Vasculitis asociada a infección cutánea por micobacteria atípica

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Se describe el caso de una paciente con artritis reumatoidea en tratamiento con una terapia anti-TNF quien desarrolla mltiples ppulas en miembros inferiores con diagnstico histolgico de vasculitis leucocitoclstica. El cuadro clnico se mostr refractario al tratamiento y una nueva biopsia revel lesin granulomatosa y cultivo positivo para micobacteria atpica sin tipificacin de especie. La paciente respondi adecuadamente a la discontinuacin del biolgico y al tratamiento antibitico. Se realiza una revisin de la literatura.

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Vasculitis e infeccin cutnea con micobacteria atpica x Yamila CHICHOTKY et al. 1 ARAR Artritis ReumatoideaISSN 1853-1709Buenos AiresVol 1 | Nm 2 Nov 2010Pg 1-1resumen Se describe el caso de una paciente con artritis reumatoidea en tratamiento con una tera-pia anti-TNF quien desarrolla mltiples ppulas en miembros inferiores con diagnstico histolgico de vasculitis leucocitoclstica. El cuadro clnico se mostr refractario al tratamiento y una nueva biopsia revel lesin granulomatosa y cultivo positivo para micobacteria atpica sin tipificacin de especie. La paciente respondi adecuadamente a la discontinuacin del biolgico y al tratamiento antibiti-co. Se realiza una revisin de la literatura.Palabras clave: micobacterias atpicas, vasculitis, vasculitis leucocitoclstica, tu-berculosis atpica, tuberculosis cutnea, artritis reumatoidea.When typical is Atypical too: Vasculitis associated to atypical micobacterial cutaneous infectionAbstrAct We describe the case of a patient with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF thera-py who developed multiple papules on the lower limbs with histological diagnosis of leukocytoclastic vasculitis. Clinically was refractory to treatment and a new biopsy revealed granulomatous lesions and positive culture for atypical mycobacterial species without species typing. The patient responded well to discontinuation of the biological and antibiotic treatment. We conduct a review of the literature.Keywords: atypical micobacterial, vasculitis, leukocytoclastic vasculitis, atypical tuberculosis, cutaneous tuberculosis, rheumatoid artritis.*Comit de tica e investigacin CECIC.Servicio de Infectologa, Hospital Iriarte, Quilmes.Servicio de Reumatologa, Instituto Mdico CER, Quilmes.Autor para correspondenciaDra. Yamila Chichotky. E-mail: ychichotky@yahoo.com.arRecibido: 15/10/2010 Aceptado: Cuandolotpicoestambinatpico:vasculitisasociadaainfeccincutneapormicobacteriaatpicaPresentacin de caso y revisinYamila CHICHOTKY*, Gustavo CAETE, Jos Luis VELASCO ZAMORA, Jorge VELASCO ZAMORA.1 ARIntroduccinLa vasculitis es una complicacin vinculada a la artritis reumatoidea (AR) que frecuente-mente ocurre varios aos despus del inicio de la enfermedad. La vasculitis reumatoidea se puede presentar clnicamente como mononeuritis mltiple, compromiso visceral, prpu-ras o lceras cutneas y suelen responder favorablemente al tratamiento inmunosupresor.Las micobacterias atpicas o no tuberculosas (MA) son un extenso y bien distribuido gru-po de microorganismos ambientales que se desarrollan en slidos y lquidos (1). Las MA AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 1 x Nm 2 x Nov 2010 x Pg 1-6AR 2son causas de mltiples enfermedades crnicas en huma-nos, con severidad variada, especialmente en aquellos con condiciones subyacentes tales como: bronquiectasias, en-fisema, fibrosis qustica y artritis reumatoidea. Adems del compromiso pulmonar por MA, stas pueden desarrollar linfadenitis, infeccin de partes blandas, cutneas o dise-minadas, especialmente en huspedes con compromiso del sistema inmunolgico.Las terapias biolgicas que neutralizan la actividad del fac-tor de necrosis tumoral (TNF) son altamente eficaces en el tratamiento de procesos inflamatorios crnicos como enferme-dad de Crohn, espondilitis anquilosante y artritis psorisica. En la AR en particular, su uso ha representado una rpida y dramtica mejora