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Autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologieC. Beauvillain, P. Jeannin, Y. Delneste, G. Renier, J.-F. Subra, A. ChevaillerLes autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ou anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) sont dirigs contre des enzymes leucocytaires intragranulaires. titre lev et avec une spcicit identie (antiprotinase 3 [anti-PR3] ou antimyloperoxydase [anti-MPO]), les ANCA sont de bons marqueurs diagnostiques et volutifs des vascularites ncrosantes primitives : cANCA de spcicit anti-PR3 et granulomatose de Wegener, pANCA de spcicit anti-MPO et micropolyangite. titre faible, parfois de spcicit anti-MPO, mais le plus souvent dirigs contre des antignes mineurs ou de spcicit indtermine, ils se rencontrent dans un ventail beaucoup plus large de maladies, avec ou sans signe de vascularite. La preuve du rle pathogne des ANCA nest apporte dans un modle exprimental et par transfert transplacentaire que pour les ANCA anti-MPO. Chez des individus prdisposs avec des dfauts de rgulation de la rponse immunitaire, certaines sous-populations de lymphocytes T, les polynuclaires neutrophiles, les cellules endothliales et certains facteurs denvironnement (infections, silice, mdicaments) pourraient, des degrs divers, participer galement la rupture de tolrance vis--vis des antignes PR3 ou MPO. 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ; Anticorps antiprotinase 3 ; Anticorps antimyloperoxidase ; Vascularites ncrosantes primitives

Plan

Introduction Vascularites associes aux ANCA Classication valuation de lactivit Description des pathologies Physiopathologie des vascularites associes aux ANCA Introduction Rle pathogne des ANCA Rle de limmunit cellulaire Rle du complment Facteurs environnementaux Facteurs gntiques Conclusion

1 2 2 2 2 6 6 7 7 9 9 10 11

IntroductionLes vascularites primitives sont un groupe de maladies systmiques caractrises par linammation et/ou la ncrose de la paroi des vaisseaux. Elles peuvent tre localises un seul organe, avec une gravit clinique variable, mais sont souventEMC - Biologie mdicaleVolume 7 > n 2 > juin 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S2211-9698(12)59382-9

systmiques, pouvant mettre en jeu le pronostic fonctionnel de certains organes (rein par exemple), et le pronostic vital. La dcouverte des anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ou antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) a suscit un regain dintrt pour ces maladies et a abouti la classication de Chappel Hill, en 1994, qui fait actuellement consensus [1] . Les ANCA sont des autoanticorps dirigs contre des constituants antigniques prsents principalement dans les granules primaires, azurophiles (encore appels alpha) des polynuclaires neutrophiles (PNN) et dans les lysosomes des monocytes. Ce sont de bons marqueurs srologiques des vascularites systmiques ncrosantes primitives, notamment de la granulomatose de Wegener [2] et de la micropolyangite quand les cibles auto-antigniques sont respectivement la protinase 3 (PR3) ou la myloperoxydase (MPO) [3] . La positivit des ANCA et lidentication de leur cible sont une aide prcieuse au diagnostic des vascularites [3] , dont la classication reste clinico-pathologique, mme si le dpistage des ANCA a permis de lamliorer comme en tmoigne la confrence de consensus de Chapell Hill en 1994 [4] . Leur apport au diagnostic des vascularites systmiques justie un intrt que lon peut mesurer au nombre croissant de publications (4 594 publications depuis 1988) et au rythme soutenu des congrs internationaux quils suscitent depuis le premier, tenu en 1988 jusquau quatorzime en juin 2009 [5] .

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Autoanticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie

Tableau 1. Sensibilit et spcicit des critres de classication des vascularites de lAmerican College of Rheumatologists (ACR) (daprs [1] ).Vascularite Priartrite noueuse Syndrome de Churg et Strauss Maladie de Wegener Vascularite dhypersensibilit Purpura rhumatode ou maladie de Schnlein-Henoch Horton Takayasu Sensibilit (%) 82,2 85,0 88,2 71,0 87,1 Spcicit (%) 86,6 99,7 92,0 83,9 87,7

et Strauss qui ont t valids. La Figure 1 rsume la dmarche. Aux tapes 3 et 4, la prsence dANCA permet de distinguer la micropolyangite (ANCA-positive) de la priartrite noueuse classique (ANCA-ngative). Une approche similaire a t faite par le groupe franc ais dtude des vascularites avec une sensibilit de 70,6 % et une spcicit de 92,3 % dans une cohorte de 949 patients pour la distinction micropolyangite/priartrite noueuse [18] .

