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TRANSCRIPT
Wirkung des Kalziumantagonisten Manidipin auf den
zentralen Blutdruck bei Patienten mit essentieller Hypertonie
in Monotherapie und in Kombination mit dem ACE-Hemmer
Delapril
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Leonore Maria Großkopf
aus
Röttenbach
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgan: Prof. Dr. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Gutachter: Prof. Dr. R. E. Schmieder
Gutachter: PD Dr. Markus Schneider
Tag der mündlichen Prüfung: 27. September 2016
Meiner Familie
in Liebe und Dankbarkeit
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung ........................................................................................ 1
Hintergrund und Ziele ............................................................................ 1
Methoden .............................................................................................. 1
Ergebnisse ............................................................................................ 1
Praktische Schlussfolgerung ................................................................. 2
Abstract .......................................................................................................... 3
Background ........................................................................................... 3
Methods ................................................................................................. 3
Results .................................................................................................. 3
Conclusions ........................................................................................... 4
1.Einleitung .................................................................................................... 5
1.1 Arterielle Hypertonie, Bedeutung, Definition und Risiken ................ 5
1.2 Diagnostik ...................................................................................... 11
1.3 Zentrale Hämodynamik ................................................................. 12
1.4 Therapie ........................................................................................ 16
1.5 Ziele der Arbeit .............................................................................. 18
2. Methodik .................................................................................................. 20
2.1 Studienpopulation .......................................................................... 20
2.2 Studiendesign ................................................................................ 20
2.3 Ein- und Ausschlusskriterien ......................................................... 23
2.4 Untersuchung und Basisdiagnostik ............................................... 25
2.5 Messmethoden .............................................................................. 26
2.5.1 Periphere Blutdruckmessung ............................................. 26
2.5.2 Zentraler Blutdruck und Augmentationsindex .................... 26
2.5.3 Pulswellengeschwindigkeit ................................................. 27
2.5.4 Statistik .............................................................................. 28
3. Ergebnisse ............................................................................................... 29
3.1 Studienpopulation, klinische Parameter ........................................ 29
3.2 Peripherer BLUTDruck .................................................................. 30
Manidipin : peripherer SBD,DBD und Pulsdruck ......................... 31
Amlodipin : peripherer SBP, DBD und pulsdruck ........................ 32
Amlodipin und Manidipin: peripherer BlutDruck im direkten
Vergleich ..................................................................................... 33
3.3 Zentraler Druck, zentrale Druckerhöhung und Augmentationsindex
............................................................................................................ 34
Manidipin : zentraler SBD,DBD und Pulsdruck .......................... 35
Amlodipin : zentraler SBD,DBD und Pulsdruck .......................... 36
Amlodipin und Manidipin: Zentraler Druck im direkten Vergleich 37
3.4 Pulswellengeschwindigkeit ............................................................ 38
4. Diskussion................................................................................................ 39
4.1 Neue Messmethoden für den zentralen Blutdruck ......................... 39
4.2 Stellenwert der zentralen Hämodynamik ....................................... 40
4.3 Kalziumantagonisten reduzieren den peripheren sowie den
zentralen Blutdruck .............................................................................. 42
4.4 Manidipin hemmt zusätzlich zum L-typ spannungsabhängige
Kalziumkanäle vom t-Typ .................................................................... 44
4.5 Periphere Blutdrucksenkung durch Manidipin ............................... 44
4.5.1 Studienergebnisse ............................................................. 44
4.5.2 Andere Studien .................................................................. 45
4.5.3 Diskussion des Studiendesign ........................................... 45
4.6 Zentrale Hämodynamik ................................................................. 47
4.6.1 Studienergebnisse ............................................................. 47
4.6.2 Andere Studien und diskussion des Studiendesign ........... 47
4.7 Nebenwirkungen ............................................................................ 49
4.7.1 Herzfrequenz...................................................................... 49
4.7.2 Periphere Knöcheldeme ..................................................... 50
4.7.3 Unerwünschte Behandlungsereignisse ............................. 51
5. Bedeutung der Studie und Ausblick ......................................................... 52
Literaturverzeichnis ........................................................................................ 1
Abkürzungsverzeichnis ................................................................................ 10
Danksagung ................................................................................................. 11
ZUSAMMENFASSUNG
HINTERGRUND UND ZIELE
Kalziumantagonisten sind Mittel der ersten Wahl in der Hochdrucktherapie. In
der vorliegenden Studie wurden die Effekte von Manidipin und Amlodipin auf
die zentrale Hämodynamik bei Patienten mit arterieller Hypertonie verglichen.
METHODEN
In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden 101 Patienten mit
mäßig erhöhtem Blutdruck in zwei Versuchsarmen nach einer
Auswaschphase über vier Wochen (über zwei Wochen ohne vorherige
Medikation) entweder mit 10mg Amlodipin über 4 Wochen und anschliessend
mit 5 mg Amlodipin und 30 mg Delapril, oder mit 20mg Manidipin über 4
Wochen und anschliessend mit 10mg Manidipin und 30mg Delapril
behandelt. Blutdruckwerte wurden peripher oszillometrisch mit dem Gerät
DinamapTM gemessen. Die Parameter der zentralen Hämodynamik und des
zentralen Blutdrucks, inklusive des Augmentationsindex (AIx) und der
Pulswellengeschwindigkeit (PWV), wurden tonometrisch mit dem
SphygmocorTM-Gerätermittelt.
ERGEBNISSE
Unter Manidipin kam es zu keiner Senkung des peripheren Blutdrucks.
Dagegen kam es unter Amlodipin zur signifikanten Abnahme des peripheren
Druckes um 14,5 ± 12 mmHg systolisch und um 7,9 ± 9 mmHg diastolisch,
sowie in der Kombinationstherapie mit Delapril um 4,6 ± 13 mmHg systolisch
und um 3,3 ± 9 mmHg diastolisch.
Der zentrale Blutdruck wurde unter Manidipin systolisch um 4,1 ± 10 mmHg
und diastolisch um 1,5 ± 8 mmHg gesenkt. Unter Amlodipin fiel der zentrale
Blutdruck um 16,1 ± 12 mmHg systolisch und um 8,0 ± 9 mmHg diastolisch
und kombiniert mit Delapril um 12,5 ± 11 mmHg systolisch und 6,8 ± 9
mmHg diastolisch ab.
Der Pulsdruck verringerte sich um 2.7 ± 10 mmHg in der Manidipin
Therapiegruppe und um 8,1 ± 10 mmHg in der Amlodipingruppe, sowie in
2
der Kombinationstherapie von Manidipin mit Delapril um 1,4 ± 11 mmHg und
in der Kombination Amlodipin/Delapril um 5,7 ± 8 mmHg.
Der Augmentationsindex fiel in der Manidipin-Behandlungsgruppe um 2.7 ± 5
und unter Amlodipin um 5,1 ± 6 mmHg stärker ab. In der
Kombinationstherapie Manidipin/Delapril sank der Augmentationsindex um
2,1 ± 5 mmHg signifikant geringer ab in der Kombinationtherapie von
Amlodipin/Delapril (3,4 ± 6 mmHg).
Es ergaben sich keine relevanten Effekte von Manidipin, Amlodipin und in
beiden Kombinationstherapien auf die Pulswellengeschwindigkeit.
PRAKTISCHE SCHLUSSFOLGERUNG
In der vorliegenden Studie wurden keine signifikanten Effekte von Manidipin
auf den peripheren Blutdruck beobachtet. Manidipin senkte zwar den
zentralen Blutdruck, Amlodipin ist aber auch hier effektiver.
3
ABSTRACT
BACKGROUND
Calcium antagonists are first-line medication for antihypertensive therapy.
We compared the treatment with amlodipine and manidipine , given in
monotherapy, as well as in combination with delapril. in central
hemodynamics.
METHODS
In a double blind, randomized trial 101 patients with mild hypertension were
randomized after washing out time of four weeks in two arms with either
10mg amlodipine or 20mg manidipine over four weeks and then in
combination of 5mg amlodipine with 30mg delapril or 10mg manidipine with
30mg delapril. Peripheral blood pressure was measured by the oscillometric
device DinamapTM and the central parameters (central systolic, diastolic and
poulse pressure, AIX and PWV) were measured by pulse wave analysis on
the arteria radialis, carotis and femoralis with the device SphygmocorTM
tonometrically.
RESULTS
Manidipine did not lower peripheral blood pressure significantly. Amlodipine
lowed peripheral blood pressure significantly (-14.5 ± 12 mmHg in systole
and -7,9 ± 9 mmHg in diastole).
Central blood pressure was reduced by manidipine about 4.1 ± 10 mmHg in
systole and 1,5 ± 8 mmHg in diastole. With Amlodipine central blood
pressure was reduced 16,1 ± 12 mmHg in systole and 8,0 ± 9 mmHg in
diastole, and in combination of manidipine with delapril about 4,6 ± 13
mmHg in systole and 3,3 ± 9 mmHg in diastole, whereas the combination of
amlodipine with delapril lowered central blood pressure by 12,5 ± 11 mmHg
in systole and 6,8 ± 9 mmHg in diastole.
4
Augmentation index decreased with manidipine 2.7 ± 5 and with
amlodipine 5,1 ± 6 mmHg. In combination therapy manidipine/delapril AIx
decreased by 2,1 ± 5 mmHg and in combination amlodipine/delapril 3,4 ± 6
mmHg). The reduction of augmentation index was greater with amlodipine
than with manidipine.
Manidipine maked no reduction of pulse wave velocity, but there is also no
significant reduction of pulse wave velocity by treatment with combination of
manidipine/delapril or amlodipine/delapril.
CONCLUSIONS
For lowering blood pressure in periphery manidipine is no alternative.
Manidipine reduces central blood pressure, but amlodipine reduces in a
better way. But if you have to treat patient with kidney failure, you can use it
due to its nephroprotection. It reduces central blood pressure, too.
5
1.EINLEITUNG
1.1 ARTERIELLE HYPERTONIE, BEDEUTUNG, DEFINITION UND
RISIKEN
Bei der arteriellen Hypertonie wird die primäre (essentielle) arterielle
Hypertonie von sekundären Formen der arteriellen Hypertonie
unterschieden. Ursachen der selteneren sekundären Hypertonie sind z.B.