en aspectos claves como la calidad de vida de los pacientes y el beneficio a largo plazo sobre el hueso y el cartlago. Sin embargo, su utilizacin fue vincula-da al aumento de la incidencia de infecciones oportunistas, sobre todo aquellas causadas por micobacterias (2). La in-feccin por micobacterium tuberculosis (TBC) ha sido la ms frecuentemente vinculada, independientemente del uso de esteroides, metotrexate y de la enfermedad reumtica en s misma. Sin embargo, cuando se considera la infeccin por MA, este riesgo es menos claro. Aunque la epidemiologa de las infecciones causadas por MA no se encuentra bien des-cripta, se considera que su prevalencia est en aumento (3).El diagnstico de infeccin cutnea por micobacterias contina siendo un desafo clnico en pacientes inmunocom-prometidos, especialmente en pases en vas de desarrollo, no slo debido al amplio espectro de diagnsticos diferencia-les a considerar sino tambin por las dificultades en obtener una confirmacin microbiolgica que, a pesar del avance en tcnicas de aislamiento, el gold standard contina siendo el asilamiento del patgeno en cultivos (4).Las manifestaciones cutneas en pacientes con AR, en par-ticular las vasculitis, pueden ser reflejo de la actividad de la misma enfermedad las que, aunque en forma variada, comparten la lgica teraputica de las enfermedades au-toinmunes. Sin embargo, la piel suele ser la expresin del efecto de algunas drogas, otras enfermedades concomitan-tes o, ms raramente, infecciones oportunistas.Describimos el caso de una paciente con AR severa quien desarroll un cuadro clnico e histopatolgico de vasculitis leucocitoclstica en piel concomitante a una infeccin por MA. A partir de este caso, se realiza una revisin bibliogrfica.CasoclnicoMujer de 50 aos de edad con diagnstico de AR de 12 aos de evolucin. Present factor reumatoideo y anti CCP en al-tos ttulos, sndrome sicca y ndulos reumatoideos en ambos codos. La paciente fue tratada con metotrexate, hidroxicloro-quina y corticoides a bajas dosis en forma estable. Luego de 5 aos de tratamiento mantuvo una elevada actividad de su enfermedad y comenz tratamiento con abatacept en el con-texto de un ensayo clnico. Present una buena respuesta al tratamiento biolgico evidenciada por una disminucin soste-nida de los ndices de actividad de su enfermedad. Debido a la finalizacin del estudio clnico, y por decisin de su cober-tura mdica, se rota el tratamiento biolgico comenzando a recibir etanercept 50 mg por semana. Fue tratada con el anti TNF alfa durante 15 meses mostrando una buena evolucin.La paciente desarrolla prpura palpable y ndulos dolorosos mltiples en miembros inferiores (Figuras 1 y 2). Present elevacin de la velocidad de eritrosedimentacin, radio-grafa de trax normal y Reaccin de Mantoux negativa. El estudio histolgico de una de las lesiones revel cambios patolgicos compatibles con vasculitis leucocitoclstica y se comenz tratamiento con prednisona 1 mg/kg/da mante-niendo la terapia biolgica. La paciente experiment nuevas lesiones cutneas con ulceraciones y descarga espontnea de material purulento.Se decidi realizar una nueva biopsia cutnea y cultivos ml-tiples evidenciando inflamacin granulomatosa de la dermis, con clulas gigantes y cultivos positivos para micobacteria atpica sin tipificacin de especie. Con este nuevo escena-rio se decidi discontinuar el tratamiento biolgico e iniciar terapia antimicrobiana con claritromicina 1.000 mg por da durante 3 meses.La paciente evolucion favorablemente con cicatrizacin de las lesiones cutneas. La artritis permaneci con bajo grado de actividad y a los 4 meses se reinici nuevamente el tra-tamiento biolgico con abatacept.DiscusinSe reporta el caso de una paciente con AR de curso crni-co y severo, refractaria a diversas drogas y con una buena respuesta a la terapia biolgica anti TNF alfa. A pesar de la baja actividad de su enfermedad, desarroll lesiones cu-tneas sugestivas de vasculitis leucocitoclstica pero sin respuesta al tratamiento inmunosupresor. A partir de nueva biopsia se asla una micobacteria atpica y se describe