Tradução da 3ª edição

TERAPÊUTICA DERMATOLÓGICA Stephen E. Wolverton

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3a Edição

3a Edição

TERAPÊUTICADERMATOLÓGICA

ExpertConsult.com

Stephen E. Wolverton, MD

Segurança e eficácia no tratamento das patologias cutâ-neas! Encontre a orientação concisa, completa e atualizada de todos os medicamentos tópicos, intralesionais e sistêmicos. O Dr. Stephen E. Wolverton e uma equipe de eminentes especialistas internacionais explicam, com clareza, quais fármacos utilizar, quando utilizá--los e as precauções a serem seguidas.

• Descubra os melhores usos para os novos tratamentos biológicos tais como, o ustekinumabe e o rituximabe, assim como as informações de prescrição mais recentes para os inibidores do TNF.

• Ofereça aos seus pacientes as últimas novidades em procedimentos cosméticos, incluindo peelings químicos, enchi-mentos intradérmicos e toxina botulínica.

• Utilize os fármacos mais seguros e mais eficazes possí-veis com novos capítulos sobre irritantes e alérgenos em agentes terapêuticos tópicos, além de um capítulo novo e separado sobre o micofenolato mofetil.

• Revise os fármacos recentemente retirados do merca-do pela FDA e use esse conhecimento para melhorar o seu atual tratamento dermatológico medicamentoso farmacológico.

Classificação de arquivo recomendada:

DERMATOLOGIA

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QUEM É EXPERT, CONSULTA!

TERAPÊUTICA DERMATOLÓGICA

Stephen E. Wolverton MDTheodore Arlook Professor of Clinical DermatologyDepartament of DermatologyIndiana University School of Medicine;Chief of DermatologyRoudebush VA Medical CenterIndianapolis, IN, USA

Terceira Edição

C0365.indd iC0365.indd i 08/05/15 3:33 PM08/05/15 3:33 PM

© 2015 Elsevier Editora Ltda.

Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders – um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográfi cos, gravação ou quaisquer outros.

ISBN: 978-85-352-7778-4 ISBN (versão eletrônica): 978-85-352-8323-5

© 2013, Elsevier Inc. All rights reserved.

This edition of Drug Therapy by Stephen Wolverton is published by arrangement with Saunders, Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4377-2003-7

Capa Studio Creamcrackers

Editoração Eletrônica Thomson Digital

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Rua Sete de Setembro, n° 111 – 16° andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ

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NOTA

Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profi ssionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham res-ponsabilidade profi ssional.

Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especifi cado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certifi car-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas.

Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado.

O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTESINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

W849t3. ed.

Wolverton, Stephen E.Terapêutica dermatológica / Stephen E. Wolverton ; [tradução Adilson Dias

Salles [et al.]. - 3. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2015.28 cm.

Tradução de: Comprehensive dermatologic drug therapyInclui índiceISBN 978-85-352-7778-4

1. Dermatologia. 2. Pele - Doenças - Tratamento. I. Título.15-21452 CDD: 616.5 CDU: 616.5

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REVISÃO CIENTÍFICA

Antonio D’Acri (Coordenador da Revisão Científi ca) Professor Adjunto do Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO) Doutor em Medicina (Dermatologia) - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

André Luiz da Rocha Azevedo (Cap. 59) Professor Titular de Patologia Bucal e Professor Assistente de Patologia Geral da FO/UNESA Professor Colaborador de Dermatologia da (EMC/UNIRIO) Responsável pelo Ambulatório de Medicina Bucal do HMNSE, Petrópolis/RJ Responsável pelo Ambulatório de Doenças da Mucosa Oral do HUGG/UNIRIO Mestre em Patologia Bucal pela Universidade Federal Fluminense (UFF) Médico e Cirurgião-dentista

Egon Luiz Rodrigues Daxbacher (Cap. 66) Preceptor de Dermatologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ) Dermatologista do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (SESRJ) Dermatologista pela AMB/SBD, Hansenologista pela AMB/SBH

Kátia Sheylla Malta Purim (Cap. 48) Professora Titular de Dermatologia do Curso de Medicina da Universidade Positivo (UP) Doutora em Medicina pela Universidade Federal do Paraná (UFPR) Médica Dermatologista titulada pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

TRADUÇÃO

Adilson Dias Salles MD, PhD ( Caps. 28 a 35 e 40 a 45 ) Professor Adjunto do Instituto de Ciências Biomédicas, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Mestre em Anatomia Humana, Departamento de Anatomia, do Instituto de Ciências Biomédicas, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Doutor em Medicina, Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

Alexandre Aldiguieri Soares ( Caps. 8 a 11 e 60 a 66 ) Médico graduado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Especialista em Clínica Médica e Endocrinologia

Alexandre Bezerra Conde Figueiredo ( Cap. 1 ) Biomédico formado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Mestre em Oncologia pelo INCA

Alexandre Gengo e Silva ( Caps. 2 e 6 ) Farmacêutico Industrial Especialista em Análises Clínicas e Toxicológicas

Denise Costa Rodrigues ( Caps. 3 e 4 ) Tradutora pela Universidade de Brasília (UNB) Pós-graduada em Tradução pela Universidade de Franca (UNIFRAN), SP

Fabiana Pinzetta ( Caps. 38 e 39 ) Graduação em Administração de Empresas pela Universidade de Passo Fundo Diploma em Tradução pela Universidade de Westminster, Londres Tradutora certifi cada e membro do Instituto de Linguístas Britânico

Fernando Diniz Mundim ( Caps. 25 a 27 ) Professor Adjunto do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

Revisão Científi ca e Tradução

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REVISÃO CIENTÍFICA E TRADUÇÃO

Larissa Hanauer de Moura ( Caps. 46 a 49 ) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia

Leandra Lelis ( Cap. 5 ) Graduada em Letras: Português/Inglês pela Universidade Federal Fluminense (UFF)

Marcella de Melo Silva ( Cap. 7 ) Tradutora - Graduada em Psicologia pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ) Especializada em Tradução pelo Curso de Tradutores Daniel Brilhante de Brito

Mariana Nogueira de Rezende Carvalho ( Caps. 12 a 21 ) Graduada em Biblioteconomia pela UNIRIO Tradutora

Mariangela Pinheiro de Magalhães Oliveira ( Caps. 50 a 55 ) Nutricionista graduada pela Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (USP) Especialista em Alimentação Coletiva pela Associação Brasileira de Nutrição (ASBRAN)Pós-graduação em Obesidade e Emagrecimento pela Universidade Gama Filho (UGF) Pós-graduação em Administração de Recursos Humanos pela Fundação Armando Álvares Penteado (FAAP)

Manuela Boleira Sieiro Guimarães ( Caps. 22 a 24 ) Dermatologista pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro Membro efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

Patrícia Shu Kurizki ( Caps. 36 e 37 ; Apêndice I, Apêndice II e caderno zero) Mestre em Ciências Médicas pela UnB Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)

Raimundo Rodrigues Santos ( Caps. 67 a 70 ) Médico Especialista em Neurologia e Neurocirurgia Mestre em Medicina pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)

Renata Jurema Medeiros (Índice) Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade Federal Fluminense (UFF) Mestre em Higiene Veterinária e Processamento Tecnológico de Produtos de Origem Animal pelo Departamento de Tecnologia de Alimentos da Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade Federal Fluminense (UFF) Doutora em Vigilância Sanitária pelo INCQS/Fiocruz Tecnologista em Saúde Pública no INCQS/ Fiocruz

Robertha Carvalho de Nakamura ( Caps. 56 a 59 ) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

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Lista de colaboradores IXPrefácio XVDedicatória XVIIAgradecimentos XIXDoze sugestões para auxiliar o leitor a utilizar este livro de forma ideal XXI

SEÇÃO

IINTRODUÇÃO1 Princípios básicos de farmacologia 1

Stephen E. Wolverton2 Princípios para maximizar a segurança

na terapia dermatológica 12Stephen E. Wolverton

3 Polimorfi smo: por que as respostas individuais aos fármacos variam 21Cynthia M.C. DeKlotz, Stephen E. Wolverton e Benjamin N. Lockshin

4 Adesão à terapia dermatológica 34Michelle M. Levender e Steven R. Feldman

SEÇÃO

IITEMAS IMPORTANTES NA REGULAMENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS5 O processo de aprovação de fármacos

pela FDA 41William H. Eaglstein

6 Farmacovigilância: verifi car se os fármacos permanecem seguros 46Joel M. Gelfand e Sinéad M. Langan

7 Fármacos retirados do mercado: importantes lições aprendidas 54Stephen E. Wolverton e Susan J. Walker

Conteúdo

SEÇÃO

IIIMEDICAMENTOS SISTÊMICOS PARA DOENÇAS INFECCIOSAS8 Agentes antibacterianos sistêmicos 61

Susun Kim, Brent D. Michaels, Grace K. Kim e James Q. Del Rosso

9 Agentes antifúngicos sistêmicos 98Aditya K. Gupta

10 Agentes antivirais sistêmicos 121George D. Magel, Kassie A. Haitz, Whitney J. Lapolla, Catherine M. DiGiorgio, Natalia Mendoza e Stephen K. Tyring

11 Agentes antiparasitários sistêmicos 135Dirk Elston

SEÇÃO

IVMEDICAMENTOS IMUNOMODULADORES E ANTIPROLIFERATIVOS SISTÊMICOS12 Corticosteroides sistêmicos 143

Stephen E. Wolverton13 Metotrexato 169

Jeffrey P. Callen e Carol L. Kulp-Shorten14 Azatioprina 182

Stephanie S. Badalamenti e Francisco A. Kerdel15 Micofenolato de mofetila

e ácido micofenólico 190Courtney R. Schadt e Jeffrey P. Zwerner

16 Ciclosporina 199Tina Bhutani, Chai Sue Lee e John Y. M. Koo

17 Agentes citotóxicos 212Whitney A. High

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CONTEÚDO

18 Dapsona 228Kim Edhegard e Russell P. Hall III

19 Agentes antimaláricos 241Jeffrey P. Callen e Charles Camisa

20 Retinoides sistêmicos 252Timothy J. Patton e Laura K. Ferris

21 Interferon 269Brian Berman e Caroline V. Caperton

SEÇÃO

VMEDICAMENTOS USADOS EM ASSOCIAÇÃO À LUZ ULTRAVIOLETA OU VISÍVEL22 Fotoquimioterapia com PUVA

e outras modalidades de fototerapia 279Warwick L. Morison e Elisabeth G. Richard

23 Fotoquimioterapia extracorpórea (fotoferese) 291Jaehyuk Choi, Peter W. Heald e Michael Girardi

24 Terapia fotodinâmica 299Jaggi Rao e Robert Bissonnette

SEÇÃO

VITERAPIAS BIOLÓGICAS25 Inibidores do fator de necrose tumoral

(TNF) 307Stephanie Mehlis e Kenneth B. Gordon

26 Inibidores de interleucina 12/23 319Jason J. Emer, Amir Larian e Mark G. Lebwohl

27 Rituximabe e as terapias biológicas futuras 333Craig L. Leonardi, Michael P. Heffernan e Jennifer G. Gill

SEÇÃO

VIIMISCELÂNEA DE MEDICAMENTOS SISTÊMICOS28 Anti-histamínicos 343

Malcolm W. Greaves29 Agentes vasoativos

e antiplaquetários 353Seth B. Forman, Katherine Roy e Algin B. Garrett

30 Antiandrógenos e inibidores de andrógenos 361Marty E. Sawaya e Najwa Somani

31 Agentes psicotrópicos 375Tina Bhutani, Chai Sue Lee e John Y. M. Koo

32 Terapia com imunoglobulina intravenosa 389Tobias Goerge e Thomas A. Luger

33 Agentes anticancerígenos sistêmicos: indicações dermatológicas e reações adversas 397Alyx C. Rosen, Cristina Gómez-Fernández, Lawrence A. Mark, John A. Zic e Mario E. Lacouture

34 Medicamentos para o Skinternist 408Megan N. Landis e David R. Adams

35 Miscelânea de medicamentos sistêmicos 424Loretta S. Davis, Keith G. LeBlanc Jr., Alfred L. Knable Jr. e Cindy E. Owen

SEÇÃO

VIIIFÁRMACOS TÓPICOS NAS DOENÇAS INFECCIOSAS36 Agentes antibacterianos tópicos 445

Kiran Motaparthi e Sylvia Hsu37 Agentes antifúngicos tópicos 460

Rhea M. Phillips e Theodore Rosen38 Agentes antivirais tópicos

e intralesionais 473Pranav B. Sheth e Megan N. Landis

39 Agentes antiparasitários tópicos 481Shiva S. Krishnan e Benjamin N. Lockshin

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CONTEÚDO

SEÇÃO

IXFÁRMACOS IMUNOMODULADORES E ANTIPROLIFERATIVOS TÓPICOS40 Corticosteroides tópicos 487

Michael R. Warner e Charles Camisa41 Retinoides tópicos 505

Naveed Sami42 Agentes quimioterápicos tópicos

e intralesionais 518Anjali V. Morales, Eunice Y. Tsai e Youn H. Kim

43 Alérgenos de contato tópico 527Andrew N. Lin

44 Inibidores da calcineurina de uso tópico 535Andrew N. Lin

45 Vitamina D3 tópica 543Ginette A. Hinds, Yolanda R. Helfrich, Dana L. Sachs e Sewon Kang

SEÇÃO

XMISCELÂNEA DE MEDICAMENTOS TÓPICOS46 Filtros solares 551

Stanley B. Levy47 Xampus terapêuticos 562

Blair K. Young, Robert T. Brodell e Kevin D. Cooper48 �-Hidroxiácidos 570

Amy B. Lewis e Samantha M. Lee49 Peelings químicos 579

Melanie Kingsley, Andrei I. Metelitsa e Ally-Khan Somani

50 Produtos para o tratamento de feridas crônicas 584Swetha Kandula, Sarika M. Ramachandran e Richard A. Clark

51 Agentes utilizados para o tratamento da hiperqueratose 595Adam B. Hessel, Julio C. Cruz-Ramon, Dana M. Klinger e Andrew N. Lin

52 Terapia cosmética 604Zoe D. Draelos

53 Irritantes e alérgenos: quando suspeitar de um agente terapêutico tópico 613Michael Sheehan, Nico Mousdicas e Matthew J. Zirwas

54 Repelentes de insetos 620Mark S. Fradin

55 Agentes tópicos diversos 629Katherine Roy e Seth B. Forman

SEÇÃO

XIVIAS INJETÁVEIS E MUCOSAS PARA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS56 Anestésicos locais 637

