volume 9 indice - mediprint · •striscio di sangue venoso periferico (svp):piccoli linfociti...

Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionaleVolume 9

Leucemia linfatica cronica: terapia di prima linea nell’anziano 5E. Russo, M. Martelli

L’efficacia della bendamustina nella leucemia linfatica cronica in prima linea 7S. Trappolini, C. Bocci, G. Gini, M. Sampaolo, P. Leoni

Bendamustina in associazione a rituximab nel trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica 9E. Morelli, M. Arcamone

Efficacia e sicurezza della combinazione di bendamustina e rituximab come trattamento di prima linea in un paziente anziano affetto da leucemia linfatica cronica complicata da anemia emolitica autoimmune 12M. Gentile, F. Morabito

Bendamustina come terapia di seconda linea in una paziente con linfoma follicolare dei tessuti molli 15L. Gandolfi

La bendamustina nel linfoma mantellare 17F. Castagna, S. Impera, U. Consoli

Indice

Trattamento con bendamustina in un paziente anziano e con comorbidità affetto da recidiva indolente di linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B 20M. Arcamone, E. Morelli

Efficacia e sicurezza della combinazione di bendamustina e rituximab come trattamento di prima linea nel paziente cardiopatico affetto da linfoma non Hodgkin aggressivo tipo DLBCL 24E. Vigna, F. Morabito

Trattamento con bendamustina in una paziente con linfoma aggressivo plurirecidivato: qualità della vita e alopecia 26G. De Benedetta

Alte dosi di chemioterapia secondo lo schema BeEAM in un caso di linfoma non Hodgkinresistente alle chemioterapie convenzionali 30G. Messina

Leucemia linfatica cronica: terapia di prima linea nell’anzianoE. Russo, M. MartelliDipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, “Sapienza” Università di Roma

5

Presentazione del caso

Paziente e anamnesi,indagini diagnostiche edesame obiettivo Una donna di 72 anni in buonecondizioni generali si presentava,alla nostra attenzione, nel mese diNovembre 2010 per una linfocitosiassoluta, come di seguito indicato.• Hb12,8 g/dl, MCV85 fl , GB11.620/mm3, N 3.800/mm3,L6.220/mm3, LUC660/mm3, PLT268.000/mm3.

• Assenza di sintomi B.• Esame obiettivo: assenza dilinfoadenomegalie nelle stazionisuperficiali e di organomegalie.

• Striscio di sangue venoso periferico(SVP): piccoli linfociti maturi conscarso citoplasma, nucleo densoin assenza di nucleoli visibili e cro-matina parzialmente addensata.

• Immunofenotipo su SVP: l’analisi,condotta sulla popolazionelinfoide del campione, rileva il37% di elementi l infoidi BCD20/CD5/CD38/CD200 positivi,CD23 espresso nel 24% dellapopolazione linfoide B, ristrettiper le catene leggere delleimmunoglobuline di tipo k.

• TAC cranio-collo-torace-addome-pelvi: assenza di linfoadenopatieprofonde.

• Esami ematochimici: LDH e �2-microglobulina nella norma.

• Biopsia osteomidollare: impegnodiffuso (40%) da malattia linfo-proliferativa a fenotipo B a picco-li linfociti.

Data l’assenza di sintomi sistemici,di linfoadenopatie e di citopenie, sidecideva di tenere la paziente sot-to osservazione, secondo un atteg-giamento di “watch and wait”.La paziente non ha tuttavia esegui-to i controlli programmati fino almese di Settembre 2012, quandonotava la comparsa di multipleadenopatie superficiali e una signi-ficativa perdita di peso per cui ese-guiva gli esami di seguito indicati.• TAC cranio-collo-torace-addome-pelvi: comparsa di tumefazionilinfonodali fino a 2,5 cm in tuttele stazioni linfonodali superficialie profonde.

• Hb 12,6 g/dl, GB 79.870/mm3, N12.220/mm3, L 59.000/mm3, PLT229.000/mm3.

• LDH e �2-microglobulina >2 UNV.• Biopsia linfonodo sopraclavearesinistro: leucemia linfatica croni-ca (LLC)/linfoma a piccoli linfo-citi con ampi centri chiari diproliferazione.

• Immunoistochimica: CD20+CD5+CD23+IRF4+, BCL1-ZAP70-,Ki67 pari a 10-15%.

• 18-FDG-PET total-body: confer-mava tutte le localizzazioni dimalattia (SUVmax 3,0).

• Analisi molecolare dei geni IgVH:assetto mutato.

• Analisi molecolare degli esoni4,5,6,7,8,9 del gene TP53: assenzadi mutazioni somatiche.

Approccio terapeutico

In considerazione dell’età e dellascarsa compliance, pur in assenzadi comorbidità e dell’evidenteprogressione clinica di malattia, lapaziente veniva avviata a un pro-gramma di chemioimmunotera-pia secondo lo schema rituximab(375 mg/m2)+bendamustina (90mg/m2 g 1,2). La terapia è stata nel complessoben tollerata a eccezione di nau-sea e anemia G1, neutropenia G2. Icicli di terapia sono stati eseguitiregolarmente ogni 28 giorni, sen-za riduzione del dosaggio dei far-maci. La paziente ha eseguito unaprofilassi primaria con G-CSF euna profilassi anti-Pneumocystiscarinii con trimetoprim-sulfame-tossazolo. Dopo 9 giorni dall’iniziodella terapia la conta linfocitariaha mostrato una drastica riduzio-ne da 59.000 a 2.260/mm3 con una

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA: TERAPIA DI PRIMA LINEA NELL’ANZIANO

6

normalizzazione della formulaleucocitaria. La rivalutazione dopoi primi 4 cicli ha dimostrato unanegatività della PET/TAC permalattia. La paziente ha rifiutato dieseguire ulteriori accertamenti susangue periferico e su biopsiaosteo-midollare e, in considerazio-ne della buona risposta ottenuta,ha deciso di non eseguire gli altridue cicli di terapia previsti.

Discussione del caso erazionale delle scelteterapeutiche

All’epoca della diagnosi la pazien-te presentava uno stadio iniziale dimalattia in assenza di sintomi esegni di attività; pertanto l’osser-vazione clinica rappresentava lamigliore opzione. A due anni dalladiagnosi la malattia ha presentato

una rapida progressione, caratte-rizzata da aumento della contalinfocitaria, comparsa di adenopa-tie diffuse e sintomi B sistemici,con incremento dell’LDH.La biopsia linfonodale ha esclusouna trasformazione in linfoma agrandi cellule (sindrome diRichter). Nella scelta del tratta-mento abbiamo considerato lecaratteristiche della paziente(anziana FIT ma con scarsa com-pliance ai controlli clinici, per cuinon candidata a una terapia alta-mente immunosoppressiva) e del-la malattia (assenza di fattori pro-gnostici sfavorevoli). Nel 2010 l’EMA ha approvato l’im-piego di bendamustina per la tera-pia di prima linea di pazienti anzia-ni con LLC non trattabili con fluda-rabina. In uno studio randomizza-to di fase III bendamustina è risul-tata superiore a clorambucile in

tutti gli endpoint valutati: la rispo-sta globale è risultata superiore(68% vs 31%) con percentuali diremissione completa del 31% vs2% e una sopravvivenza medianalibera da progressione di 21,2mesi vs 8,8 mesi. Il conseguimento di risposte quali-tativamente migliori si è tradotto inun miglioramento della sopravvi-venza globale, in assenza di unimpatto negativo sulla qualità divita. La tossicità riportata è statamodesta: neutropenia severa parial 23% con bendamustina vs 11% einfezioni maggiori nell’8% vs 3%.Inoltre in uno studio prospettico difase II l’associazione di bendamu-stina con rituximab in prima linea siè dimostrata efficace e sicura esono attualmente in corso studirandomizzati di confronto con lachemioimmunoterapia standardnel paziente anziano FIT (R-FC).

Bibliografia• Balducci L, Beghe C. The application ofthe principles of geriatrics to the manage-ment of the older person with cancer. CritRev Oncol Hematol 2000;35(3):147-154.• Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S et al.German CLL Study Group (GCLLSG). First-line therapy with fludarabine comparedwith chlorambucil does not result in amajor benefit for elderly patients withadvanced chronic lymphocytic leukemia.

Blood 2009; 114(16):3382-3391.• Eichhorst B, Hallek M & Dreyling M.Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO cli-nical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol2010;21(Suppl. 5):v162-v164.• Fischer K, Cramer P, Busch R et al.Bendamustine in combination with rituxi-mab for previously untreated patientswith chronic lymphocytic leukemia: a

multicenter phase II trial of the GermanChronic Lymphocytic Leukemia StudyGroup. J Clin Oncol 2012;30(26):3209-3216.• Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al.Phase III randomized study of bendamu-stine compared with chlorambucil in pre-viously untreated patients with chroniclymphocytic leukemia. J Clin Onco l2009;27(26):4378-4384.


Paziente e anamnesiLa nostra paziente, le cui iniziali sonoC.G., è una pensionata di 70 anni, inbuone condizioni generali. In ana-mnesi c’è solo da riferire una sindro-me metabolica con ipertensionearteriosa in trattamento da circa 10anni e una pregressa epatite B. Giungeva alla nostra attenzioneper la prima volta nel 2008 a segui-to di un riscontro all’esame emo-cromocitometrico di leucocitosicon linfocitosi. La paziente però siè sempre rifiutata di sottoporsi adaccertamenti midollari fino al2012, quando abbiamo posto dia-gnosi di leucemia linfatica cronica,stadio 0, con VDJ riarrangiato e tri-somia del cromosoma 12. Vista lamalattia limitata, peraltro con fat-tori prognostici favorevoli, si deci-deva di avviare la paziente al solofollow-up.

Esame obiettivo e indaginidiagnostiche A gennaio 2013 assistiamo a un’e-voluzione clinica a uno stadio IIsecondo RAI, con aumento dellalinfocitosi (64.000/mm3) e aumen-to delle linfoadenomegalie rileva-te all’ecografia: linfonodi cervicalidi diametro massimo di 3,8 cm,

ascellari bilaterali di 5 cm, retrope-ritoneali di 5 cm, epatomegalia esplenomegalia di 16,5 cm.Bisognava pertanto pensare aduna strategia terapeutica efficace.


La paziente veniva avviata a unprogramma terapeutico che preve-deva 6 cicli di bendamustina-rituxi-mab (RB) ogni 28 giorni (bendamu-stina 90 mg/m2 nei g.1-2, RB 375mg/m2 al primo ciclo e 500 mg/m2

dal secondo ciclo), associati a profi-lassi con cotrimossazolo (sospesoprecocemente per intolleranza del-la paziente e sostituito con penta-midina aerosol ogni 21 giorni) echinolonico dal giorno +5, antivira-le con valaciclovir e fattore di cre-scita granulocitario in profilassisecondaria. La paziente ha iniziatola terapia il 25 Febbraio 2013.

Valutazione a distanza eaggiustamentiterapeutici

È stata eseguita l’infusione dei primi3 cicli senza alcun problema. Dopoil IV ciclo la paziente ha avuto un’im-portante sindrome influenzale con

tosse produttiva, regredita doposomministrazione di terapia anti-biotica intramuscolo per una setti-mana. Il giorno in cui avrebbe dovu-to subire l’infusione del V ciclo, si èpresentata presso il nostro DayHospital con un’importante neutro-penia (180/mm3), che ci ha costrettia rinviare la terapia e a somministra-re per 7 giorni il fattore di crescitagranulocitario. La settimana suc-cessiva i neutrofili erano risaliti a1.700/mm3 ma il problema eradiventato il conteggio piastrinico(<2.0000/mm3), per cui la terapia èstata dilazionata di un’altra setti-mana. Eravamo ormai arrivati a iniziLuglio e la paziente si presentava alnostro DH di nuovo con un’impor-tante neutropenia (400/mm3). A quel punto abbiamo deciso disospendere il programma terapeu-tico e, visto che i valori dei neutrofilinon risalivano nonostante G-CSF, disottoporre la paziente a una rivalu-tazione midollare che ha mostratouna buonissima risposta alla terapiae ha escluso la presenza di aplasiamidollare chemioindotta. Anche l’ecografia ha mostrato la significati-va riduzione di tutte le linfoadeno-megalie precedentemente segnala-te. Attualmente la paziente, a 6 mesidal termine della terapia, risultaessere in remissione completa.

