vol. 97, n. 12, dicembre 2006 pagg. 759-770 il trattamento ... 759-770.pdf · il trattamento...

Il trattamento dell’insufficienza renale:il futuro prossimo

Laura Bertolini, Umberto Maggiore, Giorgio Savazzi

Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione, Università, Parma.Pervenuto il 20 luglio 2006.

Riassunto. Il futuro prossimo del trattamento dell’insufficienza renale nelle sue fasiconservativa, dialitica e trapiantologica prevede migliorie consistenti, sia nella pre-venzione delle complicanze responsabili di menomazioni funzionali e morte, sia nellaconoscenza di base, soprattutto per quanto riguarda i meccanismi di rigetto del tra-pianto renale. Partendo dalle percentuali di cause di morte che affliggono il pazienteuremico, emerge l’importanza della patologia cardiovascolare con i processi che la so-stengono e che la terapia futura dovrà rimuovere con più determinazione rispetto alpassato, determinazione sostenuta da antiche e recenti conoscenze: alterato metaboli-smo calcio-fosforo, anemia, ipertensione, scompenso cardiaco ad alta portata, flogosi cro-nica, stress ossidativo, aumento degli advanced glycosilation end-products (AGEs) ediperomocisteinemia. Riguardo ai presidî dialitici, la terapia genica applicata alle cellu-le mesoteliali peritoneali aprirà nuovi orizzonti metabolici, di performance e di duratadelle membrane stesse. In tema di trapianto renale, nuove prospettive si aprono pernuovi farmaci e nuove strategie d’uso, nonché per una miglior prevenzione del rigettoacuto e cronico.

Parole chiave. Anemia, dialisi, dislipidemia, insufficienza renale cronica, patologiacardiovascolare, trapianto renale, uremia.

Summary. Perspectives on treatment of the renal failure.The next decade will face an increase in the number of patients affected by end-stage

renal disease. In line with the growing incidence of type 2 diabetes, hypertension andold age in the general population, we can expect a dramatic increase of uremic patientsneeding a substitutive treatment of renal function. On the basis of the current trends,we expect an exponential growth of cardiovascular complications in both dialysis andtransplant populations. Progress in the treatment of end-stage renal disease will aimat the prevention of cardiovascular complications, that remain the leading cause of mor-bidity and mortality in uremic patients. Preventive interventions for cardiovascularcomplications should focus on traditional risk factors, such as hypertension, dyslipi-demia and obesity, diabetes mellitus, smoking, as well as on the non traditional risk fac-tors inherent in the uremic state, such as anemia, hyperphosphoremia, hyperhomocys-teinemia, inflammation and malnutrition. Recent and future innovations in peritonealdialysis solutions include a larger use of icodextrin, a glucose polymer able to enhanceultrafiltration while inducing less glycation and caloric absorption, and perhaps im-proving blood pressure control. The gene therapy directed to the mesothelial cellsshould bring about improvements in nutrition, cardiovascular comorbidity, and dialy-sis adequacy. Patients submitted to increased hemodialysis time or to the implementa-tion of a nocturne or daily hemodialysis program have shown better blood pressure con-trol, cardiovascular stability, tolerability and perhaps reduced mortality. Modificationsof dialysis schedules clearly indicate another road to future improvements in renal re-placement therapy. In the field of kidney transplantation, much improvement has al-ready been achieved regarding the prevention of acute rejection, and the new thera-peutic strategies are aimed at reducing the incidence of the adverse reactions of im-munosuppressive drugs, as well as of the chronic allograft nephropathy. Induction oftransplantation tolerance remains the most attractive target, which now seems closerthan before because many of the mechanisms involved in the tolerance induction havebeen better elucidated.

Key words. Anemia, cardiovascular complications, chronic renal failure, dialysis, kidneytransplantation, uremia.

Vol. 97, N. 12, Dicembre 2006Pagg. 759-770

Introduzione

Una più efficace prevenzione dell’insufficienzarenale terminale e la sua terapia conservativa so-no stati affidate in passato e con successo a terapiemediche volte a contrastare i danni renali da alte-rato microcircolo con stress pressorio perpetranteed evolvente il danno renale, mentre sul versantedel trattamento sostitutivo della funzione renale siè assistito ad un miglioramento tecnologico e ad unridimensionamento delle macchine per emodialisie per dialisi peritoneale.

Si sono realizzate consistenti migliorie nella co-noscenza dei meccanismi di rigetto renale e, con-seguentemente, nell’innovazione farmacologica dimolecole antirigetto e nell’ottimizzazione del loroimpiego clinico.

Il futuro prossimo prospetta il miglioramento del-la cura dell’insufficienza renale contrastando lealterazioni metaboliche che sono alla base di unaelevatissima incidenza di danno cardiovascolarenel paziente uremico, sia esso in trattamento con-servativo che sostitutivo: il problema riguarda infat-ti tutto l’arco evolutivo delle nefropatie croniche, dal-le fasi precoci di modesta disfunzione renale alle fa-si terminali dell’uremia, oltre che i pazienti in dialisie quelli sottoposti a trapianto renale.

Soprattutto nel paziente dializzato, gravato daun aumento del rischio cardiovascolare, che nellamedia e giovane età arriva a superare di oltre 20volte quello della popolazione normale1, risultaprioritario affrontare sin d’ora la correzione dei di-smetabolismi che inducono le affezioni cardiova-scolari, mentre in un futuro prossimo sono margi-nali le possibili migliorie delle macchine di dialisi,che già hanno raggiunto livelli ragguardevoli, so-prattutto per quanto riguarda la sicurezza in cor-so di trattamento dialitico, e che comunque pro-grediranno sotto la spinta della concorrenza fra leindustrie interessate.

Nel campo trapiantologico c’è ancora molto spa-zio per migliorare la terapia e la prevenzione delrigetto, l’applicazione pratica dei nuovi farmaci epiù approfondite conoscenze sui fenomeni di tolle-ranza.

Le attuali dimensioni dell’insufficienza renaleevolvente in uremia terminale

Si assiste nel mondo industrializzato ad un pro-gressivo aumento di incidenza e prevalenza di pa-zienti affetti da insufficienza renale che giungonoallo stato uremico e che pertanto necessitano ditrattamento sostitutivo.

Il diabete mellito e le patologie vascolari sono inItalia2 come negli Stati Uniti3 le principali cause diuremia. La prevalenza delle nefropatie allo stadiouremico negli Stati Uniti è drammaticamente au-mentata da 196.000 casi nel 1991 a 382.000 nel20004.

Le cause di tale incremento sono molteplici, masinteticamente riconducibili al fatto che, accantoad un lieve aumento dell’insufficienza renale cro-nica per patologie renali evolutive, è aumentato ilcosiddetto rischio competitivo, ossia è migliorata lasopravvivenza per altre malattie croniche che nelloro iter prevedono la possibilità di un concomi-tante danno renale.