Hyperaldosteronismus, Erkrankungen der Nieren (Nierenarterienstenose,
chronische Nierenerkrankung), das Phäochromozytom, Hypercortisolismus
(z.B. Cushing-Syndrom) und des Schlafapnoe-Syndrom.
Für die essentielle Hypertonie finden sich hingegen keine eindeutig
identifizierbaren Ursachen. Man geht davon aus, das bei der Pathogenese
der primären arteriellen Hypertonie viele Faktoren eine Rolle spielen, z.B.
genetische Faktoren in Kombination mit äußeren Faktoren, wie Salzkonsum,
Adipositas oder Stress.
In den meisten Fällen (über 90%) liegt eine essentielle arterielle Hypertonie
vor. Als wesentlichster kardiovaskulärer Risikofaktor ist sie nach Angaben
der Weltgesundheitsorganisation an 13 % der Todesfälle beteiligt (9,4 Mio
Todesfälle jährlich).(Lim, et al. 2012)
In Deutschland waren dies beispielsweise für das Jahr 2012 knapp 36.000
Todesfälle. (Wiesbaden 2012) Mehr als die Hälfte aller Schlaganfälle, sowie
knapp die Hälfte aller ischämischen Herzerkrankungen sind auf das
Vorliegen einer arteriellen Hypertonie zurückzuführen.(Lawes, et al. 2008)
Herz-Kreislauferkrankungen bedeuteten 2008 volkswirtschaftlich gesehen
einen Kostenfaktor von 37 Milliarden € im Jahr; was mit einem 14,5%-Anteil
den größten Anteil an den gesamten Krankheitskosten in Deutschland
entsprach. Die direkten Krankheitskosten für Hochdrucktherapie allein
belaufen sich auf 9 Milliarden € (Wiesbaden 2010).
Nach der Studie „Gesundheit in Deutschland 2010“ des Robert-Koch-Instituts
liegt die Prävalenz des Bluthochdrucks bei 26% bei Männern und bei 27%
bei Frauen. In einer weiteren Studie wurde in Deutschland von 2008-2011
unter standardisierten Bedingungen der Blutdruck in einer repräsentativen
6
Stichprobe von über 7000 Erwachsenen im Alter von 18 bis 79 Jahren
gemessen (DEGS1-Studie); eine arterielle Hypertonie (definiert als
Messwerte im hypertensiven Bereich oder als Einnahme antihypertensiver
Medikation) fand sich hier bei 29.9% der Frauen und 33,3% der Männer. (H.
Neuhauser 2013)
Folgende Tabelle zeigt o.g. Ergebnisse nach Alter, Geschlecht und
Sozialstatus, sowie die Prävalenz erhöhter Blutdruckwerte (Tab.1-1) mit und
ohne Blutdruckmedikation (Tab.1-2):
Tab.1- 1 Hypertonie nach Alter, Geschlecht und Sozialstatus(H. Neuhauser 2013)
7
Tab.1- 2 Blutdruckmesswerte bei Erwachsenen (H. Neuhauser 2013)
Neben den unbeeinflussbaren Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen
wie Alter, Geschlecht und genetische Faktoren, zählt die Hypertonie zu den
therapeutisch beeinflussbaren Faktoren, genauso wie die Ernährung,
Verzicht auf Rauchen oder Alkohol, die als begleitende
Allgemeinmaßnahmen zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen
empfohlen werden.
Es ist nicht möglich, genaue Blutdruckwerte anzugeben, unterhalb deren
Endorganschäden durch den Blutdruck sicher ausgeschlossen werden
können, da auch bei Blutdruckwerten unter 115 mmHg systolisch oder
75 mmHg diastolisch eine Beziehung zu kardiovaskulären Schäden besteht.
Die Grenzwerte, ab denen eine antihypertensive Therapie empfohlen wird,
wurden deshalb wie in unten folgender Tabelle festgelegt, da bei
Blutdruckwerten über diese Grenzwerte hinaus eine deutliche, z.T.
8
exponentielle Zunahme des kardiovaskulären Risikos zu verzeichnen ist.
(Hochdruckliga 2008)
Die europäische Gesellschaft für Hochdruck definiert den optimalen
Blutdruckwert unter 120 mmHg systolisch und unter 80 mmHg diastolisch,
den normalen und hochnormalen Wert unter 130 bzw. 140 mmHg systolisch
und unter 85 bzw. 90 mmHg diastolisch. Blutdruckwerte darüber sind im
hypertensiven Bereich, wobei hier drei Kategorien festgelegt wurden (Grad 1-
3) (ESH)(Mancia, et al. 2013)
Tab.1- 3 Definiton der Blutdruckstufen (Hochdruckliga 2008)
Systolisch (mmHg) Diastolisch (mmHg)
Optimal <120 Und <80
Normal 120-129 und/oder 80-84
Hoch normal 130-139 und/oder 85-89
Hochdruck Grad 1 140-159 und/oder 90-99
Hochdruck Grad 2 160-179 und/oder 100-109
Hochdruck Grad 3 >180 und/oder >110
Isoliert syst. Hochdruck >140 Und <90
Der isolierte systolische Hochdruck sollte gemäß den systolischen Blutdruckwerten in Grad
1, 2 oder 3 eingeteilt werden, wenn die diastolischen Werte unter 90 mmHg liegen. Grad 1,
2 und 3 entsprechen dann leichtem, mäßigem bzw. schwerem Hochdruck. Diese Begriffe
können dann zur Quantifizierung des gesamten kardiovaskulären Risikos
herangezogenwerden.
Die Empfehlung, wann eine Behandlung des Blutdruckes angezeigt ist, hängt
neben der Höhe des Blutdruckes ganz entscheidend vom Vorliegen
zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren ab, d.h. vom individuellen
kardiovaskulären Risiko.
9
Eine Schätzung des individuellen kardiovaskulären Risikos anhand des
Blutdruckes und weiterer Risikofaktoren zeigt folgende Tabelle:
Tab.1- 4 Einteilung des zusätzlichen kardiovaskulären Risiko in vier Kategorien (Mancia, et al. 2013)
Andere Risikofaktoren,OS oder Erkrankungen
Normal
SBD 120-129
oder DBD 80-84
Hoch normal
SBD 130-139
oder DBD 85-89
Hochdruck Grad 1
SBD 140-159
oder DBD 90-99
Hochdruck Grad 2
SBD 160-179
oder DBD 100-109
Hochdruck Grad 3
SBD>180
oder DBD>110
Keine anderen Risikofaktoren
Durchschnittliches Risiko
DurchschnittlichesRisiko
Niederiges zusätzliches Risiko
Mäßiges zusätzliches Risiko
Hohes zusätzliches Risoko
1–2 Risikofaktoren
Niedriges zusätzliches Risiko
Niedriges zusätzliches Risiko
Mäßiges zusätzliches Risiko
Mäßiges zusätzliches Risiko
Sehr hohes zusätzliches Risiko
3 oder mehr Risikofaktoren,
MS, OS oder Diabetes
Mäßiges zusätzliches Risiko
Hohes zusätzliches Risiko
Hohes zusätzliches Risiko
Hohes zusätzliches Risiko
Sehr hohes zusätzliches Risiko
Nachgewiesene kardiovaskuläre oder renale Erkrankung
sehr hohes zusätzliches Risiko
sehr hohes zusätzliches Risiko
sehr hohes zusätzliches Risiko
sehr hohes zusätzliches Risiko
sehr hohes zusätzliches Risiko
SBD: systolischer Blutdruck; DBD: diastolischer Blutdruck; CV: kardiovaskulär; HD:
Hochdruck; OS: subklinischer Organschaden ; MS :metabolisches Syndrom.
Niedriges, mäßiges, hohes und sehr hohes Risiko beziehen sich auf das 10-Jahresrisiko für
ein tödliches oder nichttödliches kardiovaskuläres Ereignis. Der Begriff “zusätzlich” bedeutet,
dass in allen Kategorien das Risiko größer als das Durchschnittsrisiko ist.
10
Der hohe Stellenwert der arteriellen Hypertonie in der Inneren Medizin erklärt
sich durch die Morbidität und Mortalität der assoziierten Folgeerkrankungen,
wie koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, periphere arterielle
Verschlusskrankheit, chronische Nierenerkrankung, Retinopathie und
Schlaganfall.
Nach den neuen europäischen Richtlinien zur Behandlung von Hochdruck
2011 wird deshalb vor allem nach Endorganschäden gesucht, die
Übergangsstadien von Gefäßschäden darstellen und noch keine klinischen
Beschwerden auslösen müssen.
Etablierte Marker und Verfahren dazu sind Elektrokardiographie,
Echokardiographie, Messung der eGFR, Mikroalbuminurie, Intima-Media-
Dicke und Plaques in der A. carotis, Pulswellengeschwindigkeit, Knöchel-
Arm-Index und Fundoskopie.(Mancia, et al. 2013)
Tab.1- 5 Prädiktiver Wert, Verfügbarkeit, Reproduzierbarkeit und Kosteneffizienz von Marker für
Organschäden(Mancia, et al. 2013)
Bei anderen Verfahren wird noch über deren Stellenwert für mögliche
Endorganschäden diskutiert. Während die Messung der
Pulswellengeschwindigkeit schon Einzug in die letzten Leitlinien erhalten hat,
wird allerdings ihre Messung in Praxen oder Kliniken noch nicht in großem
Maße umgesetzt. Ein weiterer Parameter, der Augmentationsindex, ein
errechneter Quotient aus der Druckdifferenz der aufeinanderfolgenden
Druckspitzen in einer Druckkurve und dem Pulsdruck, hat sich ebenfalls noch
nicht im diagnostischen Alltag etabliert.
11
1.2 DIAGNOSTIK
Ca. 25-30 Millionen Menschen in Deutschland wissen von ihrer
Hochdruckerkrankung, eine ähnlich hohe Zahl von Menschen haben
ebenfalls eine arterielle Hypertonie, wissen aber nichts von ihrer Erkrankung.