7

L’efficacia della bendamustina nella leucemia linfaticacronica in prima linea

S. Trappolini, C. Bocci, G. Gini, M. Sampaolo, P. LeoniClinica di Ematologia – Ospedali Riuniti – Ancona

Bibliografia1. Fischer K, Cramer P, Busch R. et al.Bendamustine in combination with rituxi-mab for previously untreated patientswith chronic lymphocytic leukemia: amulticenter phase II trial of the GermanChronic Lymphocytic Leukemia StudyGroup. JCO 2012;30(26):3209-3216.2.Elefante A, Czuczman MS. Bendamustine

for the treatment of indolent nonHodgkin’s lymphoma and chroniclymphocytic leukemia. Am J Helath SystPharm 2010; 67(9):713-723.3. Eichhorst B, Fink A, Busch R et al.Chemoimmunotherapy with fludarabi-ne (F), cyclophosphamide (C), and rituxi-mab (R) (FCR) versus bendamustine and

rituximab (BR) in previously untreatedand physically fit patients (pts) withadvanced chronic lymphocytic leukemia(CLL): results of a planned interim analy-sis of the CLL10 trial, an international,randomized study of the German CLLStudy Group (GCLLSG). Abstract 526,ASH 2013.


La nostra decisione sul fatto di uti-lizzare bendamustina può esserediscutibile. Non abbiamo voluto farsottoporre la paziente ai soli cicli dichlorabucil–RB, data l’importanteconsistenza di malattia, e non ci sia-mo affidati al classico FCR(Ciclofosfamide, bendamustina erituximab) per via delle preoccupa-zioni che avevamo riguardo alla suatossicità. Ci siamo pertanto basatisu uno studio, eseguito dal GruppoCooperativo tedesco (GCLLSG), cheha sottoposto 117 pazienti affettida LLC al ciclo RB già dalla I linea. I risultati di questo studio si sono

rilevati piuttosto significativi, conun tasso di risposta globale pariall’88% e una mediana di soprav-vivenza libera di eventi di 33,9mesi. I pazienti con trisomia del12, proprio come la nostrapaziente, mostravano un ORRpari al 94,7% (di cui in RC 21%).Inoltre il tasso di incidenza diinfezioni severe si è rilevato esse-re molto basso (7,7%) rispetto altradizionale ciclo FCR, mentreper quanto concerne la tossicitàematologica severa l’incidenza dineutropenia, trombocitopenia eanemia è stata documentata nel19,7, 22,2 e 19,7% dei pazienti,rispettivamente (1,2).Ad avvalorare questa ipotesi vi èun abstract dell’ASH 2013, dove

si paragona lo standard FCR conRB (studio CLL10, randomizzato):i risultati dell’interim analisi han-no mostrato una maggiore effi-cacia dell’FCR in prima linea perle LLC, sia per l’ORR, che per PFS eEFS; benché vi sia uno sbilancia-mentonella distribuzione dei fattori dirischio a favore del gruppo FCR e ilvantaggio sia bilanciato, invece,dall’alto tasso di eventi avversi chesi verificano con l’FCR, in particola-re neutropenia e infezioni (3). A dimostrazione dell’efficaciadell’RB è stato anche il fatto che lapaziente ha ottenuto una rispostaottimale alla terapia nonostanteabbia fatto 4 cicli invece dei pre-ventivati 6.

8

L’EFFICACIA DELLA BENDAMUSTINA NELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA IN PRIMA LINEA

Bendamustina in associazione a rituximab nel trattamentodi prima linea della leucemia linfatica cronicaE. Morelli, M. ArcamoneS.C. di Ematologia Oncologica e Trapianto di Cellule Staminali, Dipartimento di Ematologia, Istituto NazionaleTumori, Fondazione ‘G. Pascale’, IRCCS, Napoli

9


Paziente e anamnesiPaziente di 57 anni , donna.Nell’Aprile 2012 riceveva diagno-si di leucemia linfatica cronica(LLC) (RAI II/Binet B) con presen-za dello stato mutato della regio-ne variabile delle Ig, di delezioneisolata della regione 13 (q14 q22)alla citogenetica tradizionale e inFISH e con un profilo immunoi-stochimico classico all’esamecitofluorimetrico eseguito sia susangue venoso periferico che suaspirato midollare.L’anamnesi era positiva per diabe-te mellito non insulino-dipenden-te in trattamento con ipoglicemiz-zanti orali. In assenza di sintomi edei criteri di trattamento, lapaziente veniva avviata a follow-up periodico.Nel Marzo 2013 si assisteva a unaprogressione di malattia con ele-vata linfocitosi (35,6x103/mcl) svi-luppatasi in un periodo inferiore aisei mesi di follow-up, in assenza dipiastrinopenia e anemia ma conTest di Coombs diretto positivo (i valori di LDH, bilirubina totalediretta e indiretta e aptoglobinaerano tutti nella norma). Alla TCtotal body si evidenziavano multi-ple linfoadenomegalie (di diame-

tro massimo fino a 4 cm), senzasegni di epatosplenomegalia.Ripetuti gli esami di citogenetica ecitofluorimetria, non si evidenzia-vano variazioni del quadro iniziale,né erano presenti segni clinico-laboratoristici sospetti per unaevoluzione in sindrome di Richter.


Alla luce dell’incremento dellalinfocitosi, delle linfoadenomegaliee della positività del test di Coombsdiretto in assenza, comunque, dianemia emolitica autoimmune(AEA), si è deciso di avviare lapaziente a trattamento immuno-chemioterapico optando per l’associazione bendamustina (90mg/m2 g 1,2) più rituximab (375mg/m2 g 1), per un totale di 6 ciclicon riciclo a 28 giorni, terminati adAgosto 2013. In considerazione delrischio di sindrome da lisi tumorale,il rituximab è stato somministrato apartire dal secondo ciclo e recupe-rato 28 giorni dopo l’ultimo.La terapia prevedeva profilassiantinfettiva con trimetropim/sulfa-metossazolo, aciclovir e fluconazo-lo; lenograstim dal giorno +7 per 4giorni; allopurinolo con sommini-strazione bisettimanale per os

come ipouricemizzante. La sommi-nistrazione di rituximab era prece-duta da premedicazione con idro-cortisone e clorfenamina maleato.

Follow-up

La terapia è stata molto ben tollera-ta, con ottima clearance della linfo-citosi già dopo il primo ciclo (linfo-citi 1,1/x103/mcl). L’assenza di com-plicanze, prevalentemente, tossi-cità d’organo e neutropenie severe,ha permesso di mantenere, per tut-to il trattamento, il timing previstodi 28 giorni. La TC total body diristadiazione finale ha documenta-to una riduzione >50% delle linfoa-denopatie, diminuzione peraltrogià rilevata a un’ecografia addome,pelvi e stazioni linfonodali superfi-ciali eseguita dopo il 4° ciclo.L’esame citofluorimetrico, eseguitosu sangue venoso periferico e suaspirato midollare, ha evidenziatoun immunofenotipo normale sen-za restrizione per catene leggere ela ricerca della clonalità della cate-na pesante delle Ig ha dato esito dipoliclonalità. L’assenza di alopeciaiatrogena ha poi influito, in mododecisamente positivo, sul profilopsicologico e sulla compliancedella paziente.


La LLC è la più comune leucemialinfoide dell’adulto; è caratterizza-ta dalla presenza di cellule B clo-nali nel sangue, midollo osseo etessuto linfonodale. Nonostanteabbia prevalentemente un decor-so indolente, la maggior parte deipazienti richiede un interventochemioterapico per trattare lapatologia o le sue complicanze dinatura prevalentemente autoim-munitaria, la più frequente dellequali è l’AEA.Tra le varianti farmaco-indotte,quelle riportate più di frequentesono correlate prevalentementeall’uso di fludarabina. La presenza,quindi, di un Test di Coombs diret-to positivo, in assenza, comunque,di una conclamata AEA, ha indiriz-zato la nostra scelta verso unoschema terapeutico con benda-mustina in associazione a rituxi-mab, per quanto, sebbene piùraramente, siano stati riportatianche casi di AEA bendamustina-relate (1).Gli agenti alchilanti, come il chlo-rambucil e la ciclofosfamide, sonostati il principale trattamento finoall’introduzione della fludarabina,

che ha significativamente miglio-rato il grado di risposta nei pazien-ti pre-trattati. In particolar modo ilregime di polichemioterapia confludarabina, in associazione aciclofosfamide e rituximab (RFC), èattualmente il gold standard.Sebbene infatti l’anticorpo mono-cloanale anti-CD20 (rituximab) dasolo abbia un’attività limitata nellaLLC, il GCLLSG (German CLL StudyGroup) ha confermato nel trialCCL8 (FC vs RFC) che l’aggiuntadel rituximab alla chemioterapiamigliora significativamente la PFSe la OS (2).Sulla base di questi dati e su quellidel REACH Trial, il rituximab è statoapprovato dalla FDA in associazio-ne alla fludarabina e alla ciclofo-sfamide, per la terapia di I linea e inpazienti precedentemente trattatiaffetti da LLC. L’RFC è superiore siaalla sola fludarabina che all’asso-ciazione fludarabina più ciclofo-sfamide; è in ogni modo associatoa un’alta incidenza di infezioniopportunistiche, mielosoppres-sione e possibile incremento nel-l’insorgenza di neoplasie seconda-rie. In realtà la frequenza di citope-nia prolungata non appare esseresignificativamente differente tra ipazienti trattati con RFC e quellitrattati con FC. In entrambi i casi

una prolungata citopenia sembraessere correlata a un più altorischio di sviluppare SMD/LMA(sindromi mielodisplastiche/leu-cemia mieloide acuta) e a una pro-gnosi peggiore (3).Alla base di questi dati c’è il razio-nale di trial clinici volti a testarel’efficacia di altri farmaci cheabbiano, però, un profilo di tossi-cità migliore.La bendamustina è un antineopla-stico che associa, nella sua struttu-ra chimica, un agente alchilante(mostarda azotata) e un antimeta-bolita analogo delle purine.Questo farmaco, in monoterapia oin associazione con altri agenti, hadimostrato un’efficacia clinica neilinfomi non Hodgkin a basso gra-do, compresa la LLC (4).I risultati di uno studio clinico difase III, condotto su 301 pazientinaïve affetti da LLC, ha dimostratouna overal response rate (ORR)significativamente maggiore neipazienti trattati con bendamusti-na rispetto a quelli trattati conchlorambucil (59% vs 26%P<0,0001). Anche la progressionfree survival (PFS) è risultata esse-re più lunga nel braccio bendamu-stina (17,6 mesi vs 5,7 mesip<0,0001) (5).Inoltre studi retrospettivi hanno