una lesin histolgica compatible con infeccin cutnea por mi-cobacteria atpica.Aunque la epidemiologa de las infecciones por MA no ha sido bien descripta, se cree que estas infecciones se en-cuentran incrementando su prevalencia particularmente en mujeres. La utilidad del conocimiento de su distribucin es an mayor debido al incremento del empleo de terapias bio-lgicas e inmunosupresoras, especialmente en pacientes con enfermedades autoinmunes como la AR.Hasta la fecha, se encuentran disponibles numerosas publica-ciones acerca de complicaciones por infecciones oportunistas en pacientes en tratamiento con inhibidores del TNF alfa. El nmero de casos reportados asociados a infecciones por MA Vasculitis e infeccin cutnea con micobacteria atpica x Yamila CHICHOTKY et al. 3 ARen este grupo de pacientes, se increment luego de la pu-blicacin del Wallis y col en el ao 2004 (5). Recientemente, Winthrop y col han revisado la base de datos de la FDA - MedWatch para casos reportados de infecciones con MA en pacientes tratados con anti TNF alfa (6). Estos autores han encontrado 239 casos reportados. Como sucede con la in-feccin con M. tuberculosis, en esta poblacin de pacientes, el 44% de los casos analizados por estos autores fueron ex-trapulmonares, aunque los pacientes con diagnstico de AR tuvieron mas frecuencia de infecciones pulmonares (OR 3,6) y vinculados a Micobacterium avium (OR 11,0). En esta se-rie analizada el 26% de los casos fueron reportados como infecciones de piel y tejidos blandos.La infeccin cutnea por MA es mayormente reportada en pa-cientes inmunocomprometidos, encontrndose hasta un 88% de los casos en esta poblacin, a diferencia de un 30% de infecciones cutneas por M. tuberculosis (7).La pandemia por VIH ha conducido a un incremento en el re-porte de infecciones por MA y en consecuencia el nmero de infecciones cutneas por estos patgenos ha aumentado (8). La especie mas comnmente encontrada en las lesiones cu-tneas por MA es la M. marinum, con frecuencia aislada de aguas contaminadas. Otras especies asociadas a compromi-so cutneo fueron: M. ulcerans, M. avium, M. haemophilum, M. fortuitum y M. cheonae. Las lesiones descriptas por es-tas especies, fueron ndulos, placas y lceras usualmente indoloras, con drenaje espontneo. Hubo varios casos re-portados en pacientes con enfermedades autoinmunes, la mayora de los cuales se encontraban en tratamiento con terapias inmunosupresoras, usualmente corticoides (7,9).Las manifestaciones cutneas en estos pacientes no se dis-tinguen de las descriptas en otros grupos sin enfermedades del tejido conectivo, estando caracterizados por la forma-cin de ppulas y ndulos con evolucin a la ulceracin (10). Si embargo, Uslam y col, en un estudio retrospectivo, han encontrado que aquellos pacientes con compromiso del sis-tema inmunolgico se presentaron con lesiones mltiples, a diferencia de las presentaciones con lesiones nicas en huspedes inmunocompetentes (11). Las lesiones cut-neas pueden ser el primer y nico signo de diagnstico de infeccin por MA siendo la biopsia y el cultivo los procedi-mientos necesarios para los casos sospechosos debido a que el hallazgo de la micobacteria en visualizacin directa es usualmente negativo (10).Los hallazgos histolgicos en estas lesiones son frecuente-mente inespecficos y suelen revelar infiltrados neutroflicos, abscesos e inflamacin granulomatosa que compromete la dermis e hipodermis (9). La inmunosupresin puede afec-tar el tipo de respuesta inflamatoria. De acuerdo al anlisis realizado por Bartralot y col, el total de los pacientes inmu-nocomprometidos mostr infiltrados inflamatorios profundos, comparados por el 39% de los inmunocompetentes (12). En ese mismo estudio, en huspedes con compromiso del sistema inmune, se pudo comprobar mayor frecuencia de granulomas supurativos y acantosis en epidermis con falta de respuesta epidermica.Nuestro paciente se present inicialmente con diagnstico de vasculitis leucocitoclstica confirmada por biopsia, la que no respondi adecuadamente al tratamiento con corticoides. La vasculitis