CHIKUNGUNYA (CHIKV)BARRERA OCHOA CHRISTOPHER ALFREDO

GENERALIDADES El arbovirus CHIKV es un

miembro del género Alphavirus y pertenece a la familia Togaviridae.

Es el agente causal de la fiebre Chikungunya.

Su nombre significa “doblado por el dolor” u “hombre retorcido” en Makonde (Tanzania y Mozambique).

ESTRUCTURA Y CLASIFICACIÓN

Envoltura: Bicapa lipídica + glicoproteínas superficie.

Nucleocápside: Icosaédrica, aproximadamente 40 nm de diámetro. Contiene a la proteína C (240 subunidades)

Nucleocápside+Envoltura: 45-70 nm de diámetro

Genoma: (+)ssRNA

Clasificación de Baltimore: Grupo IV el genoma tiene naturaleza de mRNA.

ESTRUCTURA

GENOMA (+)ssRNA, 11.81 kb

GENOMA

PROTEÍNA FUNCIÓN

SP Poliproteína C-E3-E2-6K-E1

C Subunidad que conforma la cápside.

P6K Gemación. Direcciona traslocación de E1 a RE, involucrada en tráfico de E1-E2 a membrana plasmática, capaz de forman canales iónicos PERMEABILIDAD.

E1 Acidez del endosoma Se disocia de E1-E2 (heterodímero) para formar un homotrímero de E1 que tiene actividad fusogénica.

E2 Unión al receptor celular (prohibitina) e interacción con nucleocápside.

E3 Secuencia señaltraslocación E3-E2-6K-E1 a RENSP Poliproteína NSP1-NSP2-NSP3-NSP4 Autoproteólisis

1 Síntesis de (-)ssRNA Molde para la replicación del genoma.2 Helicasa, proteasa proteólisis de poliproteína NSP; promueve replicación

viral en células humanas (NSP2-NDP52).3 Parte del complejo de replicación.

4 RdRp

INFECCIÓN. EL VECTOR.

TRANSMISIÓN

BROTESAislado La Réunion Reportes

de infecciones severas.

(IO)

MECANISMO DE INFECCIÓN.

MECANISMO DE INFECCIÓN:MODELOS ANIMALESRatones adultos inmunocompetentes:

*En patas

MECANISMO DE INFECCIÓN:MODELOS ANIMALESTropismo:En ratones, se ha encontrado que CHIKV tiene como blanco fibroblastos de: dermis, estroma de córnea, endotelio de córnea, iris y músculo ocular.

En humanos, antígenos de CHIKV se han encontrado en fibroblastos de los mismos sitios.

Los fibroblastos de otros tejidos han mostrado permisividad a CHIKV.

Los fibroblastos producen altos niveles de IFNβ tras activación MAVS (mitochondrial antiviral-signaling protein).

La base molecular del tropismo por fibroblastos es desconocida (Hiper-permisividad? Hipersensibilidad a IFN?)

MECANISMO DE INFECCIÓN:MODELOS ANIMALES

MECANISMO DE INFECCIÓN:MODELOS ANIMALES

MAVS (mitochondrial antiviral-signaling protein)

MECANISMO DE INFECCIÓN:MODELOS ANIMALESRatones en extremos de la edad

MECANISMO DE INFECCIÓN:MODELOS ANIMALESRatones IFNAR-/-:

Edad + señalización deficiente de IFN tipo I Factores de susceptibilidad (infección severa en ratones)

NOTA: La susceptibilidad en ratones es menor a aquella en humanos.

Ratones IFNAR+/-:

CICLO DE REPLICACIÓN1) Adsorción (E2)2) Endocitosis mediada

por receptor.3) Acidez en endosoma

exposición de E1.4) Traducciónsíntesis del

complejo de replicación (NSP) y SPs.

5) Replicación.6) Ensamble7) LiberaciónGemación

PATOGÉNESIS

Síntomas clásicos de la fiebre del Dengue + artralgia intensa

Abs con alta capacidad neutralizante in vitro

FIEBRE CHIKUNGUNYA (AGUDA) Periodo de incubación corto (2-6 días)

Termina con fiebre alta (>39ºC), dolor de espalda, mialgia, artralgia intensa incapacitante, cefalea, fotofobia y rash cutáneo.