10

E. MORELLI, M. ARCAMONE

Bibliografia1. Goldschmidt N, Gural A, Ben-Yehuda D,Gatt ME. Short communication: bendamu-stinerelated hemolitic anemia in chroniclymphocytic leukemia. Cancer ChemotherPharmacol 2013;72(3):709-713.2. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson Get al. International Group of Investigators;German Chronic Lymphocytic LeukaemiaStudy Group. Addition of rituximab to flu-darabine and ciclofosfamide in patientswith chronic lymphocytic leukemia: a ran-domized, open-label, phase III Trial. Lancet2010;376(9747):1164-1174.3. Petra Obrtlikova AJ, Siskova M, Cmunt E,Berkova A. Fludarabine, ciclofosfamide

and rituximab (FCR) related prolongedcytopenia is frequent and adverse factoraffecting survival of patients with chroniclymphocitic leukemia (CLL). Blood2012;120 Abstract: n° 1790.4. Wu M, Akinleye A, Zhu X. Novel agentsfor chronic lymphocytic leukemia. Journalof Hematology & Oncology 2013;6:36.5. Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A et al.Bendamustine compared with chloram-bucil in previously untreated patientswith chronic lymphocytic leukemia: upda-ted results of a randomized phase III trial;BJH 2012;159(1):67-77.6. Gunther SB G. Real world efficacy and

safety of bendamustine with or withoutrituximab in treatment-naive patientswith chronic lymphocytic leukemia. Blood2012;120. Abstract n° 2905.7. Fischer K, Cramer P, Busch R et al.Bendamustine in combination with rituxi-mab for previously untreated patientswith chronic lymphocytic leukemia: amulticenter phase II trial of the GermanChronic Lymphocytic Leukemia StudyGroup. JCO 2012;30(26):3209-3216.8. Wierda WG. Making advances in first-line chronic lymphocytic leukemia treat-ment. JCO 2012;30(26):3162-3163.

anche dimostrato che la terapia diI linea con bendamustina e rituxi-mab è molto efficace e ben tollera-ta sia nei pazienti pre-trattati chein quelli naïve (6). La difficoltà dicomparare i risultati di questo stu-dio di fase III, che prevede l’asso-ciazione bendamustina più rituxi-mab verso altri regimi di poliche-mioterapia, come RFC o pentosta-tina, ciclofosmamide e rituximab,sta nella diversità dei fattori presiin considerazione nei vari trial.

I pazienti arruolati nello studio BRnon erano, ad esempio, ristretti peretà, funzione renale o comorbi-dità, a differenza dei pazientiarruolati nello studio CLL8 (7); èquindi difficile concludere che l’ef-ficacia dell’associazione BR siaalmeno sovrapponibile a quelladel RFC. A questo proposito èattualmente in corso uno studiodi fase III del German CLL StudyGroup (GCLLSG), che mette a con-fronto la bendamustina in asso-

ciazione a rituximab verso loschema RFC nei pazienti affetti daLLC in I linea (8): “CLL10: Phase IIITrial of combined immunoche-motherapy with Fludarabine,Cyclofosphamide and Rituximab(FCR) versus Bendamustine andRituximab (BR) in patients withPreviously untreated ChronicLymphocytic Leukemia” volto avalutare se la terapia con benda-mustina più rituximab non siainferiore a quella con RFC.

11

BENDAMUSTINA IN ASSOCIAZIONE A RITUXIMAB NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEADELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Efficacia e sicurezza della combinazione di bendamustina erituximab come trattamento di prima linea in un pazienteanziano affetto da leucemia linfatica cronica complicata daanemia emolitica autoimmuneM. Gentile, F. MorabitoU.O.C. di Ematologia Azienda Ospedaliera di Cosenza

12


Paziente e anamnesiIl paziente A.S., maschio di 74anni, giungeva alla nostra osser-vazione nel Marzo 2009 per ilriscontro occasionale di linfocito-si assoluta.All’anamnesi patologica remotasegnalava:• appendicectomia eseguita nel1950;

• diabete mellito tipo II in tratta-mento con antidiabetici oralidal 2000;

• ipertensione arteriosa in tera-pia con sartani dal 2002.

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheIl paziente si presentava in buo-ne condizioni generali e nonriferiva la presenza di sintomisistemici.All’esame obiettivo non mostravaalcuna adeno- e organomegalia.Gli esami ematochimici mostra-vano: leucociti 20.000/mm3 conlinfociti 74%, emoglobina 14,1g/dL, piastrine 205.000/mm3,LDH 360 UI/L (v.n. <500 UI/L)beta-2 microglobulina 0,1 mg/dL(v.n. <0,2 mg/dL). La valutazionecitofluorimetrica dei l infociti

periferici mostrava un fenotipoCD5+/CD19+/ CD23+/kdim,compatibile con la diagnosi dileucemia linfatica cronica (LLC). Il paziente veniva quindi sotto-posto a indagini di imaging,quali la radiografia del torace,l’ecografia dell’addome e deilinfonodi superficiali. Tali inda-gini non mostravano la presen-za di adenopatie, la milza e ilfegato risultavano di normalidimensioni.Lo studio dei fattori prognosticimostrava la negatività dell’e-spress ione del CD38 e del loZAP-70, lo stato non mutato deigeni IgVH e la presenza delladelezione 13q14 all’esame FISH.Veniva quindi posta diagnosi diLLC in stadio A/0 secondo Binete Rai e il paziente iniziava unregolare follow-up semestrale.

Follow-upNel Gennaio 2013 il paziente pre-sentava una progressione dimalattia caratterizzata da unincremento del la l infocitosi(162.540/mm3) con tempo di rad-doppiamento linfocitario inferio-re ai 6 mesi, associato ad anemia(emoglobina 8,8 g/dL) e piastri-nopenia (85.000/mm3), linfoade-

nomegalie laterocervicali, ascella-ri, retroperitoneali e inguinali condiametro massimo di 3 cm e sple-nomegalia con diametro longitu-dinale pari a 19 cm riscontrate allaTC total body. Poiché gli esamiematochimici mostravano un’alte-razione dei test di emolisi (bilirubi-na indiretta 3,8 mg/dL, LDH 750UI/L, aptoglobina 5 mg/dL e reti-colociti 5%), il paziente eseguiva iltest di Coomb’s. Il test diretto risul-tava positivo di tipo IgG, pertantoveniva posta diagnosi di anemiaemolitica autoimmune (AEA) incorso di LLC in progressione (sta-dio IV/C).

Approccio terapeutico,aggiustamentiterapeutici e valutazionea distanza

Veniva somministrata, inizial-mente, una terapia con predni-sone 1 mg/kg e successivamen-te, per la persistenza dell’ane-mia, immunoglobuline 1 g/kggiorni 1-2. Dato il persistere dell’emolisi ilpaziente nel Febbraio 2013, ini-ziava un trattamento chemiote-rapico con l’associazione rituxi-

mab 375 mg/m2 giorno 8 del Iciclo e 500 mg/m2 giorno 1 deiI I-VI cicl i e bendamustina 70mg/m2 giorni 1-2 ogni 28 giorni.La terapia prevedeva, inoltre,una profilassi antimicrobica contrimetoprim/sulfametossazoloe aciclovir e G-CSF in caso dineutropenia. Durante i 6 cicli di trattamentoprevisti il paziente presentava2 episodi di neutropenia di gra-do IV (a l c ic lo V e V I ) r i so l t ientrambi con la somministra-zione di G-CSF e senza compli-canze infett ive, mentre nonmostrava tossicità non emato-logica. Gli episodi di neutrope-n ia non dete rminavano unritardo nella somministrazionedella chemioterapia. Dopo il II ciclo il paziente pre-sentava una normalizzazionedei livelli di emoglobina e deisegni di emolisi e dopo il IV cicloanche la negatività del test diCoomb’s. La rivalutazione di malattia, ese-guita dopo il VI ciclo (Settembre2013), mostrava un quadro diremissione completa con risolu-zione dell ’AEA. Pertanto daOttobre 2013 il paziente riprende-va il suo follow-up.


L’AEA è una complicanza fre-quente nella LLC e la sua inciden-za aumenta nei pazienti con sta-dio di malattia avanzato (4% neipazienti di stadio A e 10% inquelli di stadio B e C) (1).Uno studio che ha valutato l’in-sorgenza di tale complicanza,durante il corso di chemiotera-pia , ha dimostrato come ipazienti sottoposti a terapia conclorambucile (12%) o fludarabi-na (11%) mostrano una maggio-re incidenza di AEA rispetto aipazienti che vengono sottopostia terapia con f ludarabina eciclofosfamide in combinazione(5%) (2). Ciò è verosimilmentedovuto all’effetto immunosop-pressivo della ciclofosfamide.Inoltre l’utilizzo di questo schema,in combinazione con l’anticorpomonoclonale anti-CD20 rituxi-mab, sembra ridurre ulteriormen-te l’incidenza di tale complicanza(<1%) (3). Pertanto i l t imoredell’AEA, provocata dalla terapiacon fludarabina nei pazienti conLLC, non è più giustificata nell’eradella chemio-immunoterapia.

Per il nostro paziente, unfit perl ’età avanzata (77 anni) a lmomento della progressione dimalattia, non è stata presa inconsiderazione la possibilità dieseguire lo schema di combina-zione fludarabina, ciclofosfami-de e r ituximab, ad oggi goldstandard per i pazienti giovanifit, ma gravato da elevata tossi-cità per i pazienti con età supe-riore ai 70 anni. La scelta terapeutica è ricaduta,quindi, sull’associazione rituxi-mab e bendamustina. Tale com-binazione difatti si è dimostrataefficace e ben tollerata nel trat-tamento di una coorte di pazien-ti affetti da LLC non precedente-mente trattati, dei quali circa il25% presentava un’età superioreai 70 anni (4). Inoltre tale studioha dimostrato come l’associazio-ne rituximab e bendamustinapermettesse di risolvere l’emolisiin 2 pazienti che all’inizio dellaterapia presentavano AEA (4). Lanostra esper ienza dimostra ,quindi, che l’utilizzo di un regimecontenente rituximab e benda-mustina sia una strategia inte-ressante per i pazienti anzianiaffett i da LLC anche quandocomplicata da AEA.

13

M. GENTILE, F. MORABITO

Bibliografia

1. Hodgson K , Fer rer G , Pere i ra A ,

Moreno C, Montserrat E. Autoimmune

cytopenia in chronic lymphocyt ic

leukaemia: diagnosis and treatment. Br

J Haematol 2011;154(1):14-22.

2. Dearden C, Wade R, Else M et al; UK

National Cancer Research Institute

(NCRI ) ; Haematologica l Oncology

Cl in ica l Studies Group; NCRI CLL

Working Group. The prognostic signifi-

cance of a positive direct antiglobulin

test in chronic lymphocytic leukemia: a

beneficial effect of the combination of

fludarabine and cyclophosphamide on

the incidence of hemolytic anemia.

Blood 2008;111(4):1820-6.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson

G et a l . Internat ional Group of

Invest igators ; German Chronic

Lymphocytic Leukaemia Study Group.

Addition of rituximab to fludarabine

and cyclophosphamide in patients

with chronic lymphocytic leukaemia: a

randomised, open-label, phase 3 trial.

Lancet 2010;376(9747):1164-1174.

4. Fischer K, Cramer P, Busch R et al.

Bendamustine in combination with

rituximab for previously untreated

patients with chronic lymphocytic

leukemia: a multicenter phase II trial of

the German Chronic Lymphocyt ic

Leukemia Study Group. J Clin Oncol

2012;30(26):3209-3216.