Sono più evidenti i casi di nefropatia diabetica,riconducibili all’aumento vertiginoso di diabetemellito tipo 2 nella popolazione generale; aumen-tano i casi di nefroangiosclerosi, in relazione al-l’incremento della popolazione anziana5, la sindro-me dismetabolica e le patologie vascolari in gene-re. Si sono contemporaneamente allargati i criteridi accettazione dei pazienti ammessi alla terapiasostitutiva, tanto che il trattamento dialitico non ènegato neppure per periodi limitati a pazienti conneoplasie avanzate.

Il diabete mellito di tipo 2causa prima di uremia terminale

Pazienti con diabete mellito hanno un più altorischio di mortalità, soprattutto cardiovascolare,rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti condiabete tipo 2 la ridotta funzione renale è il più im-portante fattore predittivo di mortalità, accresciu-ta da elevati livelli di emoglobina glicata (HBA1c)e dal tabagismo6. Un altro importante fattore pre-dittivo di mortalità in genere e di malattia cardio-vascolare in particolare è la microalbuminuria,probabilmente perché riconducibile a danno va-scolare da iperafflusso.

Nel determinare la comparsa e l’evoluzione del-la nefropatia diabetica, svolgono un ruolo fonda-mentale l’ipertensione arteriosa e l’iperglicemia.La patogenesi dell’ipertensione nel diabete parelegata a meccanismi sodio-ritentivi. Si ritiene in-fatti che nei pazienti diabetici vi sia una diminui-ta capacità di eliminare il sodio, dovuta a: 1) un di-fetto nella mobilizzazione tubulare di dopamina,che svolge un ruolo inibitorio nella regolazione del-la pompa sodio-potassio a livello del tubulo prossi-male e dell’ansa ascendente di Henle, col risultatofinale di un’aumentata attività della pompa stessae quindi di una tendenza alla ritenzione di sale;

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In alcuni paesi, nella fattispecie gli StatiUniti, il diabete è diventato la causa singo-la più frequente di progressione verso l’u-

remia terminale. Un capitolo a parte di priorita-ria importanza, visto l’aumento vertiginoso deidializzati per nefropatia diabetica, rimane la pre-venzione del diabete nella popolazione generale.

Ci occuperemo pertanto di quello che puòessere fatto e che si dovrà fare già nell’im-mediato futuro, riguardo alla prevenzione delleaffezioni cardiovascolari in uremia, delle possi-bili migliorie di tecnica dialitica e conoscitive edapplicative in tema di trapianto renale.

2) al feedback tubulo-glomerulare, in cui l’iperfil-trazione causa un aumentato riassorbimento di sa-li a livello del tubulo prossimale, con riduzione de-gli stessi a livello della macula densa e successivoincremento della velocità di filtrazione glomerula-re (GFR); 3) ad effetto antisaluretico sul tubulo di-stale mediato dall’insulina; mentre nei soggettinormoglicemici l’iperinsulinemia post-prandialenon comporta ritenzione salina (si innesca infattiun meccanismo controregolatore in grado di au-mentare il flusso plasmatico renale mediante libe-razione di vasodilatatori, come l’ossido nitrico –NO –, che determinano una caduta nel riassorbi-mento di sodio a livello del tubulo prossimale), que-sto non si verifica nei soggetti con resistenza insu-linica. L’uso terapeutico degli ACE inibitori sembramigliorare la funzione endoteliale NO-dipendente,normalizzando quindi la risposta natriuretica an-che in questo gruppo di soggettivii.

Le principali ipotesi che spiegano come l’iper-glicemia causi nefropatia diabetica sono l’incre-mentata attività dei fattori di crescita, l’attivazio-ne della protein-chinasi C, l’attivazione di citochi-ne, la formazione di specie reattive dell’ossigeno,l’aumentata formazione di prodotti di glicazione,l’incrementata attività dell’aldoso reduttasi e il di-minuito contenuto di glicosaminoglicani nellamembrana basale8. Questi fattori sono stretta-mente correlati tra loro: infatti l’ipoglicemia, inquanto promotrice della glicazione non enzimaticadi proteine e lipidi, dà origine ai cosiddetti advan-ced glycosilation end products (AGEs), che si accu-mulano nelle pareti vascolari e, interagendo conspecifici recettori (RAGE), portano alla generazio-ne dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS). Inoltre, lecellule stimolate dagli AGEs rilasciano citochine,fattori di crescita e promotori di anomala prolife-razione, in grado di stimolare la replicazione anchedi cellule muscolari7.

In considerazione del sempre crescente nume-ro di casi di diabete, che ha raggiunto negli ulti-mi anni quasi proporzioni epidemiche, e sulla ba-se delle recenti scoperte eziopatogenetiche sopracitate, si è aperta la strada allo studio di nuoveterapie volte a frenare o limitare la progressionedi tale patologia e l’instaurarsi delle sue frequen-ti complicanze. Sono in corso sperimentazioni conaminoguanidine, che, come gli ACE inibitori, sa-rebbero in grado di attenuare a livello renale laformazione e l’accumulo degli AGE9, di ridurre ilgrado di escrezione di albumina, nonché di pre-venire l’espressione di fibronectina e di fattori dicrescita del collagene e la perossidazione lipidi-ca10,11. Altri studi si sono concentrati sul possibi-le utilizzo di inibitori dell’aldoso reduttasi, chehanno dimostrato una loro validità nel rallentareil danno endoteliale, bloccando i processi di gli-cossidazione e di lipossidazione favoriti da taleenzima12. È stata studiata anche la disfunzioneendoteliale secondaria a difetto della sulforilazio-ne del glicosaminoglicano (GAG) all’interno dellecatene di eparansolfato-proteoglicani (HSGP),concausa di insorgenza di albuminuria a livelloglomerulare. Poiché la stessa angiotensina II

sembrerebbe in grado di limitare la sintesi dell’e-paransolfato, l’uso degli ACE inibitori potrebbeopporsi a questo nuovo effetto dannoso sull’endo-telio, oltre a quello già emodinamicamente avver-so che l’angiotensina svolge nella nefropatia dia-betica. Trattamenti con eparina sembrano inveceaumentare la sintesi dell’eparansolfato; sono in-fine in corso di studio le cosiddette GAG terapies,volte alla protezione dell’endotelio13. Altre strate-gie terapeutiche da perfezionare in un futuroprossimo riguardano inibitori della protein-chi-nasi C (PKC), inibitori della ciclossigenasi COX 2,antagonisti del recettore dell’ormone di crescita,agonisti PPAR-gamma e bloccanti del recettoredella vasopressina7,14.