Michael J. Huether, Christine H. Weinbergere e David G. Brodland

57 Preenchedores injetáveis dérmicos e subcutâneos 653Melanie Kingsley, Andrei I. Metelitsa e Michael S. Kaminer

58 Injeções de toxina botulínica 658Christian Murray e Nowell Solish

59 Terapêutica da mucosa oral 666Ginat W. Mirowski e Bethanee J. Schlosser

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CONTEÚDO

SEÇÃO

XIIPRINCIPAIS REAÇÕES ADVERSAS DOS MEDICAMENTOS SISTÊMICOS60 Hepatotoxicidade das terapias

dermatológicas 677Stephen E. Wolverton

61 Toxicidade hematológica das terapias medicamentosas 690Kathleen A. Remlinger

62 Malignidades induzidas por fármacos 701Stephen E. Wolverton

63 Reações adversas neurológicas dos fármacos dermatológicos 711Mark A. Bechtel e Henry K. Wong

64 Fármacos dermatológicos na gestação e lactação 718Katherine B. Lee e Sancy A. Leachman

65 Interações medicamentosas 730Lori E. Shapiro e Neil H. Shear

66 Reações medicamentosas cutâneas com características sistêmicas 747Sandra R. Knowles e Neil H. Shear

SEÇÃO

XIIITÓPICOS FARMACOLÓGICOS E TERAPÊUTICOS ESPECIAIS67 Farmacoeconomia 757

Marc A. Darst, Jennifer Reddan e Ashley N. Feneran

68 Consentimento informado e gerenciamento de risco 766Stephen E. Wolverton e Marshall B. Kapp

69 Manipulação em dermatologia 771Linda F. McElhiney

70 Tratamento farmacológico dermatológico nas crianças 778Brandie T. Styron e Anita N. Haggstrom

Apêndice I 787Apêndice II 792Índice 793

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David R. Adams MD, PharmD Associate Professor of Dermatology, Penn State Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, PA, USA

Stephanie S. Badalamenti MD, PhD, LLC Fellow, Department of Medicine, Saint Barnabas Medical Center, West Orange, NJ, USA

Mark A. Bechtel MD Director of Dermatology, The Ohio State University College of Medicine, Columbus, OH, USA

Brian Berman MD, PhD Voluntary Professor of Dermatology and Cutaneous Surgery, Department of Dermatology and Cutaneous Surgery, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL; Skin and Cancer Associates, LLP and Center for Clinical and Cosmetic Research, Aventura, FL, USA

Tina Bhutani MD Clinical Fellow, Psoriasis and Skin Treatment Center, University of California, San Francisco, CA, USA

Robert Bissonnette MD, FRCPC Director, Innovaderm Research, Montreal, QC, Canada

Robert T. Brodell MD Professor of Internal Medicine; Clinical Professor of Dermatopathology in Pathology; Master Teacher, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH; Associate Clinical Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Case Western Reserve University, Cleveland, OH; Instructor in Dermatology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA

David G. Brodland MD Private Practice; Assistant Clinical Professor, Departments of Dermatology and Otolaryngology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Jeffrey P. Callen MD, FACP Professor of Medicine in Dermatology; Chief, Division of Dermatology, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA

Charles Camisa MD, FAAD Director of Phototherapy and Camisa Psoriasis Center, Riverchase Dermatology, Naples and Fort Myers, FL; Affi liate Associate Professor, Department of Dermatology and Cutaneous Surgery, University of South Florida, Tampa, FL, USA

Caroline V. Caperton MD, MSPH Clinical Research Fellow, Department of Dermatology and Cutaneous Surgery, and Internal Medicine, University of Miami, Miller School of Medicine, FL, USA

Jaehyuk Choi MD, PhD Instructor in Dermatology, Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA

Richard A. Clark MD Director, Burn and Nonscar Healing Program, RCCC Armed Forces Institute of Regenerative Medicine; Professor, Biomedical Engineering and Dermatology, Stony Brook, NY, USA

Kevin D. Cooper MD Professor and Chair, Department of Dermatology; Director, Skin Diseases Research Center, University Hospitals of Cleveland and Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA

Julio C. Cruz-Ramon MD Dermatologist, Private Practice, Buckeye Dermatology, Dublin, OH, USA

Marc A. Darst MD Private Practice, Darst Dermatology; Laboratory Director, Charlotte Dermatopathology, Charlotte, NC, USA

Loretta S. Davis MD Professor of Dermatology, Division of Dermatology, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA, USA

Cynthia M.C. DeKlotz MD, MASt Chief Resident in Internal Medicine/Dermatology, Division of Dermatology and Department of Medicine, Georgetown University Hospital; Department of Dermatology and Department of Medicine, Washington Hospital Center, Washington, DC, USA

James Q. Del Rosso DO, FAOCD Dermatology Residency Program Director, Valley Hospital Medical Center, Las Vegas, NV; Clinical Professor (Dermatology), Touro University College of Osteopathic Medicine, Henderson, NV; Dermatology and Cutaneous Surgery, Las Vegas Skin and Cancer Clinics, Las Vegas, NV and Henderson, NV, USA

Catherine M. DiGiorgio MS, MD Clinical Research Fellow, Center for Clinical Studies, Dermatological Association of Texas, Houston, TX, USA

Zoe D. Draelos MD Consulting Professor, Department of Dermatology, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA

William H. Eaglstein MD Consultant, IHP Consulting, Inc.; Chairman Emeritus, Department of Dermatology, University of Miami, Miller School of Medicine, FL, USA

Kim Edhegard MD Immuno-Dermatology Fellow, Department of Dermatology, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA

Lista de colaboradores

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LISTA DE COLABORADORES

Dirk Elston MD Managing Director, Ackerman Academy of Dermatopathology, New York, NY, USA

Jason J. Emer MD Resident Physician, Department of Dermatology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

Steven R. Feldman MD, PhD Center for Dermatology Research, Departments of Dermatology, Pathology and Public Health Sciences, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC, USA

Ashley N. Feneran DO Internal Medicine Resident, Carilion Clinic, Roanoke, VA, USA

Laura K. Ferris MD, PhD Assistant Professor, Department of Dermatology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Seth B. Forman MD Private Practice, Forman Dermatology and Skin Cancer Institute, Tampa, FL, USA

Mark S. Fradin MD Clinical Associate Professor of Dermatology, University of North Carolina at Chapel Hill, NC, USA

Algin B. Garrett MD Professor and Chairman, Department of Dermatology, Virginia Commonwealth University Medical Center, Richmond, VA, USA

Joel M. Gelfand MD, MSCE Medical Director, Clinical Studies Unit; Assistant Professor of Dermatology and Epidemiology; Senior Scholar, Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Jennifer G. Gill PhD, MD Graduate student, Washington University School of Medicine, St Louis, MO, USA

Michael Girardi MD Associate Professor; Residency Director, Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Tobias Goerge MD Assistant Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University Hospital Münster, Germany

Cristina Gómez-Fernández MD Dermatologist, Department of Dermatology, University Hospital La Paz, Madrid, Spain

Kenneth B. Gordon MD Professor of Dermatology, Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA

Malcolm W. Greaves MD, PhD, FRCP Emeritus Professor of Dermatology, Cutaneous Allergy Clinic, St John’s Institute of Dermatology, St Thomas’ Hospital; The London Allergy Clinic, London, UK

Aditya K. Gupta MD, PhD, MBA/HCM, MA (Cantab), CCI, CCTI, CCRP, DABD, FAAD, FRCPC Professor, Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

Anita N. Haggstrom MD Associate Professor, Dermatology and Pediatrics, Indiana University, Indianapolis, IN, USA

Kassie A. Haitz MD Center for Clinical Studies, Houston, TX, USA

Russell P. Hall III MD J. Lamar Callaway Professor and Chair, Department of Dermatology, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA

Peter W. Heald MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Michael P. Heffernan MD Private Practice, Central Dermatology, St Louis, MO, USA

Yolanda R. Helfrich MD Assistant Professor, Dermatology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

Adam B. Hessel MD Dermatologist, Private Practice, Buckeye Dermatology, Dublin; Clinical Assistant Professor, Division of Dermatology, The Ohio State University College of Medicine and Public Health, Columbus, OH, USA

Whitney A. High MD, JD, MEng Associate Professor, Dermatology and Pathology; Vice Chair, Clinical Affairs, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO, USA

Ginette A. Hinds MD Assistant Professor of Dermatology; Director, Ethnic Skin Program; Director, Department of Dermatology, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Baltimore MD, USA

Sylvia Hsu MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Baylor College of Medicine; Chief of Dermatology, Ben Taub General Hospital, Houston, TX, USA

Michael J. Huether MD Medical Director, Arizona Skin Cancer Surgery Center, Tucson, AZ, USA

Michael S. Kaminer MD Assistant Professor of Dermatology, Yale Medical School, New Haven, CT and Dartmouth Medical School, Hanover, NH; Dermatologist, SkinCare Physicians, Chestnut Hill, MA, USA

Swetha Kandula MD FACP Resident, Dermatolgy, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA

Sewon Kang MD Noxell Professor and Chairman, Department of Dermatology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Marshall B. Kapp JD, MPH Director, Center for Innovative Collaboration in Medicine and Law; Professor, Department of Geriatrics; Courtesy Professor, College of Law; Florida State University, Tallahassee, FL, USA

Francisco A. Kerdel MD Voluntary Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, University of Miami School of Medicine; Director, Dermatology Inpatient Services, Cedars Medical Center, Miami, FL, USA

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LISTA DE COLABORADORES

Susun Kim DO Adjunct Assistant Professor (Dermatology), Touro University College of Osteopathic Medicine, Henderson, NV; Dermatology and Cutaneous Surgery, Las Vegas Skin and Cancer Clinics, Las Vegas, NV and Henderson, NV, USA

Grace K. Kim DO Dermatology Resident, Valley Hospital Medical Center, Las Vegas, NV, USA

Youn H. Kim MD Joanne and Peter Haas Jr. Professor for Cutaneous Lymphoma Research; Director, Multidisciplinary Cutaneous Lymphoma Program; Medical Director, Photopheresis Service, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Melanie Kingsley MD Director of Cosmetic Dermatology & Laser Surgery; Assistant Professor of Dermatology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA

Dana M. Klinger MD Dermatology Resident, LSU Department of Dermatology, New Orleans, LA, USA

Alfred L. Knable Jr. MD Associate Clinical Professor of Dermatology, University of Louisville, Louisville, KY, USA

Sandra R. Knowles BScPhm Lecturer, Faculty of Pharmacy, University of Toronto; Drug Safety Pharmacist, Sunnybrook Health Sciences Center, Toronto, Canada

John Y.M. Koo MD Professor and Vice Chairman, Department of Dermatology; Director, Psoriasis Treatment Center, University of California Medical Center, San Francisco, CA, USA

Shiva S. Krishnan PhD Research Associate, Division of Cancer Epidemiology and Biomakers Prevention, Georgetown University Lombardi Cancer Center, Washington DC, USA

Carol L. Kulp-Shorten BS, MD Clinical Professor of Medicine, Division of Dermatology, University of Louisville School of Medicine, KY, USA

Mario E. Lacouture MD Dermatologist, Dermatology Service, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Megan N. Landis MD Dermatology Resident, Department of Dermatology, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA

Sinéad M. Langan MRCP, PhD NIHR Clinician Scientist and Honorary Consultant Dermatologist, London School of Hygiene and Tropical Medicine and St John’s Institute of Dermatology, London, UK

Whitney J. Lapolla MD Clinical Research Fellow, Center for Clinical Studies, Houston, TX, USA

Amir Larian MD Clinical Instructor, Department of Dermatology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

Sancy A. Leachman MD, PhD Professor, Department of Dermatology; Director, Melanoma & Cutaneous Oncology Program, Huntsman Cancer Institute at the University of Utah, Salt Lake City, UT, USA

Keith G. LeBlanc Jr. MD Chief Resident, Division of Dermatology, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA, USA

Mark G. Lebwohl MD Professor and Chairman, Department of Dermatology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

Chai S. Lee MD, MS Dermatologist, Department of Dermatology, Kaiser Permanente, Milpitas, CA, USA

Samantha M. Lee BSE Medical Student, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Katherine B. Lee MD, MA Resident Physician, Department of Dermatology, Indiana University Medical Center, Indianapolis, IN, USA

Craig L. Leonardi MD, FAAD Clinical Professor of Dermatology, Saint Louis University School of Medicine; Private Practice, Central Dermatology, St Louis, MO, USA

Michelle M. Levender MD Center for Dermatology Research, Department of Dermatology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC, USA

Stanley B. Levy MD Adjunct Clinical Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of North Carolina at Chapel Hill; Clinical Associate in Medicine, Duke University Medical School, Durham, NC, USA

Amy B. Lewis MD, PC Dermatologist, Private Practice, New York, NY; Clinical Assistant Professor, Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Andrew N. Lin , MD, FRCPC Associate Professor, Division of Dermatology and Cutaneous Science, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada

Benjamin N. Lockshin MD Clinical Instructor, Department of Dermatology, Johns Hopkins University, Baltimore; DermAssociates PC, Silver Spring, MD, USA

Thomas A. Luger MD Professor and Chairman, Department of Dermatology, University of Münster, Germany

George D. Magel MD Clinical Research Fellow, Department of Dermatology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA

Lawrence A. Mark MD, PhD Assistant Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Indiana University, Indianapolis, IN, USA

Linda F. McElhiney PharMD, RPh, FIACP, FASHP Compounding Pharmacy Operations Coordinator, Pharmacy, Clarian Health Partners Inc, Indianapolis, IN, USA

Stephanie Mehlis MD Associate Professor of Dermatology, University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, IL, USA

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LISTA DE COLABORADORES

Natalia Mendoza MD Center for Clinical Studies, Houston, TX, USA

Andrei I. Metelitsa MD, FRCPC, FAAD Assistant Professor of Dermatology, Division of Dermatology, University of Calgary, Calgary, AB, Canada

Brent D. Michaels DO Dermatology Resident, Valley Hospital Medical Center, Las Vegas, NV, USA

Ginat W. Mirowski DMD, MD Adjunct Associate Professor, Departments of Oral Pathology; Medicine; Radiology, Indiana University School of Dentistry, Indianapolis, IN, USA

Anjali V. Morales MD, PhD Department of Dermatology, Stanford University Medical Center, Redwood City, CA, USA