14

EFFICACIA E SICUREZZA DELLA COMBINAZIONE DI BENDAMUSTINA E RITUXIMAB COME TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA INUN PAZIENTE ANZIANO AFFETTO DA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA COMPLICATA DA ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE

Bendamustina come terapia di seconda linea in unapaziente con linfoma follicolare dei tessuti molliL. GandolfiIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “L&A. Seràgnoli”, Azienda Ospedaliera-Universitaria Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi di Bologna

15


Paziente e anamnesiUna paziente di 65 anni è giuntaalla nostra attenzione con una dia-gnosi di linfoma non Hodgkin folli-colare all'esordio. In anamnesipatologica remota veniva segnala-ta la presenza di un diabete di tipoII, un'ipertensione arteriosa e unatiroidectomia totale per un carci-noma papillifero. La paziente riferi-va la comparsa, da alcune settima-ne, di una tumefazione sottocuta-nea, non dolente, progressivamen-te in aumento, a livello dell'artosuperiore sinistro. Le condizioni cli-niche erano buone e non venivanoriferiti sintomi B linfoma-relati.

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheAll'esame obiettivo si apprezzavauna formazione di circa 13x10 cm,a livello della faccia volare delbraccio sinistro. Non si apprezza-vano adenopatie superficiali oorganomegalia palpabile. L'esameistologico della neoformazione haposto diagnosi di linfoma nonHodgkin follicolare di grado II. Gliesami di stadiazione hanno unica-mente segnalato la nota lesionesottocutanea (SUVmax 8,5 in PET) ela presenza di piccole adenopatie

iperfissanti (circa 2 cm in TAC conSUVmax 5,4) a livello ascellareomolaterale. La biopsia osteomi-dollare è risultata negativa e all'a-nalisi genentico-molecolare non siè evidenziata la presenza del tra-scritto BCL2/IGH.


La paziente è stata inizialmenteavviata a terapia di prima lineasecondo lo schema R-FN (rituxi-mab 375 mg/m2, fludarabina 25mg/m2 e novantrone 10 mg/m2); ilciclo veniva ripetuto ogni 28 gior-ni, per un totale di sei cicli.Una valutazione cardiologica pre-chemioterapia ha descritto la pre-senza di una stenosi valvolare aor-tica di grado moderato, in presen-za di una buona funzione contrat-tile del ventricolo sinistro (FE65%). Sulla base di tale riscontro, èstato ridotto il dosaggio delnovantrone del 50% ed è statoprogrammato un monitoraggioperiodico del quadro. I sei cicli ditrattamento sono stati discreta-mente tollerati (riferiti solo episodidi lieve nausea e neutropenia digrado III). È stata eseguita una pri-ma valutazione della rispostapost-III ciclo, mediante un'indagi-

ne PET che ha descritto una buonariduzione delle captazioni prece-dentemente segnalate.La rivalutazione post-VI e ultimociclo ha evidenziato tuttavia unaprogressione di malattia: in PETveniva infatti mostrato un incre-mento della captazione sia a livel-lo della formazione del braccioche a livello delle adenopatieascellari. La TAC con mdc mostravala persistenza di una massa sotto-cutanea di 8x5 cm associata a pic-cole linfoadenomegalie di 2 cm.Non venivano segnalate ulteriorilocalizzazioni. La paziente è stata quindi avviataa terapia con rituximab (375mg/m2) e bendamustina (90mg/m2), di cui ha eseguito sei cicli.La tolleranza ematologica edextra-ematologica è stata buona.Una PET intermedia, eseguitapost-III ciclo di terapia, ha mostra-to la completa negativizzazionedelle ipercaptazioni precedente-mente segnalate.La rivalutazione al termine dei seicicli di trattamento ha confermatol'assenza di reperti patologici inPET mentre in TAC veniva unica-mente segnalato un residuo dellaprecedente massa sottocutanea,di dimensioni pari a 3x3 cm, com-patibile con esito.

Bibliografia1. Lanham GR, WeissEW, Enzinger FM.Malignant lymphoma: a study of 75 casespresenting in soft tissue. Am J Surg Pathol1989;13:1-10.2. Derenzini E, Casadei B, Pellegrini C,Argnani L, Pileri S, Zinzani PL. Non-Hodgkin Lymphomas presenting as softtissue masses: a single centre experienceand meta-analysisi of the publishedseries. Clin Lymphoma Myeloma Leuk2013;13(3):258-265.3. Zinzani PL, Pellegrini C, Broccoli A, CasadeiB, Argnani L, Pileri S. Fludarabine-mitoxan-trone-rituximab regimen in untreated inter-

mediate/highrisk follicular non-Hodgkin'sLymphoma: experience on 142 patients. AmJ Hematol 2013;88(11):273-276.4. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M etal. Frontline therapy with rituximab addedto the combination of cyclophospamide,doxorubicin, vincristine and prednisone(CHOP) significantly improves tho out-come for patients with advaced-stage fol-licular lympoma compared with therapywith CHOP alone: results of a prospectiverandomized study of German Low-GradeLymphoma Study Group. Blood2005;106(12):3725-3732.

5. Cheson BD, Friedberg JW, Kahl BS, Vander Jagt RH, Tremmel L. Bendamustineproduces durable responses with anacceptable safety profile in patients withRituximab-refractory indolent non-Hodgkin Lymphoma. Clin LymphomaMyeloma Leuk 2010;10(6):452-457.6. Rigacci L, Puccini B, Cortelazzo S et al.Bendamustine with or without Rituximabfor the treatment of heavily pretreatednon-Hodgkin's lymphoma patients: a mul-ticentric retrospective study on behalf ofItalian Lymphoma Foundation (FIL). AnnHematol 2012;91(7):1013-1022.

Attualmente, a circa otto mesi dal-la fine della terapia, la pazientemantiene la remissione completaed è seguita in follow-up.


Il caso clinico descrive un insolitoquadro d’esordio di linfoma folli-colare, caratterizzato prevalente-mente dall’interessamento deitessuti molli dell’arto superiore.Tale presentazione, più comunenei linfomi diffusi a grandi cellule,è particolarmente raro nelle for-me indolenti (1) e la casisitica pre-sente in letteratura, relativa a pro-gnosi e trattamento, risulta molto

limitata (2). La terapia di primalinea del linfoma follicolare si basasu schemi di trattamento con antra-cicline (CHOP o CHOP-like) o suregimi contenenti fludarabina (3). In entrambi i casi l’introduzionedell ’anticorpo monoclonalerituximab ha migliorato l’outco-me del paziente sia in termini ditasso di risposta, sia nella duratadi tale remissione (4). La nostrapaziente, refrattaria alla primalinea, per età e per comorbiditàcardiologica non è risultata candi-dabile a un programma di tra-pianto autologo, ed è stata avvia-ta a una seconda linea con rituxi-mab e bendamustina. La sceltaterapeutica si è basata sui datiriportati in letteratura, che confer-mano l'efficacia e la safety di tale

trattamento in pazienti con linfo-ma foll icolare a basso grado,refrattari a rituximab (5). Sia il tas-so di risposte che la progressionfree survival risultano, infatti, par-ticolarmente elevati per questapopolazione di pazienti, spessopretrattati e con un elevatorischio di ricaduta nel tempo.La tossicità correlata a tale mole-cola è contenuta sia dal punto divista ematologico che extraema-tologico, rendendo la terapiacomplessivamente ben tolleratanella maggior parte dei casi (6). Il buon profilo di efficacia e disafety rende pertanto la combi-nazione di rituximab-bendamu-stina una valida alternativa tera-peutica anche per pazienti anzia-ni o che presentano comorbidità.

16

BENDAMUSTINA COME TERAPIA DI SECONDA LINEA IN UNA PAZIENTE CON LINFOMA FOLLICOLARE DEI TESSUTI MOLLI

La bendamustina nel linfoma mantellareF. Castagna, S. Impera, U. ConsoliARNAS Garibaldi Catania, P.O. Nesima, U.O.C. di Ematologia, Catania, Italia

17


Paziente e anamnesiUomo di anni 72 ex-fumatore,iperteso, dislipidemico, affetto dainsufficienza renale cronica (IRC).Nel 2001 gli viene effettuata unadiagnosi di carcinoma della pro-stata, asportata mediante inter-vento chirurgico (prostatecto-mia) e nel maggio del 2011 ilpaziente viene colto da IMA(infarto miocardico acuto) a sedeinferiore, a cui segue un ricoveropresso struttura per gli esami delcaso.

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheDurante il ricovero, in seguitoalla presenza di astenia profon-da non giustificata dal pregres-so IMA, effettua un esame TC, incui vengono evidenziate adeno-megalie diffuse in sede ascella-re, latero-cervicale, sovraclavea-re, mediastinica e addominale,con sp lenomegal ia . Per i lsospetto di malattia linfoproli-ferativa il paziente è stato sotto-posto a esame bioptico di linfo-nodo inguinale destro, su cui èstata posta diagnosi di linfomanon Hodgkin mantellare (MCL),stadio IV B/alto r ischio MIPI ,

secondo i criteri WHO (luglio2011) . A completamento delquadro diagnostico viene sotto-posto a biopsia osteomidollare,il cui esito ha evidenziato positi-vità per localizzazione di pro-cesso linfomatoso. Durante ladegenza, all’esame neurologico,si verifica il riscontro di sindro-me piramido-extrapiramidalenon locale e versamento pleuri-co destro, a cui è seguito esamecitologico negativo per la pre-senza di cellule tumorali mali-gne. Al momento della diagnosiil paziente si presenta in condi-zioni fisiche scadenti (ECOG 3-4) e dimagrimento di circa 5 kgnell’ultimo mese.


Nell’agosto 2011 il paziente vie-ne considerato non candidabilea trattamento di prima linea conschema R-CHOP e quindi avvia-to a terapia secondo lo schemaR-bendamustina (rituximab 375mg/m2 giorno 1 e bendamusti-na 90 mg/m2 giorni 1 e giorno 2)ogni 28 giorni, per un totale di 6cicli, con somministrazione dirituximab al giorno +8 per il pri-mo ciclo. Dopo il primo ciclo il

paziente è andato incontro a unepisodio di neutropenia (grado4), durante il quale ha sviluppa-to una polmonite; a causa del-l’insorgenza della complicanzainfettiva ha posticipato il secon-do ciclo di terapia e ha prose-gui to i success iv i c ic l i conaggiunta di fattori di crescitamieloidi. Dopo il terzo ciclo diterapia (novembre 2011) lamen-ta dolori addominali e per que-sto viene sottoposto a ecografiaaddominale, durante la qualeviene evidenziata una colecistinormodistesa, settata, a paretiispessite. A questo r iscontrosegue una terapia antibiotica ela temporanea sospensione deltrattamento con R-bendamusti-na sino a risoluzione della sinto-matologia addominale. Il qua-dro ecografico e l’esame obiet-tivo, dopo il terzo ciclo di tratta-mento con R-bendamustina,mostravano comunque unarisposta parziale della malattiaal trattamento, con riduzionedelle linfoadenomegalie e sple-nomegalia di circa il 75%. Dagennaio a marzo 2012 vengonopraticati gli altri 3 cicli di terapiasenza che il paziente andasseincontro a complicanze infetti-ve degne di nota.

F. CASTAGNA, S. IMPERA, U. CONSOLI

18

L’esame d i r iva lutaz ione TCpost-trattamento ha mostratoun quadro di remissione com-pleta di malattia, con completarisoluzione delle linfoadenome-gal ie e organomegal ie . I lpaziente, dopo la terapia di pri-ma linea, è rimasto offtherapyper circa 16 mesi. A settembre2013 va incontro a rapida pro-gressione clinica di malattia conincremento delle linfoadeno-megalie profonde e organome-galie, il quadro clinico risultaessere compat ib i le con unavariante più aggressiva di MCL(trasformazione blastoide), perònon confermata istologicamen-te per l’assenza di linfoadeno-megalie superficiali e l’impossi-bilità di sottoporre il paziente aprelievo di linfonodi addomina-li profondi. A causa della rapidaprogressione della malattia edell’incandidabilità del pazien-te al trattamento con alte dosi,viene sottoposto, in condizionidi urgenza, a un ciclo di chemio-terapia secondo lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfami-de, doxorubicina, vincristina,prednisone). Il paziente è dece-duto per IMA (infarto miocardi-co acuto) qualche giorno dopol’inizio della terapia.