leucocitoclstica es una lesin inflamatoria de pequeos vasos que puede involucrar rganos sistmicos adems de la piel. Si esta vasculitis es confinada a las venulas drmicas postcapilares, la entidad se reconoce como vas-culitis leucocitoclstica cutnea (VLC) (13). La histologa es caracterizada por necrosis fibrinoide en la pared de los vasos, Figuras 1 y 2.AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 1 x Nm 2 x Nov 2010 x Pg 1-6AR 4extravasacin de glbulos rojos y la presencia perivascular de leucocitos polimorfonucleares con ncleo fragmentado. La presentacin clnica de la VLC puede expresarse como prpura palpable, lceras y petequias, acompandose mu-chas veces con compromiso general como fiebre, artralgias, malestar y mialgias (14).Los agentes inhibidores del TNF alfa han sido utilizados exi-tosamente en el tratamiento de vasculitis sistmicas e incluso en vasculitis reumatoidea refractarias a otras terapias (15,16). Sin embargo, el desarrollo de vasculitis leucocitoclstica ha sido asociado al tratamiento con agentes moduladores de la respuesta biolgica en varios estudios. Mohan y col, des-cribieron 35 casos de pacientes que desarrollaron vasculitis leucocitoclstica durante el tratamiento con terapias anti-TNF alfa (17). Previamente, Jarret y col describieron 8 casos con vasculitis en el transcurso del tratamiento con infliximab y eta-nercept (18). La mayora de los pacientes experimentan una notable reduccin de las lesiones cutneas luego de la dis-continuacin de la terapia biolgica (17). Los mecanismos que podran estar involucrados en la induccin de la vascu-litis en estos pacientes no son totalmente comprendidos. Se han propuesto mecanismos humorales para explicar su pa-tognesis, tales como autoanticuerpos o inmunocomplejos depositados en la pared de los vasos. Estos complejos po-dran ser responsables de la activacin del complemento y el desarrollo de una reaccin de hipersensibilidad de tipo III (19).Hay numerosos factores vinculados al origen de VLC, los ms frecuentemente sealados son: drogas, enfermedades del colgeno y enfermedades malignas. Aunque los agen-tes infecciosos han sido asociados a la etiologa de la VLC, como virus, parsitos y bacterias, las micobacterias, fueron raramente vinculadas (20). Heman Kim y col, han revisado la literatura y analizado 9 casos de vasculitis asociada a mico-bacteria tuberculosa (20). La mitad de los casos presentaron tuberculosis pulmonar y otro 40% desarrollaron una adeno-pata tuberculosa. El de vasculitis fue realizado por biopsia de lesiones purpricas en miembros inferiores.La TBC puede manifestarse en la piel con dos tipos de le-siones: lesin directa o vasculitis por hipersensibilidad (21). La presencia de micobacteria en la lesin directa constituye la diferencia ms sobresaliente. La VLC puede ser causa-da por el depsito de inmunocomplejos en la pared de las arterias, formados por anticuerpos contra las protenas de la micobacteria. Estos complejos inmunes circulantes han sido detectados previamente en pacientes con tuberculosis activa (20). Sin embargo, no todos los complejos inmunes en pacientes con tuberculosis causan vasculitis, de hecho la prevalencia de vasculitis en pacientes con esta infeccin ha sido baja (22).Debido a que el caso descripto ha presentado una evolucin favorable, con remisin de las lesiones cutneas, luego de la discontinuacin del anti TNF alfa y el tratamiento antibitico especfico, podramos estar en presencia del primer reporte de VLC e infeccin cutnea por MA o bien de una vasculi-tis leucocitoclstica concomitante a una terapia biolgica.Creemos que la infeccin por MA representara una seria y severa complicacin granulomatosa que puede ocurrir du-rante el tratamiento con un anti TNF alfa. No obstante, debe tenerse presente la posibilidad de desarrollo de vasculitis cutnea asociada al tratamiento biolgico. Por ltimo, ante la falta de respuesta al tratamiento inmunupresor en pacientes con VLC, se sugiere descartar la presencia de infecciones granulomatosas.Referencias1 Falkinham JO. 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