Warwick L. Morison MB, BS, MD, FRCP Professor, Department of Dermatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Kiran Motaparthi , MD Dermatology Resident, Department of Dermatology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Nico Mousdicas MBCHB, MMED, MD Director, Contact Dermatitis Center; Clinical Associate Professor, Dermatology, Indiana University, Indianapolis, IN, USA

Christian Murray MD, FRCPC, FACMS Assistant Professor, Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Toronto, Women’s College Hospital, Toronto, ON, Canada

Cindy E. Owen MD Assistant Professor of Medicine; Assistant Program Director, Division of Dermatology, University of Louisville, Louisville, KY, USA

Timothy J. Patton DO Assistant Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Rhea M. Phillips MD Dermatologist, Department of Dermatology, St Francis Memorial Hospital, San Francisco, CA, USA

Sarika M. Ramachandran BS, MD Instructor, Department of Dermatology, New York University, New York, NY, USA

Jaggi Rao MD, FRCPC Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Dermatology and Cutaneous Sciences, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada

Jennifer Reddan PharmD Manager, Drug Use Policy/Quality, Clarian Health Partners, Indianapolis, IN, USA

Kathleen A. Remlinger MD Associate Professor of Dermatology, Rush-Presbyterian St. Luke’s Medical Center, Chicago, IL; Central DuPage Physician Group, Central DuPage Hospital, Winfi eld, IL, USA

Elisabeth G. Richard MD Assistant Professor, Department of Dermatology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

Alyx C. Rosen BSofE Clinical Research Fellow, Department of Medicine, Dermatology Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Theodore Rosen MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, Baylor College of Medicine; Chief, Dermatology Service, Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX, USA

Katherine Roy MD Dermatology Resident, Department of Dermatology, University of North Carolina, Chapel Hill, NC, USA

Dana L. Sachs MD Assistant Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

Naveed Sami MD Assistant Professor, Department of Dermatology, University of Alabama, Birmingham, AL, USA

Marty E. Sawaya MD, PhD Director, Infl amaCore, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA

Courtney R. Schadt MD Clinical Instructor, Department of Medicine, Division of Dermatology, University of Louisville, Louisville, KY, USA

Bethanee J. Schlosser MD, PhD Assistant Professor; Director, Women’s Skin Health Program, Department of Dermatology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA

Lori E. Shapiro MD, FRCPC Assistant Professor of Medicine, University of Toronto, Staff Dermatology and Drug Safety Clinic, Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, ON, Canada

Neil H. Shear BASc, MD, FRCPC, FACP Professor and Chief of Dermatology, University of Toronto and Sunnybrook Health Sciences Center; Professor of Medicine, Departments of Pediatrics, Pharmacy and Pharmacology; Director, Drug Safety Research Group and Drug Safety Clinic,Toronto, Canada

Michael Sheehan MD Dermatology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA

Pranav B. Sheth MD, FAAD Director, Dermatology Research Center of Cincinnati, General Dermatology and Psoriasis Practice; Group Health Associates, Trihealth, Cincinnati, OH; Volunteer Associate Professor, Department of Dermatology, University of Cincinnati College of Medicine, OH, USA

Nowell Solish MD, FRCP Assistant Professor of Dermatology, Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Toronto, ON, Canada

Najwa Somani MD Associate Director of Dermatopathology; Assistant Professor of Dermatology; Departments of Dermatology and Pathology and Laboratory Medicine, Indiana University, Indianapolis, IN, USA

Ally-Khan Somani MD, PhD, FAAD Assistant Professor; Director of Dermatologic Surgery & Cutaneous Oncology, Department of Dermatology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA

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LISTA DE COLABORADORES

Brandie T. Styron MD Private Practice, Associates in Dermatology, Westlake, OH, USA

Eunice Y. Tsai MD Associate Physician, Department of Dermatology, Kaiser Permanente, Union City, CA, USA

Stephen K. Tyring MD, PhD, MBA Clinical Professor of Dermatology, Microbiology/ Molecular Genetics and Internal Medicine, University of Texas Health Science Center, Houston, TX, USA

Susan J. Walker , MD, FAAD Director, Division of Dermatology and Dental Products, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD; Visiting Consultant, National Capital Consortium Dermatology Residency Program, Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD, USA

Michael R. Warner MD Founder and President, Private Practice, The Cosmetic and Skin Surgery Center, Frederick, MD, USA

Christine H. Weinberger MD Mohs Micrographic Surgeon; Assistant Professor, Division of Dermatology, Department of Medicine, The University of Vermont, Fletcher Allen Health Care, Burlington, VT, USA

Stephen E. Wolverton , MD Theodore Arlook Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, Indiana University School of Medicine; Chief of Dermatology, Roudebush VA Medical Center, Indianapolis, IN, USA

Henry K. Wong MD, PhD Associate Professor of Medicine, Division of Dermatology, Ohio State University, Gahanna, OH, USA

Blair K. Young DO Pre-residential Fellowship, Neuroophthalmology, Michigan State University, East Lansing, MI, USA

John A. Zic MD Associate Professor of Medicine and Dermatology, Division of Dermatology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA

Matthew J. Zirwas MD Assistant Professor, Department of Dermatology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Jeffrey P. Zwerner MD, PhD Assistant Professor, Medicine, Division of Dermatology, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA

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A terceira edição do Terapêutica Dermatológica foi tanto um desafi o quanto um prazer. O desafi o consistiu principalmente em se manter atualizado diante das rápidas alterações que ocorrem no contexto da terapia dermatológica. O prazer foi o refi namento continuado de abordar resumidamente a vasta quantidade de informações a res-peito dos medicamentos dermatológicos em formato popular aos leitores. Além disso, a evolução a fi m de acompanhar a combinação de mídias impressas e eletrônicas nas publicações de livros médicos também constitui um desafi o criativo (o que ocorreu tardiamente nesta importante área).

Desde o livro original, Systemic drugs for skin diseases , publicado em 1991, o conteúdo aumentou de 17 para 50 capítulos (na primeira edição do título corrente), seguindo para 60 capítulos na segunda edição do título corrente e, atualmente, contando com 70 capítulos na terceira edição do Terapêutica Dermatológica . Ao mesmo tempo em que continuamos com o objetivo de melhorias editoriais visando ajudar os médicos e os alunos de farmacologia dermatológica, resumirei aqui como a terceira edição do Terapêutica Dermatológica abordou três questões relacionadas: “O que há de novo?”, “O que continua?” e “O que é eletrônico?”.

Novamente nesta seção, agradeço a um grupo fantástico de autores por compartilharem seu conhecimento e experiência intelectual e prática e sua criatividade na produção dos 70 capítulos deste livro: obrigado pelo trabalho bem-feito! Acredito que todos irão apreciar o produto de seu trabalho duro e experiente.

O QUE HÁ DE NOVO? Novos capítulos : os seguintes capítulos ou são totalmente novos ou surgiram de capítulos prévios que foram divididos* para garantir a cobertura e a ênfase de tópicos importantes:

Capítulo 4 Adesão à terapia dermatológica Capítulo 7 Fármacos retirados do mercado: importantes lições

aprendidas Capítulo 11 Agentes antiparasitários sistêmicos* Capítulo 15 Micofenolato de mofetila e ácido micofenólico Capítulo 26 Inibidores de interleucina 12/23 Capítulo 27 Rituximabe e as terapias biológicas futuras Capítulo 33 Agentes anticancerígenos sistêmicos: indicações

dermatológicas e reações adversas Capítulo 39 Agentes antiparasitários tópicos* Capítulo 49 Peelings químicos Capítulo 50 Produtos para o tratamento de feridas crônicas Capítulo 53 Irritantes e alérgenos: quando suspeitar

de um agente terapêutico tópico Capítulo 57 Preenchedores injetáveis dérmicos e subcutâneos Capítulo 63 Reações adversas neurológicas dos fármacos

dermatológicos

Agentes biológicos nas terapias dermatológicas : os novos capítulos citados anteriormente, 26 e 27, assim como o Apêndice I, continuam

a aumentar a ênfase nesta “nova” e excitante área da farmacologia dermatológica, que vem rapidamente evoluindo.

Capítulos relacionados com a cirurgia e os/ procedimentos derma-tológicos : o Capítulo 49 ( Peelings químicos) e o Capítulo 57 (Preen-chedores injetáveis dérmicos e subcutâneos) foram adicionados a fim de aumentar o enfoque nos aspectos dos procedimentos cada vez mais numerosos de nossa área. O acréscimo do Capítulo 50 em Produtos para o tratamento de feridas crônicas também complementa os capítulos prévios de Anestésicos locais e Toxina botulínica, por apresentar crescente importância em dermatologia.

Novos autores : um total de 12 novos autores seniores contribuiu com capítulos totalmente novos e seis novos autores seniores atuali-zaram capítulos anteriores.

Questões importantes : cerca de 800 perguntas (mais que as 500 da segunda edição) localizadas no início de cada capítulo ajudam a guiar o leitor através da localização específi ca de respostas para áreas de importância central em nosso campo.

O QUE CONTINUA? Quadros de diretrizes de monitoramento : esta tradição da predominân-cia do tema “segurança de medicamentos” permanece e foi atualizada.

Tabelas de interações medicamentosas: estas tabelas são baseadas em Facts and Comparisons , Epocrates , The Medical Letter of Drugs and Therapeutics e da base de dados de Top 100 Drug Interactions , de Hansten e Horn. Elas foram formatadas por (1) tipos semelhantes de interações medicamentosas e (2) categoria de medicamentos, dei-xando-as agrupadas e facilitando a comparação.

Quadros de indicações e contraindicações: este tema é outra tra-dição, permanecendo atualizado e refi nado.

Filosofi a geral: continuo me empenhando a estimular os autores a produzirem textos concisos, práticos e com informações relevantes, com até 800 páginas.

Ênfase na pesquisa rápida de informações: a ênfase continuada em usar vários quadros e tabelas, associados à formatação com vários tópicos e subtópicos, é de grande valia na priorização para o médico atarefado.

O QUE É “ELETRÔNICO”? Maximizar a utilização da versão impressa deste livro:

• Usar aparelhos eletrônicos portáteis ou computadores laptops a fi m de encontrar de forma imediata a informação necessária à tomada de decisão na conduta do paciente.

• Procurar doenças específi cas ou medicamentos listados no livro através do formato de base de dados tradicional.

Aspectos eletrônicos que adicionarão “valores” estarão em desen-volvimento nos próximos meses e incluem os seguintes (embora não limitados a estes):

• Formulários de documentação de consentimento informado : semelhante ao formulário da dapsona, presente na versão

Prefácio

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PREFÁCIO

impressa do livro, nos próximos meses estarão disponíveis on-line pelo menos 10-12 formulários de consentimento informado para outros medicamentos sistêmicos.

• Perguntas no início de cada capítulo serão indexadas e poderão ser pesquisadas por categoria (mecanismo, uso clínico, interações etc.) para maximizar os valores educacionais para uso clínico ou preparação para prova de título.

• Novos lançamentos de medicamentos : sumários concisos em formato PDF (semelhantes ao Apêndice I da versão impressa do livro) serão lançados de forma regular.

• Hierarquização das opções terapêuticas de cada doença : gradualmente, serão lançadas listas concisas e estruturadas em formato PDF para download de opções terapêuticas das dermatoses mais comuns e importantes.

• Além de muitas e muitas outras ferramentas de informações sobre os medicamentos... Aproveitem o processo de aprendizagem!

Stephen E. Wolverton , MD

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Este livro é dedicado às seguintes pessoas: À minha esposa, Cheryl, pelo apoio e auxílio nos últimos 22 meses

do desenvolvimento do livro e do processo editorial, sem contar os 32 anos de casamento.

Aos nossos fi lhos, Jay Edward (26 anos) e Justin David (24 anos), agora terminando seus anos de faculdade e pós-graduação, por terem maravilhosos e diversos campos de interesses e por serem fonte de contínua alegria – e ocasionalmente desafios – nas últimas duas décadas.

Aos meus pais, Elizabeth Ann (1924-2000) e Dr. George M. Wolverton Sr. (1925-2011), pela paixão, sabedoria, compaixão e encorajamento dados ao longo de suas vidas; estes traços continuam tendo uma infl uência positiva na minha vida até hoje.

E ao meu maravilhoso (e grande) núcleo familiar composto pelas minhas três irmãs (Anne, Cynthia e Pam) e pelos meus cinco irmãos (George [1951-1996], Greg, Jeff, Doug e Dan), por sua bondade e consideração pelos outros e por seu companheirismo em qualquer desafi o que todos nós tenhamos enfrentado.

Dedicatória

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Gostaria de agradecer sinceramente e aplaudir às seguintes pessoas por seu apoio gentil e enérgico na minha jornada de desenvolvimento e processo editorial da terceira edição do Terapêutica Dermatológica . Estou em débito com todos vocês pelo esforço demonstrado.

DO REINO UNIDO (COM VÍNCULOS COM A ELSEVIER) Martin Mellor (editor de desenvolvimento de projeto), por suas fre-quentes conferências por telefone nos últimos 18 meses e pela pletora de e-mails aos autores, utilizando a sua assertividade diplomática (e pela persistência “gentil”) a fi m de manter o desenvolvimento corrente dos capítulos desde a primeira até a segunda fase de esboço de todos os 70 capítulos.

Sukanthi Sukumar (gerente de projeto), por sua importante aten-ção detalhada e grande efi ciência, achando referências duplicadas ou incompletas, levantando questões profundas sobre o conteúdo e formatando o livro, tornando-o de fácil leitura.

Belinda Kunh e seu antecessor, Rus Gabbedy (editores de aquisi-ção), pelo desenvolvimento precoce do livro e pela visão geral e coor-denação dos vários departamentos envolvidos na publicação do livro.

WB Saunders (Selo deste livro) e Elsevier, pelo amplo papel no desenrolar, desde o início do desenvolvimento do livro até o marketing do produto fi nal.

DOS ESTADOS UNIDOS (COM VÍNCULOS COM O DEPARTAMENTO DE DERMATOLOGIA DA INDIANA UNIVERSITY) Meus colegas do Departamento de Dermatologia da Indiana University – Nico Mousdicas, Gary Dillon, Lawrence Mark e Joanne Trockman – que cobriram um número signifi cativo dos meus deveres clínicos e de consultório, permitindo-me fi ns de semana de 3 dias e semanas inteiras de folga, que foram tão críticas para o processo de editar o livro.