Per evitare la progressione verso l’uremia ter-minale da nefropatia diabetica è necessario attua-re un progetto di prevenzione: 1) primaria in pa-zienti normoalbuminurici, basata sul controllo an-tipertensivo, effettuato non necessariamente conACE inibitori, e su quello glicemico, in grado da so-lo di ridurre significativamente il rischio di mi-croalbuminuria (riduzione del 39%) e di proteinu-ria (riduzione del 56%)15; 2) secondaria, volta acontrastare la progressione da nefropatia inci-piente a conclamata: in questa fase il trattamentocon ACE inibitori è associato a una riduzione delrischio di progressione di 1/3 rispetto all’uso di pla-cebo; 3) terziaria, mirata a limitare la progressio-ne della nefropatia conclamata verso l’uremia: l’u-so degli ACE inibitori si è dimostrato utile nel ri-durre la proteinuria, anche se non sembra avereun’efficacia maggiore rispetto ad altri antiperten-sivi nel diminuire il declino della GFR.

Il target ottimale di pressione arteriosa damantenere nei pazienti diabetici è 120/80mmHg: studi dimostrano che una pressione arte-riosa media di 102 mmHg si associa a un declinodella GFR di 4 mL/min/anno, un incremento pres-sorio a 112 mmHg causa un declino di 7mL/min/anno, ed invece una pressione media di 91mmHg riduce il declino a 1,8 mL/min/anno14.

Il rischio di morteda patologia cardiovascolarenel paziente uremicoin trattamento conservativo e sostitutivo

In aggiunta ai tradizionali fattori di rischio car-diovascolare, che sono maggiormente presenti neipazienti uremici che giungono al trattamento dia-litico rispetto alla popolazione normale, nei pa-zienti in dialisi si riscontrano fattori di rischio nontradizionali.

Le patologie cardiovascolari assommano oggiuna rilevantissima morbilità e mortalità, sianella fase conservativa che al momento di ini-ziare il trattamento sostitutivo della funzionerenale, sia esso dialisi o trapianto.

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Essi sono: l’alterato metabolismo calcio-fosforo,l’iperattività simpatica legata alla scarica adre-nergica dei reni uremico-terminali, l’anemia, la fi-stola arterovenosa (soprattutto se prossimale, chein taluni casi può contribuire allo scompenso ad al-ta portata) ed infine, ma non ultimi, la flogosi cro-nica, lo stress ossidativo, l’aumento degli AGEs el’iperomocisteinemia16.

I pazienti in dialisi, oltre ad essere a ri-schio di cardiopatia ischemica, lo sono an-che per cardiomiopatia dilatativa e scom-penso cardiaco, in quanto l’ipertensione e l’ate-rosclerosi determinano sovraccarico da pressionee provocano ipertrofia ventricolare concentrica.Anemia, eccesso di liquidi e presenza di fistolaarterovenosa possono causare sovraccarico di vo-lume e indurre dilatazione atriale sinistra17. An-cora, nei pazienti in dialisi il rischio di morte èmaggiore negli uomini rispetto alle donne (>22%per un maggior rischio di accidenti cardiovasco-lari e neoplastici) e nella razza bianca rispetto al-la razza nera (>29%, perché soggetta ad un au-mentato rischio di eventi cardiovascolari e ad in-fezioni)18. Le cause cardiache di morte sono alterzo posto col 14,4%, dopo infezioni (36%) e so-spensione della dialisi (21,2%) e sono, unitamen-te alle patologie vascolari, in progressivo aumen-to; se però consideriamo solamente i primi 4 annidi dialisi, la mortalità cardiovascolare divieneprioritaria19, raggiungendo il 56% nei pazientidiabetici20. La morte cardiovascolare nei trapian-tati raggiunge il 35-50% dei casi di decesso; sitratta di un’incidenza almeno doppia rispetto aquella della popolazione generale, ma notevol-mente inferiore rispetto a quanto si verifica neidializzati21.

Anche lo stato nutrizionale è un fattorepredittivo di mortalità, sebbene malnutrizio-ne e cachessia siano una rara causa di morte(5%). I pazienti dializzati con patologie cardiova-scolari sono più frequentemente malnutriti ri-spetto ai pazienti senza tale tipo di patologia. Inalcuni studi l’ipoalbuminemia è associata a svi-luppo de novo o a ricorrenza di malattia ischemi-ca miocardica in pazienti in emodialisi. Altri stu-di suggeriscono invece che, in soggetti con nor-male funzione renale, una malattia cardiacacronica possa condurre a malnutrizione e che ci-tochine pro-infiammatorie possano essere coin-volte in questo processo, stimolando il cataboli-smo proteico e determinando anoressia. D’altraparte, la malnutrizione sarebbe in grado di ag-gravare la malattia cardiaca, inducendo deterio-ramento sia strutturale che funzionale del mio-cardio: rappresenterebbe quindi un fattore di ri-schio indipendente di mortalità in pazienticardiopatici, contribuendo direttamente all’even-to fatale o aggravando una cardiopatia preesi-stente, oppure incrementando la suscettibilitàalle infezioni22. L’infiammazione, identificata an-che nell’aumento della proteina C reattiva (PCR)e delle citochine, aggraverebbe sia le malattie

cardiovascolari che la malnutrizione. Oltre al po-tenziale effetto negativo che esercita sulla di-sfunzione endoteliale, sulla coagulazione e sullanutrizione, l’aumento dei marker infiammatoririflette un danno tessutale e per questo potrebbeessere indice del grado di severità di preesisten-ti danni cellulari o d’organo. I marker di infiam-mazione (PCR stessa, leucocitosi neutrofila) sonofattori fortemente predittivi di mortalità per sva-riate cause, ivi comprese le malattie cardiova-scolari nei pazienti con insufficienza renale: daqui l’idea che tali marker potrebbero essere usa-ti come predittori dell’evoluzione di malattia23.In particolare, l’interleukina 6 (IL-6) sarebbe ilmarker più attendibile di predittività di malattiacardiovascolare e di mortalità nei pazienti coninsufficienza renale cronica24-26.

La prevenzionedella patologia cardiovascolare in uremia:quali prospettive?

Conducono a tali patologie meccanismi lenti eprogressivi che includono la formazione di placcheaterosclerotiche, l’irrigidimento arterioso, la di-sfunzione endoteliale, l’infiammazione e l’ipertro-fia ventricolare sinistra. La rigidità aortica, stima-ta come velocità dell’onda sfigmica, è risultataquale marker di aterosclerosi e ottimo predittoreindipendente di mortalità cardiovascolare nell’i-pertensione essenziale, in soggetti anziani, in pa-zienti diabetici e con insufficienza renale, tanto dafar supporre un suo possibile utilizzo a fini pre-ventivi27.