Il MCL rappresenta un’entità rela-tivamente rara tra le neoplasieematologiche, con un’incidenzache si aggira intorno al 6% di tut-ti i linfomi non Hodgkin e circa300 casi diagnosticati in Italiaogni anno (1). Nonostante ciòquesto tipo di linfoma è statoestremamente ben caratterizza-to dal punto di vista biologico,genetico, istologico, immunofe-notipico e clinico. Nel corso degli anni Novanta enella prima decade del millennioi progressi nel campo del MCLsono stati molto rapidi e hannoinvestito il campo biologico, bio-traslazionale e clinico. Ad oggi èforse il linfoma in cui si è raggiun-ta la massima integrazione traquesti aspetti e proprio questaintegrazione rappresenta la basedei significativi successi ottenutiin termini di risposta clinica esopravvivenza (2). Per questimotivi il MCL è una neoplasia, ilcui trattamento adeguato richie-de elevata accuratezza diagnosti-ca, attento monitoraggio clinicoe scelte terapeutiche mirate espesso intensive ed è pertanto

meritevole di trattamento inambito specialistico assai più dialtri istotipi di linfoma di piùcomune riscontro.Le opzioni terapeutiche nel MCLsono rappresentate da diversifarmaci, che hanno dimostratoavere una buona efficacia clinica.Tra questi vi è il rituximab (3), lalenalidomide (4), la talidomide(4), il bortezomib (5), la benda-mustina (3), l’everolimus (6) ealtri sono in via di sviluppo, comeil Cal-101 (7) e il blinatumomab(8). Soprattutto la bendamustina,in associazione al rituximab, sem-bra aver dato ottimi risultati inpazienti con MCL non ancora sot-toposti a terapia. Recenti dati,presenti in letteratura, dimostra-no infatti come la bendamustina,associata a rituximab (B-R), è piùefficace e meglio tollerata dell’at-tuale standard di trattamento R-CHOP (ciclofosfamide, doxorubi-cina, vincristina, prednisone erituximab), nei pazienti con MLCdi nuova diagnosi, non ancorasottoposti a terapia. In particola-re la sopravvivenza libera da pro-gressione di malattia, nei pazien-ti trattati con bendamustina piùrituximab (B-R), si è rivelata piùche doppia (69,5 verso 31,2 mesi)rispetto a quelli trattati con R-

Bibliografia1. Tumori in Italia - Rapporto 2006: dati diincidenza e mortalità dei Registri Tumorigenerali, 1998-2002 (http://www.regi-stri-tumori.it/incidenza1998-2002/grup-pi.html).2. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T et al.Improvement of overall survival in advan-ced stage mantle cell lymphoma. J ClinOncol 2009;27(4):511-518.3. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer Get al. Bendamustine plus Rituximab issuperior in respect of progression freesurvival and CR rate when compared toCHOP plus Rituximab as firstline treat-ment of patients with advanced follicular,indolent, and mantle cell lymphomas: finalresults of a randomized phase III study of

the StiL (Study Group IndolentLymphomas, Germany) (Abstract). Blood2009;114:405.4. Zinzani PL, Witzig TE, Vose JM et al.Confirmation of the efficacy and safety oflenalidomide oral monotherapy inpatients with relapsed or refractory man-tle-cell lymphoma: results of anInternational study (NHL-003) [Abstract].Blood 2008;112:262.5. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS et al.Multicenter phase II study of bortezomibin patients with relapsed or refractorymantle cell lymphoma. JClin Oncol2006;24(30):4867-4874.6. Renner C, Zinzani PL, Gressin R et al. Amulticenter phase II trial (SAKK 36/06) of

single-agent everolimus (RAD001) inpatients with relapsed or refractory man-tle cell lymphoma. Haematologica2012;97(7):1085-1091.7. Lannutti BJ, Meadows SA, Herman SE etal. CAL-101, a p110{delta} selective pho-sphatidylinositol-3-kinase inhibitor forthe treatment of B-cell malignancies, inhi-bits PI3K signalling and cellular viability.Blood 2011;117(2):591-594.8. Viardot A, Goebeler M, Scheele JS et al.Treatment of patients with non-hodgkinlymphoma (NHL) with CD19/CD3 bispeci-fic antibody Blinatumomab (MT103): dou-ble-step dose increase to continuous infu-sion of 60 µg/m2/d is tolerable and highlyeffective (Abstract). Blood 2010;116: 2880.

LA BENDAMUSTINA NEL LINFOMA MANTELLARE

19

CHOP (3). Uno dei principali van-taggi, riguardo l’uso della benda-mustina, è legato alla ridotta tos-sicità, che consente quindi l’uti-lizzo di una linea di trattamentoeff icace anche nel pazienteanziano o estremamente fragile. Il caso clinico descritto in prece-denza dimostra come la benda-

mustina, in associazione con ilrituximab, possa rappresentareun’alternativa terapeutica effica-ce e praticabile nel paziente fra-gile con importanti comorbiditàper il MCL di nuova diagnosi. Inquest ’ottica la sorprendenteattività e la limitata tossicità diuno schema di induzione conte-

nente bendamustina potrebbepresto considerarsi fra le terapiedi prima linea del paziente anzia-no; è prevedibile, quindi, neiprossimi anni un incrementonell’utilizzo di questo farmaco,anche in schemi integrati connuove molecole.


Paziente e anamnesi Il caso clinico riguarda una don-na di 75 anni che, in anamnesipatologica remota presenta,come comorbidità, una epatopa-tia HCV+ e un’ipertensione arte-riosa in trattamento farmacologi-co. Ad aprile 2006 la pazientegiunge alla nostra osservazioneper la comparsa di noduli cutaneiagli arti superiori e all’addome.L’asportazione chirurgica di unnodulo cutaneo permette di por-re diagnosi di l infoma nonHodgkin diffuso a grandi celluleB, Ki67 50%.

Esame obiettivo e indaginidiagnostiche La paziente si presenta in buonecondizioni cliniche generali, sonoassenti s intomi s istemici dimalattia; al l ’esame obiettivosono evidenti noduli sottocuta-nei agli arti superiori e al troncodi diametro variabile tra 1 e 2 cme una lieve epatosplenomegalia.Gli esami ematochimici di routi-ne e l’LDH risultano nella norma.L’elettrocardiogramma mostraun ritmo sinusale con una FE del60% al l ’ecocardiogramma. A

completamento della stadiazio-ne viene eseguita una biopsiaosteomidollare, che evidenzia uninfiltrato linfomatoso a carico delmidollo osseo. La PET e la TACtotal body confermano la pre-senza di localizzazioni di malattianel contesto della cute del troncoe degli arti superiori e di alcunelocalizzazioni linfonodali centi-metriche in sede laterocervicaledestra e ascellare bilaterale. Sullabase degli esami di stadiazione lamalattia viene classificata in unostadio IVA.


La paziente inizia una chemio-terapia con rituximab e CHOP(ciclofosfamide, doxorubicina,vincristina e prednisone) per 6cicli totali (un ciclo ogni 21 gior-ni) con discreta tolleranza. LaPET e la TAC total body, eseguiteal termine della terapia, eviden-ziano un quadro di remissionecompleta e la paziente vienepertanto avviata al follow-upambulatoriale. A novembre 2008 si presentauna recidiva di malatt ia conricomparsa delle lesioni cuta-

nee e linfonodali: la biopsia diun nodulo cutaneo, localizzatoal fianco sinistro, conferma ladiagnosi precedente di linfomanon Hodgkin diffuso B-cellulare.La biopsia osteomidollare risul-ta essere negativa per infiltra-zione, mentre alla TAC e alla PETtotal body si evidenziano nume-rose piccole localizzazioni nelcontesto della cute del tronco edegli arti superiori, linfoadeno-patie in sede laterocervicalebilaterale, sovraclaveare sini-stra, ascellare destra e otturato-r ia dest ra d i c i rca 2 cm. Lapaziente pertanto, a gennaio2009, inizia una 2° linea di che-mioterapia secondo lo schemaRGIFOX (rituximab 375 mg/m2 g1, gemcitabina 1.000 mg/m2 g 2,oxaliplatino 130 mg/m2 g 3 eifosfamide 5.000 mg/m2 frazio-nato in tre giorni dal giorno 3 algiorno 5). Al terzo giorno del 2° ciclo R-GIFOX, durante l’infusione del-l’ifosfamide, la paziente presen-ta una grave crisi ipertensiva (PA230/130 mmHg) assoc iata aparestesie al labbro superioresinistro e all’arto superiore sini-stro senza segni di lato. Tale sintomatologia si risolve

20

Trattamento con bendamustina in un paziente anziano econ comorbidità affetto da recidiva indolente di linfomanon Hodgkin diffuso a grandi cellule BM. Arcamone, E. MorelliS.C. di Ematologia Oncologica e Trapianto di Cellule Staminali, Dipartimento di Ematologia, Istituto NazionaleTumori, Fondazione ‘G. Pascale’, IRCCS, Napoli

M. ARCAMONE, E. MORELLI

21

dopo terapia medica opportunae si decide di non praticare lesomministrazioni di ifosfamiderelative al giorno 3 e 4. Il 3° ciclodi terapia viene effettuato senzal’ifosfamide (RGEMOX) e, suc-cessivamente, la paziente prati-ca una TAC e una PET total body,che mostrano la remiss ionecompleta della malattia emato-logica e anche la biopsia osteo-midollare risulta negativa perinfiltrazione. In considerazione della tossicitàcardiologica, dell’età e del qua-dro di remissione completa, lapaziente esegue 4 somministra-zioni settimanali di rituximab aconsolidamento terapeutico eviene nuovamente avviata aicontrolli di follow-up.

Valutazione a distanza eaggiustamentiterapeutici

Nel luglio 2011 la PET-FDG totalbody di controllo evidenzia uniperaccumulo in corrispondenzadi un’area di ispessimento inregione sottocutanea all’ipocon-drio sinistro (SUVmax 7) e a livellodei tessuti molli che si sviluppano

tra l’arco posteriore delle ultimecoste di destra (SUVmax 7,4): in taleultima sede si pratica un nuovoaccertamento bioptico e si ponediagnosi di linfoma non Hodgkintipo MALT con presenza anche digrandi cellule,CD20 negativo.Contemporaneamente ai controlliematochimici si evidenzia unincremento delle transaminasi edegli indici di colestasi e la deter-minazione dell’HCV-RNA quanti-tativo mostra una carica viraleaumentata (9,25 E+6). La pazientepertanto, in considerazione dell’i-stologia indolente e della riattiva-zione dell’epatopatia, viene affida-ta all’epatologo per la terapiamedica specifica. A marzo 2012 laPET di controllo è immodificatarispetto alla precedente, la pazien-te è asintomatica e l’HCV-RNAquantitativo è pari a 7,26 E+6. La paziente continua la terapiamedica in atto per l’epatopatia e asettembre 2012 l’HCV-RNA quanti-tativo mostra un valore di 1,44 E+6,le transaminasi e gli indici di cole-stasi risultano nella norma. Alla PET total body però si eviden-zia un incremento dell’iperaccu-mulo nelle sedi cutanee preceden-temente segnalate (SUVmax 13,5)con comparsa anche di nodulazio-

ni linfonodali in sede sottomandi-bolare e nucale sinistra (SUVmax 7).Considerata la perdita del CD20 ela problematica epatica, si pro-gramma terapia di 3° linea conbendamustina, inizialmente alladose di 90 mg/m2 g 1-2 ogni 28giorni. Dopo i primi due cicli diterapia, data l’ottima tolleranza inassenza di alterazioni della funzio-nalità epatica, si aumenta la dosedi bendamustina a 120 mg/m2.Dopo il terzo ciclo una PET/CTmostra già una RC di malattia. La paziente pratica 6 cicli comples-sivi di bendamustina con profilassiantibiotica (levofloxacina 500 mg 1cp/die per 5 giorni dal g+7, trime-tropim/sulfametossazolo 1 cp/2volte al giorno per 2 giorni a setti-mana), antivirale (valaciclovir 1 g/die per 7 giorni al mese) e anti-micotica (fluconazolo 200 mg/dieper 5 giorni dal g+7). Un fattore di crescita granulocita-rio (lenograstim) viene sommini-strato al giorno +7 di ogni ciclo per4 giorni. La rivalutazione finale, altermine dei 6 cicli (eseguita a mar-zo 2013) mostra la remissionecompleta della malattia linfomato-sa. La paziente viene quindi nuova-mente avviata al follow-up clinico-laboratoristico-strumentale e l’ul-

TRATTAMENTO CON BENDAMUSTINA IN UN PAZIENTE ANZIANO E CON COMORBIDITÀ AFFETTO DA RECIDIVA INDOLENTE DI LINFOMA NON HODGKIN DIFFUSO A GRANDI CELLULE B

22

t imo contro l lo PET/CT d inovembre 2013 conferma lostato di RC.


