aosEmbarazo

Tratamiento estrognico Anticonceptivos orales Tratamiento de sustitucin hormonalModuladores selectivos del receptor de estrgenos Tamoxifeno Raloxifeno

ObesidadLos riesgos relativos son para los pacientes con factor de riesgo especfico, en comparacin con aquellossin el factor de riesgo. # La definicin de deficiencia de antitrombina, protena C o protena S vara entre los estudios, por lo general se definecomo un valor funcional o inmunolgica que es menor que el percentil 5 de los valores en la poblacin de control. La estimacin de riesgo vara considerablemente, dependiendo del tipo de ciruga, el uso y el tipo de profilaxis y elmtodo de diagnstico.Adaptado de Bates et al. (2004) 35 con permiso.TEV, tromboembolismo venoso.

25

10

10

550

2.5

18

5200

50

210

5

5

510

7

52

53

13


1

Riesgo de TEV despus de ciruga ortopdica mayor

Los pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, como la de reemplazo total de cadera (RTC), reemplazo total de rodilla (RTR) y fracturas de cadera, tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar TEV. Se estima que las tasas de TVP total (incluyendo TVP distal y proximal) ascienden a un 4185% y un 536% despus de ciruga ortopdica mayor, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%.39 El uso de tromboprofilaxis reduce claramente el riesgo de desarrollar TVP,40,41 aunque muchos pacientes en riesgo no reciben una tromboprofilaxis adecuada, en particular en el contexto extrahospitalario.42

Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TVE4348

La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y los antagonistas de la vitamina K (AVK) han constituido el pilar principal de la terapia anticoagulante en la profilaxis y el tratamiento del TEV. Desde hace poco tiempo, se dispone del anticoagulante parenteral, fondaparinux para la prevencin y el tratamiento del TEV.

En pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, dependiendo del frmaco antitrombtico seleccionado, debe iniciarse la anticoagulacin para la prevencin del TEV antes de la ciruga, en el da de la intervencin o posquirrgicamente. La administracin de anticoagulantes debe continuarse durante al menos 2 semanas y hasta 5 semanas, en funcin del tipo de ciruga. Si bien se ha indicado que la profilaxis con heparina se inicia en el preoperatorio, se han realizado con xito estudios sobre los anticoagulantes nuevos, en los que se administr la primera dosis varias horas despus de la intervencin, una vez establecida la hemostasia.10,49

En pacientes con TEV aguda, sintomtica, el tratamiento suele dividirse en tres fases (Figura 1.2).50 El objetivo de la primera fase (tratamiento inicial) es prevenir la extensin del trombo.38 Durante esta fase, solan administrarse dos frmacos: un anticoagulante parenteral de accin rpida (p. ej., HBPM) utilizado al principio durante varios das en combinacin con un AVK, cuya accin se instaura lentamente, por lo que se retarda la anticoagulacin ptima. El tratamiento adecuado del TEV inicial puede reducir el riesgo de recurrencia.51 Las restantes dos fases son el tratamiento intermedio y el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.50 El objetivo del tratamiento intermedio es completar el del episodio agudo, mientras que el propsito del tratamiento a largo plazo es prevenir nuevos episodios de TEV (TEV recurrente).38 Los AVK, como la warfarina, constituyen el pilar principal de los tratamientos intermedios y a largo plazo del TEV, gracias a la comodidad de su administracin oral.38

La ciruga de reemplazo de

articulaciones es un factor de riesgo

significativo del TEV sin profilaxis, el

TEV es frecuente y puede dar lugar a un

EP mortal.

Tradicionalmente, el tratamiento

anticoagulante estndar consista

en anticoagulantes parenterales a base

de heparina y en antagonistas de la

vitamina K.

8Monografia Xarelto

Figura 1.2. Fases del tratamiento del TEV y uso de anticoagulantes convencionales.38,50

*Con evaluacin peridica del riesgo-beneficio individual.AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada INR, razn internacional normalizada.

Limitaciones de los anticoagulantes convencionales

La HNF ha de ser administrada por infusin intravenosa o inyeccin subcutnea (s.c.) y se debe monitorear la coagulacin,43 pudiendo ser una experiencia dolorosa para los pacientes. La respuesta anticoagulante puede ser variable y existe el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y osteoporosis.43 La HBPM ha sustituido en gran medida a la HNF debido a su menor riesgo de efectos secundarios no hemorrgicos, su mayor biodisponibilidad, una vida media ms prolongada y sus propiedades farmacocinticas favorables; sin embargo, las limitaciones de estos frmacos siguen siendo la administracin parenteral y el riesgo de TIH.43 Fondaparinux, un inhibidor indirecto del Factor Xa, tambin se ve limitado por la necesidad de inyeccin s.c.28 Los AVK presentan una ventana teraputica estrecha, por lo que se precisa un monitoreo estricto de la intensidad de la anticoagulacin.52 Adems, los efectos anticoagulantes de los AVK pueden modificarse significativamente por interacciones con los alimentos y otros frmacos; tambin se observa una considerable variabilidad entre pacientes.52 Estos factores complican el control del tratamiento con AVK, y si ste no es adecuado puede incrementar el riesgo de hemorragia.52

FASES DE LA ENFERMEDAD

HNF, HBPM,Fondaparinux

Al menos 5 das

TIPOS E INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE CONVENCIONAL

AVK INR 2,0 3,0

AVK INR 2,0 3,0 1,5 1,9Al menos 3 meses

>3 meses/aos/ indefinido *

Aguda

Dosis teraputicaparenteral inicial

Intermedia

Mantenimiento precoz de anticoagulacin /prevencin secundaria

A largo plazo

Mantenimiento a largo plazo de laanticoagulacin / prevencin secundaria

Los anticoagulantes tradicionales presentan limitaciones que pueden limitarsu uso tanto acorto como alargo plazo.


1

Estas limitaciones pueden ser problemticas para los pacientes, y se precisa una importante participacin del profesional de la salud para asegurar la administracin y monitoreo apropiados. En consecuencia, se han desarrollado anticoagulantes orales que inhiben especficamente el Factor Xa o la trombina en la cascada de la coagulacin para solucionar algunas de estas limitaciones. En 2008, Xarelto fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y, en 2011, se ha autorizado adems para el tratamiento de la TVP aguda y la prevencin de recurrencias de TVP y EP.

Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor

Actualmente las guas de la American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la tromboprofilaxis durante los siguientes periodos de tiempo. Nota: la importancia de las recomendaciones se clasifica en fuerte (Grado 1) o dbil (Grado 2). La calidad de la evidencia se clasifica en alta (A), moderada (B) o baja (C).10,53

Un mnimo de 10 das despus de ciruga ortopdica mayor (Grado 1A) ParaRTCoRTR:serecomiendanHBPM,fondaparinuxounAVK(todosconGrado1A)

Hasta 35 das despus del RTC (Grado 1A): las opciones recomendadas para la tromboprofilaxis ampliada en RTC incluyen HBPM (Grado 1A), AVK (Grado 1B) o fondaparinux (Grado 1C)

Sugerido hasta 35 das despus del RTR (Grado 2B): las opciones recomendadas para la tromboprofilaxis ampliada en RTR incluyen HBPM (Grado 1C), un AVK (Grado 1C) o fondaparinux (Grado 1C)

Guas para el tratamiento del TEV

Actualmente, las guas de la ACCP recomiendan el siguiente uso de HNF, HBPM, fondaparinux o un AVK en el tratamiento del TEV:38

En pacientes con TVP aguda o EP, tratamiento inicial durante al menos 5 das en lugar de un periodo ms corto y hasta que la razn internacional normalizada (INR) se mantenga >2,0 durante 24 horas (Grado 1C).

En pacientes con TVP secundaria a un factor de riesgo transitorio (reversible), tratamiento durante 3 meses en lugar de un periodo ms corto (Grado 1A).

En pacientes con TVP no provocada, debe continuarse el tratamiento durante al menos 3 meses (Grado 1A). Despus del tratamiento de 3 meses, todos los pacientes con TVP no provocada deben ser evaluados en cuanto a la relacin de riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo (Grado 1C).

Tratamiento a largo plazo de pacientes con un primer TEV no provocado que sea una TVP proximal y en los que no existen factores de riesgo de hemorragia y en los que puede conseguirse un buen monitoreo anticoagulante (Grado 1A).

Las guas recomiendan que

la tromboprofilaxis anticoagulante

se administre durante 10 -35

das tras la ciruga de RTC o RTR.

Los anticoagulantes tambin ofrecen un

tratamiento eficaz para el TEV y su

uso reduce el riesgo de manifestacin

de TEV y las complicaciones a

largo plazo.

10

Monografia Xarelto

La FA es la arritmia cardaca ms frecuente y su prevalencia incrementar conforme vaya aumentando la poblacin de edad avanzada.

Los ACV son ms graves y tienen un peor pronstico en pacientes con FA que en aquellos con un ritmo sinusal normal.

FA: la arritmia cardiaca ms frecuente

La FA es la arritmia cardiaca ms frecuente, y afecta aproximadamente al 12% de la poblacin general.7 La prevalencia de la FA aumenta con la edad. En un amplio estudio transversal (N=17.974), la prevalencia media de FA fue del 0,1% en individuos

11

Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin CAPTULO

1

Alrededor del 20% de todos los ACV estn

relacionados con la FA.

La fibrilacin auricular da lugar

a una estasis de la sangre, que

predispone a la formacin de

un cogulo. Los cogulos pueden

embolizar al cerebro causando un ACV

isqumico.

El tratamiento del ACV supone el 2% de los gastos sanitarios totales en la Unin Europea (UE)58

EL costo anual estimado del ACV en la UE super los 38.000 millones de euros.58

Los costos sanitarios directos supusieron el 49% del total.

La prdida de productividad supuso el 23% del total.

La atencin informal (costo de la atencin no remunerada de la familia y cuidadores) supuso el 29% del total.

Fisiopatologa de la FA

La FA se caracteriza por seales elctricas rpidas desorganizadas que provocan una contraccin auricular muy veloz e irregular (que se conoce como fibrilacin).59 La Sociedad ESC (European Society of Cardiology) define el diagnstico de FA como un electrocardiograma (ECG) de superficie que muestra intervalos RR absolutamente irregulares (intervalos entre las ondas R en un ECG) y sin ondas P diferenciadas.7

Cuando las aurculas se contraen de forma rpida, irregular e ineficaz, la sangre no se bombea completamente a los ventrculos, producindose una estasis sangunea en las aurculas o sus apndices.60,61 Esto causa una predisposicin a la formacin de cogulos que pueden ser transportados al cerebro a travs del sistema circulatorio, dando lugar a un ACV.

La Organizacin Mundial de la Salud define el ACV como un signo clnico de rpido desarrollo de un trastorno focal (a veces, global) de la funcin cerebral que dura ms de 24 horas o resulta mortal, sin ninguna otra causa aparente distinta a la del origen vascular.62 Los sntomas del ACV incluyen la debilidad sbita o adormecimiento de cara, brazos o piernas (a menudo, afecta a un lado del cuerpo), confusin, dificultad de habla o de comprensin, dificultad para caminar, prdida del equilibrio o coordinacin, mareos, cefalea grave o desmayo63.

Existen dos tipos principales de ACV: el isqumico y el hemorrgico.

El ACV isqumico se debe a la obstruccin sbita en una arteria que irriga el cerebro y representa aproximadamente el 85% de todos los ACV.64 El ACV isqumico puede ser trombtico (desarrollndose un cogulo en el cerebro) o emblico (un cogulo formado en otro lugar del organismo se traslada por el torrente sanguneo al cerebro, como el ACV cardioemblico formado en el corazn).65

El ACV hemorrgico es causado por una hemorragia cerebral originada en la rotura de un vaso sanguneo. El ACV hemorrgico supone alrededor del 15% de todos los ACV.64

El ACV en pacientes con FA se asocia a varios mecanismos fisiopatolgicos subyacentes, incluyendo la estasis sangunea, las anomalas de la pared auricular y las alteraciones de los componentes sanguneos.60

12

Monografia Xarelto

Los pacientes con FA tienen una probabilidad 5 veces mayor de sufrir un ACV.