Come già sottolineato, l’IL-6 può svolgere ilruolo di mediatore e marker del processo in-fiammatorio cronico, aggiungendo nei pazienticon insufficienza renale un potere predittivo dimorte cardiovascolare significativamente più al-to rispetto ai fattori di rischio tradizionali e nontradizionali; in particolare, il suo potere predit-tivo sarebbe 2 volte maggiore di quello dellaPCR24. Anche nei pazienti emodializzati, i livel-li di PCR ed IL-6 sono marcatori di flogosi cro-nica e pertanto possibili predittori indipendentidi mortalità. Accanto alla temibile evenienza chela loro elevazione sia da ricollegarsi a malattiamiocardica e vascolare, va però anche tenuta inconsiderazione la possibilità di un loro ruoloquale epifenomeno di complicanze flogistichebanali, altrettanto frequenti in tale contesto cli-nico.

Le complicanze cardiovascolari (infarto del mio-cardio, ictus, vasculopatia periferica) rappre-sentano la maggior causa di morbilità e morta-lità nella popolazione generale e nei pazienti coninsufficienza renale cronica.


L’anemia ed il suo ruolonel danno cardiovascolare

Nella popolazione generale è molto comune undecremento della funzione renale da lieve a modera-to, che può accompagnarsi ad elevata prevalenza dianemia e a parziale incremento del rischio cardiova-scolare28. Col progressivo decrescere della funzionerenale, l’anemia tende ad assumere proporzioni sem-pre più rilevanti. Diventa quindi importante la pre-coce identificazione di bassi livelli di emoglobina e laloro correzione, al fine di migliorare la sopravviven-za del paziente29,30. È stato inoltre dimostrato che, ol-tre al decrescere della funzione renale, anche l’in-cremento della severità della malattia cardiaca el’invecchiamento possono contribuire alla prevalen-za dell’anemia, che è a sua volta un fattore di rischiopredittivo indipendente di mortalità e di ospedaliz-zazione in molti pazienti anziani e cardiopatici31-35.Cardiopatia, insufficienza renale e anemia quindiconcorrono spesso insieme ad aggravare quadri cli-nici caratteristici soprattutto dell’età avanzata, manon solo.A questo proposito è stata descritta la “car-dio-renal-anemia syndrome”, in cui le tre condi-zioni costituirebbero un circolo vizioso, ognuna ingrado di causare o di essere causata dall’altra. Se-condo recenti studi, l’uso di eritropoietina e la con-comitante terapia marziale permetterebbero unamigliore sopravvivenza di questi pazienti, pur ri-chiedendo per il futuro ulteriori riflessioni circa do-se e tempi di somministrazione ottimali36.

Fumo di sigaretta e insufficienza renale

È noto che il fumo di sigaretta si associa a pro-gressione della insufficienza renale in pazienti dia-betici e ipertesi e che si correla significativamentea proteinuria in pazienti con pressione sistolicanormale-alta. È stato, tuttavia, dimostrato che an-che in una popolazione sana, ossia in pazienti nonipertesi e non diabetici, il fumo può essere causa didanno renale e determinare un peggioramento del-la funzione glomerulare37.

Ipertensione arteriosae funzione renale

Soggetti con ipertensio-ne arteriosa hanno un piùrapido declino della funzio-ne renale rispetto a sogget-ti normotesi, a causa deldanno nefrovascolare chesi manifesta istologica-mente con ipertrofia e fi-brosi della tonaca media a

L’anemia è una complicanza dell’insufficienzarenale e può contribuire in modo sfavorevole al-l’andamento clinico del paziente.

livello delle arteriole preglomerulari, ipertrofia me-sangiale e atrofia tubulo-interstiziale. Nella faseprecoce il tasso di filtrazione glomerulare GFR vie-ne preservato, nonostante una ipoperfusione rena-le, dall’aumento della frazione di filtrazione, ma nel-le fasi successive, col persistere o peggiorare dei va-lori pressori, si assiste a un parallelo decremento delGFR e a un progressivo aumento della permeabilitàdella membrana basale all’albumina. La presenzadi albumina nelle urine identifica quindi pazienticon ipertensione arteriosa che sono ad aumentatorischio sia di malattia renale cronica sia di patolo-gia cardiovascolare. Infatti la microalbuminuria, inquanto espressione di danno endoteliale, assumevalenza di marker di malattia vascolare generaliz-zata e di indice di aumentato rischio di mortalitàcardiovascolare non solo in pazienti cardiopatici, maanche in soggetti privi di tradizionali fattori di ri-schio cardiovascolare38. Al fine di prevenire le com-plicanze ipertensive risulta quindi necessario in-nanzitutto un buon controllo pressorio. Le linee gui-da redatte dal Joint National Committee (JNC) 7raccomandano in pazienti con pre-ipertensione(pressione sistolica compresa tra 120 e 139 mmHg)e senza altre complicanze, una modificazione dellostile di vita basato su dieta iposodica, riduzione delpeso corporeo (nel caso che l’Indice di massa corpo-rea sia maggiore di 25) e regolare esercizio fisico ae-robico. Per i soggetti con ipertensione al primo sta-dio (pressione sistolica tra 120 e 139 mmHg e dia-stolica tra 90 e 99 mmHg) senza altre complicanze,sarebbe indicata come prima opzione farmacologicala scelta del diuretico. Nell’ipertensione al secondostadio (valori sistolici >160 mmHg e diastolici >100mmHg) è consigliata l’associazione del diuretico conun’altra categoria di farmaci, dagli ACE inibitori oantagonisti del recettore dell’angiotensina II neisoggetti diabetici, ai beta bloccanti in quelli con sto-ria di cardiopatia ischemica39,40.

Tuttavia è altrettanto vero che, se da un latoelevati livelli pressori rappresentano nei soggettidializzati la principale causa di ipertrofia ventrico-lare sinistra, dall’altro il riscontro di valori di pres-

sione arteriosa tenden-zialmente bassi potrebbesottostare a una disfun-zione cardiaca già esisten-te od essere riconducibilea sfavorevoli modificazio-ni strutturali vasali giàinstauratesi, divenendo inquesto caso la pressionearteriosa differenziale piùpredittiva di danno e mor-talità cardiovascolare.


Approssimativamente, 50 milioni di Ameri-cani sono ipertesi. Il 50% di questi non ne èneppure a conoscenza o è sotto-trattato, esolo il 25% ha valori pressori adeguata-mente controllati. L’ipertensione arteriosa,per la sua alta incidenza e prevalenza, rima-ne negli Stati Uniti la seconda causa di in-sufficienza renale terminale.