Nur 26 % aller Patienten mit arterieller Hypertonie werden adäquat
behandelt, d. h. erreichen unter Therapie die angestrebten Zielwerte.
(Middeke 2005)
Die Diagnostik der Hypertonie hat eine lange Tradition. War in China bereits
im 7.Jhdt. v. Chr. die Pulsdiagnose Pflicht eines jeden Medizinstudenten,
finden sich vor allem die Taststellen über der A. carotis communis und dann
200 v. Chr. der Puls am Handgelenk (A. radialis) in den ersten medizinischen
Niederschriften. (Heping 2009)
Bemerkte man eine Veränderung im Charakter des Pulses, wurde dies meist
als Hinweis auf eine Krankheit interpretiert. In der westlichen Medizin gab es
zum Ende des 19. Jahrhunderts mit dem Sphygmomanometer des Italieners
Scipione Riva Rocci eine Neueinführung. Diese Technik verfeinerte Korotkoff
1905 dann mit dem Aufsetzen des Stethoskops.(Lenz 2008) Bei diesen
Messungen handelte es sich aber immer nur um periphere Messungen.
Um bessere Einblicke in die Pathophysiologie kardiovaskulärer
Erkrankungen zu bekommen, insbesondere über die Gefäßfunktion, ist der
zentrale Blutdruck von größerer Bedeutung. Doch lange Zeit ließ sich dieser
nur durch invasive Methoden messen (Mackenzie, et al. 2002). Erst ab Mitte
des letzten Jahrhunderts wurden Methoden entwickelt, sich über
mathematische Funktionen dem zentralen Blutdruck zu nähern. Die
Sphygmokardiographie, d.h. die Interpretation der arteriellen
Druckkurvenform begann mit der Entwicklung des Sphgygmograph durch
Marey. (Snellen 1980)
Heute aber können mit Drucksensoren durch Applanationstonometrie
Pulskurven an peripheren Arterien mit hoher Genauigkeit aufgezeichnet
werden. Mit einer mathematischen Transfer-Funktion, z.B. der modifizierten
Womersley-Formel kann dann errechnet werden, wie die Druckkurve in der
12
Aorta ascendens aussehen müsste. Diese errechneten Werte wurden durch
Werte invasiver Druckmessungen validiert. (Womersly 1958)
1.3 ZENTRALE HÄMODYNAMIK
In einer Vielzahl von Studien mit verschiedenen Therapieoptionen konnte
gezeigt werden, dass selbst bei gleicher Drucksenkung in peripheren
Gefäßen z.T. erhebliche Unterschiede im Effekt auf den zentralen Blutdruck
(in der Aorta ascendens) zwischen unterschiedlichen Antihypertensiva zu
verzeichnen sind. Der arterielle Mitteldruck ist dabei bei peripherem und
zentralem Blutdruck annähernd gleich, aber durch Zunahme der Steifigkeit
von zentral nach peripher und der zunehmenden Pulsreflektionen ergeben
sich Unterschiede im systolischen Blutdruck und im Pulsdruck.
Gerade die Zunahme des zentralen systolischen Blutdrucks wird für o.g.
Endorganschäden verantwortlich gemacht.
Der systolische Blutdruck (SBP) in der Aorta determiniert dabei die kardiale
Nachlast und damit die linksventrikuläre Struktur, während der diastolische
Druck (DBP) in der Aorta für die koronare Perfusion relevant ist, und der
Pulsdruck (PP) für degenerative Veränderung der großen Arterien. (Weber
2008)
Abb.1-1 Nachlast- und Pulsdruckanstieg, verminderte Koronarperfusion (Deutsche Gesellschaft für
arterielle Gefäßsteifigkeit Deutschland 2013)
13
Um diesen Mechanismus besser beschreiben und messbar zu machen,
wurde als Funktionsparameter der Augmentationsindex eingeführt, den
Michael O`Rourke und Kollegen international etabliert haben. (O'Rourke and
Gallagher 1996)
Er wird aus der zentralen Druckkurve abgeleitet und ergibt als Index einen
Wert für die Druckerhöhung, die durch die Wellenreflexion entsteht.
(Klingbeil, et al. 2002)
Er stützt sich auf die Überlegung, dass sich die Pulsdruckkurve aus komplex
aufgebauten Summationswellen zusammensetzt, die aus der vom Herz
erzeugten Druckwelle und allen an den Grenzflächen der Gefäßwände
reflektierten Wellen bestehen. Sie wird dann zum besseren Verständnis in
zwei Anteile aufgespalten. Erster Anteil ist die Druckwelle, die entstehen
würde ohne Reflexionen, der zweite Teil ist die Summe der Reflexionen, die
zurückwandern.(Magometschnigg 2005)
Die Augmentation ist der Druckzuwachs, der aufgrund der
Pulswellenreflexion entsteht.
Augmentationsindex
Abb.1- 1 Augmentationsindex (Weber 2008)
14
Die Augmentation beschreibt den Einfluss der reflektierten Pulsdruckwelle
auf die aortale Blutdruckkonfiguration und wird vom peripheren Widerstand
(TPR) beeinflusst. Die Bestimmung des AIx eignet sich somit zur
Frühdiagnose der endothelialen bzw. vaskulären Dysfunktion.
Der AIx ist definiert als Druckdifferenz der ersten frühen systolischen
Druckspitze (P1) (induziert durch die Herzsystole) und der zweiten späten
Spitze (P2) (verursacht durch die Reflexion der Pulswelle), geteilt durch den
Pulsdruck. Er kann mit und ohne eine rechnerische Korrektur auf eine
Herzfrequenz von 75 bpm bestimmt werden (AIx/AIx@HR75).
Der optimale Zustand – das Eintreffen der reflektorischen Pulswelle in der
aszendierenden Aorta in der Diastole, was die beste Versorgung der
koronaren Gefäße zur Folge hat, ist meist nur bei gesunden Jugendlichen
gegeben.
Mit zunehmendem Alter erreicht die reflektierte Pulswelle dann die Systole,
erhöht dort den systolischen Druck, was sich nochmals nachteilig auf die
Gefäßwand auswirkt und der diastolische Druck nimmt ab.
Eine weitere wichtige Größe ist die Pulswellengeschwindigkeit, die auch in
den ESH-Guidelines ein Kriterium für einen Endorganschaden darstellt. Bei
zunehmender Steifigkeit der Gefäßwände erhöht sich auch die
Geschwindigkeit der Pulswelle und nimmt über 12 m/s kritische Werte an.
(Weber 2008)
15
Verschiedene Studien unterstreichen die Bedeutung von
Augmentationsindex und Pulswellengeschwindigkeit als wichtige Prädiktoren
für kardiovaskuläre Morbidität und/oder Mortalität
Tab.1- 6 Longitudinal- und Querschnittsstudien mit Augmentationsindex und/oder
Pulswellngeschwindigkeit als wichtiger Parameter für kardiovaskuläre Ergebnisse/Ereignisse
(Agabiti-Rosei, et al. 2007)
Quelle/Autor Jahr/Land
Patientenklien-
tel
Design
Para
meter
Kardiovaskulä--
rer Endpunkt
Iketani et
al(Iketani, et
al. 2000)
2000 Japan Hypertoniker Querschnittstudie PWV,
AIX
LVMI Reduktion
London et
al(London, et
al. 2001)
2001 Groß
britannien
Niereninsuffizien
te
Querschnittstudie AIX Mortalität
Meaume et al
(Meaume, et
al. 2001)
2001 Frank
reich
Alter über 70 Querschnittstudie PWV CV Mortalität/ CV
Ereignis
Hayashi et al
(Hayashi, et
al. 2002)
2002 Japan V.a. KHK Querschnittstudie AIX KHK
Boutouyrie et
al(Boutouyrie,
et al. 2002)
2002 Frank
reich
Alter über 70 Longitudinalstudie PWV CV Mortalität/ CV
Ereignis
Weber et
al(Weber, et
al. 2004)
2004
Österreich
V.a. KHK Querschnittstudie AIX KHK
Booth et
al(Booth, et
al. 2004)
2004
Großbritan-
nien
Patienten mit
Vaskulitis
Querschnittstudie AIX Krankheitsschub
Ueda et al
(Ueda, et al.
2004)
2004 Japan V.a. KHK
Patienten mit
PTCA
Longitudinalstudie AIX Restenosierung
Weber et
al(Weber, et
al. 2005)
2005
Österreich
V.a. KHK
Patienten mit
PTCA
Longitudinalstudie AIX CV Mortalität/ CV
Ereignis
Mattace-Raso
et al Rotter-
damstudie
(Mattace-
Raso, et al.
2006)
2006 Nieder
land
Normotoniker
und
Hypertoniker
Querschnittstudie PWV CV Mortalität/ CV
Ereignis,
Reduktion
Intima-Media-
Dicke
Hashimoto et
al(Hashimoto,
et al. 2007)
2007 Japan Hypertoniker Querschnittstudie AIX LVMI Reduktion
16
1.4 THERAPIE
Zur Therapie der Hypertonie kommen vier große Medikamentengruppen zum
Einsatz, die auch miteinander kombiniert werden können und in vielen
Fällen, zur Erreichung der Zielwerte, auch kombiniert werden müssen. Dazu
zählen in erster Linie Diuretika, Betablocker, Kalziumantagonisten und die
Medikamente mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems
(RAAS), d.h. ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-blocker und Renininhibitoren.
Folgende Abbildung zeigt die empfohlenen Kombinationsmöglichkeiten:
(Lenz 2008)
Abb.1- 2 Therapie der Hypertonie (Vetter 2004)
Die Therapie durch o.g. Medikamente wirkt sich unterschiedlich auf den
zentralen Blutdruck aus:
Die Therapie mit einem Diuretikum, wie z.B. Hydrochlorothiazid hat Einfluss
auf den zentralen Blutdruck, wenn man die Parameter zentraler systolischer
Druck, zentraler diastolischer Druck und den Pulsdruck betrachtet. Ein
Einfluss auf den Augmentationsindex konnte nicht nachgewiesen werden
(Klingbeil, et al. 2002).