L’outcome dei paz ient i conlinfoma non Hodgkin recidivatio refrattari alle terapie di salva-taggio è sfavorevole, in partico-lare nei pazienti anziani e concomorbidità. La bendamustina,in combinazione o meno con ilrituximab, ha un ottimo profilodi tossicità, non mostra crossre-sistenza con altri farmaci cito-tossici ed è attiva nei linfominon Hodgk in re f rat tar i ag l iagenti chemioterapici conven-zionali coma la ciclofosfamide,doxorubicina ed etoposide (1).La dose e la schedula di tratta-mento ottimale non sono anco-ra state stabi l i te : nei diversilavor i la dose var ia da 100mg/m2 a 120 mg/m2 per 2 gior-ni come agente singolo e da 70mg/m2 a 90 mg/m2 per 2 giorniquando somministrato in asso-ciazione con il rituximab, ogni 3o 4 settimane (2).

Diversi sono gli studi che hannomostrato l’efficacia della benda-mustina nel trattamento dellerec idive non solo d i l infomiindolent i (3 ,4 ) ma anche d ilinfomi non Hodgkin diffusi agrandi cellule B (5). In particola-re, come nel caso specifico dellanostra paziente, la bendamusti-na si è mostrata eff icace nelt rattamento di paz ient i conlinfomi indolenti refrattari alr i tuximab (6) . Recentementeuno studio multicentrico retro-spettivo ha valutato l’efficaciadel trattamento con bendamu-stina, con o senza il rituximab, in175 pazienti con vari istotipi dilinfoma non Hodgkin recidivati orefrattari: 60 linfomi indolentinon follicolari, 34 linfomi diffusi agrandi cellule B, 48 linfomi folli-colari, 30 linfomi mantellari e 3linfomi a cellule T periferiche (7).Il trattamento è stato ben tolle-rato e non è stata necessariaalcuna riduzione di dose, l’ORR èstata del 71% (CR 52%, PR 72%)e la mediana della PFS di 11mesi. La tossicità ematologica(neutropenia, anemia e piastri-nopenia) è stata principalmentedi grado 0/1/2. La bendamusti-na si sta dimostrando interes-

sante anche in prima linea. Rummel ha condotto uno stu-dio di fase III di confronto tra R-CHOP e R-bendamust ina inpazienti naive affetti da linfomiindolenti e mantel lar i (8) : inquesto studio la percentuale dirisposta è stata simile nei duebracci, ma la durata dell’effica-cia del trattamento in termini diPFS è stata a vantaggio del brac-c io RB (PFS di 69 ,5 mesi nelbraccio RB vs 31,2 mesi nel brac-cio R-CHOP con un follow-upmediano di 45 mesi), indicandol’associazione RB come un’alter-nativa efficace e meno tossicarispetto allo schema R-CHOP nelt rat tamento d i 1 ° l inea d ipazienti unfit , in par t icolareanziani e con comorbidità. Nellanostra paziente, anziana, estre-mamente fragile, pesantementepretrattata e plurirecidivata, eranecessario utilizzare un farmacoche fosse allo stesso tempo effi-cace e poco tossico e la sceltadella bendamustina si è rilevataottimale, permettendo di otte-nere, anche se i l fol low-up èancora breve, una remissionecompleta con una buona tolle-ranza ematologica ed extrae-matologica.

Bibliografia

1. Montillo M, Ricci F, Tedeschi A, Vismara

E, Morra E. Bendamustine: new perspec-

tive for an old drug in lymphoproliphe-

rative disorders. Expert Rev Hematol

2010;3(2):131-148.

2. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et

al. Optimal use of bendamustine in chro-

nic lymphocytic leukemia, non Hodgkin

lymphomas, and multiple myeloma: treat-

ment recommendations from an interna-

tional consesus panel. Clin Lymphoma

Myeloma Leuk 2010;10(1):21-27.

3 . Heider A, Niederle N. Efficacy and

toxicity of bendamustine in patients

with relapsed low grade non-Hodgkin’s

lymphoma. Anticancer Drugs

2001;12(9):725-729.

4. Friedberg JW, Cohen P, Chen L et al.

Bendamustine in patients with rituxi-

mab-refractory indolent and transfor-

med non Hodgkin’s Lymphoma: results

from a phase II multicenter, single-agent

study. J Clin Oncol 2008;26:204-210.

5. Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T et al.

Multicenter phase II study of bendamusti-

ne plus rituximab in patients with relapsed

or refractory diffuse large B-cell lympho-

ma. J Clin Oncol 2013;31(17): 2103-2109.

6 . Kahl BS, Bar t lett NL et al .

Bendamustine is effective therapy in

patients with rituximab refractory, indo-

lent B-cell non-Hodgkin lymphoma.

Cancer 2010;116 (1):106–114.

7. Rigacci L, Puccini B, Cortellazzo S et al.

Bendamustine with or without rituxi-

mab for the treatment of heavily pre-

treated non Hodgkin’s lymphoma

patients: a multicenter retrospective

study on behalf of the Italian Lymphoma

Foundation (FIL) . Ann Hematol

2012;91(7):1013-1022.

8. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G

et al. Bendamustine plus rituximab versus

CHOP plus rituximab as first-line treatment

for patients with indolent and mantle-cell

lymphomas: an open label, multicentre,

randomized, phase III non-inferiority trial.

Lancet 2013;381(9873):1203-1210.

M. ARCAMONE, E. MORELLI

23

Efficacia e sicurezza della combinazione di bendamustina e rituximab come trattamento di prima linea nel paziente cardiopatico affetto da linfoma non Hodgkinaggressivo tipo DLBCLE. Vigna, F. MorabitoU.O.C. di Ematologia Azienda Ospedaliera di Cosenza

24


Paziente e anamnesiIl paziente A.F., maschio di 72 anni,giungeva alla nostra osservazionenell’Aprile 2013 per il riscontro ditumefazione all’emicostato sini-stro e in sede ascellare sinistra.All’anamnesi patologica remotasegnalava:• fumatore dall’età di venti anni;• portatore di pace maker perfibrillazione atriale bradicardicain cardiomiopatia dilatativa consevera disfunzione sistolica delventricolo sinistro (FE 24%);

• sindrome disventilatoria di gra-do lieve/moderata.

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheIl paziente si presentava in discre-te condizioni generali e non riferi-va la presenza di sintomi sistemi-ci. All’esame obiettivo mostravaadenomegalie ascellari sinistredel diametro massimo di 4 cm euna tumefazione all’emicostatosinistro di circa 8 cm. Gli esamiematochimici mostravano: leuco-citi 4.560/mm3 con normale for-mula leucocitaria, emoglobina13,6 g/dL, piastrine 122.000/mm3,LDH 1472 UI/L (v.n. <500 UI/L)beta-2 microglobulina 0,4 mg/dL

(v.n. <0,2 mg/dL). Il paziente veni-va quindi sottoposto a indagini diimaging quali la TAC e la PET totalbody. Tali indagini mostravano lapresenza di adenopatie ascellarisinistre di 5,3 cm e una vistosaalterazione strutturale deimuscoli della parete toracica sini-stra, che si presentavano tumefat-ti con un processo infiltrativoparenchimale con un SUV massi-mo di 12. Il paziente viene sotto-posto a biopsia della voluminosamassa della parete laterale dell’e-mitorace sinistro, che pone dia-gnosi di linfoma non Hodgkin diderivazione dei linfociti B periferi-ci, aggressivo tipo DLBCL (Ki6770%); veniva inoltre eseguita unabiopsia ossea negativa per loca-lizzazione linfomatosa.

Approccio terapeutico,valutazione a distanza eaggiustamentiterapeutici

In considerazione della grave car-diopatia di base, il paziente venivasottoposto a valutazione cardio-oncologica che poneva una con-troindicazione assoluta all’esecu-zione di chemioterapia secondoprotocolli che contemplino la pre-

senza di antracicline e ciclofosfami-de. Nel maggio 2013 veniva inizia-to un trattamento con l’associazio-ne di rituximab 375 mg/m2 al gior-no 1 del I° ciclo e bendamustina 90 mg/m2 giorni 2-3 ogni 28 giorni,con monitoraggio di NT-Pro-BNP inbasale e ogni 4 settimane troponi-na prima di ogni ciclo di chemiote-rapia. La terapia prevedeva, inoltre,una profilassi antimicrobica con tri-metoprim/sulfametossazolo e aci-clovir e G-CSF in caso di neutrope-nia. La terapia è stata somministra-ta regolarmente ogni 28 giorni;durante i 6 cicli di trattamento pre-visti non si sono verificate alterazio-ni degli indici di danno miocardicoe la terapia nel complesso è stataben tollerata. La rivalutazione stru-mentale, eseguita al termine deltrattamento con TAC e PET, hamostrato un quadro di remissionecompleta. Pertanto, da Ottobre2013, il paziente riprendeva il suofollow-up.


Il caso clinico presentato è il casodi un linfoma non Hodgkinaggressivo. In questo gruppo di

Bibliografia1. Kuroda H, Jomen W, Miura S et al.Bendamustine-rituximab therapy is effec-tive for transformed follicular lymphomawith significant expression of p53. Gan ToKagaku Ryoho 2013;40(8):1055-10582. Palombi M, Niscola P, Tendas A et al.Simultaneous occurrence of large B-cellnon- Hodgkin lymphoma and acute mye-loid leukaemia in an elderly patient: com-

plete remissions of both diseases byrituximab-bendamustine regimen combi-ned to hypomethylating therapy. JChemother 2013 Aug;25.3. Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T et al.Multicenter phase II study of bendamusti-ne plus rituximab in patients with relapsedor refractory diffuse large B-cell lympho-ma. J Clin Oncol 2013;31(17):2103-2019.