L’ipertensione arteriosa non controllataprima dell’inizio del trattamento emodia-litico diviene il più importante fattore di

rischio di morte cardiovascolare una volta ini-ziato il trattamento dialitico cronico41.

Comunque sia, anche in questi pazienti, analo-gamente a quelli in terapia conservativa, l’iperten-sione arteriosa è molto comune (72% dei pazienti inemodialisi) ed è associata ad una mortalità annua-le pari al 23%. Sebbene la maggioranza di questisoggetti sia trattata farmacologicamente, meno di1/3 riceve un adeguato controllo pressorio. Ciò po-trebbe essere dovuto in parte al rifiuto di assume-re farmaci antipertensivi prima del trattamentoemodialitico, al numero di somministrazioni o al ti-po e alla dose di farmaco usata, ed in parte alla fre-quente difficoltà a mantenere un peso secco otti-male durante le procedure di sostituzione della fun-zione renale. Per quest’ultimo aspetto si è tuttaviacalcolato che l’aumento del peso interdialitico ren-de conto di un incremento di soli 3 mmHg per ognikg guadagnato, pari al 3% delle variazioni dellapressione arteriosa. I pazienti che non hanno rag-giunto il peso ideale potrebbero aver bisogno di unmaggior numero di farmaci antipertensivi, anchese risulterebbe più efficace un decremento ponde-rale durante la seduta dialitica. Sebbene, quindi, ilcontrollo volemico sia importante, diventa difficilequantificare il ruolo svolto dall’eccesso di volumenello scarso controllo pressorio. Non mancando, co-munque, la possibilità di un approccio farmacologi-co alle complicanze legate all’ipertensione (betabloccanti, calcio antagonisti non diidropiridinici42),si rende assolutamente necessaria la sensibilizza-zione del medico circa la necessità di un adeguatocontrollo dei valori medi di pressione arteriosa an-che nel paziente emodializzato.

Dismetabolismo calcio-fosforo

Nei pazienti uremici sono stati descritti duedifferenti tipi di calcificazioni patologiche sullabase della loro eziologia: le calcificazioni metasta-tiche e quelle distrofiche. Le prime sono associatea disordini del metabolismo calcio-fosforo e si ve-rificano a livello del cuore e dei vasi sanguigni, co-sì come in altri tessuti molli. Le calcificazioni di-strofiche invece sono state osservate in assenza dimodificazioni del bilancio calcio-fosforo, per esem-pio in tessuti necrotici o nelle placche aterosclero-tiche. La distribuzione delle calcificazioni vascola-ri interessa sia la media, dove sono presenti le cel-lule muscolari, che l’intima, dove si forma laplacca aterosclerotica44. Nei pazienti uremici en-trambi i tipi di calcificazioni sono stati associatiad un basso grado di sopravvivenza. Inoltre, pa-zienti con calcificazioni della media sembranoavere un miglior grado di sopravvivenza rispetto

a quelli con calcificazioni intimali45. La calcifica-zione arteriosa induce una rigidità della paretevasale, a sua volta associata ad un aumento dellapressione differenziale, ad ipertrofia ventricolaresinistra e quindi ad incremento del rischio di mor-talità cardiovascolare (malattia ischemica croni-ca, infarto del miocardio, scompenso cardiaco, in-sufficienza valvolare, aritmie cardiache)44. Datirecenti indicano che alcune proteine della matri-ce ossea quali l’osteopontina e l’osteocalcina sianoespresse nelle lesioni aterosclerotiche calcifiche eche gli ormoni della regolazione del calcio (vita-mina D, paratormone e calcitonina) siano in gra-do di regolare attivamente la calcificazione vasco-lare. Nasce da qui l’ipotesi di utilizzare inibitoridella calcificazione quali fetuina A, beta-glucosi-dasi, MGP (matrix Gla protein) nella prevenzionedelle patologie cardiovascolari43.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica,elevati livelli di fosforo comportano l’elevazione delprodotto calcio-fosforo oltre il target di riferimentoindicato della K/DOQI (Kidney Disease OutcomesQuality Initiative) e sono un importante fattoreaggravante per lo sviluppo di calcificazioni, con au-mento del rischio di tutte le cause di morte nei pa-zienti in emodialisi o in dialisi peritoneale46.

Negli ultimi anni si è realizzato un consisten-te progresso nella terapia dei disordini dell’equili-brio calcio-fosforo e dell’iperparatiroidismo secon-dario, grazie all’introduzione nella pratica clinicadel sevelamer, una resina chelante il fosforo a li-vello intestinale che non contiene né calcio né al-luminio, e del cinacalcet, un calcimimetico che,diversamente dal calcitriolo, non farebbe aumen-tare l’assorbimento del fosforo a livello intestinale.Un ulteriore controllo della fosforemia si potrà ot-tenere anche con trattamenti emodialitici più pro-lungati, a cui faremo cenno in seguito.

Dislipidemia e funzione renale

Patologie cardiovascolari, cerebrovascolari e va-sculopatie periferiche sono la causa prioritaria dimorbilità e mortalità in pazienti con insufficienzarenale. L’alta prevalenza di decessi cardio- e cere-brovascolari potrebbe essere spiegata con molte-plici fattori presenti in un paziente con progressi-vo deterioramento renale, inclusi l’ipertensione, l’i-perlipemia, l’iperomocisteinemia, il diabete mellitoe l’iperparatiroidismo47.

L’effetto nefrotossico indotto dai lipidi sembre-rebbe essere mediato da stress ossidativi e resi-stenza insulinica48, oltre che da danni glomerularie tubulointerstiziali49-51.

Le anomalie del metabolismo delle lipoproteine,spesso associate all’insufficienza renale, potreb-bero contribuire non solo ad accelerare lo svi-luppo di aterosclerosi ma anche la progressionedell’insufficienza renale stessa.


I pazienti con insufficienza renale hannouna prevalenza di calcificazioni coronari-che da 2 a 5 volte superiore a quella del-

la popolazione generale e le calcificazioni va-scolari sono a loro volta un marker prognosticoaltamente sfavorevole di mortalità cardiova-scolare43.

Infatti, interazioni recettoriali o non recettoria-li delle lipoproteine con le cellule mesangiali sem-brerebbero indurre e accelerare processi prolifera-tivi e sclerotici a livello glomerulare, analoghi aquelli che si sviluppano nelle pareti vascolari. Leconseguenti modificazioni della permeabilità glo-merulare determinerebbero un aumento della fil-trazione delle lipoproteine stesse, che sarebberoquindi internalizzate dalle cellule tubulari com-portando lesioni tubulo-interstiziali.lii

In particolare, quelle che tra le lipoproteine sisono dimostrate maggiormente correlate ad un ra-pido declino della funzione renale sono risultate ilcolesterolo totale, le LDL e le apoB, mentre minorieffetti si avrebbero per i trigliceridi, per le HDL eper l’apolipoproteina A49.