17
Beta-Blocker, wie z.B. Atenolol führen zwar in erster Linie auch zu einer
Reduktion der Augmentation, allerdings nur wenn man die verlängerten
Auswurfzeiten nicht mitberücksichtigen würde. Weitere hämodynamische
Effekte von Atenolol erhöhen das BNP, Marker für die erhöhte kardiale
Nachlast. Die Rolle der Beta-Blocker in der „first-line“ Therapie der arteriellen
Hypertonie ist aufgrund dieser negativen Eigenschaften auf die zentrale
Hämodynamik umstritten (Schneider, et al. 2008); in Großbritannien wurden
sie in den Leitlinien von der Liste der Mittel der ersten Wahl gestrichen (NHS
2011).
ACE-Hemmer (O'Rourke 2002) und AT1-Rezeptorantagonisten beeinflussen
die zentrale Hämodynamik positiv, wodurch eventuell auch ihre
Überlegenheit hinsichtlich der Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie
gegenüber anderen Antihypertensiva (insbesondere gegenüber
Betablockern) zu erklären sind (Dahlof, et al. 2002).
Valsartan senkte z.B. in einer doppelt blinden, randomisierten, kontrollierten
Studie den zentralen Druck systolisch und diastolisch gleich gut wie die
Vergleichstherapie mit Thiaziden. Der Augmentationsindex, als Maß für die
Pulswellenreflexion, aber verringerte sich nur mit Valsartan( um -21.7±
10.5,P<0.001) (Klingbeil, et al. 2002).
Auch Kalziumantagonisten, wie z.B. Amlodipin senken effektiv den zentralen
Druck und wirken sich positiv auf Augmentation und
Pulswellengeschwindigkeit aus. Wie in der CAFE Studie (Conduit Artery
Function Evaluation) untersucht, hat die Monotherapie und die Kombination
eines Kalziumkanalblocker mit einem ACE-Hemmer (Amlodipin und
Perindopril) gegenüber der Monotherapie und Kombination eines
Betablocker mit einem Diuretikum (Atenolol und Bendroflumethiazid) bessere
Ergebnisse bei der Senkung des zentralen Drucks erzielt, wobei die
Drucksenkung peripher ähnlich ausfiel. Als Substudie der Anglo-
ScandinavianCardiacOutcomes–Studie (ASCOT) umfasst sie 2199
Patienten, wovon 1042 vor allem mit Amlodipin und 1031 mit Atenolol
behandelt wurden (Williams, et al. 2006).
18
1.5 ZIELE DER ARBEIT
In der vorliegenden Studie wurde der Kalziumantagonist Manidipin
gegenüber Amlodipin, in Mono- und jeweils in Kombinationstherapie mit dem
ACE-Hemmer Delapril untersucht.
Manidipin ist seit April 2004 zur Behandlung der arteriellen Hypertonie in
Deutschland zugelassen. Es ist ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-
Typ der 3.Generation. Dihydropyridine dilatieren glatte Muskelzellen von
Arterien, einschließlich der Koronararterien. Durch Blockade
spannungsabhängiger Kalziumkanäle hemmen sie den Einstrom von
Kalzium, welches für die Kontraktion verantwortlich ist.
Alle Dihydropyridine hemmen den L-Typ-Kalziumkanal, der sich
hauptsächlich auf der Zellmembran von Muskelzellen befindet. L-Typ-
Kalziumkanäle haben eine hohe Einzelleitfähigkeit und bleiben auch bei
einem Membranpotential größer als -40mV noch weitgehend geöffnet.(J.
Auer 1999; Lüllmann 2006)
Sie finden sich in der Niere auf glomerulärer Ebene vorwiegend in der glatten
Gefäßmuskulatur präglomerulärer Gefäße (Vas afferens). Hier hat die
pharmakologische Blockade von L-Typ-Kalziumkanälen zu einer verstärkten
Transmission des systemischen Blutdruckes ins Glomerulum geführt.
Kalziumkanalblocker der 3. Generation wie Manidipin hemmen im Gegensatz
zu Kalziumkanalblocker der 1.und 2. Generation noch zusätzlich den T-Typ
der spannungsabhängigen Kalziumkanäle. Diese besitzen eine geringe
Einzelkanalleitfähigkeit und werden schon bei niedrigem Membranpotential
aktiviert.(Marzoll 2004)
Diese befinden sich an der Niere überwiegend postglomerulär. Bei Blockade
der T-Typ-Kalziumkanäle kann also, durch die zusätzliche Dilatation am
abführenden Gefäß (Vas efferens) der glomeruläre Druck gesenkt werden,
was potentiell nephroprotektiv ist.
19
Die Lokalisation der T-Typ-Kanäle ist aber noch unzureichend geklärt; sie
liegen normalerweise nicht im Myokard vor, finden sich aber in
Schrittmacherzellen und in Zellen von Leitungsbahnen. Sie steuern
Wachstumsprozesse, Sekretion von bestimmten interzellulären Transmittern
und Gewebeumwandlungen und spielen damit eine große Rolle für
kardiovaskuläre Ereignisse. (Triggle 1998)
In vorliegender Studie wurden die Effekte von Manidipin versus Amlodipin
sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit dem
ACE-Hemmer Delapril bezüglich peripherer Blutdrucksenkung, als auch
bezüglich des Effektes auf zentrale hämodynamische Parameter verglichen.
20
2. METHODIK
2.1 STUDIENPOPULATION
In die Studie konnten 101 Patienten mit erhöhtem arteriellem Blutdruck Grad
1 und 2 (SBD 140-179 mmHg und DBD 90-109 mmHg) eingeschlossen
werden. Alle Studienteilnehmer wurden über die Zielsetzung und den Ablauf
der Studie aufgeklärt und erhielten eine schriftliche Patienteninformation. Die
Einwilligung zur Studienteilnahme erfolgte schriftlich. Die Durchführung der
Studie wurde von der Ethikkommission der Friedrich Alexander Universität
Erlangen-Nürnberg genehmigt.
2.2 STUDIENDESIGN
Bei der durchgeführten Studie handelt es sich um eine doppelblinde,
randomisierte, Phase IIIb - IV – Studie. Sie wurde im Clinical Research
Center der Medizinischen Klinik 4 der des Universitätsklinikums der
Universität Erlangen-Nürnberg an zwei Standorten, in Erlangen und
Nürnberg durchgeführt. Die Rekrutierung der Patienten erfolgte durch das
kommunale Intranet und durch Zeitungsinserate. Nach erfolgreichem
Screening begannen die Patienten, die bereits eine antihypertensive
Medikation nahmen, mit einer 4-wöchigen Auswaschphase, innerhalb dieser
nach zwei Wochen der Blutdruck kontrolliert wurde. Stieg dieser über 180
mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch, wurde der Patient aus
Sicherheitsgründen aus der Studie ausgeschlossen. Patienten ohne
Blutdruckmedikation begannen mit einer zweiwöchigen Auswaschphase.
Hatten die Testpersonen nach der Auswaschphase im Sitzen einen
diastolischen Druck zwischen > 90 mmHg und <110 mmHg und einen
systolischen Druck zwischen >140 mmHg und < 180 mmHg, wurden sie im
Verhältnis 1:1 zu entweder Manidipin 20 mg oder Amlodipin 10mg für eine
Therapiedauer von jeweils vier Wochen randomisiert. Zu Beginn der
Behandlung, nach 4 Wochen und nach 8 Wochen, fanden
Blutdruckmessungen, Untersuchungen zur Hämodynamik und anderen
Parametern an den Patienten statt. Zwischenkontrollen, an denen nur der
Blutdruck kontrolliert wurde, aber keine Blutabnahmen erfolgten, fanden nach
zwei und 6 Wochen statt.
21
Abb.1- 3 Studiendesign schematisch
Auswaschphase
4 Wochen
Manidipin 20mg
4 Wochen
Manidipin 10mg +
Delapril 30mg
4 Wochen
Auswaschphase
4 Wochen
Amlodipin 10mg
4 Wochen
Amlodipin 5mg + Delapril
30mg
4 Wochen
V2 Auswaschphase über 4 Wochen
bis zur Randomisierung
V2 V4 Monotherapie für 4 Wochen
bis V4 V6 Enduntersuchung nach weiteren 4 Wochen V6
22
Während der gesamten Studie kontrollierten die Patienten einmal täglich
ihren Blutdruck zu Hause.
Die jeweils erste Dosis der verblindeten Studienmedikation wurde am ersten
Tag unter Aufsicht im CRC eingenommen. Die folgenden Dosen sollten dann
täglich zur gleichen Zeit morgens mit etwas Wasser nach dem Frühstück
eingenommen werden.
Anhand der zu den Untersuchungen mitgebrachten Restbestände der
Medikation wurde die Compliance der Patienten überprüft.
An den drei Haupt-Untersuchungstagen wurde der zentrale Blutdruck und
der Augmentationsindex mittels des Messgerätes SPHYGMOCOR TM, ein
Gerät der Firma AtCor Medical, West Ryde, NSW 2114, Australien erfasst.
Über einen Tonometer zeichnete man mit diesem Gerät an der A. radialis
rechts Druckkurven auf. Zusätzlich wurde mit dem gleichen Gerät durch die
Druckwellenaufzeichnung an der A. carotis und an der A. femoralis die
Pulswellengeschwindigkeit des jeweiligen Patienten bestimmt.
23
2.3 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN
Für die Teilnehmer an der Studie bestanden folgende Ein-und
Ausschlusskriterien:
Tab.2- 1 Ein und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien Ausschlusskriterien
Alter: zwischen 18 und 65 Jahren Der Patient sollte eine laufende und
nach Meinung des Untersuchers
effiziente Blutdrucktherapie nicht
unterbrechen müssen.