4. Rummel MJ, Niederle N, MaschmeyerG et a l . ; S tudy group indolentLymphomas (StiL). Bendamustine plusrituximab versus CHOP plus rituximabas first-line treatment for patients withindolent and mantle-cell lymphomas:an open-label, multicentre, randomi-sed, phase 3 non-inferiority trial. Lancet2013;381(9873):1203- 1210.

pazienti l’avvento del rituximab harappresentato un significativomiglioramento non solo in terminidi risposte ottenute ma anche intermini di durata della stessa, vali-dando la combinazione di che-mioterapia e immunoterapia.Inoltre i dati di letteratura docu-mentano che un trattamento conantracicline rappresenta il goldstandard per questi tipi di linfomi.Tuttavia in considerazione dellagrave cardiopatia di base delnostro paziente, con severa disfun-zione sistolica del ventricolo sini-stro (FE 24%) che poneva una con-troindicazione assoluta all’esecu-

zione di chemioterapia con antra-cicline e ciclofosfamide, si è decisodi cambiare la terapia d’induzionea favore di un regime non cardio-tossico come bendamustina, concui sono ormai note l’efficacia e lasicurezza nel paziente pluritrattatocon DLBCL (1-3); in realtà essa si stadimostrando interessante anchein 1° linea. Rummel ha condottouno studio di fase III di confrontofra bendamustina più rituximab(BR) e R-CHOP in pazienti conlinfoma non-Hodgkin indolente emantellare (4). L’associazione B-Rin pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente e mantellare

raddoppia la sopravvivenza liberada progressione di malattia (PFS),rispetto al trattamento standardCHOP (ciclofosfamide, doxorubici-na, vincristina, prednisone) piùrituximab (R-CHOP). Secondoquanto riportato nello studio, laPFS mediana dei pazienti trattaticon B-R è infatti stata di 69,5 mesi,contro 31,2 mesi di quelli trattaticon R-CHOP, il regime chemioim-munoterapico più comunementeimpiegato per queste patologie.Quindi la combinazione B-R è unavalida alternativa allo schema R-CHOP in paziente unfit in partico-lare anziani e con comorbidità.

25

E. VIGNA, F. MORABITO


Paziente e anamnesiA Laura viene diagnosticato, nelGennaio 2011 presso una diversaistituzione, un linfoma primitivodel mediastinico (CS IIXA). Dopouna prima linea di trattamentocon R-CHOP14 (rituximab-ciclofo-sfamide, doxorubicina, vincristina,prednisone) per sei cicli , nonseguito da radioterapia, vieneottenuta una remissione parzialecon residuo di malattia a livellomediastinico. A un follow-up di 4 mesi dopo lafine della chemioterapia, una PETdi controllo evidenzia incrementa-te captazioni FDG a livello media-stinico e dei linfonodi latero-cervi-cali bilateralmente e la paziente sirivolge al nostro Centro per unaterapia di salvataggio.Vengono quindi eseguiti 3 cicli dichemioterapia R-GIFOX (rituxi-mab, gemcitabina, ifosfamide, oxa-liplatino) seguiti da raccolta di cel-lule staminali periferiche. A uncontrollo PET pre-trapianto si evi-denzia un incremento della capta-zione a livello dei linfonodi latero-cervicali bilateralmente, delmediastino anteriore in sede pre-vascolare, del segmento basale dellobo superiore del polmone

destro e in sede submantellare.Vengono quindi eseguiti due ulte-riori cicli di un regime infusionalecontinuo integrato da bortezo-mib, ottenendo una risposta par-ziale. Resa edotta del risultatoinsoddisfacente di questa ulterio-re linea terapeutica, Laura è stan-ca, chiede del tempo per ‘riposarsi’e decidere se sottoporsi a un altrotrattamento citoriduttivo. Dopotre mesi di follow-up Laura, in sta-bilità strumentale di malattia, e afronte di un’articolata serie diinterventi di supporto psicologico,si dice pronta ad affrontare un’ul-teriore linea di terapia, purché glieffetti collaterali siano da lei consi-derati accettabili. In particolare chiede se esistonofarmaci che non le ‘facciano cade-re ancora i capelli che stavanoappena ricrescendo…’ Allo scopodi continuare un trattamento atti-vo di citoriduzione, per eventual-mente procedere al trapiantoautologo, le viene proposta unaterapia con bendamustina e rituxi-mab. Laura accetta.

Storia familiareLaura ha 38 anni ed è sposata conSalvatore da 12 anni. Si sono cono-sciuti e fidanzati sui banchi discuola e non si sono più separati,

hanno 2 bambine di 4 e 7 anni. Daquando sono sposati vivono inSicilia per il lavoro di Salvatore evedono le famiglie d’origine solonei periodi di festa. Laura ha unasorella che, separata dal marito,vive con i genitori. La madre è unadonna molto attiva mentre ilpadre, più anziano, vive ritirato dalmondo. I genitori di Salvatoresono da poco pensionati e si dedi-cano ai nipoti nati dalle due figlie,sorelle di Salvatore. Quando Laurasi ammala decide di curarsi nellacittà in cui vive. Se tornasse nelpaese d’origine avrebbe l’aiuto deifamiliari, ma preferisce non cam-biare troppo le abitudini della suafamiglia. Il marito lì lavora e poi lebambine sono piccole. Solo inoccasione della progressione dimalattia, Laura e il marito decido-no di tornare al paese d’origine evanno a vivere a casa dei genitoridi Salvatore. Laura sente di nonavere la forza di affrontare nuovecure senza l’aiuto dei familiari.


Laura è una donna dolce ma forteche ha dedicato la sua vita allacura del marito e delle figlie.Quando si è ammalata ha affronta-

26

Trattamento con bendamustina in una paziente con linfoma aggressivo plurirecidivato: qualità della vita e alopeciaG. De BenedettaS.C. di Ematologia Oncologica e Trapianto di Cellule Staminali, Dipartimento di Ematologia, Istituto NazionaleTumori, Fondazione ‘G. Pascale’, IRCCS, Napoli

G. DE BENEDETTA

27

to le cure con grande dignità. I lun-ghi ricoveri, gli effetti collaterali,niente sembrava toglierle la vogliadi combattere per guarire, per tor-nare ad occuparsi delle figlie. Inletteratura per descrivere il doloreoncologico si usa ormai l’espres-sione “dolore totale”, designandoquell’insieme di mali che coinvol-gono gli aspetti fisici, quelli emoti-vi e quelli relazionali. Infatti il dolo-re è un fenomeno soggettivo,misurabile con vari strumenti, chepresenta notevoli variazioni dapersona a persona.Soffrire implica un patimento inti-mo, spesso connesso alla tolleran-za delle frustrazioni, al ridimensio-namento del senso di onnipoten-za, al riconoscimento dei proprilimiti (1).Laura nei nostri colloqui mostravatutta la sua sofferenza, mentre conla famiglia mascherava molto lesue emozioni. Continuava a pren-dersi cura di tutti loro, cercava diproteggerli dalla sofferenza. Lasua più grande preoccupazioneerano le figlie. E questa preoccu-pazione cresceva con il passaredel tempo. Laura amava occuparsidelle due bambine, passare il suotempo con loro, e il non poterlopiù fare era il suo dolore più gran-de. Inoltre pensava alla sofferenza

che causava loro, proprio lei cheavrebbe voluto proteggerle.Per tutto il tempo delle primelinee di terapia antineoplastica erariuscita a nascondere, alle figlie, lacaduta dei capelli. Aveva utilizzatouna parrucca uguale ai suoi capel-li e stava sempre attenta a che lebambine non la toccassero e nonla vedessero senza.Da donna pratica e concreta non siera mai lamentata con nessunodella perdita dei capelli, ritenen-dolo uno scotto necessario allaguarigione, ma ciò nonostantenon lo aveva affatto accettato. Erasicura che le figlie sarebbero statetraumatizzate vedendola senzacapelli e non poteva tollerarlo. Allostesso tempo era sempre in ten-sione per la paura che se ne accor-gessero.Dopo l’insuccesso dell’ultima tera-pia di salvataggio era comprensi-bilmente angosciata all’idea diaffrontare un nuovo percorso dicura. Nel colloquio successivo allacomunicazione della recidiva midisse che era disposta a tenersinausea e vomito ma non volevaperdere di nuovo i capelli che ave-vano ricominciato a crescere. Nonera sicura di riuscire nuovamentea nascondersi alle figlie.Durante i colloqui questa sensa-

zione è diventata una certezza eha chiesto un aiuto per parlare conloro. Non sapeva come potergestire la situazione e il marito, purtotalmente collaborativo, noncontribuiva nelle scelte, dicendoleche andava bene qualunque cosalei volesse fare. Con l’aiuto di unafavola creata per facilitare i genito-ri nel compito di raccontare ai figlila malattia le due piccole sono sta-te informate del perché dei nuoviricoveri, del catetere venoso cen-trale (che in precedenza non erastato utilizzato) e della caduta deicapelli (2). Per quanto questointervento avesse migliorato laqualità di vita di Laura lei provavaancora un grande disagio misto avergogna, certo ora poteva rilas-sarsi anche quando giocava conloro senza più il timore che sco-prissero il suo segreto, ma conti-nuava a usare sempre la parruccapreferendo che loro non la vedes-sero calva. In un’occasione la figliapiù piccola la vide senza parruccae le disse di rimettersi i capelli per-ché era brutta senza. Laura erasconvolta quando mi ha racconta-to questo episodio, ma la sponta-neità e l’ingenuità della bambinahanno aperto la strada a unamodalità più giocosa della madredi rapportarsi alle piccole, permet-

TRATTAMENTO CON BENDAMUSTINA IN UNA PAZIENTE CON LINFOMA AGGRESSIVO PLURIRECIDIVATO: QUALITÀ DELLA VITA E ALOPECIA

28

tendole di giocare a fare la magiadel mettere e togliere i capelli perfarle divertire.Inutile descrivere la felicità del ter-minare il protocollo chemioterapi-co e l’angoscia dello scoprire unaripresa di malattia. Laura eSalvatore sono avviliti e sfiduciati, iloro familiari non sono in grado disostenerli emotivamente, pur for-nendogli un valido aiuto pratico.Laura chiede ai medici di farlequalunque cosa pur di guarire econ i parenti sorride e dice che cela farà, non devono preoccuparsi.Ma quando rimaniamo sole pian-ge tutta la sua disperazione, hapaura di non guarire e non vorma-le per le terapie e aggiunge convoce sommessa che vorrebbemorire con i suoi capelli in testa.Fino a pochi anni fa l'efficacia di untrattamento in oncologia venivavalutata principalmente in terminidi sopravvivenza, considerandol'allungamento della vita delpaziente, da un punto di vistaquantitativo, come l’unico obietti-vo terapeutico (3).Oggi le cose sono molto cambiatee nelle scelte terapeutiche assumesempre più peso la qualità di vitadel paziente. Ormai, quando sideve decidere il trattamento piùadeguato per un paziente, si tende

a utilizzare quei protocolli clinicicon minori effetti collaterali che,limitando la sofferenza, gli garanti-scono una migliore qualità di vita.Le terapie antineoplastiche siaccompagnano, infatti, a una seriedi effetti collaterali invalidanti e ingrado di interferire drasticamentesulla qualità di vita dei pazienti,inducendo un profondo disagiopsichico, oltre che fisico. È quindiimportante un accurato bilancia-mento tra sopravvivenza e qualitàdi vita, senza il quale vi è il rischioche gli inconvenienti determinatidalle terapie effettuate, interferen-do pesantemente con lo stato dibenessere soggettivo della perso-na, finiscano con il far coincidere ilperiodo di sopravvivenza con unperiodo di sofferenza indotto dal-la terapia (4). Perdere i capelli perquanto non comporti dolore fisicogenera grande sofferenza nellapersona per molteplici motivi: èun cambiamento fisico che riman-da costantemente alla condizionedi malattia, è una condizione chefa sentire brutti, coinvolge l’aspet-to sociale in quanto rimanda inevi-tabilmente a una malattia oncolo-gica e incide sulle relazioni familia-ri sia con il coniuge che con i figlise piccoli.A Laura viene proposto un nuovo

protocollo terapeutico con ben-damustina e lei me ne parla congrande entusiasmo, le hanno det-to che non perderà i capelli .Quando ritorna a ricovero mi rac-conta di quando ha comunicatoalle figlie la necessità di nuoveterapie e la figlia più grande le hadetto, con grande serietà, che ledispiaceva che ora perdeva nuo-vamente i capelli. Con grande sod-disfazione ha potuto rispondereche i capelli, questa volta, nonsarebbero caduti. Con il nuovotrattamento Laura ha ottenutouna remissione parziale dellamalattia che, purtroppo, dopo iltrapianto autologo è andata nuo-vamente in progressione pren-dendo il sopravvento. Con le ulte-riori terapie Laura ha nuovamenteperso i capelli insperatamentericonquistati, le sue condizioni fisi-che sono lentamente ma inesora-bilmente peggiorate.