Le statine risulterebbero in grado di rallenta-re la progressione della patologia renale, sia ridu-cendo i livelli circolanti di lipidi, sia influenzandoimportanti meccanismi intracellulari coinvolti nel-le risposte infiammatorie e fibrogenetiche, compo-nenti importanti della progressione del danno re-nale53. Vi sono inoltre evidenze di un effetto siner-gico nefroprotettivo tra le statine e gli inibitori delsistema renina-angiotensina54.

Il futuro prossimo delle tecnichee dei presidî dialitici

Le macchine per emodialisi, che hanno già rag-giunto livelli tecnologici ragguardevoli, soprattuttoper quanto riguarda la sicurezza in corso di tratta-mento dialitico, hanno già offerto in un passato re-cente la possibilità di programmare, nel corso dellaseduta dialitica, funzioni importanti per il benes-sere clinico del paziente, quale ad esempio il caloponderale intradialitico, ossia la sottrazione, du-rante dialisi, di liquidi accumulati nei giorni inter-corsi fra una dialisi e l’altra: un calo programmatosulle esigenze del paziente lungo il tempo della se-duta dialitica evita, infatti, sottrazioni di liquidiche possono collassarlo.

Sta ormai per attuarsi su alcune macchine diultima generazione anche la programmabilità del-la concentrazione potassica nel liquido di dialisi,col risultato di modulare favorevolmente e senzasbalzi la potassiemia del paziente. Tale presidio ri-duce pertanto il rischio di aritmie quali si verifica-no solitamente a fine emodialisi e che sono ricon-ducibili a repentine variazioni della potassiemia,soprattutto nei pazienti anziani e nei cardiopatici.

Per i presidî emodialitici sono prevedibili in fu-turo ulteriori migliorie, sotto la spinta della con-correnza fra le industrie produttrici interessate.

Circa la dialisi peritoneale, attualmente essacopre dal 10 al 15% di tutte le dialisi complessive, maè destinata ad un futuro recupero percentuale im-portante, essendo metodica efficace ad un costo piùcontenuto rispetto all’emodialisi. Per essa, le soluzio-ni di dialisi non si limiteranno, come ora, ad ottenerel’equilibrio di liquidi ed elettroliti (inclusi il bilancioacido-base e l’eliminazione delle scorie uremiche), macontribuiranno alla corretta nutrizione del paziente,

al miglioramento dell’adeguatezza dialitica, a limita-re la comorbilità cardiovascolare e a preservare lafunzione di membrana peritoneale, ossia la funzionedi scambio. Nelle soluzioni per dialisi oggi in uso, so-prattutto il glucosio è causa di danno per la membra-na peritoneale stessa: l’introduzione di un polimerodel glucosio, l’icodextrin, permetterà il manteni-mento di un gradiente colloidosmotico più prolunga-to nel tempo con più efficiente ultrafiltrazione, minorglicazione rispetto al glucosio,minor assorbimento ca-lorico e forse anche un effetto favorevole sulla pres-sione arteriosa. La terapia genica, che trova già ap-plicazione nei microrganismi procarioti ed eucarioti,potrà essere trasferita alle cellule mesoteliali del pe-ritoneo, in modo da convertire composti organici comeurea, acido urico, creatinina e similari, ed inorganicicome solfati e fosfati, nella sintesi di aminoacidi, pep-tidi e proteine, attingendo energia dal metabolismoglicidico. La stessa terapia genica applicata al meso-telio peritoneale e l’ottenimento di un mesotelio favo-revolmente modificato potrebbero migliorare perfor-mance ed integrità di membrana sui lunghi periodidel trattamento cronico. Tutto questo non sarà co-munque fattibile in tempi brevi.

Dopo anni di tentativi per ottenere dializzatorisempre più efficienti, in modo da permettere tem-pi di trattamento dialitico più brevi, studi recentihanno evidenziato invece che sedute dialitiche pro-lungate a sei-otto ore, o ripetute quotidianamente,migliorano il benessere, riducono le complicanzeed allungano la durata di vita del paziente; unadialisi più protratta permetterebbe inoltre unmigliore controllo di equilibrio calcio-fosforo edipertensione arteriosa.

Migliorie future nel trattamentodei pazienti trapiantati

L’uso, nel trapianto di rene, dei nuovi farmaciimmunosoppressori quali micofenolato, sirolimo,tacrolimo, ciclosporina in microemulsione, basi-liximab (un bloccante del recettore dell’interleuki-na-2) ha consentito la riduzione progressiva del-l’incidenza di rigetto acuto da quasi il 50%, all’ini-zio degli anni ’90, sino all’attuale 15-20%55. Questorisultato non si è accompagnato, però, ad una pro-porzionale riduzione dell’incidenza di nefropatiacronica del trapianto56. La nefropatia cronica è ilrisultato sia di fattori legati all’alloreattività im-munitaria che di fattori non immunitari quali, adesempio, la tossicità dovuta agli inibitori della cal-cineurina, cioè ciclosporina e tacrolimo57,58.

Il futuro dovrà quindi affrontare anche questarealtà, che richiederà l’esecuzione di dialisi nottur-ne lunghe o diurne quotidiane brevi, in modo dapermettere al paziente una vita diurna comunquenormale, ma pretenderà una maggior programma-bilità delle macchine di dialisi per quanto riguardala sottrazione di liquidi ed il controllo elettrolitico.


Negli ultimi anni sono stati condotti studi che,prevalentemente attraverso l’uso dei cosiddettiinibitori mTOR, cioè il sirolimo o l’everolimo, han-no cercato di eliminare o ridurre fortemente ladose dell’inibitore della calcineurina. Pur avendofornito risultati promettenti, gli inibitori mTORdevono, però, ancora essere valutati riguardo agliesiti nel lungo termine59. In questi protocolli te-rapeutici, gli inibitori mTOR sembrano preserva-re la funzione renale e dar luogo ad una minoreincidenza di complicanze quali ipertensione arte-riosa, infezioni da cytomegalovirus, sarcoma diKaposi e, forse, neoplasie solide di varia natura60.Tuttavia, anche questi farmaci non sono privi dieffetti collaterali; essi, infatti, possono frequente-mente causare iperlipemia, depressione midolla-re, edemi e proteinuria61 o, più raramente, tossi-cità polmonare62.

Molti di questi nuovi farmaci hanno anche con-sentito l’adozione di protocolli che prevedono, dopopochi giorni dal trapianto, la sospensione dei glu-cocorticoidi, da sempre responsabili di molti deglieffetti collaterali della terapia immunosoppressi-va63-65.