Factores de riesgo del ACV

Los factores de riesgo establecidos del ACV incluyen la FA, la presin arterial alta, la diabetes, la cardiopata y los factores de estilo de vida, como tabaquismo, consumo de alcohol, mala alimentacin y actividad fsica insuficiente.66 En la tabla 1.2, se resumen estos factores de riesgo y sus efectos variables en el ACV isqumico y hemorrgico.

Tabla 1.2. Factores de riesgo del ACV66

La FA es un importante factor de riesgo del ACV

Los pacientes con FA tienen una probabilidad cinco veces mayor de padecer un ACV que aquellos sin FA.67 Conforme al estudio Framingham , el riesgo de ACV atribuible a la FA en la poblacin de 8089 aos es de casi un 24%.67 Adems de un mayor riesgo de ACV, en los pacientes con FA, el ACV tambin es ms grave y el pronstico despus del evento es peor que en pacientes sin FA.56 Esto acenta la importancia de la prevencin del ACV en individuos con FA.

El aumento de la gravedad del ACV en pacientes con FA puede deberse a que este tipo de ACV es predominantemente cardioemblico.65 Los mbolosms grandes que caracterizan el ACV cardioemblico, quedan atrapados en las arterias ms grandes del cerebro, dando lugar a infartos superficiales masivos de la arteria cerebral. Hasta un 50% de todos los ACV cardioemblicos se asocia a la FA.68

PATOLOGAS SUBYACENTES

FACTORES DEL ESTILO DE VIDA

FACTOR DE RIESGO EFECTO EN ELRIESGO DE ACV

Causas cardacas (p. ej., fibrilacin auricular)

Historia de hipertensin

Diabetes mellitus

Depresin

Tabaquismo

Consumo de alcohol de 1-30 bebidas/mes

Consumo de alcohol>30 bebidas/mes o excesivo

Mala alimentacin (puntuacin de riesgo de la dieta)

Aumento de la relacin cintura a cadera

Estrs psicosocial

Aumento de la concentracin del colesterolde lipoprotenas de alta densidad

Aumento del riesgo de ACV Disminucin del riesgo de ACV

ACVISQUMICO

ACVHEMORRGICO

13


1

Los principales factores de riesgo

de ACV en pacientes con FA son la

insuficiencia cardaca, la hipertensin, la edad avanzada, la

diabetes, la historia de enfermedad vascular y

el sexo femenino.

Los AVK son de demostrada eficacia en la prevencin del

ACV en pacientes con FA, aunque en la

prctica clnica, muchos de los pacientes que

deberan recibir AVK, no lo hacen, debido a

la preocupacin por las hemorragias

Esquemas de estratificacin del riesgo de ACV

Los esquemas de estratificacin para predecir el riesgo de ACV y tromboembolismo en pacientes con FA se han derivado de factores de riesgo identificados a partir de cohortes de ensayo. Los esquemas incluyen el esquema de los Investigadores de la Fibrilacin Auricular (IFA), el esquema de clasificacin de la Prevencin de ACV y Fibrilacin Auricular (SPAF por sus siglas en ingls), as como el sistema de puntuacin habitualmente utilizado CHADS2.69

Como la comprensin y el uso de los esquemas de estratificacin del riesgo son variables,69 recientemente se ha ampliado y clarificado el esquema CHADS2 incluyendo factores de riesgo adicionales, como la enfermedad vascular, el sexo y la edad 6574 aos.70 Posteriormente, en los anlisis de varios estudios se ha validado la escala CHA2DS2 -VASc resultante, basado en los factores de riesgo. Dicho esquema se utiliza en las actuales guas del ESC para la prevencin del ACV.7,70,71 En la tabla 1.3, se muestran los detalles del acrnimo CHA2DS2-VASc y los puntos de asignacin.

Tabla 1.3. Escala CHA2DS2-VASc basado en los factores de riesgo70

Un estudio de registro dans que verific a nivel nacional los datos de pacientes ingresados por FA, confirm que CHA2DS2-VASc predijo mejor que CHADS2 los pacientes con un riesgo elevado, y tambin identific los pacientes con FA no valvular y un riesgo realmente bajo de tromboembolismo.72

Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en pacientes con FA

Independientemente de si se pretende efectuar un tratamiento de la FA para controlar la frecuencia o el ritmo, la necesidad de tratamiento antitrombtico sigue siendo esencial para la prevencin del ACV.73

Las opciones farmacolgicas convencionales para la prevencin del ACV a largo plazo en pacientes con FA incluye anticoagulantes orales, como lo AVK y los inhibidores plaquetarios, como el cido acetilsaliclico (AAS). Actualmente, los AVK y el AAS son los frmacos ms ampliamente utilizados para la prevencin del ACV en pacientes con FA. En ensayos clnicos que comparan directamente el AAS y los AVK en la prevencin del ACV en pacientes con FA, los AVK fueron significativamente superiores.74,75 Con monitoreo estrecho, los AVK han demostrado ser eficaces en la prevencin del ACV leve y grave, como queda demostrado en un metaanlisis de ensayos publicados, en el que se obtuvo una reduccin del 64% de ACV con el tratamiento con warfarina, en comparacin con el placebo.76,77

1C: Insuficiencia cardiaca congestiva o disfuncin ventricular izquierda1H: Hipertensin

2A: Edad 75 aos

1D: Diabetes

2S: ACV, AIT o tromboembolismo

1V: Vasculopata

1A: Edad 65-74 aos

1Sc: Sexo femenino AIT, Accidente isqumico transitorio.

PUNTOSCHA2DS2-VASC ATRIBUYE LOS SIGUIENTES PUNTOSA LA PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO:

14

Monografia Xarelto

Las guas para la prevencin del ACV recomiendan el uso de esquemas de estratificacin para determinar el tratamiento antitrombtico adecuado en pacientes con FA

Sin embargo, los AVK tienen limitaciones, como se ha mencionado anteriormente en este captulo. A pesar de su probada eficacia, varios estudios han mostrado que los AVK se sub-utilizan en este contexto clnico.7880 Uno de los principales motivos de esta sub-utilizacin es el miedo a las hemorragias con AVK81 Los anticoagulantes nuevos pueden ofrecer una solucin a este tema y, en 2011, Xarelto obtuvo la aprobacin para el uso en la prevencin del ACV en la FA.

Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA

A continuacin y en la tabla 1.4, se resumen las actuales guas internacionales, como las de ESC de 2010 7 y las guas recientemente actualizadas en 2011 de ACCF/AHA/HRS (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ Heart Rhythm Society)73 para la prevencin del ACV en la FA.

Estas guas instan al uso de esquemas de estratificacin para determinar el tratamiento antitrombtico apropiado en pacientes con FA. Recomiendan que los pacientes con un elevado riesgo de ACV reciban anticoagulacin oral y aquellos con un riesgo moderado de ACV (un factor de riesgo) reciban anticoagulacin oral o AAS, expresando las guas ESC 2010 una preferencia por los anticoagulantes orales.7,73 Asimismo, las guas coinciden en que los pacientes con un riesgo bajo de ACV (sin factores de riesgo) no reciban tratamiento antitrombtico o AAS,7,73 dndose preferencia en las guas ESC 2010 a la opcin de no tratar con antitrombticos.7

Conclusiones

Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales suponen una carga considerable para pacientes y sistemas sanitarios. La disponibilidad de estrategias de tratamiento eficaces y la existencia de guas internacionalmente reconocidas y basadas en evidencia para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor,10 para el tratamiento del TEV y la prevencin de recurrencias del TEV,38 y para la prevencin del ACV en pacientes con FA7,73 ofrecen una plataforma para el manejo de estos trastornos en la prctica clnica y un medio para reducir la carga socioeconmica.

15


1

Tabla 1.4. Resumen de las guas ESC 2010 para el manejo de la FA7 y las guas 2011 ACCF/AHA/HRS para la prevencin del ACV en pacientes con FA73

ESC 2100

ACCF/AHA/HRS 2011

ACQUIRED CONDITIONS

CATEGORA DE RIESGO Y DEFINICINDE LOS FACTORES DE RIESGO RECOMENDACIN

Un factor de riesgo mayor o 2 factores de riesgo no mayores, Anticoagulacin oral p. ej., clnicamente relevantes (puntuacin CHA2DS2-VASc 2) AVK (INR 2,0-3,0, objetivo 2.5)Factores de riesgo mayor: ACV previo, AIT o tromboembolismo Edad 75 aosFactores de riesgo no mayor, clnicamente relevante: Insuficiencia cardaca o disfuncin del VI moderada a grave (p. ej., fraccin de eyeccin del VI 40%), Hipertensin o diabetes mellitus Sexo femenino, edad 65-74 aos o vasculopata

Un factor de riesgo no mayor, clnicamente relevante Anticoagulacin oral o(puntuacin CHA2DS2-VASc = 1) AAS 75-325 mg al da Opcin preferida: Anticoagulacin oral en lugar de AAS

Sin factores de riesgo (CHA2DS2-VASc = 0) AAS 75-325 mg al da o sin tratamiento antitrombtico Opcin preferida: Sin terapia antitrombtica en lugar de AAS

AAS, cido acetilsaliclico; ACCF, American College of Cardiology Foundation; AHA, American Heart Association; AIT, ataque isqumico transitorio; AVK, antagonista de la vitamina K; ESC, Sociedad Europea de Cardiologa; FA, fibrilacin auricular; HRS, Heart Rhythm Society; INR, razn internacional normalizada; VI, ventrculo izquierdo.

Un factor de riesgo alto o >1 factor de riesgo moderado Warfarina (INR 2,0-3,0,Factores de riesgo elevado: objetivo 2,5) ACV, AIT o embolismo Estenosis mitral o prtesis valvular

Un factor de riesgo moderado AAS 81-325 mg/da oFactores de riesgo moderado: Warfarina (INR 2,0-3,0, Edad 75 aos objetivo 2.5) Hipertensin Insuficiencia cardaca Diabetes mellitus Disfuncin cardaca

Sin factores de riesgo o contraindicaciones de AVK AAS 81-325 mg/daFactores de riesgo menos validados/ ms dbiles: Sexo femenino Edad 65-74 aos Arteriopata coronaria

16

Monografia Xarelto

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Monografia Xarelto

Captulo 2 Xarelto: Perfil clnico farma-colgico del primer inhibidor oral directo del Factor Xa


XIa

IXaVIIIa

TF

FibrinaFibringenoFORMACIN DEL COGULO

XIIa

VIIa

factor activo factor inactivo

catlisis transformacin

Protrombina Trombina

PROPAGACIN

INICIO

Blanco de Xarelto

XX

IIaIIa

IIaIIaIIa IIa

IIaIIII

II II

II II

II

22

Monografia Xarelto

Xarelto se ha aprobado para tres diferentes indicaciones en la Unin Europea.

Xarelto es un inhibidor directo del Factor Xa, activo por va oral.

Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

Xarelto el primer anticoagulante oral dirigido al Factor Xa forma parte de una nueva generacin de anticoagulantes. Su administracin oral facilita el uso en los pacientes, y el perfil farmacolgico clnico previsible elimina la necesidad de un monitoreo rutinario de la coagulacin.

Basndose en la evaluacin regulatoria de su perfil favorable de beneficio-riesgo, se ha aprobado Xarelto en las siguientes indicaciones:

Prevencin del TEV: Xarelto 10 mg una vez al da (od) para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.1

Tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP: Xarelto 15 mg dos veces al da (bid) durante 21 das seguidos de 20 mg od para el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos.1

Prevencin del ACV en FA: Xarelto 20 mg od para la prevencin del ACV y el embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo, como la insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus o ACV anterior o ataque isqumico transitorio (AIT).1

En la tabla 2.1, se resumen las caractersticas claves de Xarelto.

Captulo 2:

Xarelto: perfil clnico farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Factor Xa

RESUMEN

El Factor Xa desempea una funcin clave en la cascada de la coagulacin.

Xarelto (rivaroxabn) es un inhibidor oral directo del Factor Xa.

Xarelto inhibe directamente el Factor Xa libre y unido a fibrina, as como el Factor Xa en el complejo protrombinasa, dando lugar a la inhibicin de la formacin de trombina.

Xarelto no posee ningn efecto directo en la actividad de la trombina, pero regula los niveles de la formacin de trombina a travs de la inhibicin del Factor Xa.