Meus colegas (passados e atuais) do Departamento de Dermatologia da Indiana University que contribuíram com capítulos: Marc Darst, Anita Haggstrom, Swetha Kandula, Melanie Kingsley, Kathy Lee,

Ben Lockshin, George Magel, Lawrence Mark, Ginat Mirowski, Nico Mousdicas, Michael Sheehan, Ally-Khan Somani, Najwa Somani e Brandie Tackett Styron.

A equipe de quatro estudantes de medicina do segundo ano (agora, estudantes do quarto ano) da Indiana University School of Medicine que contribuiu bastante na pesquisa de informações em várias ques-tões controversas e difíceis ao longo deste livro. Esta equipe incluiu Lina Gordy, Brittany Hedrick, Theresa Tassey e Anthony Zabel, que também me ajudaram com várias tarefas de organização inicial para o projeto do livro.

DOS ESTADOS UNIDOS E DO MUNDO (OS AUTORES) Os 132 autores desta edição desempenharam muito, muito bem a tarefa de atualizar os capítulos anteriores e criar outros totalmente novos. Esses autores responderam de forma excelente ao desafi o que lhes propus. Em particular, gostaria de destacar as seguintes pessoas:

Os autores que contribuíram em todas as quatro versões dos livros que editei (incluindo a edição com o título original Systemic Drugs from Skin Diseases , 1991): Brian Berman, Jeff Callen, Charles Camisa, Loree Davis, Marshall Kapp e Carol Kulp-Shorten.

O grupo internacional de 12 autores do Canadá e da Europa: Robert Bissonnette, Tobias George, Malcolm Greaves, Aditya Gupta, Sandra Knowles, Andrew Lin, Thomas Luger, Christian Murray, Jaggi Rao, Lori Shapiro, Neil Shear e Nowell Solish.

Os autores que contribuíram com dois ou mais capítulos: Andrew Lin (três capítulos), além de Jeff Callen, Charles Camisa, Seth For-man, Melanie Kingsley, John Koo, Megan Landis, Chai Sue Lee, Ben Lockshin, Andrei Metelitsa, Katherine Roy e Neil Shear, os quais contribuíram com dois capítulos cada.

Finalmente, agradeço a todos os outros autores que tiraram tempo de suas rotinas integrais, como clínicos e educadores, para fornecer novas ideias associadas a suas imensas experiências pessoais e conhe-cimentos, a fi m de desenvolver os capítulos restantes da terceira edição deste Terapêutica Dermatológica .

Agradecimentos

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• Caso o leitor deseje conceitos gerais e referências a respeito do uso de medicamentos para condições dermatológicas específi cas , existem três soluções neste livro. Os quadros de indicações e contraindicações, as seções bem formatadas, fáceis de localizar o texto pertinente, e o agrupamento das referências por tópicos vão auxiliar no direcionamento à informação para tratamento específi co para seu paciente.

• Se o leitor quiser pesquisar informações ou aprender a respeito do complicado tema de interações medicamentosas , as tabelas de interações medicamentosas auxiliam em ambas as tarefas. Mais de 30 tabelas de interações de medicamentos da edição anterior permaneceram a fi m de resumir quatro distintas e respeitadas base de dados, formatadas para a localização efi ciente de informações e para facilitar o entendimento de conceitos gerais de interações medicamentosas.

• Quando o leitor desejar se preparar para farmacologia e componentes terapêuticos da Prova de Título de Especialista em Dermatologia ou para o Exame de Recertifi cação (o uso isolado deste livro possibilita um entendimento geral dos medicamentos utilizados em dermatologia), as questões importantes destacadas no início de cada capítulo ajudam neste objetivo. A resposta para cada pergunta é facilmente encontrada no texto, referenciada pelo número da página e marcada com um ícone distinto.

• Caso o leitor deseje um entendimento geral de como os medicamentos atuam , todos os capítulos de medicamentos específi cos apresentam seções de Mecanismo de Ação do Medicamento. Essas seções focalizam o mecanismo dos benefícios terapêuticos dos medicamentos e suas potenciais reações adversas, muitos resumidos no formato de tabelas. Além disso, um conhecimento mais profundo a respeito dos mecanismos de ação dos medicamentos pode ser obtido através das notas de rodapé e das fi guras destacadas nos Mecanismos dos Medicamentos.

• Se o leitor quiser informações sobre produtos e conceitos sobre farmacologia do medicamento em poucas palavras, há tabelas para os medicamentos discutidos no capítulo e conceitos farmacológicos-chave para a maior parte dos medicamentos sistêmicos, assim como para muitas terapias tópicas.

• Caso o objetivo seja maximizar a segurança do medicamento sistêmico com monitoramento apropriado dos testes laboratoriais, testes relacionados ou exames especiais

para determinado medicamento, os quadros de diretrizes para monitoramento foram mantidos, demonstrando uma padronização adequada para a detecção precoce das reações adversas potenciais mais importantes de vários medicamentos.

• Se o leitor quiser adquirir um amplo conhecimento a respeito das reações adversas de determinado medicamento ou de um grupo de medicamentos, cada capítulo apresenta uma seção de reações adversas para cada medicamento importante discutido. Um número substancial de capítulos apresenta um quadro de reações adversas, resumindo, agrupando e priorizando riscos potenciais importantes dos medicamentos; além disso, sete capítulos (Capítulos 60-66) enfocam especifi camente importantes reações adversas potenciais de medicamentos.

• Se o leitor quiser um entendimento sobre a estrutura dos medicamentos , particularmente para comparar diferentes medicamentos da mesma classe, há cerca de 100 estruturas de medicamentos ao longo do livro a fi m de possibilitar o entendimento visual desses medicamentos.

• Para medicamentos recentemente lançados no mercado (ou que recentemente ganharam importância), depois que o conteúdo dos capítulos estiver relativamente fi xado, o Apêndice I aborda uma série desses medicamentos de forma concisa.

• Caso o leitor queira avaliar um exemplo de termo de consentimento informado (para dapsona) que também serve para informar o paciente , o Apêndice II dispõe de tal exemplo: isto será expandido na versão eletrônica deste livro (ver Prefácio).

• Caso se deseje uma leitura de informações suplementares a respeito de determinado medicamento ou grupo de medicamentos ou sobre tópico relacionado em farmacologia, a “Bibliografi a: revisões e capítulos importantes”, que segue o texto de cada capítulo, lista cerca de 6-8 revisões recentes, capítulos e livros sobre vários tópicos de cada capítulo.

• Ou caso o objetivo seja apenas aprender ou reaprender qualquer tópico coberto no Terapêutica Dermatológica de forma completa e efi ciente, então os capítulos bem formatados, com numerosas tabelas, quadros e fi guras, vão maximizar o processo de aprendizagem (ou reaprendizagem). Apenas tenha certeza de aproveitar o processo nesta jornada educacional muito interessante!

Stephen E. Wolverton MD

Doze sugestões para auxiliar o leitor a utilizar este livro de forma ideal

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DOZE SUGESTÕES PARA AUXILIAR O LEITOR A UTILIZAR ESTE LIVRO DE FORMA IDEAL

REFERÊNCIAS PARA AS TABELAS DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

CliniSphere 2.0 CD-ROM . Facts & Comparisons . St. Louis ; 2006 . The Medical Letter Adverse Drug Interactions Program . The Medical Letter of

Drugs and Therapeutics . New Rochelle, NY ; 2005 .

E-pocrates Online Premium Reference . Epocrates . San Mateo, CA ; 2006 . Hansten PD , Horn JR , editors. The top 100 drug interactions: a guide to patient

management . Freeland, WA : H & H Publications ; 2006 .

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INTRODUÇÃO SEÇÃO I

INTRODUÇÃO

Este capítulo enfoca os fatores intrínsecos e extrínsecos que afetam as medicações sistêmicas. As reações adversas a medi-camentos (RAM) frequentemente são associadas à toxicidade do fármaco, mas RAM também podem ser responsáveis pela redu-ção da efi cácia dos fármacos. Uma compreensão das interações medicamentosas e o metabolismo do fármaco são fundamentais para selecionar os medicamentos adequados.

As RAM frequentemente ocorrem e resultam em uma carga de custos substancial no sistema de saúde. Em um estudo pros-pectivo de mais de 18.000 admissões de pacientes por Pirmo-hamed et al ., 1 as RAM foram responsáveis por 6,5% de todas as internações. Além disso, tem-se especulado (em um estudo muito controverso) que 100.000 mortes por ano nos Estados Unidos são causadas por RAM. 2

Considerando que o foco principal deste capítulo é sobre polimorfi smos, é importante fornecer uma defi nição clara dos termos variabilidade e polimorfismo. Q3-1 As definições podem relacionar-se com afi nidade/avidez do receptor e uma variedade de outras propriedades biológicas, embora, para efeitos do presente capítulo, as defi nições sejam aplicadas à atividade para enzimas de fase I e fase II importantes para o metabolismo do fármaco. Conceitualmente, a “variabilidade” é defi nida por uma “curva em forma de sino” única, enquanto o “polimorfismo” é definido por duas ou mais “curvas em forma de sino” distintas. Geneticamente isso se correlaciona com mutações específi cas de um único alelo (SNP, polimorfi smo de nucleotídeo único). Um “polimorfi smo” é uma variação que ocorre em mais de 1% da população estudada. 3

AVALIAÇÃO DO PACIENTE

A avaliação inicial do paciente deve incluir história detalhada com foco em dados demográfi cos do paciente, comorbidades, medicamentos atuais e alergias. A função renal diminui com a idade, o que representa uma redução da depuração de mui-tos medicamentos. Além de avaliar a função renal, qualquer presença de disfunção hepática ou doença deve ser determi-nada antes da administração da maior parte dos remédios. A etnia pode ocasionalmente ajudar a prever a variabilidade genética em níveis enzimáticos responsáveis pelo metabolis-mo de fármacos. É essencial que se tenha uma lista completa dos medicamentos vendidos com prescrição, juntamente com todas as vitaminas, ervas e medicamentos isentos de prescrição usados pelo paciente. Ao procurar informações sobre as alergias de um determinado paciente a medicamentos, pergunte se há alguma medicação que o paciente não pode tomar, e o que especifi camente acontece quando a substância é ingerida. Isso vai ajudar a distinguir entre o potencial RAM ameaçador da vida e intolerâncias medicamentosas.

FATORES QUE INFLUENCIAM OS EFEITOS MEDICAMENTOSOS (INCLUINDO EFEITOS ADVERSOS)

Pode haver variabilidade considerável em praticamente todos os pontos ao longo de um curso de medicação desde a absorção até a excreção. É importante estar ciente dos muitos fatores que podem fi nalmente afetar a tolerabilidade da medicação pelo paciente e os resultados do tratamento.

Polimorfi smo: por que as respostas individuais aos fármacos variam

Cynthia M.C. DeKlotz , Stephen E. Wolverton e Benjamin N. Lockshin 3

Questões

Q3-1 Como “polimorfi smo” e “variabilidade” são defi nidos no sentido mais básico? (Pág. 21)

Q3-2 Em relação às isoformas de CYP discutidas neste capítulo, (a) quais 5 isoformas são mais importantes para as interações medicamentosas e (b) quais dessas cinco isoformas possuem polimorfi smos? (Pág. 22)

Q3-3 Que 3 isoformas de CYP são as mais importantes para o metabolismo de fármacos com base na porcentagem de fármacos metabolizados pela respectiva isoforma? (Pág. 22, Tabela 3-2 )

Q3-4 Quais as condições em relação à taxa de metabolismo do fármaco (e as suas respectivas abreviaturas) para os quatro grupos principais em várias populações, dada a presença de um polimorfi smo? (Pág. 22)

Q3-5 Em relação à isoforma do CYP2C9, quais são (a) a frequência de polimorfi smos em várias populações, e (b) os alelos principais que afetam o metabolismo de fármacos (e o resultado clínico)? (Pág. 23, Tabelas 3-4 e 3-5 )

Q3-6 Em relação à isoforma do CYP2C19, quais são (a) a frequência de polimorfi smos em várias populações, e (b) os alelos principais que afetam o metabolismo de fármacos (e o resultado clínico)? (Pág. 23, Tabelas 3-6 e 3-7 )

Q3-7 Em relação à isoforma CYP2D6, quais são (a) a frequência de polimorfi smos em várias populações e (b) os alelos principais que afetam o metabolismo de fármacos (e o resultado clínico)? (Pág. 24, Tabela 3-8 )

Q3-8 Quanto à tiopurinametiltransferase, quais são (a) a frequência de polimorfi smos em várias populações e (b) o efeito clínico geral dos polimorfi smos? (Pág. 26, Tabela 3-10 )

Q3-9 Em relação a N -acetiltransferase (NAT 2 ), quais são: (a) a frequência de polimorfi smos em várias populações e (b) o efeito clínico total dos polimorfi smos? (Pág. 28, Tabela 3-11 )

Q3-10 Em relação à glicose-6-fosfato (G6PD) desidrogenase, quais são (a) a frequência de polimorfi smos em várias populações e (b) o efeito clínico geral dos polimorfi smos? (Pág. 29 Tabelas 3-12 e 3-13 )

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SEÇÃO I INTRODUÇÃO

ABSORÇÃO TRATO GASTROINTESTINAL Os fatores extrínsecos e intrínsecos podem resultar em absorção alterada no trato gastrointestinal (GI). Os antiácidos alteram o pH do estômago, o que pode influenciar na absorção da medicação. O cetoconazol é um exemplo clássico de medica-ção que é mais bem absorvida em meio ácido ( Tabela 3-1 ). 4 Outros medicamentos podem atuar como resinas de ligação no trato GI e deste modo inibir a absorção. Há evidências de que o ferro se ligará ao micofenolato de mofetila, inibindo a sua absorção ( Tabela 3-1 ). 5 Acredita-se que os tempos de trânsito GI desempenham apenas um pequeno papel na variabilidade da absorção do fármaco. 4 Os agentes anticolinérgicos podem retardar o tempo de trânsito, enquanto algumas condições médicas, tais como a doença de Crohn e a colite ulcerosa podem aumentá-lo signifi cativamente.

GLICOPROTEÍNA P A glicoproteína P (GPP), uma proteína de transporte ligada à membrana, afeta a absorção de fármaco no trato GI. Funcionan-do como parte do “efeito de primeira passagem” no intestino, a GPP atua como uma bomba para remover fármacos a partir da célula por meio de hidrólise do ATP ativo. 6 A ciclosporina é apenas um exemplo de medicação em que a GPP pode afetar a biodisponibilidade dos fármacos ( Tabela 3-1 ). 4 Altos níveis de GPP também são encontrados nos rins e no fígado, onde ele funciona na eliminação do fármaco.