Frauen im gebärfähigem Alter
müssen einen negativen
Schwangerschaftstest vorweisen
Maligne oder sekundäre Hypertonie:
(Hyperaldosteronismus,
Phäochromocytom,
Nierenarterienstenose,
Nierengewebserkrankungen,
Aortenisthmusstenose, Morbus
Cushing)
Mäßiger Hypertonus:
systolische Werte > 140 und
< 180 mmHg
diastolische Werte > 90 und < 110
mmHg, i. Sitzen gemessen
Sehr hohe Blutdruckwerte in der
Vorgeschichte:
Werte > 110 mmHg diastolisch und
> 180 mmHg systolisch, i. Sitzen
gemessen
Keine anderen kardiovaskulären
Risikofaktoren außer dem bekannten
Hochdruck
BMI > 35kg/m2
Schriftliche Einverständniserklärung Hochdruckbedingte Retinopathie
(Keith Wagener Barker [KWB]
Skala) Grad 3 oder 4
Zusage, alle im Studienprotokoll
vorgesehenen Termine
wahrzunehmen
Hochdruckbedingte Enzephalopathie
oder anderer zerebrovaskulärer
Vorfall
24
Aortenstenose II0 und III0;
Ausnahme: unkomplizierter
Myokardinfarkt, der mindestens 12
Monate zurückliegt und stabile EKG-
Auswertungen von den
zurückliegenden 12 Monaten
Weiter durften folgende Medikamente nicht mit eingenommen werden:
- Alpha-Rezeptorblocker, Alpha-Rezeptoragonisten
- Beta-Rezeptorblocker, Beta-Rezeptoragonisten
- Calciumantagonisten (außer der Studienmedikation)
- ACE-Inhibitoren (außer der Studienmedikation)
- Angiotensin II-Rezeptorantagonisten
- Diuretika
- Zentrale Antihypertensiva (z.B. Clonidin, Methyldopa, Guanfacin, Moxonidin)
- Reserpin
- Chronische Anwendung von Nitraten (z.B. Isosorbiddinitrate, Isosorbidmononitrate) (kurzwirksame Nitrate sind erlaubt, außer kurz vor den Blutdruckmessungen)
- Insulin
- Antiarrhytmika (jeglicher Art)
- Digitalis und Herzglykoside
- NSAIDs in chronischer Anwendung, mehr als sieben Tage lang (>500 mg/d)
- Systemische Kortikosteroide (oral oder parenteral)
- Neuroleptika, Antidepressiva (hier nur die erste Generation und die Monoaminoxidasehemmer) auch wenn sie chronisch gut eingestellt sind, Amphetamine und deren Derivate
- CYP3A4 modifizierende Substanzen, wie Cimetidin, Ketoconazol, Itrakonazol, Erythromycin, Clarithromycin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin
- Lithium
25
2.4 UNTERSUCHUNG UND BASISDIAGNOSTIK
An den Kontrollterminen fand jeweils eine körperliche Untersuchung statt.
Gewicht, Herzfrequenz, Blutdruck und gegebenenfalls neu aufgetretene
Symptome wurden protokolliert. An den Besuchen V4 und V6 wurde ein EKG
geschrieben.
Bei den Patienten wurde vor Studienbeginn und zu den jeweiligen
Kontrollterminen Blut und Urin untersucht. Dabei wurden die Parameter
Glukose, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Kalium, Natrium, alkalische
Phosphatase, GOT, GPT, gammaGT, Bilirubin, CRP, Hb, Hkt und das
Differentialblutbild kontrolliert. Der Urin wurde auf Glukose, Protein und Blut
untersucht. Zu Beginn wurde bei Frauen, die noch im gebärfähigem Alter
waren, ein Schwangerschaftstest abgenommen und bei den Besuchen 4 und
6 wurde bei allen Patienten der Hba1c-Wert gemessen.
26
2.5 MESSMETHODEN
2.5.1 PERIPHERE BLUTDRUCKMESSUNG
Die peripheren Messungen am Oberarm wurden nichtinvasiv mit dem
oszillometrischen Blutdruckgerät DinamapTM in Herzhöhe durchgeführt. Der
Druck wurde erst nach einer Ruhephase von min 5 min dreimal im
Zeitabstand von 2 min im Sitzen gemessen.
2.5.2 ZENTRALER BLUTDRUCK UND AUGMENTATIONSINDEX
Unter Anwendung der Applationstonometrie mit empfindlichen
Drucksensoren wurde die Druckkurve über der A. radialis gemessen und
über eine sog. Transferfunktion die Druckkurve in der Aorta ascendens
errechnet. Der Messort über der A. radialis liegt anatomisch günstig und die
Validität der Transferfunktion ist gut durch Studien abgesichert. Es wurde
dazu das weit verbreitete Gerät SphygmoCorTM (AtCor Medical, Sydney,
Australien) eingesetzt. Für die Ermittlung des Augmentationsindex, der das
Verhältnis der Differenz zwischen erster frühen und zweiter späten
Druckspitze und dem Pulsdruck darstellt, reichten die Messungen über der A.
radialis aus. Für die Ermittlung des zentralen Blutdruckes benötigte man
zusätzlich den mittleren Blutdruck am Oberarm (siehe 2.5.1) zur Kalibrierung
(1).
27
2.5.3 PULSWELLENGESCHWINDIGKEIT
Mit den durch die Drucksensoren erzeugten Pulskurven an A. carotis und A.
femoralis konnte die Pulswellengeschwindigkeit bestimmt werden. Als
Zeitintervall wurde das des Zeitpunktes am Fußpunkt der Pulswelle an der
rechten A. carotis communis und des Zeitpunktes am Fußpunkt der
Pulswelle der rechten A. femoralis genommen, welches durch ein angelegtes
EKG R-Zacken-getriggert wurde. (Weber 2008)
Als Wegstrecke wurde die Strecke von Jugulum zum Femoralispuls
abzüglich der Strecke vom Carotispuls zum Jugulum an der
Körperoberfläche gemessen.
Abb. 2- 1 Zeitintervall und Wegstrecke für die Pulswellengeschwindigkeit (Weber 2008)
28
2.5.4 STATISTIK
Zur Aufzeichnung der Daten wurde zunächst Microsoft Office Excel 2007
benutzt; die statistischen Arbeiten wurden mit dem Statistikprogramm SPSS
(Version 18) erstellt. Es wurden zunächst alle Variablen mit dem
Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung getestet.
Die Mittelwertvergleiche in einer Untersuchungsgruppe wurde mit dem T-
Test für paarige Stichproben, Vergleiche zwischen den beiden
Behandlungsgruppen mit dem T-Test für unabhängige Stichproben auf
Signifikanz getestet. Die Angaben im Ergebnisteil erfolgen als Mittelwert ±SD
(Standardabweichung).
Als Signifikanzniveau wurden 5% festgelegt, die Nullhypothese H0 wurde bei
einem Wert <0,05 zweiseitig zurückgewiesen.
29
3. ERGEBNISSE
3.1 STUDIENPOPULATION, KLINISCHE PARAMETER
Insgesamt wurden 101 Patienten mit milder essentieller Hypertonie im Alter
zwischen 18 und 65 Jahren in die Studie eingeschlossen. Sie wurden in eine
der beiden Behandlungsgruppen (n=53 bzw. n=48) randomisiert.
Die Charakteristika der Studienpopulation sind in Tab 3.1 aufgelistet:
Die Gruppen unterscheiden sich nicht hinsichtlich Alter, Größe, Gewicht, BMI
und Gelegenheitsblutdruck, Herzfrequenz, Serumkreatinin, Blutzucker und
HbA1c-Wert.
Tab. 3- 1 Klinische Parameter
Paramter Screening (V1a) Manidipin
Sreening (V1a) Amlodipin
p-Wert
Alter (Jahre) 50,3 ±12 50,7 ± 9 0,876
Geschlecht (m/f) 43/10 38/10
Größe (cm) 176± 8 176 ± 8 0,995
Gewicht (kg) 86,6 ± 15 84,7 ± 14 0,509
BMI (kg/m2) 27,7 ± 3,5 27,1 ± 3,3 0,349
peripherer SBD ( mmHg)
150 ±9 147 ± 9 0,211
peripherer DBD ( mmHg)
91 ± 9 92 ± 8 0,508
Herzfrequenz (/min) 72 ± 11 72 ± 12 0,835
Serumkreatinin (mg/dl)
0,92 ± 0,1 0,93 ± 0,2 0,703
Blutzucker (mg/dl) 84,6 ± 12 84,4 ± 11 0,936
HbA1c (%) 5,57 ± 0,3
5,55 ± 0,3 0,772
30
3.2 PERIPHERER BLUTDRUCK
Die vierwöchige Therapie mit Manidipin als Monotherapie oder in
Kombination mit dem ACE-Hemmer Delapril führte zu keiner signifikanten
Senkung des peripheren systolischen Blutdruckes. Der diastolische Druck
konnte mit Manidipin in Monotherapie und in der Kombination mit dem ACE-
Hemmer signifikant gesenkt werden (Tabellen 3.2)
Die vierwöchige Therapie mit Amlodipin erbrachte dagegen eine signifikante
Senkung des peripheren systolischen Druckes von 14 mmHg in der
Monotherapie und 13 mmHg in der Kombinationstherapie. Der diastolische
Druck wurde um 8 mmHg in der Monotherapie und um 7 mmHg in der
Kombinationstherapie gesenkt. Beim Pulsdruck ergab sich eine Senkung von
7 mmHg in der Monotherapie und 6 mmHg in der Kombination. (Tabelle 3.3)
Im Vergleich zwischen den beiden Therapiegruppen zeigte sich, dass der
systolische und diastolische periphere, sowie der periphere Pulsdruck mit
Amlodipin signifikant stärker gesenkt wurde als mit Mandipin (Tabelle 3.4).