Se ha visto que Xarelto posee una farmacocintica y farmacodinamia previsible en el ser humano y puede utilizarse sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos, pacientes de edad avanzada y pacientes con un peso corporal extremo.

Xarelto no precisa monitoreo regular de su efecto anticoagulante.

23

Xarelto: perfil farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa

CAPTULO

2

Tabla 2.1. Propiedades claves de Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa1-4

Qumica y estructura de Xarelto

Rivaroxabn (Xarelto) es el (S)-enantimero del 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomor-folina-4-ilo)-fenilo]-1,3-oxazolidina-5-ilo}metilo)thiofeno-2-carboxamida y fue el resultado de un programa mdico qumico sistemtico que mejor la potencia de la clase de las oxazolidinonas sin afectar sus propiedades farmacocinticas (Figura 2.1).7

Figura 2.1. Rivaroxabn (Xarelto) se une directa y competitivamente a la zona activa del Factor Xa. La estructura cristalina radiolgica revela una unin especfica del complejo rivaroxabn con el Factor Xa humano. El ncleo de oxazolidinona est sujeto por dos enlaces hidrgeno y ofrece la forma L necesaria para la unin con el Factor Xa.7

Accin: inhibicin selectiva del Factor Xa

Administracin oral

Inicio rpido de la accin: concentracin plasmtica mxima 2-4 horas despus de la toma del comprimido, con una vida media de 5-13 horas (5-9 horas en individuos jvenes; 11-13 horas en la edad avanzada)1,5,6

Sin restricciones dietarias y las interacciones farmacolgicas son mnimas

Buena tolerabilidad con un perfil de seguridad favorable

Amplia ventana teraputica: pueden administrarse dosis fijas de Xarelto

Dosificacin cmoda sin necesidad de control rutinario de la coagulacin

Administracin sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos, pacientes de edad avanzada y pacientes con un peso corporal extremo.

Dosis especfica* en pacientes con trastornos renales (CrCl 15-49 ml/min)#

Tratamiento anticoagulante muy eficaz confirmado en nueve amplios ensayos de Fase III en diferentes indicaciones

rivaroxaban O

S

O

O

OCI

N NO HN

*En el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y embolismo pulmonar despus de una TVP aguda en adultos con insuficiencia renal No se requiere ningn ajuste de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin de creatinina (CrC): < 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas significativamente en esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaucin en estos pacientes.

El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min.

24

Monografia Xarelto

Xarelto inhibe directamente tanto el Factor Xa libre como el unido a fibrina, y el Factor Xa en el complejo de protrombinasa

Xarelto ejerce su efecto anticoagulante bloqueando la formacin de trombina

Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa

La funcin principal de la cascada de coagulacin es mantener la integridad vascular mediante la activacin enzimtica de diferentes factores sanguneos para generar trombina y producir fibrina, como parte del proceso de la formacin del cogulo sanguneo.8 El Factor Xa es un componente principal de la cascada de la coagulacin, cuya funcin es catalizar la conversin de protrombina a trombina (Figura 2.2).

Xarelto es un inhibidor oralmente activo, directo, altamente selectivo y reversible del Factor Xa.3,9 Xarelto acta inhibiendo el Factor Xa, con lo que bloquea la formacin de trombina; sin embargo, no influye en la actividad de la trombina existente. A diferencia de los inhibidores indirectos del Factor Xa, como fondaparinux, Xarelto no precisa de antitrombina para alcanzar su efecto e inhibe tanto el Factor Xa libre como el unido a la fibrina, as como el Factor Xa en el complejo de protrombinasa.911

Figura 2.2. Cascada de coagulacin.2,12

Xarelto posee un perfil farmacocintico y farmacodinmico

previsible5,13

Xarelto ha demostrado inhibir competitivamente, in vitro, el Factor Xa (Ki de 0,4 nM), con una selectividad por el Factor Xa, 10.000 veces superior en comparacin con las protenas relacionadas en la cascada de la coagulacin.9 La inhibicin de la actividad del Factor Xa se correlaciona con las concentraciones plasmticas de Xarelto (Figura 2.3);5,13 la inhibicin mxima de la actividad del Factor Xa se produce unas 3 horas despus de la toma, lo que corresponde estrechamente con el mximo de las concentraciones plasmticas de Xarelto a las 24 horas.

Iniciacin

La trombina media la activacin del Factor XII a Factor XIIa.

En consecuencia, se activan el Factor XIa, el Factor IXa y el Factor VIIIa, mediando la activacin del Factor X al Factor Xa.

El complejo del factor tisular (FT)-Factor VIIa formado cuando el FT unido a la membrana convierte el Factor VII al Factor VIIa, tambin activa el Factor X.

El Factor Xa convierte pequeas cantidades de protrombina (Factor II) en trombina (Factor IIa), que activa el Factor V y el Factor VIII (no mostrado).

Propagacin

Se forma el complejo protrombinasa fosfolpidos, Factor Va, calcio y Factor Xa.

Este complejo convierte grandes cantidades de protrombina en trombina que se describe como explosin de trombina.

Formacin del cogulo

La trombina convierte fibringeno en fibrina, dando lugar a la formacin del cogulo.

XIa

IXaVIIIa

TF

FibrinaFibringenoFORMACIN DEL COGULO

XIIa

VIIa

factor activo factor inactivo

catlisis transformacin

Protrombina Trombina

PROPAGACIN

INICIO

Blanco de Xarelto

XX

IIaIIa

IIaIIaIIa IIa

IIaIIII

II II

II II

II

25


CAPTULO

2

Se ha visto que Xarelto posee un

perfil farmacocintico y farmacodinmico

previsible.

Xarelto no afecta a la actividad de la

trombina existente.

Figura 2.3. Las concentraciones plasmticas de Xarelto correlacionan con la inhibicin de la actividad del Factor Xa (r=0,95). Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.

Otro ejemplo de las propiedades farmacodinmicas previsibles de Xarelto es la correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto y el tiempo de la protrombina (TP), evaluada mediante un anlisis selectivo tipo Noplastine Plus (una prueba de coagulacin global, ampliamente utilizada en muchos laboratorios clnicos) (Figura 2.4).14 Adems, Xarelto inhibe la formacin mxima de trombina y reduce la formacin total de trombina,15,16 sin influir en la actividad de la trombina existente.