valuation de lactivitLes vascularites systmiques sont des maladies qui touchent plusieurs organes, voluant par pousses et pour lesquelles existent dsormais des traitements efcaces non dnus cependant deffets secondaires. Une fois rsolu le problme de constitution de cohortes homognes de patients grce aux critres de classication, se pose, dans les essais cliniques, celui de lvaluation de lactivit de la maladie et de lintensit des effets secondaires lis la maladie ou au traitement. Les vascularites voluent par pousses et les indicateurs capables de renseigner sur lactivit de la maladie sont les paramtres susceptibles de rgresser avec un traitement efcace. Malheureusement, le retour la rmission peut ne pas se faire avec une restitution ad integrum, que les squelles dnitives soient la consquence de la maladie ou de la thrapeutique immunosuppressive. Le plus souvent, les dommages prcoces sont imputables la maladie, alors que les tardifs relvent plus dune morbidit iatrogne [19] . Ainsi, dans un essai multicentrique europen (Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial [WGET]), les squelles lies la maladie les plus frquentes taient les suivantes : surdit (25,6 %), rhinite croteuse et hmorragique (18,9 %), perforation septale nasale (17,8 %), insufsance rnale (17,8 %) et stnose subglottique (17,8 %). Les plus couramment observs des effets secondaires iatrognes taient : le diabte (7,2 %), latrophie musculaire (7,2 %), la cataracte (5 %), lostoporose (5 %) et linsufsance gonadique (5 %) [20] . Le plus couramment utilis des scores dactivit pour les vascularites associes aux ANCA (VAA) est le score Birmingham vasculitis activity score (BVAS) [21] , qui regroupe 66 critres rpartis en neuf atteintes dorganes, avec pondration. Pour lvaluation des dommages, deux scores sont utiliss : un score gnral, le vascular damage index (VDI) [22] et l ANCAassociated vasculitis index damage (AVID) [23] , spcique des VAA, qui regroupent une soixantaine de critres rpartis en onze atteintes dorganes sans pondration. Le VDI un an a une valeur prdictive : pour un VDI de 0, on enregistre 0,47 pousse et 0,57 effet secondaire dans lanne alors que avec un VDI de 4 on passe respectivement 1,48 pousse et 3,24 effets secondaires [20] . La probabilit de dvelopper des effets secondaires irrversibles est donc proportionnelle au VDI ds le dbut de lhistoire clinique [19] . La critique faite au VDI et lAVID porte sur leur manque de pondration alors quintuitivement on perc oit que certaines squelles ont un retentissement plus important sur la qualit de vie des patients [19] . Il est par ailleurs reconnu que lapprciation du patient diffre de celle du mdecin qui le prend en charge : dans une tude portant sur 135 patients souffrant de VAA, Herlyn et al. [24] notent que ce dont se plaignent les patients, ce sont la fatigue, les douleurs gnralises, la faiblesse musculaire, la prise de poids, la rhinite et lanxit, alors que certains indicateurs plus forte valeur prdictive de morbidit tels que linsufsance rnale ou la ncessit dune oxygnothrapie sont des paramtres seulement relevs par les mdecins.

93,5 90,5

91,2 97,8

Depuis leur dcouverte, il y a 27 ans [6] , lventail des maladies qui leur sont associes ainsi que le spectre des spcicits auto-antigniques quils reconnaissent se sont considrablement largis [3] . La recherche des ANCA est le plus souvent effectue pour conrmer ou non le diagnostic de vascularite ncrosante primitive, mais elle peut galement permettre le suivi sous traitement puisque ds la publication initiale [2] , au moins pour la maladie de Wegener, ces auteurs montraient que leur titre est le plus souvent corrl lactivit clinique. Lobjectif de cet article est de prsenter les hypothses physiopathologiques et les maladies qui sont associes aux ANCA, lexclusion de la thrapeutique. Les donnes valides sur les cibles reconnues des ANCA, avec leurs implications sur la stratgie diagnostique font lobjet dun deuxime article.

Vascularites associes aux ANCAClassificationLa premire description de vascularite, par Kssmaul et Maier, remonte 1866, pour ce qui allait tre appel priartrite noueuse, et est rest longtemps le seul cadre nosographique regroupant des pathologies diverses. Par la suite, la multiplicit des classications proposes a t le reet de lignorance de ltiopathognie des vascularites. Progressivement un consensus sest tabli pour utiliser la taille des vaisseaux comme le critre majeur de classication. En 1990., lAmerican College of Rheumatology (ACR) a propos une classication sur la base de donnes cliniques et pidmiologiques [79] pour sept vascularites : lartrite temporale [10] , la maladie de Takayasu [11] , la maladie de Wegener [12] , le syndrome de Churg et Strauss [13] la priartrite noueuse [14] , le purpura rhumatode [15] et la vascularite dhypersensibilit [16] . Le Tableau 1 rsume les sensibilits et spcicits des critres de classication de lACR. Ces critres souffrent de deux inconvnients majeurs : le premier est le prrequis de la preuve de la vascularite qui nest pas toujours obtenu et qui peut conduire des diagnostics errons de vascularite sils sont utiliss par excs comme critres diagnostique

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