Durante i nostri colloqui sono sta-te affrontate tante tematiche, isogni infranti, le speranze deluse ela voglia di poter pensare ancora a

Bibliografia1. Ruggiero G, De Benedetta G. La funzio-ne del dolore all’interno delle relazionifamiliari. In: Il dolore aspetti patologici epsicopatologici. (A cura di Pellegrino F).Mediserve Editoria e Formazione, Napoli,2008, pp. 65-71.2. G. De Benedetta, S. D’Ovidio, A. Pinto. “Lastoria di Giorgio”. Favola illustrata percomunicare sulla malattia con i figli dei

pazienti oncoematologici. In press; 2014Napoli.3.Binaschi L, Gambarino C. La misurazionedella qualità di vita in oncologia, PO-News-Psiconcologia, 2004. 4. Tamburini M. Metodi epidemiologici inpsicooncologia. In: Capovilla ED.,Fiorentino M.v. "Cancro: psicologia e clini-ca", Edistampa, Padova, 1993.

5. Baxley K, Erdman LH, Roof, B. Alopecia:effect on cancer patients’ body image.Cancer Nursing 1984:7(6);499-504.6. Munstedt K, Manthey N, Sachsse S,Vahrson H. Changes in self-concept andbody image during alopecia induced can-cer chemotherapy. Support Care Cancer1997;5(2):139-143.

G. DE BENEDETTA

29

un futuro. Oltre al rimpianto per lebambine, il marito e gli altri affettiLaura esprime più volte la delusio-ne perché in tutto questo non avràneanche la soddisfazione diandarsene con i suoi capelli. Lesembra che questo leda la suadignità, come un nuovo affronto,un’ulteriore sconfitta. Le compareun sorriso tra le lacrime mentredice che una donna è pur sempreuna donna (5).In genere si pensa che di fronteal rischio di morire niente abbiapiù importanza, mentre per ipazienti tutto continua ad avereimportanza.La storia di Laura ci ricorda chefino a che una persona è viva tut-

t i gl i aspetti del la vita sonoimportanti. La possibilità di ‘arri-vare’ al trapianto senza un’ulterio-re fase di alopecia è stata impor-tante per Laura. Le ha offerto unapiccola ‘finestra’ di serenità, lapossibilità di rassicurare la figlia,sempre molto colpita dalla perdi-ta dei capelli della mamma e di‘ricostruire’ parzialmente la suaimmagine corporea (5,6). La sto-ria di questa paziente, al di là delsuo inevitabile esito, sottolineacome, anche in fase avanzata dimalattia, la scelta di un farmacocon un profilo di tossicità accetta-bile per il paziente, debba essereaccortamente valutata tenendoconto che la ‘qualità della vita’ è

un concetto molto complesso,ma che può essere riassunto esostanziato, a volte, anche dacose apparentemente ‘piccole’.

“La vita è fatta di piccole felicitàinsignificanti, simili a minuscolifiori. Non è fatta solo di grandicose, come lo studio, l 'amore, imatrimoni, i funerali. Ogni giornosuccedono piccole cose, tante danon riuscire a tenerle a mente néa contarle, e tra di esse si nascon-dono granel l i d i una fe l ic i tàappena percepibile, che l'animarespira e grazie alla quale vive.”

Banana Yoshimoto, Un viaggiochiamato vita, 2006.


Paziente e anamnesi,indagini diagnostiche edesame obiettivoUna giovane di 26 anni venivavalutata, presso la nostraStruttura, per tosse stizzosa e feb-bre intermittente. La storia anam-nestica risultava non significativae l’esame obiettivo del torace evi-denziava un respiro aspro, soprat-tutto nei campi medio-basali dientrambi i polmoni.Non risultavano organomegalia,né linfoadenopatie; l’esame emo-cromocitometrico risultava nellanorma, mentre le indagini emato-chimiche rivelavano la presenzadi un discreto aumento della latti-co-deidrogenasi (735 U/L) e dellaVES (I° ora 35 mm). La giovaneveniva pertanto sottoposta alleindagini strumentali di seguitodescritte.• Rx torace: presenza di unaneoformazione occupante laregione anteriore sinistra delmediastino.

• PET total body: definisce la sud-detta lesione come una zona aelevata attività metabolica daldiametro di 12 cm; nulla dasegnalare negli altri distrettiindagati.

• L’esame istologico delle biopsiemultiple, effettuate in sedemediastinica, permetteva di por-re diagnosi di linfoma nonHodgkin diffuso a grandi cellule Bcon aree di sclerosi, come dalinfoma primitivo del mediastino.

• La biopsia ossea concomitanterisultata negativa per infiltrazio-ne di malattia.


Sulla scorta di questa diagnosi, lagiovane iniziava una chemiotera-pia secondo lo schema MACOP-B(rituximab-ciclofosfamide, doxoru-bicina, vincristina, metotrexato,bleomicina e prednisone), di cuipraticava 8 cicli poi sospesi persevera tossicità neurologica. Allasospensione la rivalutazione dimalattia mostrava uno stato di “noresponder” e ha pertanto praticatouna chemioterapia di salvataggiocon R-IGEV (rituximab, ifofosfami-de-gemcitabina-vinorelbina ), bentollerato con riduzione della lesio-ne mediastinica di circa il 50%.In considerazione della tossicitàaccumulata, ma soprattutto per lapersistenza di malattia, si decidevadi avviarla a un programma di altedosi di chemioterapia, con reinfu-

sione di cellule staminali autolo-ghe. La collezione delle cellule sta-minali è avvenuta attraverso lasomministrazione di alte dosi Ara-C (citarabina) e fattore di crescitagranulocitario. Lo schema di con-dizionamento utilizzato è stato ilBeEAM (bendamustina 160mg/m2 nei giorni -7,-6; Ara-C 400mg/m2 e etoposide 200 mg/m2

nei giorni -5,-4,-3,-2; melphalan140 mg/m2 al giorno -1).Al giorno 0 è avvenuta l’infusionedi cellule staminali autologhe paria 6x106/kg di cellule CD34+.Durante la citopenia, dovuta allachemioterapia, sono state osser-vate complicanze gastroenteriche(WHO 1) e febbre (WHO 2). Lanecessità trasfusionale è statalimitata a 2 concentrati piastrinicida singolo donatore quando laconta piastrinica è stata al di sottodi 10.000/µl. L’attecchimento pergranulociti neutrofili >500/µl e perpiastrine 20.000/µl è stato docu-mentato nei giorni +10 e +14,rispettivamente.Due mesi dopo l’esecuzione deltrapianto la rivalutazione dellamalattia permetteva, per la primavolta, di documentare il raggiun-gimento della remissione com-pleta (RC). La trascurabile tossicitàematologica osservata e il rilevan-

30

Alte dosi di chemioterapia secondo lo schema BeEAM inun caso di linfoma non Hodgkin resistente allechemioterapie convenzionaliG. MessinaCentro Trapianti Midollo Osseo “A. Neri”, Azienda Ospedaliera “Bianchi-Melacrino-Morelli”, Reggio Calabria

G. MESSINA

31

te impatto sulla malattia determi-nato dallo schema BeEAM permet-terà, a breve, di avviare la stessagiovane a trapianto allogenico dadonatore familiare aploidentico.


È consolidato il concetto secondocui le alte dosi di chemioterapiacon rescue autologo di cellule sta-minali rappresentino un elementocardine nella strategia terapeuticadei pazienti con disordini linfopro-liferativi a prognosi sfavorevole.Numerosi studi già pubblicatihanno dimostrato l’efficacia di varischemi di condizionamento, qualiBEAM (BCNU, etoposide, Ara-C,melphalan), che ne rappresenta il

capostipite, FEAM (fotemustina,etoposide, Ara-C, melphalan)TEAM (thiotepa, etoposide, Ara-C,melphalan).Recentemente Visani et al. hanno,per primi, documentato risultatinon inferiori con lo schema BeEAM,che prevede l’utilizzo della benda-mustina testata a dosaggi scalaripartendo da 160 mg/m2 per 2 gior-ni fino a 200 mg/m2 in sostituzionedel BCNU (le nitrosouree carmusti-na) o della fotemustina o del thio-tepa. In tale studio, condotto su 43pazienti affetti da linfoma diHodgkin e non Hodgkin in faseavanzata di malattia, lo schemaBeEAM, seguito dall’infusione dicellule staminali autologhe, ha pre-sentato un profilo di tossicità estre-mamente trascurabile, con morta-lità correlata al trapianto dello 0%. Ildato più sorprendente osservato,

in questo lavoro, è che il 9% di que-sti pazienti ha raggiunto, per la pri-ma volta, solo dopo le alte dosi conBeEAM, la RC. La scelta da parte delnostro Centro, di utilizzare questoschema, ha trovato spunto proprioda quest’ultima osservazione, asso-ciata al fatto che la paziente nonsolo non aveva mai risposto inmaniera veramente soddisfacentealle chemioterapie convenzionali,ma anche per la scarsa complianceche la stessa giovane presentava,ormai, nel perseguire questo tipo distrategia terapeutica.Con queste premesse, che merita-no comunque ulteriori verifichepresso la nostra Struttura, sipotrebbe considerare, per questacoorte di pazienti, il BeEAM comeuno schema di condizionamentopropedeutico a un successivo tra-pianto allogenico.

Bibliografia• Carella AM, Palumbo G, Merla E et al. TEAM(Thiotepa, Etoposide, Cytarabine, Melphalan)as conditioning regimen for lymphomatreatment with autologous hematopoieticstem cell transplantation. Haematologica2009;94(suppl. 2):66(abs. 0172).• Falzetti F, Ianni MD, Ballanti S et al. High-dose thiotepa, etoposide and carboplatinas conditioning regimen for autologousstem cell transplantation in patients withhigh-risk non-Hodgkin lymphoma.

Clinical and Experimental Medicine2011;12(3):165-171.• Musso M, Scalone R, Marcacci G et al.Fotemustine plus etoposide, cytarabineand melphalan (FEAM) as a new conditio-ning regimen for lymphoma patientsundergoing auto- SCT: a multicenter feasi-bility study. Bone Marrow Transplantation2010;45(7):1147-1153.• Salar A, Sierra J, Gandarillas M, CaballeroMD et al. for the GEL/TAMO Spanish

Cooperative Group. Autologous stem celltransplantation for clinically aggressivenon-Hodgkin’s lymphoma: the role of pre-parative regimens. Bone MarrowTransplantation 2001;27(4):405-412.• Visani G Malerba L, Stefani PM et al.BeEAM (bendamustine, etoposide, cytara-bine, melphalan) before autologous stemcell transplantation is safe and effectivefor resistant/relapsed lymphoma patients.Blood 2011;118(12):3419-3425.

volume 9 indice - mediprint · •striscio di sangue venoso periferico (svp):piccoli linfociti...

Documents