METABOLISMO DO FÁRMACO DE FASE I E DE FASE II O metabolismo do fármaco é um processo que facilita a depu-ração do fármaco por (1) aumentar a solubilidade, ou (2) ser responsável pela conversão de pró-fármacos em sua forma farmacológica ativa (junto com a formação de metabolitos potencialmente tóxicos). 4 Classicamente, o metabolismo do fármaco é dividido em dois componentes gerais, designados reações de fase I e fase II. Apesar do que sugere a nomencla-tura, não há nenhuma ordem em que essas reações ocorrem. As reações da fase I envolvem modifi cações intramoleculares: oxidação, redução e hidrólise. As reações da fase II resultam em conjugação do fármaco com uma substância endógena por acetilação, glicuronidação, sulfatação (também chamada sulfonação) e metilação. Mais comumente, as reações oxidativas de fase I criam um sítio para ligação subsequente de cadeias laterais polares maiores em reações de fase II. As reações de ambas as fases funcionam para tornar o fármaco mais hidros-solúvel, facilitando assim a excreção renal ou hepatobiliar.

METABOLISMO DO FÁRMACO – REAÇÕES DE FASE I

VISÃO GERAL DO SISTEMA ENZIMÁTICO DO CITOCROMO P-450 O grupo enzimático do citocromo P-450 (CYP) desempenha papel fundamental no metabolismo dos fármacos. Várias enzi-mas de CYP são responsáveis por catalisar 70-80% de todas as reações de fase I. 7 Essas enzimas encontram-se no retículo endoplasmático da maioria das células, mas são encontradas em concentrações variáveis. Como esperado, os hepatócitos têm a maior concentração das enzimas CYP.

NOMENCLATURA As enzimas de CYP são classifi cadas por um sistema de nomen-clatura hierárquica. O primeiro número representa a família de enzimas, seguido por uma letra designando a subfamília. O número fi nal é para o gene individual. Existem, pelo menos, 40% de homologia em sequências de aminoácidos dentro de uma família, enquanto as subfamílias têm 77% ou mais de homologia.

Q3-2 Embora existam mais de 50 famílias de enzimas de CYP, apenas 6 isoformas de CYP (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 e 3A4) parecem a presentar papel signifi cativo no metabolismo dos fármacos ( Tabela 3-2 ). 7 Dessas seis isoformas, todas, exceto a CYP2E1, desempenham papel proeminente em interações medicamentosas importantes paradermatologistas. CYP1A2, 2C9, 2C19 e 2D6 têm polimorfismos. 7 Q3-3 Com base na porcentagem de fármacos metabolizados pelas respectivas isoformas, CYP2C9, CYP2D6 e3A4 são mais importantes para o metabolismo de fármacos ( Tabela 3-2 ). 7

POLIMORFISMOS DE CYP Q3-4 Muitas isoformas de CYP apresentam polimorfismo genético signifi cativo. Aproximadamente 40% do metabolis-mo humano de fármacos dependentes de CYP são realizados por enzimas de CYP polimórfi cas. 8 Isso pode traduzir-se em atividade enzimática variável entre os indivíduos. Dependendo da atividade enzimática, indivíduos são designados como:

Tabela 3-1 Absorção de fármacos dermatológicos importantes 4 ,5

Fármaco Local de absorção Pontos importantes

Cetoconazol Trato gastrointestinal Absorção melhorada em ambiente ácido

Micofenolato de mofetila

Trato gastrointestinal Não administre com ferro: liga-se ao ferro, que inibe a absorção

Ciclosporina PGP Afeta a biodisponibilidade

Tabela 3-2 Fração de fármacos metabolizados por várias isoformas de CYP 7

Isoformas CYPPorcentagem de todos os fármacos metabolizados por isoformas

CYP1A2 *† 5

CYP2A6 2

CYP2B6 2-4

CYP2C8 1

CYP2C9 *† 10

CYP2C19 *† 5

CYP2D6 *† 20-30

CYP2E1 2-4

CYP3A4 * 40-45

CYP3A5 < 1

* Isoformas de CYP mais comumente envolvidas em interações medicamentosas † Isoformas de CYP com polimorfi smos

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POLIMORFISMO: POR QUE AS RESPOSTAS INDIVIDUAIS AOS FÁRMACOS VARIAM

1. “Metabolizadores fracos” (MF) se exibirem atividade enzimática muito baixa ou ausente.

2. “Metabolizadores intermediários” (MI) se houver atividade reduzida.

3. “Metabolizadores extensos” (ME) se houver atividade enzimática média; ou

4. “Metabolizadores ultrarrápidos” (MUR) se houver atividade enzimática excepcionalmente elevada. 4,7

Isso tem relevância clínica importante para medicamentos que têm índice terapêutico estreito. Se o médico pode prever que o paciente é um MF de uma medicação específi ca, uma dose inicial relativamente baixa seria indicada para evitar efeitos adversos indesejados. Por outro lado, se o paciente for um MUR, o médico poderia aumentar a dose do medicamento de maneira agressiva para alcançar um nível terapêutico com maior garantia de que o paciente pode tolerar com segurança a dosagem mais agressiva.

Além da variabilidade genética das isoformas de CYP, o metabolismo do fármaco pode ser influenciado por outros medicamentos, bem como fatores físicos. Os medicamentos podem afetar as várias isoformas de CYP, seja por inibição ou por indução da atividade enzimática.

INIBIÇÃO OU INDUÇÃO FARMACOLÓGICA DE ISOFORMAS DE CYP A inibição induzida por fármacos de várias isoformas de CYP desempenha papel importante em muitas RAM. A inibição reduz o efeito metabolizante do citocromo afetado. Por sua vez, a inibição de CYP aumenta os níveis e a toxicidade do fármaco. Isso pode ocorrer depois de apenas uma a duas doses de um medicamento, sendo que a inibição máxima é observada uma vez que é atingido o estado estacionário. 4 Essa inibição é tipicamente competitiva. No entanto, alguns medicamentos são inibidores não competitivos que resultam em alteração, inativação ou destruição de um CYP.

A indução de uma isoforma de CYP provoca aumento da sua atividade metabólica, aumentando o nível enzimático ou sua atividade. Esse é um processo um tanto mais lento (até uma semana ou mais) que a inibição enzimática de CYP, pois a indução baseia-se na síntese de enzimas de CYP adicionais. Após um agente indutor ser removido, a duração de indução da enzima é dependente da degradação da enzima recém-formada.

POLIMORFISMO DE CYP1A2 O CYP1A2 funciona principalmente para metabolizar vários medicamentos antipsicóticos e teofi lina. Demonstrou-se que os fatores ambientais e genéticos infl uenciam a atividade de CYP1A2. Estes podem representar uma diferença de até 60 vezes em atividade. Os subprodutos de tabaco, produzidos a partir de tabagismo e esteroides contraceptivos orais, têm sido bem esta-belecidos como indutores de CYP1A2. 9 A cafeína é um substrato comum de CYP1A2. 9 Os polimorfi smos foram observadas no gene que codifi ca CYP1A2, responsável por 16 alelos conhecidos. Estes fatores genéticos são responsáveis por cerca de 35-75% da variação na atividade de CYP1A2. 9 A frequência destes polimor-fi smos varia entre os diferentes grupos étnicos. Em populações asiáticas e africanas, foi encontrada uma atividade mais baixa de CYP1A2 do que em caucasianos. Dentre os não fumantes, observou-se que a frequência de metabolizadores fracos era de 5% em australianos, 14% em japoneses e 5% em chineses. 9

VARIABILIDADE DE CYP3A4 O CYP3A4 é responsável por 40-45% de todas as reações de fase I e é responsável por até 70% da atividade da CYP

gastrointestinal. 4,7 CYP3A4 é coexpressado com a glicoproteína P no fígado e intestino. 10 Apesar de pouca variabilidade genética entre populações, parece existir uma “variabilidade” da ativi-dade enzimática interindividual de até 20 vezes. 4 CYP3A4*1B parece ser o alelo variante mais comum ( Tabela 3-3 ) e está asso-ciado à diminuição da atividade do CYP3A4. 10 Demonstrou-se que a obesidade reduz a atividade do CYP3A4, resultando em um aumento da atividade do substrato. Diversos medicamentos e suplementos podem infl uenciar esta atividade. É importante ressaltar que a ivermectina é um substrato conhecido para a enzima CYP3A4. 10 Consulte o Capítulo 65 sobre Interações Medicamentosas para obter detalhes adicionais sobre substratos, inibidores e indutores do CYP3A4.

POLIMORFISMO DE CYP2C9 Em geral, 10% do metabolismo do fármaco são realizados por CYP2C9. Q3-5 Embora tenha havido mais de 100 SNP iden-tifi cados, demonstrou-se que apenas duas variantes alélicas (CYP2C9*2 e CYP2C9*3) reduzem signifi cativamente a afi ni-dade do substrato através de inibição da atividade de CYP ( Tabela 3-4 ). Apenas o homozigoto CYP2C9*3/*3, que com-preende 0,5% da maioria das populações, é considerado como tendo importância clínica acentuada com atividade muito baixa de CYP2C9. 11 A variante CYP2C9*3 pode também desempenhar um papel nas reações medicamentosas adversas cutâneas indu-zidas por fenitoína (Seção sobre RAM adiante). 12 Com relação à atividade de CYP2C9, o genótipo *1/*1 demonstra atividade normal; o genótipo *1/*2 exibe pequena redução na atividade; e os genótipos *2/*2, *1/*3 e *2/*3 mostram atividade mode-radamente reduzida ( Tabela 3-4 ). 11 Estudos epidemiológicos mostram prevalências variáveis dos diferentes genótipos de CYP2C9 entre diferentes populações étnicas ( Tabelas 3-4 e 3-5 ). Os caucasianos mostram acentuada variabilidade em CYP2C9, sendo que *2 é o alelo mutante mais comum, ao passo que as pessoas de ascendência africana e asiática têm atividade pre-dominantemente normal, com a presença de genótipo*1/*1. 15,16 Não há variantes alélicas conhecidas como indutores. A varfari-na é o substrato mais signifi cativo clinicamente para CYP2C9. A inibição pelo fl uconazol do CYP2C9 pode resultar em níveis acentuadamente elevados de varfarina, com consequente risco de hemorragia.

POLIMORFISMO DE CYP2C19 ASPECTOS GERAIS Os inibidores da bomba de prótons e inúmeros anticonvulsi-vantes são os substratos primários metabolizados pela isoforma de CYP2C19. Essa isoforma compreende cerca de 5% de todo o metabolismo dos fármacos.

ALELOS ESPECÍFICOS IMPORTANTES Q3-6 Existem diversas variantes alélicas 18 (CYP2C19*2-8) que não apresentam atividade enzimática, o que se traduz

Tabela 3-3 Prevalência de alelos da variante CYP3A4 10

População CYP3A4*1B CYP3A4*3

Caucasiano (%) 4-9 2

Africano (%) 69-82 0

Ganense (%) 71 0

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SEÇÃO I INTRODUÇÃO

em um fenótipo de MF. Esse fenótipo é observado em 1-23% das pessoas, com os asiáticos apresentando a maior incidên-cia e os afro-americanos e caucasianos apresentando a menor ( Tabela 3-6 ). 19 Aprevalência detalhada de alguns dos genó-tipos de CYP2C19 pode ser observada adiante, onde *2/*2, *2/*3 e*3/*3 são os metabolizadores fracos ( Tabela 3-7 ). 16, 17

Além de atuar como forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol inibe a isoforma CYP2C19, embora não seja um substrato dessa isoforma. Essa inibição dupla é importante, dado que muitos medicamentos metabolizados pela isoforma CYP2C19 também são metabolizados pelo CYP3A4. 19

POLIMORFISMO DE CYP2D6 ASPECTOS GERAIS CYP2D6 mostra variação farmacogenética significativa (polimorfi smo) e é integrante do metabolismo de inúmeros medicamentos, especialmente medicações psiquiátricas e car-díacas. Q3-7 Com mais de 90 variantes alélicas documentadas

Tabela 3-4 Atividade do polimorfi smo de CYP2C9: frequência em várias populações 11,13,14

População # EstudadoAtividade normal (MF) (CYP2C9*1/*1)

Redução menor * (MI) (CYP2C9*1/*2)

Redução moderada * (MI) (CYP2C9*2/*2,*1/*3,*2/*3)

Atividade muito baixa * (MF) (CYP2C9*3/*3)

Africano 150 87 8,7 4,3 0

Afro-americano 100 97 2 1 0

Caucasiano 1.383 65,3 20,4 13,9 0,4

Chinês 115 96,5 0 3,5 0

Japonês 218 95,9 0 4,1 0

Espanhol 157 49,7 15,9 34,3 0

* O número nesta coluna representa a porcentagem do grupo étnico dado com este nível de atividade de CYP2C9.

Tabela 3-5 Prevalência de polimorfi smos genéticos de CYP2C9 15- 17

Etnia CYP2C9*1*1 CYP2C9*1*2 CYP2C9*1*3 CYP2C9*2*2 CYP2C9*2*3 CYP2C9*3*3

Brancos (média) 65 20 12 1 2 1

Asiáticas (média) 96 0 4 0 0 0

Africanos 93-6 4,2 2,1 0 0 0

Chineses-mongóis 93 0 7 0 0 0

Egípcios 66,3 19 12 2,4 0 0,4

Gregos 62 20 13,5 1,5 2,8 0

Iranianos 82 10,5 0 7,5 0 0

Iranianos do sul 41,2 37,8 9,5 10,1 1,3 0

Italianos 62 17,2 14,5 2,7 2,2 1,3

Japoneses 95 0 4 0 0 1

Russos 68 18,2 11,3 0,6 1,2 0,3

Suecos 66,7 18,6 11,6 0,4 1,6 0,6

Britânicos 69,9 19 0,06 0,003 0,006 0

* O número em cada coluna representa a porcentagem do grupo étnico dado com sua isoforma de CYP.