Il problema degli effetti collaterali rimane tut-tavia lungi dall’essere risolto. Infatti i nuovi far-maci, in quanto dotati dipiù forte attività immu-nosoppressiva, hanno an-che determinato l’emer-genza di infezioni un tem-po assai rare, quali lanefropatia da virus polio-ma BK, che attualmentepuò causare la perdita deltrapianto nel 3-5% dei ca-si66. Complessivamente,la minimizzazione del-la terapia immunosop-pressiva, cioè la riduzione delle dosi o la sospen-sione precoce di alcuni dei farmaci, appare in gra-do di fornire i risultati di più immediataapplicazione nella pratica clinica67,68.

Rimane viva anche l’aspettativa che nuovi i far-maci emergenti, quali ad esempio gli inibitoridella Janus Kinasi 3, possano mostrarsi efficacie al tempo stesso meglio tollerati di quelli attual-mente in uso69.

Molto entusiasmo avevano inizialmente susci-tato i protocolli basati sull’induzione di una gravee protratta linfopenia al momento del trapianto,tale da eliminare tutti i precursori delle cellule Talloreattive. Questi protocolli hanno impiegato l’a-lemtuzumab (Campath-1H) o il siero antilinfoci-tario ad alte dosi70,71. Uno svantaggio di questestrategie è rappresentato dal fatto che le terapielinfodepletive determinano, per meccanismi omeo-statici, la proliferazione di cellule T memoria concross-reattività verso il trapianto, e questo puòspiegare alcuni dei risultati deludenti osserva-ti72,73. Le cellule T memoria sono infatti la barrie-ra principale all’ induzione di uno stato di tolle-ranza e rappresentano, pertanto, un target impor-tante per le terapie future74.

Vi sono molte altre strategie terapeuticheadottate recentemente con l’obiettivo di favorirela tolleranza. Il razionale è fondato sullo stimolodei meccanismi fisiologici deputati, da un lato, almantenimento della tolleranza verso il “self” e,dall’altro, alla modulazione delle risposte immu-nitarie ormai innescate. Come è noto, infatti, il ri-conoscimento dell’antigene da parte dei precur-sori alloreattivi avviene tramite lo specifico re-cettore sulle cellule T. Questa reazione, tuttavia,in assenza dell’intervento delle molecole di su-perficie di “costimolazione”, dà luogo a anergia o,appunto, tolleranza. Di recente è stato impiegatoun antagonista di una molecola di costimolazione,il belatacept, che si è dimostrato un farmaco ef-ficace per la prevenzione del rigetto acuto75. Visaranno in futuro varii studi clinici su quest’ulti-mo farmaco che è un analogo artificiale di quellemolecole che fisiologicamente inibiscono, inveceche stimolare, l’attivazione delle cellule T.

Un’altra strategia tollerogenica si ispira alla no-zione che ogni risposta immunitaria si associa al-l’attivazione, oltre che delle cellule effettrici della ri-sposta immune, anche delle cellule T regolatorie, chesono quelle in grado di sopprimere la risposta im-munitaria effettrice. Queste cellule si caratterizzano

per la produzione di cito-chine immunomodulantiquali IL-10 e TGF beta esono identificate dall’e-spressione di FOXP376. Mai farmaci immunosoppres-sori standard, quali adesempio basiliximab, ini-bitori della calcineurina emicofenolato, inibisconosia l’attivazione delle cel-lule T effettrici che l’atti-vazione delle cellule T re-

golatrici. Peraltro, la sospensione temporanea diquesti farmaci dopo il trapianto potrebbe lasciarepressocché immutata l’attivazione delle cellule Tregolatrici senza scatenare una vigorosa rispostaeffettrice. Tale strategia si è rivelata in qualche ca-so benefica nel ridurre il rischio di rigetto acuto77.

�Dall’organo trapiantato le cellule dendritiche

migrano negli organi linfoidi secondari, quali ilinfonodi, dove incontrano le cellule T naïve. Que-sto evento rappresenta la tappa iniziale che portaallo scatenarsi della risposta immune contro il tra-pianto. Esse inducono infatti l’attivazione e proli-ferazione dei cloni delle cellule T effettrici respon-sabili del rigetto acuto, sia della componente cito-tossica CD8+, che della componente CD4+ helper.


L’obiettivo più ambizioso nella ricerca sultrapianto renale rimane, però, quello dell’in-duzione della tolleranza, cioè di uno stato diinattivazione del sistema immunitario spe-cifico per il trapianto, che consentirebbe lasospensione completa dei farmaci immu-nosoppressori, insieme ad una sopravvi-venza virtualmente illimitata dell’organo.

Le strategie terapeutiche tollerogenichepiù promettenti sono comunque quelle checoinvolgono le cellule dendritiche. Le celluledendritiche sono le cellule “professionali” depu-tate a presentare l’antigene alle cellule T.

Le cellule dendritiche determinano inoltre lasoppressione delle cellule T regolatrici attraversola liberazione delle citochine proinfiammatoriequali l’IL-678. Le cellule CD4+ helper attivate dal-le cellule dendritiche aiutano poi le cellule B adacquisire la capacità di produrre anticorpi, e i mo-nociti a provocare danno da ipersensibilità ritar-data. Parte delle cellule T attivate divengono lecellule T memoria di cui abbiamo accennato pre-cedentemente74. Le cellule T memoria presentanouna bassa soglia di attivazione e possono pertan-to essere attivate fuori dagli organi linfoidi dacellule “non professionali” presentanti l’antigene(quali cellule endoteliali, tubulari renali, celluleB e monociti). Le cellule dendritiche scatenanoperò la risposta immune solo quando sono diven-tate mature, cioè quando acquisiscono la capacitàdi esprimere fortemente sulla loro superficie lemolecole del complesso maggiore di istocompati-bilità e le molecole costimolatorie. La presenta-zione dell’antigene da parte delle cellule dendri-tiche immature alla cellula T provoca inveceanergia e rappresenta un meccanismo fisiologicodi mantenimento della tolleranza verso il self78.Ciò che determina la maturazione della celluladendritica, e pertanto lo “switch” da uno stato ditolleranza ad uno di reattività, è l’innesco dellarisposta immunitaria innata aspecifica78. È pro-prio l’atto chirurgico del trapianto, e il danno daischemia-riperfusione che ne consegue, ad attiva-re l’immunità innata. Le vie più importanti al ri-guardo coinvolgono la liberazione delle “heatshock proteins”, proteine ad attività riparatricesu altre proteine, che a loro volta attivano i “tolllike receptor” sulla superficie delle cellule den-dritiche79. Su questi presupposti è fondata lastrategia terapeutica in cui la somministrazioneal ricevente di materiale apoptotico provenientedalle cellule del donatore, se avviene in assenzadi stimolo flogistico, favorisce, attraverso l’inter-vento delle cellule dendritiche immature, l’indu-zione della tolleranza80. Per quanto l’esperienzaal riguardo sia maturata sino ad oggi solo attra-verso esperimenti sull’animale, strategie tera-peutiche quali la fotoferesi, già dimostratesi ef-ficaci sull’uomo nel campo del trapianto, e per-tanto di facile applicazione clinica, potrebberobasarsi su meccanismi di questo tipo81.