Figura 2.4. Concentracin plasmtica de Xarelto frente al tiempo de protrombina (Noplastine Plus) en varones sanos, jvenes. Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.

Modeloactual

Inhi

bici

n d

e la

act

ivid

ad d

el F

acto

r Xa

(%)

Concentracin plasmtica de Xarelto g/l

0 100 200 300 400 500 600

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Modeloactual

Tiem

po d

e la

pro

trom

bina

(s)

Concentracin plasmtica de Xarelto g/l0 200100 300 400 500 600

40

30

20

10

0

26

Monografia Xarelto

En la tabla 2.2, se presentan los parmetros farmacocinticos clave de Xarelto establecidos a partir de mltiples estudios.

Tabla 2.2. Parmetros farmacocinticos de Xarelto

Conclusiones

Xarelto es un inhibidor oral directo del Factor Xa con una ventana teraputica amplia que no requiere del monitoreo rutinario de la coagulacin. Xarelto presenta una buena biodisponibilidad oral y un perfil de seguridad favorable; Xarelto no se acumula a ninguna de las dosis aprobadas para el uso teraputico. Adems, se ha observado que Xarelto posee un perfil farmacodinmico y farmacocintico previsible y que existe una correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto y el TP. Xarelto inhibe la formacin de trombina, pero no afecta a la actividad de la trombina existente.

10 MG OD DEXARELTO1

PARMETRO XARELTO

20 MG OD1XARELTO

15 MG BID(30 MG DOSIS

DIARIA TOTAL)1

Bcrp, protena de resistencia al cncer de mama; CYP, citocromo P450; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena-P;ND, no disponible ; od, una vez al da;.

Biodisponibilidadoral: 66% en

condiciones de ayuno;aumenta en un 39%

tomado con alimentos

NDBiodisponibilidad Biodisponibilidadabsoluta: 80-100%3

24 horas,13 24 horas5,13Tiempo hasta la concentracinplasmtica mxima

24 horas,13

59 5-9 horas en jvenes,11-13 horas en edad avanzada1,5,6

Vida media terminal media 711 horas

9295%1

Mecanismos independientes de CYP3A4, CYP2J2 y CYP;adems, Xarelto es un substrato de las protenas

transportadoras P-gp y Bcrp1

9295%1Unin a protenas plasmtica 9295%1

Metabolismo

No hay metabolitos importantes o activos despus de lametabolizacin de Xarelto1

Metabolitos

Xarelto no se acumula a ninguna de las dosis aprobadaspara el uso teraputico5

Acumulacin

Un tercio del frmaco se elimina en forma inalterada y activaen orina: dos tercios del frmaco se degrada metablicamente

en el hgado, eliminndose la mitad de ello por va renal yla otra mitad por va hepatobilia1,17,18

Eliminacin

27


CAPTULO

2

Bibliografa

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Monografia Xarelto

Captulo 3Xarelto: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla


30

Monografia Xarelto

Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla

El TEV, que comprende la TVP y el EP, es una de las complicaciones ms frecuentes y graves tras la ciruga de reemplazo de articulacin; en ausencia de tromboprofilaxis, se estima que las tasas de TVP total y TVP proximal despus de ciruga ortopdica mayor se sitan en el 4185% y el 536%, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%.13 El uso rutinario de anticoagulantes despus de la ciruga ortopdica en el hospital reduce la incidencia del TEV- si bien los beneficios de la tromboprofilaxis son evidentes, a menudo los anticoagulantes se utilizan de forma insuficiente o subptima tras las intervenciones quirrgicas, con lo que aumenta el riesgo de los pacientes de sufrir eventos prevenibles como el TEV.4

Las limitaciones asociadas a los anticoagulantes tradicionales son las principales razones de su uso subptimo. Dichas limitaciones incluyen la inyeccin s.c. de HBPM y fondaparinux, as como la instauracin lenta del efecto antitrombtico, las interacciones con frmacos y

Captulo 3:

Xarelto: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla

RESUMEN

Los estudios clnicos de Fase II confirmaron que Xarelto presenta un balance positivo de eficacia y seguridad en un rango de dosis de cuatro magnitudes (5-20 mg) y esta-blecieron la administracin oral de un nico comprimido de Xarelto 10 mg una vez al da (od) como la pauta preferida en la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa (TEV) en adultos despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera (RTC) o de rodilla (RTR).

Xarelto ha mostrado un perfil de riego- beneficio claro y favorable en cuatro estudios consecutivos de Fase III, en los que ms de 6.000 pacientes recibieron Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC o RTR.

El programa RECORD de Fase III mostr que 10 mg od de Xarelto fue ms eficaz que la enoxaparina en prevenir el TEV en adultos despus de ciruga electiva de RTC o RTR, cuando cada frmaco se administr durante 5 semanas (RECORD1) o 2 semanas (RECORD 3 y 4), y cuando 10 mg od de Xarelto administrados durante 5 semanas fue-ron comparados con una profilaxis a corto plazo con enoxaparina durante 2 semanas seguida de placebo (RECORD2).

Xarelto a dosis de 10mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo en haber demostra-do eficacia superior a enoxaparina 30 mg dos veces al da, despus de ciruga electiva de RTR (RECORD4).

Hasta la fecha, Xarelto, a una dosis de 10 mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo que ha demostrado una reduccin significativa del TEV sintomtico y la mortalidad por cualquier causa en un anlisis combinado de sus cuatro estudios principales.

31


CAPTULO

3

alimentos y la estrecha ventana teraputica de los AVK que obliga a una estricta monitorizacin e impide una utilizacin sencilla para los pacientes, sobre todo en el mbito extrahospitalario.5

Una nueva generacin de anticoagulantes orales dirigidos al Factor Xa o la trombina ha completado los ensayos clnicos en el campo de la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor y ha sido aprobada para el uso en esta indicacin. Xarelto, autorizado en 2008, fue el primer inhibidor oral del Factor Xa para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y se administra como dosis simple de 10 mg od.6

En este captulo, se resumen los resultados de ocho ensayos clnicos de Fase II y III, que compararon Xarelto con los tratamientos de referencia en la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor.