Tabela 3-6 Frequência do metabolizador fraco de CYP2C19 em várias populações 19

População # Estudado % MF

Japoneses 399 19,5

Coreanos 309 12,1

Filipinos 52 23,1

Chineses 538 15,6

Oriente Médio 537 3,0

Africanos 684 3,9

Brancos - europeus 2.291 2,9

Afro-americanos 291 1,4

Brancos - americanos 422 2,6

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POLIMORFISMO: POR QUE AS RESPOSTAS INDIVIDUAIS AOS FÁRMACOS VARIAM

relatadas, CYP2D6 exibe notável polimorfismo. Em geral, 20-30% dos fármacos são metabolizados através desta via ( Tabela 3-2 ) 4,7 e, devido a estas questões importantes, CYP2D6 tem sido extensamente estudado. 20 Em contraste ao CYP2C9, os alelos de CYP2D6 que alteram a atividade enzimática são comuns. A atividade enzimática pode variar até mil vezes entre os tipos de alelos. 7 Clinicamente, isto traduz-se em, pelo menos, uma diferença de 50 vezes nas doses do fármaco toleradas entre os vários indivíduos; este princípio é ilustrado pela ampla variedade de dosagem de doxepina do substrato de CYP2D6.

ALELOS ESPECÍFICOS IMPORTANTES Os polimorfi smos de CYP2D6 são classifi cados de acordo com o nível de atividade: MF, MI, ME e MUR. 21 O fenótipo de ME, que é expresso pela maioria da população, é considerado o padrão. Em europeus, quatro alelos, CYP2D6*3,*4, *5 e *6, são mais associados à redução de enzima, também conhecidos como fenótipos de MF. 20, 22 Esses fenótipos de MF são obser-vados em 1,5-10% dos caucasianos, mas em apenas 0-1,2% de muitas populações asiáticas (tailandeses, chineses, japoneses) ( Tabela 3-8 ). É importante ressaltar que 6% dos caucasianos não têm a enzima CYP2D6 como resultado da presença de dois alelos nulos. 3

Muitos indivíduos, particularmente aqueles em determina-das regiões da África e Ásia Oriental, têm o genótipo MI. 22 Entre aqueles com MI, CYP2D6*10 é comum em asiáticos do leste e CYP2D6*17 é comum entre populações africanas. 22

DUPLICAÇÃO GÊNICA A duplicação de genes ocorre com o alelo CYP2D6*2, que geral-mente confere um fenótipo de MUR, resultando em níveis muito baixos de fármaco com a dosagem padrão do fármaco. Estudos populacionais revelam variação considerável na pre-valência da duplicação do gene CYP2D6*2. Estudos genotípicos do gene de CYP2D6*2 em vários países europeus demonstram uma prevalência de 1-10%, dependendo do país estudado. Até 29% dos etíopes negros e 21% dos sauditas têm duplicação do gene CYP2D6*2.

TESTE DE CYP2D6 Apesar do fato de que os polimorfi smos de CYP2D6 são conhe-cidos há mais de 30 anos, a genotipagem ainda não entrou na prática clínica rotineira. 22

FONTES PARA INFORMAÇÕES ADICIONAIS SOBRE INTERAÇÕES COM BASE EM CYP Os médicos devem estar cientes de potenciais interações medicamentosas com base em CYP ao prescrever medica-mentos sistêmicos. O site www.drug-interactions.com é uma ferramenta de referência valiosa para avaliar as interações com base em CYP. 28 Ele apresenta uma lista abrangente de medicamentos que são substratos, indutores ou inibidores para as principais isoformas de CYP de importância clínica. 28 Este website leva o leitor a referências pertinentes para as interações listadas. 28

Espera-se que brevemente, o teste comercialmente disponível (Veja Seção sobre Exames para Polimorfi smos Genéticos) pos-sibilite avaliar um perfi l adequado para as principais isoformas do CYP com seus polimorfi smos. Atualmente, esta ferramenta encontra-se disponível apenas em determinados laboratórios de referência.

DIIDROPIRIMIDINA DESIDROGENASE Outro exemplo de metabolismo de fármaco de fase I envolve o metabolismo de 5-fl uorouracil (5-FU). 29 O 5-FU é um agente quimioterapêutico utilizado no tratamento de tumores sólidos, com formulações tópicas para o tratamento de algumas lesões cutâneas pré-malignas (queratoses actínicas) e cânceres de pele não melanoma. O tratamento pode ser limitado por RAM inde-sejadas. Algumas variantes genéticas funcionais estão presentes na principal enzima que metaboliza o 5-FU, diidropirimidina desidrogenase (DPD), e no alvo de 5-FU, umtimidilatosintase (Veja Seção adiante para obter detalhes sobrepolimorfi smos de timidilatosintase). 30,31

Como mais de 80% de uma dose de 5-FU são rapidamente metabolizados por DPD, não é surpreendente que os pacientes com defi ciência de DPD apresentem neurotoxicidade grave

Tabela 3-7 Prevalência de polimorfi smos genéticos de CYP2C19 16, 17

Etnia CYP2C19*1*1 CYP2C19*1*2 CYP2C19*1*3 CYP2C19*2*2 CYP2C19*2*3 CYP2C19*3*3

China 36,7 38,2 5,8 5,8 11 1,4

Chineses-mongóis 51 35 6 6 1 1

Colômbia 83,5 15,3 0 1 0 0

Egito 78,5 20 0,4 0,8 0 0

Gregos 76 22 0 2 0 0

Índia 35 55 0 10 0 0

Irã 75 22 0 3 0 0

Iranianos do sul 74 25 0,6 0,6 0 0

Italianos 79,4 18,8 1,6 0 0 0

Russos 76,6 19 0,3 1,7 0,3 0

Eslovenos 68,2 30 0,7 0,7 0 0

*O número em cada coluna representa a porcentagem do grupo étnico dado com sua isoforma de CYP.

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SEÇÃO I INTRODUÇÃO

decorrente do tratamento com 5-FU. 30 Toxicidade gastrointes-tinal e hematológica grave foram relatadas em um paciente com defi ciência de DPD que aplicou 5-FU tópico para o couro cabeludo. 32 Como resultado, o 5-FU tópico é contraindicado em pacientes com defi ciência de DPD. 33

Muitas variantes genéticas no gene DPD foram descritas. O polimorfi smo mais comum é uma mutação de sítio juncio-nal, reconhecida como alelo DPD*2A, que leva a uma DPD enzimaticamente defi ciente. 30 O alelo DPD*2A está associado à toxicidade induzida por 5-FU, especifi camente leucopenia e mucosite. 30 Em um estudo, este efeito dependia fortemente do sexo, dado que a heterozigose para DPD*2A foi associada

à toxicidade induzida por 5-FU em homens, mas não em mulheres. 30

Os testes genéticos para o alelo DPD*2A podem ser realizados em muitos laboratórios. Além disso, um teste de defi ciência da enzima DPP pode ser realizado em laboratórios específi cos. Um exemplo é o ensaio enzimático de DPD realizado por laborató-rios ITT que custava 450 dólares em 2009 ( www.ittlabs.com ). 34 Cerca de 1% da população é heterozigota para o polimorfi smo de DPD; 29 no entanto, a relevância clínica ou indicações para o teste genético de DPD permanecem obscuros no momento. Atualmente, a triagem de rotina para a defi ciência de enzima DPD não é o padrão de cuidado antes da aplicação tópica de 5-FU.

METABOLISMO DO FÁRMACO – REAÇÕES DE FASE II ( TABELA 3-9 )

GLICOPROTEÍNA P ASPECTOS GERAIS A glicoproteína de permeabilidade (glicoproteína P, GPP), uma bomba ativada por ATP, ganhou maior atenção nos últimos anos, devido ao seu papel na resistência a múltiplos fármacos, em particular para agentes quimioterapêuticos. Essencialmente, a GPP realiza o bombeamento de moléculas de espaços intrace-lulares para espaços extracelulares, contrariando os efeitos da difusão passiva, sobretudo no trato gastrointestinal, com resul-tante diminuição da absorção fi nal do fármaco. 35 Demonstrou-se que isso tem um efeito maior sobre a absorção do fármaco do que sobre sua depuração.

POLIMORFISMOS DE GPP Os polimorfi smos genéticos foram identifi cados no gene de resistência a múltiplos fármacos 1 ( multidrug resistance-1 - MDR1) que codifi ca a GPP. Vários alelos têm sido associados à menor expressão de GPP no intestino delgado. Esta diminuição da expressão de GPP foi correlacionada com o aumento da concentração do fármaco quando digoxina foi administrada em um estudo realizado por Hoffmeyer et al . 36

A variabilidade étnica foi demonstrada no gene MDR1. Testes para a expressão do gene MDR1 podem ajudar a identifi car populações que estão em maior risco de interações medica-mentosas com GPP. 37

IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS POLIMORFISMOS DE GPP Parece haver sobreposição significativa de especificidade de substrato entre GPP e CYP3A4. 38 Essa sobreposição tem difi cultado a avaliação do papel dos polimorfi smos de GPP e interações medicamentosas. Embora as evidências sugiram que a GPP provavelmente tenha papel signifi cativo nas interações medicamentosas, isso atualmente parece ser de aplicação clínica limitada.

TIOPURINA METILTRANSFERASE ASPECTOS GERAIS Q3-8 A tiopurina metiltransferase (TPMT) funciona como catalisador para o metabolismo e a inativação de azatioprina,6-mercaptopurina (6-MP) e tioguanina. A enzima funciona por meio da conversão de 6-mercaptopurina em nucleotídeos ina-tivos de metilmercaptopurina e por conversão de 6-tioguanina em metabolitos inativos ( Fig. 3-1 ). 39,42 A diminuição da ativida-de de TPMT resulta em um aumento dos níveis de 6-tioguanina, levando a um aumento de toxicidade. 40 Especificamente,

Tabela 3-8 Frequência de polimorfi smo de CYP2D6 em várias populações 20, 21 ,23-27

População MF (%) MI (%) ME (%) MUR (%)

Brancos

Americanos 6,86-7,7 9,8 83,33 4,3

Britânicos 8,9 14,7 77 -

Poloneses 8,3 -

Suíços 10 -

Dinamarqueses - 0,8

Alemães 7,7 0,8

Suecos - 1

Espanhóis - 10

Turcos 1,5 8,7

Croatas 3-0 4,0

Africanos

Afro-americanos 1,9-8 29,78 63,11 4,9

Nigerianos 0-8,1 -

Ganenses 6,0 -

Etíopes 1,8 29

Sul-africanos 19 -

Asiáticos

Japoneses 0 - -

Chineses < 1,0 - 0,9

Tailandeses 1,2 - -

Indianos 1,8-4,8 - -

Sauditas 1-2 [3-9] * 21,0

Hispânicos

Colombianos 6,6 1,7

Mexicanos 3-2 -

Panamenhos 2,2-4,4 -

Nicaraguenses (ameríndios)

3-6 -

* Isto representa a porcentagem de atividade reduzida de CYP2D6 encontrada neste grupo com MI.

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POLIMORFISMO: POR QUE AS RESPOSTAS INDIVIDUAIS AOS FÁRMACOS VARIAM

altos níveis de nucleotídeos acumulados de 6-tioguanina(6-TGN) observados em pacientes com defi ciência de TPMT parecem estar associados à mielossupressão. 41 Por outro lado, a defi ciência de TPMT leva à diminuição da quantidade de nucleotídeos de 6-metil-mercaptopurina (6-MMP), porque TPMT não está disponível para converter 6-MP em 6-MMP.

Como 6-MMP está correlacionado com hepatotoxicidade indu-zida por azatioprina, os pacientes com TPMT intermediário e defi ciente estão em menor risco para o desenvolvimento de hepatotoxicidade. 41 Por estas razões, é importante determinar a atividade de TPMT antes da dosagem destes agentes imu-nossupressores. Isso é recomendado para garantir os níveis

Tabela 3-9 Polimorfi smos de enzimas de fase II 3,8 , 30 ,34,37,39,42, 40 ,49,53,58,59,61

Reação de fase II Polimorfi smo Fármacos, importância clínica Testes disponíveis

Glicoproteína P (GPP) Gene MDR1 Afeta absorção, distribuição e eliminação de vários fármacos

Expressão gênica de MDR1

Tiopurina metiltransferase (TPMT)

Alta atividade de TPMT (normal): TMPT*1 (observada em 89-90% da população)

Diminuição da atividade TPMT: TPMT*3C, *3A e *2 (presente em 0,3% da população, *3A em caucasianos e *3C em asiáticos e africanos)

Atividade intermediária: heterozigoto para TPMT*1 e TPMT*3C, *3A ou *2 (observado em 10-11% da população)

Azatioprina (RAM: supressão da medula óssea), 6-mercaptopurina (6-MP), e tioguanina

1) fenotipagem: medir atividade de TPMT em eritrócitos embora hemácias do sangue periférico sofram lise

2) genotipagem: estudo de microarranjo de DNA

3) testes de alelo genético: PCR-RFLP TPMT*3A rápida e teste de alelo *3C

N -acetil-transferase-2 (NAT 2 )

Acetiladores rápidos: NAT2*4,*12,*13 Acetilação lenta ou intermediária:

NAT2*5,*6,*7,*14S

Isoniazida, procainamida, hidralazina, sulfonamidas; (RAM: variada)

Teste de polimorfi smos de NAT 2 ; praticidade clínica obscura em teste

Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)

Gene que codifi ca para G6PD Sulfonas (particularmente dapsona), sulfonamidas, primaquina; RAM: anemia hemolítica

Menos efeito sobre outros antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina)

1) teste de fl uorescência mede a atividade de G6PD na população de eritrócitos

2) testes de redução de G6PD com metemoglobina ou sulfato de azul do Nilo, avalie eritrócitos isolados

3) genotipagem de G6PD

Glutationa S-transferase Genótipo nulo para GSTM1, em ∼ 50% dos caucasianos europeus

Coaltartópico,indivíduos nulos para GSTM1 têm maior exposição mutagênica

Genotipagempara GSTM1 via análise por PCR

Timidilato sintase TS 5 � -UTR 3R/3R Deleção de TS 3 � -UTR 6pb RFC 80A

Metotrexato (TS 3R/3R, TS 6pb del, RFC 80A: aumento de RAM)

5-FU (TS 2R/2R: aumento de toxicidade; TS 2R/3R, TS 3R/3R: efeito protetor contra diarreia)

Genotipagem de repetições de 5 � -UTR, disponibilidade limitada

AZAFígado HGPRT

Eritrócito

DNA & RNA

TPMT

Metabolitosinativos

Via de recuperaçãoe reciclagemTPMT

6-MMPácido 6-tioúrico

XO

6-MP 6-TGN

Figura 3-1 Vias metabólicas da azatioprina. Com permissão de el-Azhary RA. Azathiprine: current status and future considerations. Int J Dermatol 2003;42;335-41.

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SEÇÃO I INTRODUÇÃO

de fármacos terapêuticos e reduzir o risco de reações adversas potencialmente fatais.