Cresce sempre più la consapevolezza dell’im-portanza dell’immunità innata nello scatenarel’immunità adattiva specifica delle cellule T e del-le cellule B. Come l’attivazione dei “toll like recep-tors” sulle cellule dendritiche finisce per “istruire”la risposta delle cellule T, così il complemento pro-dotto localmente dalle cellule tubulari, istruisce lecellule B a maturare e produrre anticorpi82,83.

La tolleranza non è un fenomeno del tutto onulla, ma dipende dall’equilibrio che si instauradi volta in volta tra cellule T memoria/effettricida un lato e cellule T regolatrici dall’altro. Vi so-no, peraltro, pazienti con maggiore o minorereattività verso il trapianto. Negli ultimi anni so-no emersi sistemi per il monitoraggio immunolo-gico volti a quantificare il grado di alloreattivitàdei pazienti portatori di trapianto renale, tra cuiil più popolare è attualmente l’IFN-ELISPOT84.La quantificazione della risposta immune ri-veste un interesse pratico enorme perché puòconsentire di individualizzare la terapia immu-nosoppressiva. Infatti, l’identificazione di pa-zienti con un elevato grado di alloreattività con-sentirebbe di intensificare tempestivamente inessi il trattamento immunosoppressivo, impe-dendo così lo sviluppo di rigetto acuto o del dan-no immunologico subclinico. Dall’altro lato, l’i-dentificazione di pazienti con basso grado di al-loreattività consentirebbe di ridurre al minimola terapia immunosoppressiva, risparmiando co-sì molti degli effetti collaterali che i farmaci im-munosoppressori inevitabilmente causano84. Ilrigetto acuto già instaurato a sua volta potrebbeessere in futuro studiato con vari sistemi non in-vasivi, grazie ai quali si potrebbe evitare il ricor-so alla biopsia renale. Tali sistemi non invasivi sibaseranno sulla ricerca nelle urine di marcatoridi attivazione delle cellule T effettrici o delle cel-lule T regolatrici, oppure sulla ricerca di patterndi escrezione proteica urinaria specifici ed evi-denziati tramite la spettrometria di massa. Lapossibilità di studiare pattern complessi diespressione genomica sul preparato istologicopotrebbe fornire importanti indizi sulle diversecaratteristiche degli infiltrati infiammatori incorso di rigetto acuto, promuovendo così l’attua-zione di terapie più individualizzate ed efficaci85.

Gli strumenti per il monitoraggio immunologi-co e la diagnosi non invasiva di rigetto acuto sonoin gran parte volti a chiarire i meccanismi effetto-ri dell’immunità cellulo-mediata. Sta crescendo,tuttavia, anche la consapevolezza del ruolo svoltodall’immunità anticorpale sia nel rigetto acutoche nel rigetto cronico86. Questa consapevolezzaderiva dalla attuale possibilità di identificare i ri-getti a prevalente componente anticorpale attra-verso l’uso dell’immunofluorescenza sul campionebioptico e del dosaggio sierologico degli alloanti-corpi nei pazienti a rischio immunologico.

Il rigetto acuto anticorpo-mediato, untempo causa quasi irrimediabile di perditadel trapianto, viene oggi ben controllato gra-zie all’integrazione delle tradizionali terapieanti-rigetto (boli endovenosi di cortisone eanticorpi antilinfocitari) con l’uso di pla-smaferesi, immunoglobuline ad alte dosi e ri-tuximab87. Questi schemi terapeutici derivanodai protocolli di desensibilizzazione utilizzatiper poter sottoporre a trapianto renale i sogget-ti in dialisi “iperimmuni”, portatori cioè di al-loanticorpi rivolti contro pressoché tutti gli anti-geni di istocompatibilità.


Si può pertanto prevedere che emergeran-no in futuro varie strategie terapeutiche

volte a bloccare i meccanismi dell’immunità in-nata al momento del primo contatto del sistemaimmunitario col rene trapiantato.

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Conclusioni e prospettive

1. Il futuro prossimo del trattamento dell’insufficienza renale deve pertanto ritornare – forse con piùconvinzione e determinazione rispetto al passato, sulla base delle esperienze ed acquisizioni in te-ma di patologia dismetabolica e di danno endoteliale – a strategie terapeutiche precoci e di lungotermine, volte alla prevenzione e al contrasto della progressione delle patologie cardiovascolari inuremia, mediante provvedimenti correttivi per fattori tradizionali quali ipertensione, diabete, di-slipidemia, e per fattori più strettamente connessi allo stato uremico quali iperfosforemia ed ipe-romocisteinemia.

2. Ne consegue che la prevenzione delle patologie cardiovascolari nel paziente con insufficienza rena-le sono in parte sovrapponibili a strategie terapeutiche note e consolidate per la popolazione gene-rale, rese però più complesse dalle anomalie metaboliche proprie dell’uremia.

3. Se prevenire è meglio che curare, la vera strategia per affrontare le complicanze in genere, e car-diovascolari in particolare, del crescente numero di pazienti uremici, rimane la prevenzione dellecomplicanze dismetaboliche e cardiovascolari nella popolazione globale.

Per costoro, cui la possibilità di trapianto eraun tempo preclusa, si aprono oggi apprezzabiliprospettive di successo88. Rimangono tuttaviada sviluppare strategie terapeutiche che sianoeffettivamente specifiche contro l’immunità an-ticorpo mediata. Queste devono necessariamen-te essere rivolte contro le plasmacellule e nonsemplicemente contro le cellule B, come accade

per le immunoglobuline ad alte dosi e il rituxi-mab. Molto rimane inoltre da sviluppare ri-guardo al reale ruolo della componente anticor-pale nel rigetto cronico e, più in generale, sultrattamento farmacologico del rigetto cronico,che risulta a tutt’oggi un problema di molto ar-dua soluzione sia per la diagnosi che per la te-rapia.

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Indirizzo per la corrispondenza:Prof. Giorgio SavazziUniversitàDipartimento di Clinica MedicaNefrologia e Scienze della PrevenzioneCattedra di Metodologia ClinicaViale Antonio Gramsci, 14 43100 ParmaE-mail: [email protected]

vol. 97, n. 12, dicembre 2006 pagg. 759-770 il trattamento ... 759-770.pdf · il trattamento...

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