Los programas de ensayos clnicos ampliados de Fase II han definido la dosis y rgimen de dosificacin710

En un amplio programa de desarrollo clnico, con cuatro estudios de Fase II sobre la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica, se investig la seguridad y eficacia de Xarelto en comparacin con la enoxaparina, y se estableci el rgimen de dosificacin apropiado para los posteriores estudios de Fase III.

Un estudio inicial abierto, de demostracin de concepto en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera (ODIXa-HIP; Inhibicin oral directa del Factor Xa con BAY 59-7939 para la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa despus del reemplazo total de cadera) se sigui de tres estudios aleatorizados, doble ciego, de doble simulacin y escalado de dosis (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, ODIXa-HIP-OD; Tabla 3.1).710

Tabla 3.1. Resumen de los estudios ODIXa de Fase II para determinar la dosis de Xarelto

ESTUDIO DETALLES

ODIXa-HIP7 Diseo abierto, escalado de dosis, RTC (N=641) 5-9 das

Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid o30 mg od) frente a enoxaparina s.c. 40 mg od

ODIXa-HIP28 Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=722) 5-9 das

Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frentea enoxaparina s.c. 40 mg od

ODIXa-KNEE9 Doble ciego, escalado de dosis, RTR (N=621) 5-9 das

Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frentea enoxaparina s.c. 30 mg bid

ODIXa-HIP-OD10 Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=873) 5-9 das

Xarelto 5-40 mg dosis diarias totales (5, 10, 20, 30 o 40 mg od) frentea enoxaparina s.c. 40 mg od

bid, dos veces al da; RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla; s.c, subcutneo; od, una vez al da

32

Monografia Xarelto

El criterio principal de valoracin de eficacia de los estudios ODIXa fue el combinado de TVP, EP objetivamente confirmado y mortalidad por cualquier causa. La evaluacin de los pacientes en cuanto a TVP se efectu con una venografa bilateral estandarizada, 5-9 das despus de la intervencin en los estudios de diseo abierto y bid, 6-10 das despus de la intervencin en el estudio de Xarelto od, o antes en caso de que la TVP fuera sintomtica en cualquiera de los estudios. El EP fue confirmado por angiografa pulmonar o gammagrafa de perfusin/ventilacin pulmonar en combinacin con una radiografa torcica o una tomografa axial computarizada. El Comit de Adjudicacin de TEV evalu centralmente todos los eventos sintomticos, incluidos los fallecimientos.710 En todos los estudios de Fase II, el criterio secundario de valoracin de eficacia fue el conjunto de TVP proximal, EP y muerte relacionada con el TEV (TEV mayor).

El criterio principal de valoracin de seguridad fue la incidencia de hemorragia posquirrgica mayor. La hemorragia mayor se defini como sangrado que se produce 6 horas despus de la intervencin (4 horas despus de la intervencin en el estudio ODIXa-HIP) o despus de la primera dosis postoperatoria del frmaco de estudio y no ms tarde de 2 das despus de la ltima toma del frmaco de estudio.710

ODIXa-HIP fue un estudio de demostracin de concepto de Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga de RTC.7 El criterio principal de valoracin de eficacia se observ en el 10,2 23,8% de los pacientes tratados con Xarelto, en comparacin con el 16,8% de los pacientes tratados con enoxaparina, sin efecto aparente dosis dependiente. La tasa de TEV mayor (TVP proximal, EP y muerte relacionada con TEV) se redujo de forma dosis dependiente con Xarelto (p=0,01); la hemorragia postoperatoria mayor aument de forma dosis dependiente y se produjeron en el 0 10,8% de los pacientes con Xarelto en comparacin con el 0% de pacientes con enoxaparina.7

ODIXa-HIP2 fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTC.8 Xarelto mostr una ventana teraputica amplia. El criterio principal de valoracin de eficacia se present en el 6,9 18,2% de los pacientes con Xarelto y el 17,0% de los pacientes con enoxaparina. Se observ una tendencia de dosis significativa a dosis crecientes de Xarelto; sin embargo, no se dieron diferencias significativas en la hemorragia posquirrgica mayor con ninguna de las dosis de Xarelto, en comparacin con enoxaparina.8

ODIXa-KNEE fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTR, en el que se investig Xarelto frente a rgimen de dosificacin de EE.UU. de enoxaparina s.c. 30 mg bid.9 Xarelto fue eficaz en el rango de dosis examinado (criterio principal de eficacia 23,3-40,4%) en comparacin con enoxaparina (44,3%). Se observ una tendencia de dosis significativa a dosis crecientes de Xarelto; sin embargo, no se dieron diferencias significativas en la hemorragia posquirrgica mayore con ninguna de las dosis de Xarelto, en comparacin con enoxaparina.9

Tanto el estudio ODIXa-HIP2 como el ODIXa-KNEE mostraron que Xarelto oral posee una ventana teraputica amplia con una eficacia y seguridad similares a las de la enoxaparina s.c. en un rango de dosis diaria total de cuatro magnitudes de 5-20 mg.8,9 En un anlisis combinado de los datos de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE, tambin se demostr que Xarelto tena una relacin de dosis respuesta plana en cuanto a la eficacia antitrombtica (p=0,39; Figura 3.1). En el anlisis combinado, se produjo hemorragia mayor en el 0,9%, 1,3%, 2,1%, 3,9% y 7,0% de los pacientes con Xarelto 5, 10, 20, 40 y 60 mg al da, respectivamente (p

33


CAPTULO

3

La dosis de 10 mg de Xarelto mostr un perfil de riesgo-

beneficio favorable en el estudio ODIXa-

HIP-OD de Fase II y se seleccion para la posterior evaluacin

en el programa RECORD de Fase III

Figura 3.1. Relacin de dosis-respuesta que muestra la incidencia del criterio principal de valoracin de eficacia y principal de valoracin de seguridad en el anlisis combinado de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE. Las lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica, siendo la dosis diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de confianza del 95% superior e inferior. Adaptado de Fisher y cols. (2007) con autorizacin.11

EP, embolismo pulmonar; TVP, trombosis venosa profunda.