POLIMORFISMO DE TPMT TPMT exibe polimorfi smo genético que é responsável pelos fenótipos variáveis. Aproximadamente 89-90% da população caucasiana têm alta atividade de TPMT (normal), o que corres-ponde à expressão homozigota de TPMT*1. 3 ,42 Aproximadamen-te 17 variantes alélicas de TPMT foram identifi cadas. 43 Desses, três alelos mutantes (TPMT*3C, *3A e *2) são responsáveis por mais de 95% dos indivíduos com atividade de TPMT reduzida. TPMT*3A é o alelo mutante predominante em caucasianos, enquanto TPMT*3C é o alelo mutante mais comum em asiáticos e africanos. 42 A expressão heterozigótica de qualquer destes alelos, juntamente com TPMT*1, resulta em atividade de TPMT intermediária. 42 Aproximadamente 10-11% da população em geral encontram-se nesta categoria intermediária. 3 Atividade de TPMT baixa ou ausente é observada em aproximadamente 0,3% da população caucasiana. Essas pessoas são homozigo-tas ou heterozigotas com dois alelos mutantes com atividade enzimática reduzida e correm alto risco de supressão grave da medula óssea durante o tratamento com azatioprina. 3 ,42 Estudos epidemiológicos mostram estas porcentagens variando signifi -cativamente entre os diversos grupos étnicos ( Tabela 3-10 ). 43-48

MÉTODOS DE TESTE ESPECÍFICOS PARA POLIMORFISMO DE TPMT E APLICAÇÕES CLÍNICAS A avaliação dos pacientes está se tornando mais acessível à comunidade médica. Há um determinado número de laborató-rios de referência que realiza avaliação de TPMT. Dois métodos de testes gerais estão disponíveis: (1) fenótipo de TPMT que pode ser avaliado através da medição da atividade de TPMT em eritrócitos, através do lisado de células vermelhas do sangue periférico 40 e (2) estudo de microarranjo de DNA, o que resultou em genotipagem de TPMT mais rápida e de melhor custo-bene-fício. Tanto os estudos de TPMT com base na atividade da enzi-ma quanto os com base no genótipo são ferramentas de triagem valiosas que estão disponíveis em laboratórios selecionados. 8 No entanto, cada um tem desvantagens e limitações. A ativi-dade da enzima pode ser infl uenciada por fatores fi siológicos ou ambientais: medicamentos, transfusões de sangue recentes, uso de tabaco e insufi ciência renal podem causar um resultado impreciso. 43 Estudos de genotipagem de TPMT têm mostrado alguma discordância entre fenótipo e genótipo, que foi mais fre-

quentemente observada nos grupos de atividade intermediária. Estudos têm observado taxas de concordância de 76-99%. Com microarranjos de DNA que incluem um aumento do número de alelos menos comuns, estudos de genotipagem parecem ser mais bem correlacionados com o teste de fenótipo. 43 Além disso, os testes genéticos rápidos recentemente introduzidos de alelos de TPMT*3A e *3C por reação em cadeia da polimerase (PCR)-polimorfi smo no comprimento de fragmento de restrição estão provavelmente disponíveis nos laboratórios padrão. 49 Acredita-se que esses testes devam possibilitar triagem mais disseminada de polimorfi smos de TPMT a serem realizados antes do tratamento com azatioprina.

As doses recomendadas de azatioprina foram determi-nadas com base nos polimorfismos de TPMT genéticos do paciente. Se um paciente é homozigoto para o tipo selvagem, TPMT*1, então uma dose-padrão de 2-2,5 mg/kg/dia pode ser administrada. 42 Em pacientes que são heterozigotos com um alelo TPMT*1 e um alelo mutante (atividade intermediária), a dose de azatioprina deve ser reduzida em 15-50%. Relatos de casos limitados demonstraram tanto efi cácia melhorada como segurança no tratamento de dermatite atópica grave em crianças heterozigotas defi cientes em TPMT com azatioprina em doses reduzidas a 50%. 41 Para os pacientes que têm dois alelos “mutantes” com atividade de TPMT acentuadamente reduzida associada (TPMT*3A, 3C* ou *2), é recomendável que eles não sejam tratados com azatioprina ou, se precisam ser tratados, esse deve ser realizado com dose reduzida em 90% ( Cap. 14 ). 42

N -ACETILTRANSFERASE ASPECTOS GERAIS A N -acetiltransferase 2 (NAT 2 ) é responsável por acetilação de inúmeras substâncias xenobióticas. A adição de um grupo acetilo a um composto parental aumenta a solubilidade do fármaco em água, facilitando a eliminação do mesmo.

POLIMORFISMO DE NAT 2 Na década de 1950, alta variabilidade nas taxas individuais de excreção de isoniazida foi encontrada entre os pacientes sendo tratados para tuberculose. 3 Mais tarde, isso foi determinado como causado por polimorfi smos em NAT 2 , que metaboliza a isoniazida.

Q3-9 Pelo menos 25 variantes alélicas do gene NAT 2 foram identifi cadas, algumas sendo correlacionadas com alteração da atividade da enzima que varia em prevalência entre diferentes populações étnicas ( Tabela 3-11 ). 50,51 A atividade enzimática de NAT 2 é frequentemente relatada como rápida , intermediária ou lenta (análogo a ME, MI, MF). Acetilação rápida é observada em pessoas que são homozigotas para NAT2*4, NAT2*12 e NAT2*13. 3 Acetiladores rápidos necessitam de doses mais elevadas de medicamentos para minimizar a probabilida-de de falha terapêutica. NAT2*5, *6,*7, *14S compreendem praticamente todos os alelos associados à acetilação lenta ou intermediária. 3 Estes acetiladores lentos são mais propensos a desenvolver efeitos adversos tóxicos, incluindo lúpus induzido por fármaco decorrente de procainamida e hidralazina, neuro-patia decorrente de isoniazida e necrólise epidérmica tóxica por sulfonamidas. 3 Os estudos também demonstraram que acetila-dores lentos apresentam risco aumentado para determinados tumores sólidos e para algumas alergias alimentares mediadas por IgE observadas em crianças. 52 No entanto, como aproxima-damente 40-70% de caucasianos são acetiladores lentos e como reações adversas a medicamentos (RAM) graves são raras, há provavelmente outros fatores subjacentes que contribuem

Tabela 3-10 Polimorfi smos de tiopurina metiltransferase em várias populações 43-48

População # Estudado ME (%) MI (%) MF (&)

Egípcios 200 97 3 0

Americanos brancos 1.222 89,2 * 10,2 0,6

Japoneses 522 97,1 2,5 0,4

Italianos 103 87 13 0

Caucasianos franceses

468 91,9 7,9 0,2

Chineses 426 99,8 0,2 0

* 1,8% desta população teve atividade “muito alta” de TPMT, portanto eram MUR (metabolizadores ultrarrápidos).

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POLIMORFISMO: POR QUE AS RESPOSTAS INDIVIDUAIS AOS FÁRMACOS VARIAM

para estas associações e RAM. 8 Assim, a praticidade de testes para estes polimorfi smos de NAT 2 é questionável na prática clínica diária.

GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE ASPECTOS GERAIS A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) catalisa a primeira reação na via de fosfato pentose ( pentose phosphatepathway - PPP), levando à redução de NADP em NADPH em todo o corpo. O NADPH desempenha papel importante na redução de glutationa, o que é fundamental para prevenir o dano celular pelo estresse oxidativo. 53 Como os eritrócitos não possuem mitocôndrias, PPP é a única fonte de NADPH, tornando assim os eritrócitos com defi ciência de G6PD extremamente sensíveis a estressores oxidativos, resultando em hemólise signifi cativa. Isto se tornou clinicamente evidente quando primaquina causou hemólise em alguns pacientes com malária.

POLIMORFISMO DA G6PD Na década de 1950, observou-se que os polimorfi smos do gene G6PD no cromossomo X eram uma causa genética para a ane-mia, ocorrendo em um determinado subgrupo de pacientes africanos que tomavam primaquina. Os indivíduos acometi-dos tinham baixos níveis da atividade funcionante da enzima G6PD. 3 A causa desta diminuição de atividade foi encontrada em uma única substituição de base, asparagina em ácido aspár-tico, resultando em anemia hemolítica.

Q3-10 Embora existam mais de 400 variantes identifi cadas, apenas 30 mutações SNP estão associadas à função alterada de G6PD. 54 Estudos epidemiológicos identificaram maiores incidências de defi ciência de G6PD em áreas onde a malária é endêmica, devido ao seu papel protetor contra esta infecção ( Tabela 3-12 ). 55-57

MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS IMPORTANTES PARA G6PD Aproximadamente duas dúzias de fármacos mostraram causar diferentes graus de hemólise em pacientes com defi ciência de G6PD ( Tabela 3-13 ). 53 Isso é pertinente para os dermatologistas que usam sulfonas (particularmente dapsona) e sulfonamidas, pois esses fármacos dependem de G6PD para o metabolismo de fase II. Embora a primaquina provoque hemólise em pacientes com defi ciência de G6PD, parece haver hemólise mínima com outros medicamentos antimaláricos usados em dermatologia (cloroquina e hidroxicloroquina). Consulte o Capítulo 19 sobre Antimaláricos.

Tabela 3-11 Polimorfi smos de N- acetiltransferase (NAT2) em várias populações

População # Estudado

Alelos de acetilador rápido (%)

Alelos de acetilador lento (%)

Brancos, Estados Unidos

421 24 76

Brancos, Europa 434 26 74

Brancos, Espanha 504 22 72

Afro-americanos 214 35 65

Hispânicos 148 40 61

Africanos nativos 102 27 73

Japoneses 224 67 33

Chineses 254 53 47

Coreanos 85 68 32

Filipinos 100 40 61

Aborígenes (australianos)

49 41 59

Tabela 3-12 Defi ciência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) em várias populações 55-57

População # Estudado Defi ciência

Afro-americanos 6.366 11,4% homens 2,5% mulheres

Kuwait 1.080 6,5%

Emirados Árabes 496 9,1%

Mexicanos 4.777 0,71%

Indianos 3.166 10,5%

Italianos caucasianos 85.437 0,9%

Nigéria (Tribo Yoruba) 721 23,9% homens 4,6% mulheres

Tabela 3-13 Fármacos com metabolismo de fase II alterado por defi ciência de G6PD 53

Categoria do Fármaco Exemplos específi cos

Antimaláricos Primaquina

Sulfonamidas Sulfanilamida Sulfacetamida Sulfapiridina Sulfametazol

Outros agentes antimicrobianos Nitrofurantoína Espiramicina

Sulfonas Dapsona Triazolesulfona

Outros fármacos Acetanilida Furazolidona Glibenclamida Isobutilnitrito Niridazol Fenilhidrazina Fenazopiridina

Produtos químicos relacionados Corantes anilina Azul de metileno Naftaleno (naftalina) Azul de toluidina Urato oxidase

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SEÇÃO I INTRODUÇÃO

Também foi observado que favas, infecções e estressores fi siológicos induzem hemólise em pessoas com defi ciência de G6PD.

MÉTODOS E LIMITAÇÕES ESPECÍFICOS PARA TESTES DE G6PD A triagem para defi ciência de G6PD tornou-se prática regu-lar antes de iniciar a dapsona e outros medicamentos que aumentam o estresse oxidativo em eritrócitos. A avaliação quantitativa é o método mais comum de triagem para a defi ciência de G6PD. A atividade de G6PD é medida por sua capacidade de reduzir NADP em NADPH nos eritrócitos. 58 O teste de fl uorescência, que possibilita a visualização direta de um NADPH fl uorescentemente marcado, é o teste mais comumente empregado. No entanto, os resultados imprecisos do teste de G6PD podem ocorrer em determinadas populações de pacientes. Por exemplo, devido à inativação do cromos-somo X, as mulheres com uma mutação de G6PD heterozigota podem ter duas populações de eritrócitos, uma com e outra sem atividade de G6PD. 58

Em contraste com o teste de fl uorescência, que mede a ati-vidade em uma população de eritrócitos, a metemoglobina ou estudos de redução de sulfato de azul do Nilo são mais preci-sos porque avaliam eritrócitos isolados. 58 Todavia, hemólise e transfusões de sangue recentes podem produzir resultados imprecisos. Nestas situações, a determinação de G6PD pode ser feita por meio de testes em membros da família; eles podem funcionar como um substituto de confi ança, pois há taxas muito baixas de mutações espontâneas no gene G6PD. Outra opção é genotipar o paciente. Isso é confi ável em todas as populações de pacientes desde que a mutação já seja conhecida. 58

GLUTATIONA S -TRANSFERASE A glutationa- S -transferase é uma enzima envolvida na deto-xifi cação de derivados cancerígenos do coaltar. 8 Aproximada-mente 50% dos caucasianos europeus têm atividade baixa ou ausente da glutationa S-transferase (GST), devido à presença do genótipo nulo para GSTM1. 8 Depois de aplicar coaltar a 2% na pele, observou-se que os indivíduos nulos para GSTM1 têm o dobro da quantidade de 1-hidroxipireno urinário excretado em comparação com os indivíduos com atividade enzimática normal. 8 Por isso, quando os indivíduos nulos para GSTM1 são tratados com o coaltar tópico, apresentam maior exposição mutagênica. 8 A genotipagem para GSTM1 pode ser realizada através de análise por PCR em determinados laboratórios de pesquisa. 59

TIMIDILATO SINTASE E OUTROS POLIMORFISMOS NA VIA DO FOLATO O metotrexato, um medicamento frequentemente utilizado em dermatologia, é um análogo estrutural do ácido fólico, que inibe competitivamente a diidrofolato-redutase (DHFR). 60 O metotrexato também inibe diretamente a timidilato sintase (TS). Através da redução da atividade da DHFR, o metotrexato tam-bém infl uencia a atividade de metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR), que converte a homocisteína em metionina. RAM associadas ao metotrexato, incluindo sintomas gastrointestinais, hepatotoxicidade e mielossupressão, resultam em até 30% de interrupção da terapia. 60,61 Essas RAM têm sido associadas a polimorfi smos de TS e MTHFR.