31
MANIDIPIN : PERIPHERER SBD,DBD UND PULSDRUCK
Tab. 3- 2 Studienergebnisse von Manidipin für den peripheren Druck (systolisch, diastolisch, Pulsdruck)
Parameter Baseline (V2)
Manidipin (V4)
Manidipin + Delapril (V6)
p-Wert V4 vs. V2
p-Wert V6 vs. V2
peripherer SBD ( mmHg)
145 ± 13 143 ± 13 142 ± 14 0,132 0,086
periphererDBD ( mmHg)
89 ± 9 87 ± 8 85 ± 8 0,177 0,018
peripherer PD ( mmHg)
56 ±14 55 ± 12 56 ± 12 0,508 0,911
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Baseline V2 Manidipin V4 Manidipin + Delapril V6
p<0.018
p=0.020
32
AMLODIPIN : PERIPHERER SBP, DBD UND PULSDRUCK
Tab. 3- 3 Studienergebnisse von Amlodipin für den peripheren Druck (systolisch, diastolisch, Pulsdruck)
Parameter Baseline (V2)
Amlodi-pin (V4)
Amlodi-pin + Delapril (V6)
p-Wert V4 vs. V2
p-Wert V6 vs. V2
peripherer SBD ( mmHg)
143 ± 12 129 ± 12 131 ± 12 <0,001 <0,001
periphererDBD ( mmHg)
89 ± 10 81 ± 8 82 ± 9 <0,001 <0,001
Peripherer PD ( mmHg)
55 ±13 48 ± 8 49 ± 10 <0,001 <0,001
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Baseline V2 Amlodipin V4 Amlodipin + Delapril V6
p<0.001
33
AMLODIPIN UND MANIDIPIN: PERIPHERER BLUTDRUCK IM
DIREKTEN VERGLEICH
Tab. 3- 4 Studienergebnisse von Manidipin und Amlodipin für den peripheren Druck im direkten Vergleich
p-Wert für den Vergleich von Manidipin versus Amlodipin bzgl.
peripheren Blutdruckwert
Baseline
V2
V4
V6
Peripherer
SBP
0,538 <0,001 <0,001
Peripherer
DBP
0,862
<0,001 0,086
Peripherer
PP
0,479 <0,001 0,002
34
3.3 ZENTRALER DRUCK, ZENTRALE DRUCKERHÖHUNG UND
AUGMENTATIONSINDEX
Der zentrale systolische Blutdruck wurde mit Manidipin in der Monotherapie
und Kombinationstherapie signifikant gesenkt, während der zentrale
Pulsdruck nur in der Monotherapie um 3 mmHg signifikant gesenkt wurde
(Tabelle 3.5).
Mit Amlodipin wurde der zentrale systolische und diastolische Druck sowie
der Pulsdruck in jeder Behandlungsphase, sei es Monotherapie oder
Kombination, signifikant gesenkt (Tabelle 3.6).
Im direkten Vergleich zeigte sich eine signifikant größere Senkung des
zentralen systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie der Pulsdruck und
Amlodipin als mit Manidipin. Der Pulsdruckquotient (dargestellt als Quotient
aus peripheren und zentralen Pulsdruck) verbesserte sich in beiden Gruppen
signifikant und auch der auf die Herzfrequenz 75/min standardisierte
Augmentationsindex konnte in beiden Gruppen gesenkt werden
(Tabelle 3.7).
35
MANIDIPIN : ZENTRALER SBD,DBD UND PULSDRUCK
Tab. 3- 5 Studienergebnisse von Manidipin für den zentralen Druck (systolisch, diastolisch, Pulsdruck)
Parameter Baseline (V2)
Manidipin (V4)
Manidipin + Delapril (V6)
p-Wert V4 vs. V2
p-Wert V6 vs. V2
Zentraler SBD ( mmHg)
136 ± 13
132 ± 13
132 ± 13
0,007 0,015
Zentraler DBD ( mmHg)
90 ± 9
88 ± 8
86 ± 8
0,147
0,015
Zentraler PD ( mmHg)
47 ± 13
44 ± 12
45 ± 12
0,033 0,356
Pulsdruck Quotient
1.22 ± 0.1
1.29 ± 0,2
1,27 ± 0,2
<0,001 <0,001
AIx@75 (%) 23 ± 9
20 ± 11
21 ± 11
<0,001 0,005
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Baseline V2 Manidipin V4 Manidipin + Delapril V6
36
AMLODIPIN : ZENTRALER SBD,DBD UND PULSDRUCK
Tab. 3- 6 Studienergebnisse von Amlodipin für den zentralen Druck (systolisch, diastolisch, Pulsdruck)
Parameter
Baseline (V2)
Amlo-dipin(V4)
Amlodipin+ Delapril (V6)
p-Wert V4 vs. V2
p-Wert V6 vs. V2
Zentraler SBD ( mmHg)
134± 13 118 ± 11 121 ± 11 <0,001 <0,001
Zentraler DBD ( mmHg)
90 ± 10 82 ± 9 83 ± 9 <0,001 <0,001
Zentraler PD ( mmHg)
44 ±13 36 ± 7 37 ± 9 <0,001 <0,001
Pulsdruck quotient
1.27 ± 0.2
1.36 ± 0,2
1,33 ± 0,1
<0,001 0,003
AIx@75 (%) 21 ± 10
16 ± 9
17 ± 9
<0,001 <0,001
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Baseline V2 Amlodipin V4 Amlodipin + Delapril V6
37
AMLODIPIN UND MANIDIPIN: ZENTRALER DRUCK,ZENTRALE
DRUCKERHÖHUNG UND AUGMENTATIONSINDEX IM DIREKTEN
VERGLEICH
Tab. 3- 7 Studienergebnisse von Manidipin und Amlodipin für den zentralen Druck, für die zentrale
Druckerhöhung und für den Augmentationindex im direkten Vergleich
p-Wert für den Vergleich von Manidipin versus Amlodipin bzgl.
zentralem Druck, zentrale Druckerhöhung und Augmentationsindex
Baseline
V2
V4 V6
Zentraler SBP 0,328 <0,001 <0,001
Zentraler DBP 0,894
<0,001 0,086
Zentraler PP 0,275 <0,001 0,001
Pulsdruckquotient 0,140 0,036 0,056
AIX@75% 0,231
0,016 0,043
38
3.4 PULSWELLENGESCHWINDIGKEIT
Bezüglich der Pulswellengeschwindigkeit gab es in beiden Gruppen keine
signifikanten Senkungen (Tab 3.8 und 3.9) und es bestand kein Unterschied
zwischen den beiden Therapiegruppen (Tab 10).
Tab. 3- 8 Studienergebnisse von Manidipin für Pulswellengeschwindigkeit
Parameter Baseline (V2)
Manidipin (V4)
Manidipin+ Delapril (V6)
p-Wert V4 vs. V2
p-Wert V6 vs. V2
PWV (m/s) 7,8 ± 2,1
7,7 ± 2,6
7, ± 2,0
0,727
0,398
Tab. 3- 9 Studienergebnisse von Amlodipin für Pulswellengeschwindigkeit
Parameter Baseline (V2)
Amlodipin (V4)
Amlodipin + Delapril (V6)
p-Wert V4 vs. V2
p-Wert V6 vs. V2
PWV (m/s) 7,5 ± 1,8
7,3 ± 1,7
7,3 ± 1,9
0,508
0,306
Tab. 3-10: Vergleich der Puswellengeschwindigkeit zwischen Amlodipin und Manidipin
p-Wert für den Vergleich von Manidipin versus Amlodipin bzgl.
Pulswellengeschwindigkeit
Baseline
V2
V4 V6
Pulswellengeschwindigkeit 0,459 0,443 0,401
39
4. DISKUSSION
4.1 NEUE MESSMETHODEN FÜR DEN ZENTRALEN BLUTDRUCK
Neben der konventionellen, nichtinvasiven Methode mit dem mechanischem
Sphygmomanometer mit Manschette und Stethoskop, die jetzt über 100
Jahre bereits medizinische Praxis darstellt, gab es bisher nur die Alternative
der invasiven Messung zur Erfassung des zentralen (aortalen) Blutdrucks.
Seit einigen Jahren git es die Möglichkeit, mit Applanationstonometrie
Druckkurven peripherer Gefäße, insbesondere der A. radialis aufzuzeichnen
und über eine Transferfunktion dann die Pulswellenform in der zentralen
Aorta zu errechnen.
Diese Messmethode hat sich durch die kommerzielle Verfügbarkeit mehrerer
Geräte wie BProTM, oder SphymoCorTM, in den letzten Jahren relativ weit
verbreitet und ermöglicht nun auch die Messung des zentralen Blutdrucks im
Rahmen von Studien und im klinischen Alltag.
Abb. 4- 1 SphygmoCorTM
(ScanMedMEDICAL 2013)
40
4.2 STELLENWERT DER ZENTRALEN HÄMODYNAMIK
Aufgrund der anatomischen Verhältnisse ist anzunehmen, dass bei Patienten
mit arterieller Hypertonie der Schaden an Herz, Nieren und Gehirn besser mit
dem zentralen Blutdruck in der Aorta, als mit dem üblicherweise in der A.
brachialis gemessenen Blutdruck zusammenhängt. Der zentrale systolische
Blutdruck und der zentrale Pulsdruck haben sich in der Tat als starke
Prädiktoren für Endorganschäden und kardiovaskulärer Sterblichkeit
erwiesen.(Roman, et al. 2007) Neuere Untersuchungen gingen auch der
Frage nach, ob die verschiedenen Antihypertensiva den zentralen Blutdruck
unterschiedlich beeinflussen.
Auch in der CAFE-Studie, einer Substudie der ASCOT-Studie, bei der 2199
Patienten randomisiert entweder mit Atenolol plus Thiaziddiuretikum oder
Amlodipin plus Perindopril behandelt wurden, zeigte sich bei den Patienten in
der Amodipin-basierten Therapiegruppe eine effektivere Senkung des
zentralen Blutdrucks und weniger kardiovaskuläre Ereignisse. (Williams, et
al. 2006)
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der zentrale Blutdruck eng mit
hypertensiven Endorganschäden, wie z. B. der Intima-Media-Dicke der A.
carotis und dem Hypertrophiegrad des linken Ventrikels korrelierte. Von 11
bisher veröffentlichen Studien konnten 8 diesen Zusammenhang zeigen:
Bereits 1999 zeigte Boutouryrie et al. erstmals eine signifikante Korrelation
zwischen zentralem Blutdruck und der Intima-Media-Dicke, was durch
weitere Studien bestätigt werden konnte. (Boutouyrie, et al. 2002; Iketani, et
al. 2000; Wang, et al. 2010) Eine Korrelation zwischen Reduktion des
zentralen Butdruckes und Reduktion der linken Ventrikelmasse konnte 2000
durch Covic gezeigt werden.(Covic, et al. 2000) Dieser Befund wurde durch
eine andere Arbeitsgruppe bestätigt. (de Luca, et al. 2004) (Williams, et al.