El inicio de la fiebre coincide con viremia Duración menor a una semana.

La carga viral en sangre puede llegar rápidamente a 109 copias del genoma viral/mL.

Replicación viral Activación de RI innata IFNs tipo I

FIEBRE CHIKUNGUNYAObservaciones

Artralgia Poliarticular, bilateral y suele afectar las extremidades (tobillos, muñecas, falanges, hombros, rodillas). Suele presentarse inflamación.

Suelen resolverse en 1-2 semanas pero pueden ser persistentes

S. Inmunitario IFNs tipo I, IL-1β, IL-6, TNFαDolor muscular Predominantemente en brazos, muslos y pantorrillas.Rash cutáneo Se presenta en 10-40% de los casos (depende del estudio). Rash

maculopapular en extremidades (rara vez en cara). Suele durar de 2-3 días.

Síntomas hemorrágicos

Excepcionales, asociados con co-infecciones con DENV o comorbilidad con hepatopatía crónica.

La severidad depende tanto del hospedero como del virus

CHIKUNGUNYA SEVERO (Viremia) Suele presentarse en los extremos de la edad.

Suele asociarse a comorbilidad (diabetes, hepatopatías alcohólicas, IAMs, epilepsia, HTA o insuficiencia renal).

Puede manifestarse como: encefalopatía y encefalitis (a pesar de no considerarse neurotrópico), desórdenes cardiovasculares y respiratorios, falla renal, miocarditis.

La transmisión materno-fetal se ha asociado a fiebre Chikungunya severa (viremia materna al momento del parto).

FIEBRE CHIKUNGUNYA (CRÓNICA) Persistencia y reincidencia de artralgia localizada en las mismas

articulaciones afectadas en la fase aguda puede mimetizar artritis reumatoide (inflamación crónica, raramente erosiva y puede ser deformante).

Fisiopatología pobremente entendida.

Pacientes con CHIK crónicoIgMPersistencia de RNA viral en líquido sinovial.

Estudios en macacos Macrófagos como reservorio celular.

dsRNA artritogénico

FIEBRE CHIKUNGUNYA (CRÓNICA)Estudio retrospectivo (a 6 años) en pacientes con CHIKV La RéunionDesarrollo de CIR (chronic inflammatory rheumatism).

PREVENCIÓN

WHO: Los repelentes deben contener DEET (N, N-dietil-3-metilbenzamida), IR3535 (etiléster de ácido 3-[N-acetil-N-butil]-aminopropiónico) o icaridina (2-(2-hidroxietil)-

1-metilpropiléster de ácido 1-piperidinocarboxílico).

Dx (WHO)

IgM: detectable 3-8 días tras inicio de los síntomas, persiste 1-3 mesesIgG: detectable 4-10 días tras inicio de los síntomas, persiste por años.

Tx (WHO)

No existe ningún antivírico específico.

No hay comercializada ninguna vacuna contra CHIKV.

El Tx consiste en aliviar los síntomas con antipiréticos, analgésicos y líquidos.

REFERENCIAS Couderc, T.; Lecuit, M. Chikungunya virus pathogenesis: From bedside to bench.

Antiviral Research (Elsevier) 121 (2015) 120-131.

Wintachai, P; Wikan, N.; et al. Identification of prohibitin as a Chikungunya virus receptor protein. Journal Of Medical Virology (Nov 2012). 84(11):1757-70.

Nature Reviews Microbiology. Ciclo de replicación de CHIKV. Imagen recuperada de: http://www.nature.com/nrmicro/journal/v8/n7/images/nrmicro2368-i1.jpg

Wang YF, Sawicki SG, Sawicki DL. Alphavirus nsP3 functions to form replication complexes transcribing negative-strand RNA. Journal of Virology (1994 Oct). 68(10):6466-75.

Li, XF; Jiang, T; et al. Complete Genome Sequence of a Chikungunya Virus Isolated in Guandong, China. Journal Of Virology (American Society for Microbiology). August 2012, Volume 86, Number 16. 8904-8906

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs327/es/