En el estudio ODIXa-HIP-OD, se investig Xarelto en comparacin con enoxaparina para la prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC. El criterio principal de valoracin de eficacia se produjo menos frecuentemente en todos los grupos de dosis de Xarelto que en los grupos con enoxaparina, aunque estos resultados no fueron significativos (Figura 3.2A). Asimismo, pudo observarse una relacin de dosis-respuesta en los eventos hemorrgicos mayores; estas diferencias no fueron significativas entre las dosis individuales de 540 mg od de Xarelto en comparacin con enoxaparina (Figura 3.2B).10

Los datos del estudio ODIXa-HIP-OD y del modelado de las concentraciones plasmticas de Xarelto en pacientes con caractersticas demogrficas extremas en cuanto a peso corporal, edad y depuracin de creatinina [CrCl]) indicaron que un comprimido de 10 mg de Xarelto od sera una dosis idnea para pasar al programa de Fase III.12 Las evaluaciones de eficacia, los anlisis de seguridad y las simulaciones de modelado indicaron que la dosis oral de 10 mg una vez al da tena un perfil de riesgo - beneficio favorable, por lo que se seleccion esta dosis para la posterior evaluacin en el programa de ensayos clnicos RECORD de Fase III.10,13

TVP, EP, mortalidad por cualquier causaHemorragia mayor

40

30

20

10

0

Inci

denc

ia d

e la

var

iabl

e pr

inci

pal d

e ef

icac

ia (%

)

0 5 10 20 30 40 50 60

Dosis de Xarelto

(mg/da)

Dosis de enoxaparina(mg/da)

34

Monografia Xarelto

Figura 3.2. Incidencia del (A) criterio principal de valoracin de eficacia de TVP, EP y mortalidad por cualquier causa y (B) del criterio principal de valoracin de seguridad de hemorragia postoperatoria mayor en pacientes tratados con Xarelto despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera en el estudio ODIXa-HIP-OD. Las lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica siendo la dosis diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de confianza del 95% superior e inferior. Adaptado de Eriksson y cols. (2006)10 con autorizacin.

EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosis venosa profunda.

(A)

40 TVP, EP, mortalidad por cualquier causa

30

20

10

0

Hemorragia mayor

p=0.0852

0 5 10 20 30 40 40

Dosis de Xarelto

(mg/da)


Inci

denc

ia d

el c

rite

rio

prin

cipa

l de

valo

raci

n d

e ef

icac

ia (%

)In

cide

ncia

del

cri

teri

o pr

inci

pal d

eva

lora

cin

de

segu

rida

d (%

)

(B)

40

30

20

10

0

0 5 10 20 30 40 40

Dosis de Xarelto

(mg/da)


35


CAPTULO

3

El programa RECORD incluy a ms de 12.500 pacientes

adultos sometidos a ciruga electiva de RTC

o RTR

El criterio principal de valoracin de eficacia en todos los estudios

RECORD fue el TEV total: el combinado de

cualquier TVP, EP no fatal y mortalidad por

cualquier causa

Programa RECORD de estudios clnicos de Fase III

El programa de estudios clnicos de Fase III de Xarelto para la prevencin del TEV investig la eficacia y seguridad de 10 mg od de Xarelto, en comparacin con enoxaparina s.c. en cuatro ensayos en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC o RTR. Los estudios RECORD (Tabla 3.2) fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, con comparador activo y multinacionales que incluyeron un amplio rango de pacientes en cuanto a edad (1893 aos), peso corporal (33,2190,0 kg), etnia y medicacin concomitante.1418 En todos los estudios RECORD, el criterio principal de valoracin de eficacia fue la TEV total (conjunto de cualquier TVP, EP no fatal y mortalidad por cualquier causa).1417 El criterio secundario de valoracin de eficacia fue el TEV mayor (conjunto de TVP proximal, EP no fatal y muerte relacionada con TEV).

El criterio principal de valoracin de seguridad en el programa RECORD fue la incidencia de eventos de hemorragia mayor empezando tras la primera toma de Xarelto y hasta 2 das despus de la ltima toma de la medicacin de estudio (en tratamiento). La hemorragia mayor se defini como hemorragia fatal, en un rgano crtico (p. ej., retroperitoneal, intracraneal, intraocular, intraespinal) o con necesidad de reintervencin; o bien hemorragia clnicamente manifiesta en una zona extraquirrgica asociada a un descenso de la hemoglobina de 2 g/dl o ms, calculado desde el valor inicial post-operatorio en el da 1, o necesidad de transfusin de dos o ms unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos.

Tabla 3.2. Ms de 12.500 pacientes de 41 pases participaron en los cuatro estudios RECORD aleatorizados, doble ciego, de Fase III.1417

RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla.

ESTUDIO DURACIN DEL TRATAMIENTODESPUS DE LA INTERVENCIN

N DE PACIENTESALEATORIZADOS

XARELTO ENOXAPARINA

31-39 das 3139 das 4541(RTC)

31-39 das 10-14 das seguidosde placebo oral

durante 31-39 das

2509(RTC)

1014 das 1014 das 2531(RTR)

1014 das 1014 das 3148(RTR)

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Monografia Xarelto

En RECORD1, Xarelto demostr una eficacia superior con un 2,6% de DRA en el TEV total en pacientes sometidos a ciruga de RTC en comparacin con enoxaparina, con un perfil de seguridad similar durante un periodo de 5 semanas.

Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC

RECORD1 compar Xarelto oral 10 mg od con enoxaparina s.c. 40 mg od, administrados durante un periodo de 5 semanas para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de RTC.14 La primera dosis de enoxaparina fue administrada 12 horas antes de la intervencin, seguida de una segunda dosis 68 horas despus del cierre de la herida operatoria; Xarelto, administrado como dosis nica, fue iniciado 68 horas despus del cierre de la herida operatoria. A continuacin, se administr cada medicacin de estudio cada 242 horas durante 5 semanas.14

El tratamiento con Xarelto result en una reduccin significativa en la incidencia de TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia), que se present en el 1,1% de los pacientes del grupo con Xarelto, en comparacin con el 3,7% de los pacientes en el grupo con enoxaparina.14 En cuanto a Xarelto en comparacin con enoxaparina, RECORD1 demostr una diferencia de riesgo absoluto (ARD) de:

2,6% para TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia) (p

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Xarelto: Mejores resultados de pr

xarelto monografia nuevas indicaciones 2012-1 cr

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