2006) (Wang, et al. 2010) Die für die klinische Praxis wichtige Frage, ob eine
antihypertensive Therapie, die sich am zentralen – und nicht wie sonst üblich
am peripheren Blutdruck – orientiert, zu einer besseren Blutdruck-Kontrolle
und effektiveren Reduktion von Endorganschäden führt, wurde im Rahmen
einer randomisierten klinischen Studie untersucht. (Sharman, et al. 2013)
41
In dieser Studie an insgesamt 286 Patienten wurde die Blutdruckeinstellung
nur mithilfe konventioneller Messmethoden (Blutdruckmessungen in einer
Praxis, zu Hause oder über 24 Stunden) oder zusätzlich mithilfe Messung
des zentralen Blutdruckes (SphygmocorR) unternommen. Es konnte gezeigt
werden, dass in der Gruppe der Patienten mit zusätzlicher Messung des
zentralen Blutdruckes eine Reduktion der täglichen Medikamentendosis
erreicht wurde, während in der konventionellen Gruppe keine Reduktion der
Medikamentenlast zu verzeichnen war. Allerdings zeigte keine der beiden
Gruppen eine statistisch signifikante Veränderung der linksventrikulären
Ventrikelmasse, wobei anzumerken ist, dass die Gruppe, die mittels zentraler
Blutdruckmessung eingestellt wurde einen Trend zur Reduktion und die
konventionelle Gruppe einen Trend zur Erhöhung zeigte. Weiter muss
kritisch angemerkt werden, dass die Fallzahl der Studie mit 286 Patienten
gering war.
42
4.3 KALZIUMANTAGONISTEN REDUZIEREN DEN PERIPHEREN
SOWIE DEN ZENTRALEN BLUTDRUCK
Positive Ergebnisse einer signifikanten Senkung des peripheren Blutdrucks
mit Dihydropyridin-Kalciumantagonisten dokumentierte die Studien Otero, in
der die Kombination von Manidipin mit Delapril untersucht wurde, und die
Marimba-Studie, die die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten mit
metabolischen Syndrom untersuchte. (Otero 2007) (Martinez Martin 2009)
Bereits die ACCOMPLISH-Studie, in der eine Therapie des ACE-Hemmer
Benazepril kombiniert mit Amlodipin bessere Ergebnisse bezüglich
kardiovaskulärer Ereignisse als die Kombination von Benazepril mit
Hydrochlorthiazid brachte, bestätigte den Blutdrucksenkenden Einfluss des
Kalziumantagonisten vom Dihydropyridintyp. (Weder 2009)
2004 konnte Morgan et al die Überlegenheit der Kalziumanatgonisten
gegenüber Diuretika auf den peripheren und zentralen Blutdruck zeigen. Dort
wurden Kalziumkanalantagonisten mit ACE-Hemmer, Beta-Blocker, Diuretika
und Placebo verglichen. Die ausgeprägteste Senkung des zentralen
Blutdruckes wurde dabei mit Kalziumantagonisten und Diuretika erreicht.
(Morgan, et al. 2004)
Die positive Wirkung der Kalziumantagonisten vom Dihydropyridintyp zur
Senkung des zentralen Blutdrucks wurde daraufhin zum Gegenstand
zahlreicher Studien: Karalliedde et al verglich 2008 Valsartan in Kombination
mit HCT gegenüber der mit Amlodipin. Dabei reduzierten beide Alternativen
den peripheren und zentralen Druck in gleicher Weise (Valsartan plus HCT
um 61,6 mmHg bzw 47,3 mmHg, Amlodipin um 61,5 mmHg, bzw 47,3
mmHg). (Karalliedde, et al. 2008)
Ferguson et al verglich 2008 die Kombination von Fosinopril und HCT
gegenüber der mit Indapamid und Amlodipin. Es fanden sich keine
signifikanten Unterschiede bei der Reduktion des zentralen Drucks aller
beteiligten Kombinationen. (Ferguson, et al. 2008)
Matsui et al untersuchte 2009 die Wirkung von Olmesartan in Kombination
mit Azelnidipin gegenüber der Kombination von Olmesartan mit
Hydrochlorothiazid auf den zentralen Blutdruck. Die Kombination von
43
Olmesartan mit dem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten brachte dort eine
signifikant bessere Reduktion des zentralen Drucks. (Matsui, et al. 2009)
Interessanterweise konnte Manisty et al die Überlegenheit von Amlodipin
gegenüber Atenolol bezüglich der Höhe der Wellenreflektion und des
zentralen Blutdruckes aufzeigen. (Manisty, et al. 2009)
Agnoletti untersuchte im Jahre 2013 die Wirkungen von Amlodipin,
Candesartan und Indapamid auf den zentralen Blutdruck und kam zu
folgenden Ergebnissen: Der Dihydropyridin-Kalziumantagonist Amlodipin
reduzierte im gleichen Maße wie der Angiotensin II -Rezeptorantagonist
Candesartan den zentralen Blutdruck, während Diuretika nur wenig oder
keinen Effekt der zentralen Blutdrucksenkung zeigen. (Agnoletti, et al. 2013)
44
4.4 MANIDIPIN HEMMT ZUSÄTZLICH ZUM L-TYP
SPANNUNGSABHÄNGIGE KALZIUMKANÄLE VOM T-TYP
Manidipin ist ein Kalziumantagonist vom Dihydropyridin-Typ der dritten
Generation. Er hat dilatierende Wirkung auf glatte Muskelzellen von Arterien
einschließlich der Koronararterien.
Er wirkt wie alle Kalziumkanalblocker auf L-Typ-Kalziumkanäle, die eine
hohe Einzelleitfähigkeit besitzen. Zusätzlich aber hat er noch Wirkung auf T-
Typ-Kanäle mit geringerer Einzelleitfähigkeit, welche schon bei niedrigem
Membranpotential aktiviert werden und auch den Kalziumeinstrom an
Neuronen und im Herzen steuern (Marzoll 2004).
Es besteht eine Gefäßselektivität, d.h. es sind keine Effekte auf
Herzfrequenz und Herzleistung zu verzeichnen. Durch seine zusätzliche
Wirkung auf die T-Typ-Kanäle kommt es unter Therapie mit Manidipin zur
einer Dilatation sowohl der afferenten als auch efferenten Arteriolen am
Glomerulum, ohne dass ein Anstieg des glomerulären Druckes zu
verzeichnen ist.(Ott, et al. 2013)
4.5 PERIPHERE BLUTDRUCKSENKUNG DURCH MANIDIPIN
4.5.1 STUDIENERGEBNISSE
In der aktuellen Studie fand sich unter Manidipin-Therapie kein statistisch
signifikanter Abfall des systolischen Blutdruckes (-3,4+14 mmHg ,P= 0,086),
während der diastolische Blutdruck signifikant (-3,1+9 mmHg, P= 0,018)
gesenkt wurde.
Die Patientengruppe, die Amlodipin einnahm, hatte eine Reduktion des
systolischen Blutdruckes um 11,7+12 mmHg (P<0,001) und des
diastolischen Blutdruckes um 6,8+9 mmHg (P<0,001). Im direkten Vergleich
zeigte sich folglich hinsichtlich des systolischen und diastolischen
Blutdruckes eine stärkere Senkung unter Amlodipin im Vergleich zur
Therapie mit Manidipin.
45
4.5.2 ANDERE STUDIEN
Andere Studien bezüglich der blutdrucksenkenden Wirkung von Manidipin
kommen zu folgenden Ergebnissen:
Im Vergleich zu den Ergebnissen in der Studie von Otero, einer Studie, die
die Effekte von Manidipin mit Enalapril bei Patienten mit arterieller Hypertonie
und Diabetes mellitus Typ 2 verglich, wurde dort ein größerer
blutdrucksenkender Effekt mit Manidipin erzielt als hier in der Mantra-Studie
(Otero 2007). In der Otero-Studie senkte Manidipin den systolischen Druck
von 164 auf 141 mmHg und den diastolischen Druck von 97,5 auf 84,5
mmHg (p<0,001). Die Diskrepanz zu unseren Ergebnissen zu denen von
Otero könnte einerseits an den höheren Blutdruckwerten vor Therapie in der
Studie liegen, andererseits liegt ein weiterer Unterschied in beiden Studien
darin, dass bei der aktuellen Mantra-Studie die Therapie über vier Wochen
durchgeführt wurde, während bei Otero die Patienten über 24 Wochen
behandelt wurden, somit die Therapiedauer deutlich länger war.
In einer weiteren Studie mit dem direkten Vergleich von Manidipin und
Amlodipin konnte in beiden Studiengruppen eine signifikante Senkung des
systolischen und diastolischen Blutdrucks nachgewiesen werden, ohne
signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen. Es wurde
dort über 48 Wochen eine tägliche Dosis von 10-20mg Manidipin bzw 5-10
mg Amlodipin verabreicht. (Zanchetti, et al. 2001)
Zusammenfassend zeigen also die Mehrzahl der publizierten Studien eine
vergleichbare blutdrucksenkende Wirkung von Manidipin und Amlodipin.
4.5.3 DISKUSSION DES STUDIENDESIGN
Die in unserer Untersuchung verabreichete Dosis von Manidipin und
Amlodipin hat sich an früheren Studien orientiert, in denen zwischen 10 und
20mg Manidipin gegeben wurden. Die niedrigere Blutdrucksenkung im
Vergleich zu den vorausgehenden Studien lässt sich deshalb vermutlich nicht
auf die verabreichte Dosis zurückführen, da in der aktuellen Studie sogar die
20 mg-Dosis verabreicht wurde. Für die weniger ausgeprägte
46
blutdrucksenkende Wirkung von Manidipin im Vergleich zu Amlodipin
müssen somit andere Ursachen zu Grunde liegen. Ein möglicher Grund für
die geringere Blutdrucksenkung könnte die Dauer der
Medikamenteneinnahme sein. Die Studienmedikation verlief in den
vorausgegangenen Studien über einen längeren Zeitraum als in der
aktuellen Mantra-Studdie, wie z.B. die Studie von Mancia zu Manidipin,
welche einen blutdrucksenkenden Effekt von zeigen konnte. Diese wies eine
Therapiedauer von 24 Wochen auf. (Mancia, et al. 2000)
47
4.6 ZENTRALE HÄMODYNAMIK
4.6.1 STUDIENERGEBNISSE
Bezüglich des zentralen Blutdrucks wiesen beide Kalziumantagonisten
signifikante Blutdrucksenkungen auf. Hervorzuheben ist aber, dass die
zentrale Blutdrucksenkung unter Manidipin schwächer war als unter
Amlodipin.