A evidência sugere que o polimorfi smo na região promo-tora do gene TS pode afetar o metabolismo do metotrexato e a resposta clínica. 61 O genótipo homozigoto 3R/3R da região 5 � não transladada (UTR) de timidilatosintase (TS)

foi signifi cativamente relacionada à RAM em pacientes com psoríase que tomam metotrexato, quando o ácido fólico não é administrado. 40 ,61 Além disso, o alelo de TS 5 � -UTR 3R foi associado a má resposta terapêutica ao metotrexato. 61 O alelo de deleção TS 3 � UTR 6 bp também tem sido associado ao aumento da toxicidade induzida pelo metotrexato, 40 ,61 incluindo-se risco até oito vezes maior de desenvolvimento de níveis elevados de transaminases ALT na ausência de suplementação de ácido fólico. 61 A importância da administração de ácido fólico foi confi rmada, pois pacientes que não o receberam apresentavam probabilidade duas vezes maior de interromper o metotrexato, e muitas das RAM atribuídas a esses polimorfismos foram atenuadas ou resolvidas com a suplementação de ácido fólico. 61

O 5-FU é um medicamento quimioterápico que inibe forte-mente a timidilatosintase (TS), que é considerada seu principal alvo medicamentoso. 30 Em contraste com o metotrexato, os genótipos de TS 2R/3R ou 3R/3R têm sido associados a menor risco de RAM induzida por 5-FU, especifi camente diarreia. 30 O genótipo TS 2R/2R, por outro lado, tem sido descrito como aumentando o risco de toxicidade induzida por 5-FU. 30

O polimorfismo C677T da MTHFR, observado em 8% da população normal, leva a uma variante termolábil, subse-quentemente reduzindo sua atividade a cerca de 30% do tipo selvagem. 60 O polimorfi smo de C677T tem sido associado ao aumento do risco de interrupção do metotrexato devido a RAM, principalmente enzimas hepáticas elevadas, 60 postuladas como relacionadas com aumento dos níveis de homocisteína. 60 No entanto, diferentes estudos produziram resultados confl itantes, sendo que alguns não apresentam nenhuma associação entre variante C677T da MTHFR e toxicidade do metotrexato. 61

Além disso, os estudos sobre os efeitos dos polimorfi smos de MTHFR no que diz respeito ao tratamento com fl uorouracil produziram resultados clínicos variáveis. Alguns estudos suge-rem que MTHFR 677C > T está correlacionado com a melhor resposta clínica para FU; no entanto, o impacto de polimorfi s-mos de MTHFR na toxicidade grave induzida por FU parece insignifi cante em dados prospectivos. 30

Pelo fato de o metotrexato interagir com a via do folato, estudos que analisam os efeitos da redução dos polimorfi smos do transportador de folato (RFC) foram realizados. O alelo RFC 80A foi recentemente associado à toxicidade induzida por metotrexato. 61

GRAVES REAÇÕES MEDICAMENTOSAS ADVERSAS CUTÂNEAS LIGADAS A POLIMORFISMOS GENÉTICOS

Para muitos médicos, o futuro da “medicina personalizada” traz grande esperança, com o futuro ideal possibilitando aos médicos tanto aumentar a efi cácia dos medicamentos como reduzir os efeitos colaterais indesejados e reações adversas. Na verdade, as RAM causam cerca de 6% das hospitalizações e mais de 100.000 mortes por ano nos Estados Unidos. 40 Pro-vavelmente, as causas de RAM são multifatoriais e as respos-tas individuais podem ser afetadas pela idade, função renal e hepática, interações medicamentosas, bem como polimorfi smos genéticos que infl uenciam o metabolismo do fármaco, alterando assim a efi cácia e a toxicidade medicamentosa. 40

Estudos recentes e avanços aumentaram nossa compreensão destes riscos genéticos. Atualmente, alguns testes genéticos estão comercialmente disponíveis e podem ser usados para determinar o risco. Algumas das variações genéticas agora asso-ciadas à RAM incluem alelos de HLA específi cos ( Tabela 3-14 ). De maneira específica para o fármaco, o HLA-B*1502 foi

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POLIMORFISMO: POR QUE AS RESPOSTAS INDIVIDUAIS AOS FÁRMACOS VARIAM

associado à síndrome de Stevens-Johnson induzida por carba-mazepina e necrose epidérmica tóxica (SSJ/NET) entre pacientes chineses da etnia Han. 40,62,63 No entanto, o HLA-B*1502 não está associado à erupção morbiliforme mais benigna ou à síndrome de hipersensibilidade desencadeada pela carbamazepina. 40 Além disso, a SSJ/NET induzida por carbamazepina associada ao HLA-B*1502 é etnicamente específi ca, sendo encontrada em asiáticos, especifi camente chineses Han, mas não em caucasia-nos. 40,62,63

Além disso, descobriu-se que o alelo HLA-B*5801 está pre-sente em 100% de 51 pacientes chineses Han que sofreram RAM cutâneas graves induzidas por alopurinol, mas esteve presente em apenas 15% dos 135 pacientes tolerantes ao alopurinol. 64 Infelizmente, o teste de HLA é caro no momento, o que pode limitar exames de rotina. 62

Do mesmo modo, o alelo HLA-B*5701 foi associado à hiper-sensibilidade ao abacavir. 40 A combinação de HLAB*5701, HLA-DQ3 e HLA-DR7 é 100% preditiva de uma reação de hipersensibilidade associada ao abacavir. 62

A nevirapina, um inibidor não nucleosídeo barato da trans-criptase reversa, é muitas vezes prescrita em países de recur-sos limitados para tratar a infecção pelo HIV. 65 Há dados que sugerem que o HLA-B*3505 é um preditor para todos os tipos de reações cutâneas medicamentosas induzidas pela nevira-pina em pacientes tailandeses. 65 Além disso, dados sugerem uma associação de HLA-DRB1*0101 com hipersensibilidade à nevirapina envolvendo combinações de hepatite, febre e/ou erupção cutânea, mas não com erupção isolada. 66 Essas RAM induzidas pela nevirapina ocorrem mais frequentemente em pacientes com níveis mais elevados de CD4 pré-tratamento. 65,66 Acredita-se que os linfócitos T CD4+ devem estar presentes em um número sufi cientemente elevado para induzir RAM associada. 65 Atualmente, recomenda-se que a nevirapina seja evitada em mulheres com contagens de CD4 > 250 células/ � L e em homens com contagens de CD4 > 400 células/ � L. 67

Outros marcadores genéticos estão sendo avaliados para pos-síveis associações com RAM cutâneas graves. Em estudos de pacientes japoneses, os polimorfi smos do gene Toll-like receptor 3, determinados polimorfi smos de ligantes Fas, e polimorfi s-mos do gene IL-13 foram encontrados como associados a SSJ/NET. 68-70

A fenitoína, também conhecida como difenil-hidantoína, é conhecida como sendo causa para RAM cutânea grave. Nos últi-mos anos, um estudo em um pequeno grupo de pacientes com RAM cutânea induzida por fenitoína encontrou uma possível associação com a variante CYP2C9*3, 12 um metabolizador fraco conhecido. 28 De um ponto de vista prático, pode-se considerar

o teste para a variante CYP2C9*3 antes de prescrever fenitoína como tentativa para evitar RAM grave.

Como mencionado anteriormente, acetiladores lentos de NAT 2 podem apresentar maior risco de TEN e SJS induzidas por sulfonamida. 3,8

TESTES PARA POLIMORFISMOS GENÉTICOS E IMPORTÂNCIA CLÍNICA

Os testes para polimorfi smos específi cos poderiam ajudar a evitar a RAM em aproximadamente 10-20% dos pacientes. 40 Embora muitos dos testes para estes polimorfi smos não sejam amplamente acessíveis, vários tornaram-se mais facilmente disponíveis nos últimos anos ( Tabelas 3-9 e 3-15 ). Os micro-arranjos de DNA que analisam os polimorfismos genéticos de CYP2D6 também foram desenvolvidos nos últimos anos. 62 Em 2008, a FDA emitiu um aviso de segurança para todos os profi ssionais de saúde de que reações graves e por vezes fatais

Tabela 3-14 Marcadores genéticos no HLA para reações medicamentosas adversas cutâneas graves

FármacoMarcador genético para RAM grave

Associações étnicas

Carbamazepina HLA-B*1502 Chinês etnia Han 38, 62

Alopurinol HLA-B*5801 Chinês etnia Han 64

Abacavir HLA-B*5701, HLA-DQ3, HLA-DR7 62

Nevirapina HLA-B*3505 (erupção) HLA-DRB1*0101

(síndrome de hipersen-sibilidade ± erupção) 66

Tailandeses infectados pelo HIV (B*3505) 65

Tabela 3-15 Exames clinicamente relevantes disponíveis para polimorfi smos genéticos

Polimorfi smo genético Exame

Polimorfi smos de CYP2D6

Análise de microarranjo de DNA 62

Polimorfi smos gerais de HLA

Tipagem de HLA baseada em PCR 63 Tipagem baseada em sequência 63

Polimorfi smos de HLA específi cos

Polimorfi smo de HLA-B*5701

HLA-B*1502

Tipagem específi ca de HLA

Teste de HLA-B5701 31

Teste de “sensibilidade a carbamazepina” de HLA-B*1502

Tiopurina metiltransferase (TPMT)

Fenotipagem : mede atividade de TPMT em eritrócitos embora hemácias de sangue periférico sofram lise

Genotipagem 8 Estudo de microarranjo de DNA PCR, “ Prometheus TPMT Genetics”

( www.mayomedicallaboratories.com ) Teste de alelo genético: PCR-RFLP

TPMT*3A rápida e teste de alelo de *3C 49

Polimorfi smos de diidropirimidina desidrogenase (DPD)

Testes genéticos para DPD * 2A alelo; p. ex., teste “ TheraGuide® 5-FU ” (sequenciamento completo de DPD e análise de gene TYMS ( www.myriadtests.com ) 71

Teste de defi ciência enzimática de DPD, p. ex., ensaio enzimático de DPD realizado pelos ITT laboratories (custo 450 dólares em 2009) ( www.ittlabs.com )

Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)

Teste de fl uorescência, mede atividade de G6PD da população de eritrócitos 58

Estudos de redução de G6PD com metemoglobina ou sulfato de azul do Nilo, avalia eritrócitos isolados 58

Genotipagem de G6PD 58

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SEÇÃO I INTRODUÇÃO

de hipersensibilidade (RHS) causadas por terapia com abacavir são signifi cativamente mais comuns em pacientes com um antí-geno leucocitário humano em particular (HLA), HLA-B*5701. O nome do teste farmacogenético para o polimorfismo de HLA-B*5701 é “teste de HLA-B5701”. 31

A FDA emitiu recomendações semelhantes para outros medi-camentos, incluindo azatioprina, onde foi recomendado na bula do medicamento Imuran® (azatioprina) que o genótipo ou fenótipo para TPMT deve ser considerado nestes pacientes. 31 O teste para TPMT pode ser realizado de várias maneiras. Um método consiste em solicitar um exame chamado “ Prometheus TPMT Genetics .”

Além disso, na bula do fármaco Efudex® (5-FU tópico) há um aviso de que o medicamento “não deve ser utilizado em pacientes com defi ciência de diidropirimidina-desidrogenase (DPD).” 31 Os polimorfi smos de diidropirimidina desidrogenase etimidilato-sintase podem ser testados solicitando-se o teste “ TheraGuide® 5-FU” . 71 O teste de defi ciência de DPD é descrito na seção anterior sobre DPD.

Há também um aviso na bula do Tegretol® (carbamazepina), indicando que pacientes geneticamente em risco devem ser triados para HLA-B*1502 antes de iniciar o tratamento. 31 Espe-cifi camente, a FDA concluiu que os pacientes asiáticos devem ser triados antes de iniciar o tratamento com carbamazepina. Isso pode ser feito solicitando-se um teste de “sensibilidade da carbamazepina do HLA-B*1502”.

É nossa esperança que os testes genéticos semelhantes para todos os polimorfi smos tornem-se imediatamente disponíveis em um futuro próximo para que as futuras RAM possam ser evitadas ou minimizadas. Até que isso se torne uma realidade comum, os médicos devem concentrar-se no histórico pessoal e familiar como meio de triagem de pacientes que podem estar em alto risco para RAM. 62 Além disso, embora os custos per-maneçam altos, os médicos devem otimizar o uso dos testes genéticos disponíveis, principalmente em pacientes de alto risco.

CONCLUSÕES E DIREÇÕES FUTURAS

A compreensão do metabolismo do fármaco e as interações medicamentosas são de suma importância em uma época em

que muitos pacientes estão tomando vários medicamentos. Este capítulo apresenta uma breve visão geral de como os fatores genéticos podem alterar a probabilidade de várias interações medicamentosas e efeitos adversos relacionados na ausência de interações medicamentosas. Novas informa-ções sobre o metabolismo do fármaco, incluindo polimorfi s-mos, são constantemente acumuladas. Novos testes que têm aplicação clínica são desenvolvidos e comercializados a um ritmo impressionante. Fontes eletrônicas e impressas para essas informações são essenciais para todos os médicos. Uma compreensão geral de como os medicamentos são meta-bolizados, juntamente com o reconhecimento dos fatores genéticos e ambientais que podem infl uenciar o metabolismo do fármaco, e seus efeitos clínicos, irão revelar-se um recurso inestimável ao escolher medicamentos sistêmicos e tópicos apropriados.

A farmacogenômica é um campo emergente que aplica infor-mações e tecnologia adquirida com o Projeto Genoma Humano em direção aos objetivos de aperfeiçoar a efi ciência dos fár-macos, minimizando RAM, facilitando o desenvolvimento de fármacos e reduzindo os custos de saúde. 40 Por motivos éticos e legais, o perfi l farmacogenômico deve prever apenas as res-postas dos pacientes aos fármacos e não testar especifi camente para mutações genéticas causadoras de doenças. 8

Embora a farmacogenômica seja importante para o futu-ro desenvolvimento de medicamentos, suas aplicações nos processos de aprovação de medicamentos ainda estão sendo debatidas. Atualmente, as autoridades nos Estados Unidos (FDA), Europa (EMEA) e Japão (MHLW) emitiram diretrizes para desenvolvimento de novos medicamentos que abordam a heterogeneidade genética da população de pacientes-alvo. 40 Em particular, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou modifi cações em 58 bulas de medicamentos que contêm infor-mações farmacogenéticas. 31 Além disso, desde março de 2008, através da Lei Pública n° 110-85, 121 Stat.823, a FDA tem o poder de ordenar que um teste genético seja realizado como parte de um plano para aperfeiçoar a segurança ou efi cácia de um novo fármaco. 31

A esperança de um futuro promissor, à medida que as apli-cações médicas da farmacogenômica e os testes específi cos para vários polimorfi smos, gradualmente se desdobra.

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* Apenas uma parte das referências está disponível na versão impressa. Todas as outras referências estão listadas online em inglês em www.expertconsult.com .

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