Beim Pulsdruck, einem Parameter der Gefäßsteifigkeit, welcher den Grad
der Einschränkung in der Pufferwirkung (Hamilton, et al. 2007) in den langen
Gefäßen misst, schneidet Manidipin nicht besser als Amlodipin ab. Den
Augmentationsindex, ein weiterer Parameter für Gefäßschädigung senken
beide Kalziumantagonisten, jedoch war die Abnahme unter der Kombination
mit Delapril effektiver.
Eine Verringerung der Pulswellengeschwindigkeit erreichen beide
Substanzen nicht. Dies lässt sich dadurch erklären, dass die
Pulswellengeschwindigkeit schon vor antihypertensiver Behandlung in
beiden Guppen in einem niedrigen Bereich lag. Bei Amlodipin war sie
7,5+1,8 m/sek und bei Manidipin 7,8+2,1 m/sek, beides Geschwindigkeiten,
die deutlich unter dem aktuell von der ESH als Grenzwert für die Diagnose
einer erhöhten arteriellen Gefäßsteifigkeit empfohlenen Wertes von 10m/sek
liegen. (Hochdruckliga 2008)
4.6.2 ANDERE STUDIEN UND DISKUSSION DES STUDIENDESIGN
Studien, die die Wirkung von Manidipin auf den zentralen Blutdruck zum
Gegenstand hatten, gab es vor dieser aktuellen Studie, abgesehen von
Messungen an der Aorta von Ratten und Hasen nicht.(Kohlmann and Ribeiro
2001; Lim, et al. 2012; Richy and Laurent 2011)
Da sich in unserer Studie eine klare Überlegenheit bezüglich der Reduktion
des zentralen Blutdruckes von Amlodipin zeigte, könnte es sinnvoll sein, in
einer zukünftigen Studie die Wirkung von Manidipin nur bezüglich eines sehr
48
viel längeren Therapiezeitraums durchzuführen, in der Annahme, dass sich
die Wirkung von Manidipin erst bei längerer Therapiedauer entfaltet.
49
4.7 NEBENWIRKUNGEN
Für den Einsatz eines Medikaments in der klinischen Praxis spielt das
Nebenwirkungsprofil eine wesentliche Rolle.
Manidipin hat im Vergleich zu anderen Kalziumantagonisten dabei einige
Vorteile zu bieten:
4.7.1 HERZFREQUENZ
Eine hohe Herzfrequenz stellt einen wichtigen, unabhängigen
kardiovaskulären Risikofaktor dar, sie ist bezüglich des allgemeinen
Gesamtrisiko noch ungünstiger, wenn bereits zwei zusätzliche
Risikofaktoren, wie Diabetes mellitus oder arterielle Hypertonie
bestehen.(Aumiller 2007; Hochdruckliga 2008)
Der Anstieg der Herzfrequenz unter Therapie mit einem Vasodilatator
resultiert aus einer durch den Baroreflex vermittelten Aktivierung des
sympathischen Nervensystems. Manidipin gehört jedoch zur Gruppe der
Kalziumkanalblocker der dritten Generation, welche langsam wirksam sind
und deshalb grundsätzlich eine geringere Gegenreaktion verursachen. In der
Mantra-Studie zeigt sich, dass es unter der Therapie unter Manidipin sowie
auch unter Amlodipin nur eine leichte Erhöhung der Herzfrequenz zu
verzeichnen ist, der Puls stieg um 2 Schläge in der Minute (von 61/min auf
63/min)(P= 0,02 in beiden Gruppen).
Diese Ergebnisse reihen sich damit in die Ergebnisse anderer Studien ein, in
denen es zu keinem signifikanten Anstieg der Herzfrequenz bei Einnahme
von Amlodipin und Manidipin kam.(Karalliedde, et al. 2008; Matsui, et al.
2009; Nagaoka, et al. 1989)
50
4.7.2 PERIPHERE KNÖCHELDEME
Aufgrund ihrer vasodilatierenden Wirkungsweise sind periphere
Knöchelödeme eine relativ häufig zu beobachtende Nebenwirkung von
Kalziumantagonisten.
In der aktuellen Studie traten unter der Behandlung mit Manidipin signifikant
weniger Knöchelödeme auf als in der Vergleichsgruppe, welche mit
Amlodipin behandelt wurden. Richy und Laurent konnten dies ebenfalls in
ihren Untersuchungen zeigen. (Richy and Laurent 2011) Dies ist eine
wichtige klinische Beobachtung, da das Auftreten von Ödemen die
Therapieadhärenz stark beeinflusst.
51
4.7.3 UNERWÜNSCHTE BEHANDLUNGSEREIGNISSE
Auch unerwünschte Behandlungsereignisse traten in der Mantra-Studie unter
Manidipin seltener auf als in der Vergleichsgruppe mit Amlodipin.
Dies wird auch in vorhergehenden Studien beschrieben.
Bereits bei Richy et al zeigte sich bei der Therapie mit Mandipin ein
signifikant geringeres relatives Risiko für das Auftreten von unerwünschten
Behandlungsereignissen im Vergleich zur Therapie mit Amlodipin. (Richy and
Laurent 2011)
Neben dem geringeren Anstieg der Herzfrequenz und selteneren
Knöchelödemen kam es auch bei Zanchetti et al zu einer Verbesserung der
Lebensqualität in der Studiengruppe, die mit Manidipin behandelt wurde.
(Zanchetti, et al. 2001)
52
5. BEDEUTUNG DER STUDIE UND AUSBLICK
In den letzten Jahren wurde erkannt, dass für die Prävention von Schäden an
Herz, Gehirn und Niere der Senkung des Blutdruckes in zentralen Gefäßen
eine wichtige Rolle zukommt, die evt. sogar wichtiger ist als die Senkung des
peripheren Blutdruckes. Neuere Methoden, wie die in der aktuellen Studie
verwendete Applanationstonometrie, erlauben erstmals eine nichtinvasive
Bestimmung des zentralen Blutdruckes im Rahmen von Studien und in der
Praxis.
In dieser Studie wurde die Hypothese getestet, dass eine blutdrucksenkende
Therapie mit Manidipin, einem neuartigen Kalziumantagonisten des L-Typ
und T-Typ, hinsichtlich der Senkung des zentralen Blutdruckes einem
herkömmlichen Kalziumantagonisten vom L-Typ überlegen ist.
Amlodipin hingegen führte wie erwartet zu einer signifikanten Senkung des
peripheren und des zentralen Blutdruckes. Manidipin konnte
überraschenderweise den peripheren Blutdruck nicht signifikant senken.
Trotzdem führte auch Manidipin zu einer Senkung des zentralen Blutdruckes,
wenn auch dieser weniger ausgeprägt war als unter der Therapie mit
Amodipin. Es lässt sich daher vermuten, dass T-Typ Kanäle an der
Regulation zentraler Gefäße beteiligt sind.
Da die Kontrolle des zentralen Blutdruckes zunehmend als Therapieziel bei
Patienten mit arterieller Hypertonie verstanden wird, bleiben
Kalziumantagonisten mit Wirkung auf Kanäle vom L-Typ sowie T-Typ als
Therapieoption weiterhin interessant, vor allem Manidipin, wenn ein positiver
Einfluss auf die Nierenfunktion auch in Langzeitstudien nachgewiesen
werden kann.
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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
Abb. Abbildung
AIx Augmentationsindex
BMI Body Mass Index
DBD/DBP Diastolischer Blutdruck
eGFR geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated
glomerular filtration rate)
ESH European society of hypertension
MS Metabolisches Syndrom
NHS National Health Service
OS Organschaden
PP Pulsdruck
RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
SBD/SBP Systolischer Druck
Tab. Tabelle
V2 Baseline
V4 Untersuchung nach der Monotherapie
V6 Enduntersuchung
DANKSAGUNG
Ich möchte mich ganz herzlich bei Herrn Prof. Dr. R.E. Schmieder für die
freundliche Aufnahme in das Team, die fachliche Unterstützung und
Förderung sowie die kontinuierliche Betreuung bedanken. Die Arbeit, die
Arbeitsweise und das Umfeld auf der klinischen Forschungsstation CRC hat
mir sehr gut gefallen! Auch weiß ich es zu schätzen, als Späteinsteigerin mit
Familie diese Chance erhalten zu haben.
Mein besonderer Dank gilt Herrn PD Dr. Markus Schneider für seine
ausdauernde persönliche Anleitung und Beratung im wissenschaftlichen
Arbeiten allgemein und zu den Problemen meiner Arbeit im Besonderen. Ich
danke für seine Ratschläge und Aufmunterungen, die gute Betreuung
während der Zeit der Studie und vor allem für seine geduldige Unterstützung
bei meiner Fertigstellung der Arbeit parallel zum Berufseinstieg in die
Neurologie.
Herrn Dr. Christian Ott möchte ich für die Unterstützung bei der
Literaturrecherche zur Fertigstellung meiner Arbeit im letzten Jahr danken.
Desweiteren möchte ich mich bei allen Kolleginnen und Kollegen der
klinischen Forschungsstation CRC der Medizinischen Klinik 4 in Nürnberg
und Erlangen bedanken, ohne deren Hilfe diese und andere Arbeiten nicht
möglich wären. Stellvertretend möchte ich hier Frau Ingrid Fleischmann, Frau
Simone Pelkovic und Frau Dorothea Bader-Schmieder für die freundliche
Aufnahme ins Team und die gute Einarbeitung in Clearance-Technik und
Applanationstonometrie nennen.
Zuletzt bedanke ich mich bei meiner Familie, deren Unterstützung mein
Studium der Humanmedizin ermöglichte und es freut mich besonders, dass
sich mittlerweile auch meine beiden älteren Töchter für diesen Studiengang
entschieden haben.